Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2017

Лоразепам и клоназепам: обзор новейших данных по применению (часть 2: лоразепам)

Р.А.Беккер1, Ю.В.Быков2
1Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве. 8410501, Израиль, Беер-Шева;
2ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.
355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310
yubykov@gmail.com

Лоразепам – высокопотентный бензодиазепиновый транквилизатор с широким спектром терапевтической активности. В профиле его психофармакологического действия заслуживают внимания анксиолитические, снотворно-седативные, миорелаксирующие и антиспастические свойства, сильная противосудорожная активность, нормализующее влияние на REM-фазу сна и ассоциированные с ее нарушениями парасомнии, антиакатизивная активность и многое другое. В настоящем обзоре мы подробно рассматриваем терапевтический потенциал лоразепама при разных психических, неврологических, наркологических и общесоматических патологиях.
Ключевые слова: лоразепам, бензодиазепины, тревожные расстройства, депрессивные расстройства, парасомнии, мигрень, эпилепсия, миоклонии.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Лоразепам и клоназепам: обзор новейших данных по применению (часть 2: лоразепам). Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (3): 35–38.

Lorazepam and clonazepam: an updated review on their clinical use (part 2: lorazepam)

R.A.Bekker1, Yu.V.Bykov2
1David Ben-Gurion University in the Negev. 8410501, Israel, Beer-Sheva;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310
yubykov@gmail.com

Lorazepam is high-potency benzodiazepine anxiolytic, which have a wide range of clinical utility. Its pharmacological profile is characterized by potent anxiolytic, hypnotic, sedative, muscle relaxant and antispasmodic properties, strong anticonvulsant activity, an ability to suppress REM sleep and parasomnias, antiakatisive and antidyskinetic actions and many others. In this review, we thoroughly describe the therapeutic utility of this benzodiazepine in the treatment of various mental, neurological, substance abuse pathologies and in general medicine.
Key words: lorazepam, benzodiazepines, anxiety disorders, depressive disorders, parasomnias, migraine, epilepsy, myoclonus.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Lorazepam and clonazepam: an updated review on their clinical use (part 2: lorazepam). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (3): 35–38.

Обзор новых данных по лоразепаму
О возможных сферах применения лоразепама как в психиатрии, неврологии и наркологии, так и в общесоматической медицине мы уже достаточно много сообщили читателям в предыдущем нашем обзоре, посвященном исключительно лоразепаму [Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016]. Поэтому в рамках данной статьи мы остановимся лишь на тех новейших данных о применении лоразепама, которые появились в международной научной печати за истекший с момента предыдущей публикации период или которые не вошли в наш предыдущий обзор.

Психиатрия
Расстройства шизофренического спектра
В свежем (2017 г.) систематическом обзоре, посвященном применению безнодиазепиновых транквилизаторов (БДТ) при расстройствах шизофренического спектра (РШС), указывается, что и лоразепам, и клоназепам эффективны в устранении кататонической симптоматики, сопровождающей РШС, а их комбинированное применение эффективнее монотерапии одним из них в эквивалентной дозе (возможно, вследствие разного влияния на подтипы BZ-рецепторов или наличия у клоназепама также серотонинергической активности, а у лоразепама – способности взаимодействовать с транслокаторным белком TSPO или еще каких-либо свойств). В этой связи авторами обзора предложен собственный «клоназепам-лоразепамовый» протокол лечения кататонических расстройств, возникающих на фоне РШС (C.Lin и соавт., 2017).
В другом обзоре от 2016 г., посвященном практике применения БДТ при РШС в Греции, указывается, что БДТ, и в частности лоразепам, при РШС могут использоваться в качестве адъювантных средств для купирования острого психомоторного возбуждения, агрессивности, для потенцирования собственно антипсихотического действия антипсихотиков (АП) в резистентных случаях, для уменьшения акатизии, дискинезий от АП, коморбидных тревожных и диссомнических нарушений, нередко сопровождающих РШС, и что устранение тревожности и диссомнических нарушений может способствовать стабилизации психического состояния больных с РШС и профилактике рецидивов психоза. Авторы этого обзора указывают также, что в ранних стадиях психоза, нередко начинающихся с диссомнических нарушений или неспецифической, неясной тревоги, своевременное применение высокопотентных БДТ, например лоразепама, и своевременная коррекция профилактической антипсихотической терапии могут предотвратить дальнейшее развитие психоза и необходимость в стационировании больного и тем самым улучшить социализацию больных с РШС и их трудоспособность (V.Peritogiannis и соавт., 2016).
Вместе с тем авторы данного обзора подчеркивают и риски, связанные с необоснованным и длительным назначением БДТ, в частности риск развития зависимости, привыкания и пристрастия, роста толерантности к БДТ и необходимости увеличения доз (что особенно часто у БДТ с коротким периодом полувыведения – T1/2, в частности лоразепама), риск ухудшения когнитивного функционирования, развития нарушений памяти, координации движений, чрезмерной седации и сонливости. В связи с этим они указывают, что применение БДТ при РШС должно быть осторожным, клинически взвешенным и обоснованным и риск его в каждом случае должен индивидуально сопоставляться с пользой. Они также предостерегают от длительного использования БДТ у больных с первым эпизодом РШС или с благоприятным течением болезни, так как в этих случаях, по их мнению, риск длительной терапии БДТ перевешивает возможные терапевтические выгоды (V.Peritogiannis и соавт., 2016).

Депрессивные расстройства
В недавнем (2016 г.) 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) сравнивали эффективность добавления к антидепрессанту (АД) лоразепама (1 мг/сут), когнитивно-поведенческой психотерапии (КПТ), направленной на коррекцию нарушений сна, сочетанного применения лоразепама (1 мг/сут) и КПТ и плацебо в устранении резидуальных диссомнических нарушений, сопровождающих депрессивные расстройства, у пациентов, не достигших полной ремиссии при применении АД эсциталопрама (10–20 мг/сут с верифицированным терапевтическим уровнем в крови). При этом наибольшая редукция остаточной депрессивной, тревожной и диссомнической симптоматики отмечалась при сочетанном применении лоразепама и КПТ, но в обеих группах монотерапий также статистически достоверно отличалась от плацебо с некоторым преимуществом в пользу лоразепама, не достигшим, однако, статистической значимости. Авторы делают вывод, что оба терапевтических вмешательства – лоразепам и КПТ по поводу нарушений сна – обладают сопоставимой эффективностью в устранении резидуальных диссомнических нарушений при депрессиях, а их сочетанное применение повышает эффективность обоих вмешательств, и что устранение резидуальных диссомнических нарушений лоразепамом или КПТ способствует также купированию остаточной депрессивной и тревожной симптоматики и может, таким образом, рассматриваться как важный метод преодоления резистентности к АД или потенцирования терапии АД (A.Rahimi и соавт., 2016).

Обсессивно-компульсивное расстройство
В недавнем сообщении описан клинический случай резистентного обсессивно-компульсивного расстройства у 31-летней женщины с многочисленными терапевтическими неудачами на разных селективных ингибиторах обратного захвата серотонина (M.van Ameringen, B.Patterson, 2015). В этом случае терапевтический успех принесло потенцирование циталопрама (40 мг/сут) лоразепамом (0,5 мг 2 раза в сутки) и затем топираматом (стартовая доза 25 мг на ночь с последующим доведением до 50 мг
2 раза в сутки).

Биполярное аффективное расстройство
В 2017 г. описан интересный клинический случай 16-летнего подростка с тяжелым маниакальным эпизодом в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР) 1-го типа. Больному нельзя было назначать высокие дозы АП в связи с наличием у него врожденного синдрома пролонгации интервала QT и риска возникновения опасных желудочковых аритмий. В этом случае стабилизировать юношу удалось сочетанным применением лоразепама (от 2 до 6 мг/сут в зависимости от степени психомоторного возбуждения с последующим понижением до 1 мг/сут), вальпроата (1000 мг/сут) и всего лишь 3 мг/сут рисперидона (Ö.Önen и соавт., 2017). За все время терапии не было отмечено ни одного случая срабатывания встроенного кардиостимулятора у данного пациента. Авторы делают вывод, что адъювантное применение мощных БДТ, особенно доступных в инъекционной форме, как лоразепам, и обладающих удобным для подбора необходимой дозы коротким T1/2 и предсказуемой фармакокинетикой при внутримышечном введении, является важным способом купирования острого маниакального возбуждения, особенно у пациентов, которым по тем или иным причинам противопоказаны АП или их высокие дозы.
В другом недавнем (2016 г.) исследовании показано, что адъювантное применение лоразепама при БАР 2-го типа и «субклиническом БАР» (циклотимии, БАР 3-го типа, при котором маниакальные фазы спонтанно не возникают, но провоцируются применением АД, и т.п.), приводит к повышению уровня нейротрофического фактора мозга (BDNF) и нормализации уровней воспалительных цитокинов в крови по сравнению с применением только нормотимиков, АД и АП (T.Wang и соавт., 2016).

Тревожные и диссомнические расстройства
В недавнем (2016 г.) 16-недельном пилотном открытом исследовании показаны эффективность и безопасность сочетанного применения лоразепама и дисульфирама в терапии алкогольной зависимости, осложненной коморбидными тревожными и/или диссомническими расстройствами. При этом было показано, что совместное применение лоразепама и дисульфирама у больных с алкогольной зависимостью и коморбидными тревожными и/или диссомническими расстройствами эффективнее монотерапии любым из них, и что лоразепам у больных с алкогольной зависимостью может рассматриваться как своего рода заместительная терапия, уменьшающая патологическое влечение к алкоголю (особенно на фоне тревоги и стресса, бессонницы) и способствующая стабилизации ремиссии. Более того, выдача лоразепама только пациентам, соблюдающим предписанный режим перорального приема дисульфирама и воздерживающимся от употребления алкогольных напитков, оказалась мощным мотиватором для этих пациентов оставаться в терапевтической программе, участвовать в занятиях с психотерапевтом и продолжать прием дисульфирама (M.Bogenschutz и соавт., 2016).
В другом недавнем 6-недельном РКИ сравнивали эффективность и безопасность применения при тревожных расстройствах, в дополнение к АД группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, клоназепама, лоразепама и алпразолама. Все три мощных БДТ показали сопоставимую эффективность и безопасность применения при тревожных расстройствах с небольшим преимуществом в пользу более низкого уровня побочных эффектов у клоназепама. Авторы этого РКИ делают вывод, что любой из трех упомянутых БДТ может быть эффективно и безопасно применен для кратковременного лечения симптомов тревоги при разных тревожных расстройствах или для потенцирования АД, но клоназепам имеет некоторое преимущество, и они рекомендуют в первую очередь рассматривать именно его назначение (S.Wang и соавт., 2016).

Дементные состояния
В недавнем (2014 г.) систематическом обзоре указывается, что БДТ не должны рутинно применяться для терапии психических и поведенческих нарушений, связанных с дементными состояниями, в связи с повышенным риском миорелаксации, седации, падений и переломов. Вместе с тем авторы этого обзора указывают, что существует ряд клинических ситуаций, когда БДТ предпочтительны по сравнению с АП, например ввиду риска метаболических и эндокринных нарушений, экстрапирамидного синдрома на фоне АП или при плохой переносимости АП, аллергии на несколько разных классов АП. При этом авторы особо указывают, что лоразепам в связи с коротким T1/2 и глюкуронизацией в почках более безопасен у пожилых дементных больных, чем, например, диазепам или клоназепам (R.Tampi, D.Tampi, 2014).

Расстройства аутистического спектра
В недавнем (2015 г.) систематическом обзоре, посвященном кататоническим синдромам на фоне расстройств аутистического спектра (РАС), а также агрессивности и поведенческим нарушениям у детей и подростков с РАС, указывается, что кататония нередко встречается при РАС, как и агрессивность и другие поведенческие нарушения, и что лоразепам является эффективным и безопасным средством купирования кататонических нарушений, нарушений поведения и агрессивности у детей и подростков с РАС (D.Dhossche и соавт., 2015).

Неврология
Болевые синдромы
Лоразепам эффективен при болевых синдромах, связанных с мышечными спазмами и гипертонусом мышц. Кроме того, он усиливает действие опиоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов и может позволить уменьшить их дозы и их побочные эффекты. Лоразепам также устраняет тревожность, диссомнические и нейровегетативные нарушения, связанные с болью (А.Т.Давыдов и соавт., 2013).

Головокружения, тошнота и рвота разного генеза
Лоразепам и другие БДТ даже в низких дозах способны уменьшать головокружение, тошноту и рвоту за счет усиления тормозящего влияния g-аминомасляной кислоты на активность рвотного центра, триггерной зоны и вестибулярного аппарата (О.Г.Морозова, 2012). В низких дозах (например, 0,5 мг 2 раза в сутки) лоразепам у этих пациентов редко вызывает лекарственную зависимость. Кроме того, важным преимуществом лоразепама является возможность его сублингвального применения при остро возникших головокружении, тошноте и рвоте (1 мг под язык), что обеспечивает их быстрое купирование (О.Г.Морозова, 2012).

Наркология
В вышедшем в 2017 г. обзоре, посвященном применению БДТ при купировании алкогольного абстинентного синдрома (ААС), делается сопоставление разных препаратов этой группы. При этом указывается, что лоразепам имеет ряд преимуществ перед традиционно применяемым для этих целей диазепамом. Среди преимуществ лоразепама в данном контексте называют, в частности, надежную и предсказуемую абсорбцию при внутримышечном введении, короткий T1/2, снижающий опасность кумуляции и облегчающий титрацию дозы до достижения адекватного седативного эффекта, отсутствие необходимости в коррекции дозы при алкогольных болезнях печени ввиду того, что лоразепам не подвергается печеночному метаболизму и выводится путем глюкуронизации в почках. В то же время авторы этого обзора указывают, что большой T1/2 диазепама, его высокая липофильность и наличие у него активных метаболитов также могут расцениваться как преимущество в ряде клинических ситуаций. В частности, эти его свойства могут обеспечивать более гладкое и плавное течение ААС, меньшую необходимость в дополнительных инъекциях и т.д. Авторы обзора заключили, что выбор того или иного БДТ для купирования ААС должен быть рациональным и осознанным и базироваться не на личных предпочтениях врача, а на особенностях клинической ситуации (S.Weintraub, 2017).
Лоразепам относят к современным средствам купирования ААС (Н.А.Анисимова, В.А.Куташов, 2016). Его применяют для лечения аффективных, вегетативных нарушений, расстройств сна, он уменьшает чувство тревоги, страха, аффективной напряженности в рамках ААС.

Другие области медицины
Педиатрия
Для удобства применения лоразепама в целях седации педиатрических пациентов перед болезненными или пугающими манипуляциями, с учетом его плохой растворимости в воде, недавно предложена специальная лекарственная форма в виде сиропа на основе глицерина, полиэтиленгликоля-400 и пропиленгликоля с добавлением подсластителя и ароматизатора (апельсинового сиропа). Показаны фармацевтическая стабильность этой лекарственной формы, ее эффективность и безопасность применения у детей (A.van der Vossen C и
соавт., 2017).

Заключение
Как видно из приведенных нами данных литературы, клоназепам и лоразепам могут применяться при широком круге психических, неврологических и наркологических патологий. Спектр их активности (особенно у клоназепама) отнюдь не ограничивается и не исчерпывается тревожными расстройствами, эпилепсией или диссомническими нарушениями. В потенциальные терапевтические мишени для их применения входят и акатизия, и синдром беспокойных ног, и мышечно-спастические синдромы, и возможность потенцирования ими действия АП при психозах или АД при депрессиях и обсессивно-компульсивном расстройстве, и улучшение социального взаимодействия, купирование агрессивности и поведенческих нарушений у детей с РАС, и многое другое.
Высокая противотревожная активность клоназепама и лоразепама, удобство и безопасность их применения, малое количество побочных эффектов сделали их популярными препаратами также и в общесоматической медицине, в частности при таких психосоматических патологиях, как синдром раздраженного кишечника.

Сведения об авторах
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com