Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2017

Феназепам® – оригинальный советско-российский бензодиазепиновый транквилизатор, обладающий рядом преимуществ перед другими бензодиазепинами, в частности, меньшим эйфоризирующим действием, относительно низким зависимым потенциалом, широкой доступностью, удобством выписывания и назначения. Он обладает выраженным анксиолитическим, снотворно-седативным и миорелаксирующим действием и относится к числу наиболее мощных бензодиазепинов. В спектр его применения в психиатрии входят не только тревожные и невротические расстройства, но и тревога при психозах, органических поражениях центральной нервной системы, аффективных расстройствах, соматических патологиях, и коррекция акатизии, острых и поздних дискинезий, и лечение злокачественного нейролептического синдрома, и купирование кататонических расстройств. В неврологии он применяется при заболеваниях, сопровождающихся патологическим повышением мышечного тонуса, а также при болевых синдромах. В наркологии он применяется в терапии синдрома отмены алкоголя (включая самые тяжелые формы – алкогольный делирий и алкогольную эпилепсию), синдромов отмены барбитуратов, других бензодиазепинов, в комплексной терапии синдрома отмены опиоидов, а также в лечении длительно сохраняющихся постабстинентных тревожных и диссомнических нарушений. Широкое применение он находит и в соматической медицине, особенно при лечении таких психосоматических или имеющих в своем составе психосоматический компонент патологий, как ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, бронхиальная астма.
Ключевые слова: Феназепам®, бензодиазепин, транквилизатор, тревожные расстройства, неврозы, кататония, психосоматические расстройства, синдром отмены алкоголя, алкогольный делирий, алкоголизм, наркомания.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Еще раз о Феназепаме (израильско-российский взгляд). Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (5): 15–24.

Fenazepam® to be reviewed again: An Israeli-Russian view

R.A.Bekker1, Yu.V.Bykov2
1David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er-Sheva;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310
yubykov@gmail.com

Fenazepam® is an original Soviet and Russian anxiolytic of benzodiazepine class. It has several clinically attractive properties, among which are its lesser proneness to cause euphoria, to be abused and to cause dependence and addiction, its less stringent regulation by Russian drug enforcement laws, its relatively lower price and greater availability compared to other benzodiazepines. It is a high-potency benzodiazepine drug with strong anxiolytic, sedative, hypnotic and muscle relaxant properties. Thus, it is one of the most powerful benzodiazepines. In psychiatry, it is useful in the treatment of anxiety and tension, affective lability and aggressiveness, not just in anxiety disorders, but also in psychoses, affective disorders, organic brain syndromes, and psychosomatic disorders. In substance abuse disorders it is widely used to ease the withdrawal syndrome from alcohol, barbiturates, other benzodiazepines, opioids (together with clonidine), and for post-withdrawal insomnia and anxiety states. In neurology, it is used in diseases and syndromes with pathologically increased muscle tone and in different pain syndromes. In general medicine, it is widely used in psychosomatic disorders and disorders with strong psychosomatic component, like bronchial asthma, arterial hypertension, irritable bowel syndrome etc.
Key words: Fenazepam®, benzodiazepine, anxiolytic, anxiety disorders, neuroses, catatonia, psychosomatic disorders, drug abuse, alcohol withdrawal, opioid withdrawal, alcoholism, post-withdrawal insomnia.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Fenazepam® to be reviewed again: An Israeli-Russian view. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (5): 15–24.

Введение, или Для чего нужна еще одна статья  о Феназепаме?

После открытия Лео Стернбахом в конце 1950-х годов хлордиазепоксида, а затем диазепама бензодиазепиновые транквилизаторы (БДТ) быстро вытеснили мепробамат, опиаты, барбитураты и хлоралгидрат в качестве лекарств от тревожности или бессонницы и стали одними из наиболее популярных психотропных лекарств. На сегодняшний день во всем мире сотни миллионов пациентов получают БДТ при самых разных диагнозах, включающих в себя не только психические, но и неврологические заболевания (например, эпилепсию, писчий спазм и др.), психосоматические и некоторые соматические заболевания, предоперационную подготовку (премедикацию) и ряд других показаний. В психиатрии БДТ регулярно и широко используются в лечении целого ряда психических и психосоматических заболеваний. В частности, они являются одними из основных препаратов в лечении тревожных, невротических и связанных со стрессом расстройств, расстройств сна, кататонических состояний разного генеза, а также важным дополнением к терапии шизофрении и других психотических расстройств, маниакальных, депрессивных и смешанных состояний разного генеза (B.Dell'Osso и соавт., 2015).
По данным многочисленных фармакоэпидемиологических исследований, БДТ относятся к числу препаратов, наиболее широко применяемых в психиатрической практике. Этому способствуют их низкая токсичность, широкий терапевтический диапазон (малая опасность тяжелой или смертельной передозировки), широкий спектр их фармакологической активности, включающий, в частности, противотревожный, снотворно-седативный, мышечно-расслабляющий, противосудорожный, антиспастический, антикататонический и другие эффекты, а также их хорошая переносимость, малое количество побочных эффектов (Т.С.Сюняков, О.А.Дорофеева, 2013).
На протяжении последних 30 лет оригинальный отечественный БДТ Феназепам® устойчиво сохраняет свою терапевтическую значимость и находит широкое применение в различных областях клинической медицины, в том числе несмотря на внедрение в практику новых препаратов из группы БДТ (С.А.Сюняков, Е.С.Телешова, 2013). Напомним, что данный препарат был синтезирован в 1974 г. А.В.Богатским и его сотрудниками в Физико-химическом институте Академии наук УССР (Т.С.Сюняков, О.А.Дорофеева, 2013). Изучение свойств Феназепама началось в ряде ведущих клиник страны, в том числе и Московском НИИ психиатрии, с 1976 г. (А.В.Городничев, 2007).
После десятилетий широкого и успешного применения БДТ в психиатрии начали возникать и проблемы, связанные с их применением. Бесконтрольное, зачастую неоправданное или чрезмерно длительное применение БДТ привело к злоупотреблению ими и формированию зависимости от них у ряда больных. Причем все чаще встречаются данные о том, что лекарственная зависимость, возникающая вследствие длительного приема этих препаратов, свойственна группе пациентов с определенным сочетанием социодемографических показателей и личностной патологии, иными словами, пациентам с расстройством личности или с глубокой психической патологией (Е.Ю.Онегина, 2014).
Способность БДТ вызывать формирование лекарственной зависимости (часто описывается в литературе) и послужила основанием для законодательного ужесточения регулирования их оборота, выписывания, употребления и для сокращения их применения в медицине, ужесточения критериев обоснованности для их назначения, особенно длительного, многомесячного или многолетнего (А.В.Городничев, 2007).
Вместе с тем показано, что Феназепам® в связи с такими особенностями его фармакокинетики и фармакодинамики, как относительно медленное всасывание при приеме внутрь или внутримышечном введении (замедленное достижение Cmax в крови), большая продолжительность действия, относительно слабое, по сравнению с диазепамом или алпразоламом, триазоламом, эйфоризирующее действие при более выраженном седативном (часто воспринимаемом как субъективно не слишком приятное, в отличие от субъективной окраски седации, вызываемой, например, диазепамом), обладает сравнительно низким зависимым потенциалом и реже других БДТ вызывает патологическое привыкание, пристрастие и лекарственную зависимость (А.В.Городничев, 2007). Именно поэтому Феназепам®, наряду с «атипичным» БДТ тофизопамом, также обладающим малым наркогенным потенциалом, остались в Российской Федерации единственными БДТ, выписываемыми на бланках формы 107-1/у «Рецептурный бланк», а не на бланках, предназначенных для выписывания препаратов из списка предметно-количественного учета (ПКУ), формы 148-1/у-88 «Рецептурный бланк для ПКУ».
Целью нашего обзора является еще раз напомнить читателю о Феназепаме как об оригинальном отечественном БДТ, о его уникальном месте среди БДТ и преимуществах перед другими БДТ (к которым не в последнюю очередь относятся более низкий наркогенный потенциал и, соответственно, меньший риск лекарственной зависимости, большая его доступность и распространенность в аптеках и лечебно-профилактических учреждениях, меньшая зарегулированность механизма его назначения и выписывания, экономичность по сравнению с другими БДТ), о спектре его фармакологической активности и о сферах его лечебного применения, как имеющихся, так и возможных новых, перспективных.

Механизм действия, фармакодинамика  и фармакокинетика

Феназепам® по химическому строению является бензодиазепиновым производным (7-бром-5-(ортохромфенил)-2-3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-ОН) [А.М.Этингоф, 2014]. Как и другие препараты этой группы, Феназепам® оказывает общее угнетающее действие на активность центральной нервной системы (ЦНС), реализующееся преимущественно в таламусе, гипоталамусе и структурах лимбической системы. Он усиливает тормозящее воздействие на ЦНС g-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая является одним из основных медиаторов пре- и постсинаптического торможения передачи нервных импульсов в ЦНС.
Механизм действия Феназепама связан с позитивной аллостерической модуляцией активности ГАМКА-рецепторов, а именно с аллостерическим связыванием его с бензодиазепиновым регуляторным сайтом ГАМКА-рецептора (часто называемым «бензодиазепиновым рецептором», что не совсем правильно). Связывание Феназепама с этим сайтом ГАМКА-рецептора приводит к повышению его аффинитета к ГАМК и, как следствие, к повышению связывания ГАМК с рецептором, открытию связанного с рецептором канала для ионов хлора и в итоге к деполяризации нервной клетки и снижению ее возбудимости. На макроуровне это приводит к снижению возбудимости прежде всего подкорковых структур головного мозга и к торможению полисинаптических спинальных рефлексов (чем обусловлен его миорелаксирующий эффект) без влияния на моносинаптические рефлексы (А.М.Этингоф, 2014). Поскольку ГАМКергические синапсы распространены практически во всех отделах головного мозга (кора, мозжечок, лимбическая система, базальные ганглии и др.), то Феназепам®, как и другие БДТ, воздействует на множество функций головного мозга и обладает многообразными фармакологическими эффектами (А.В.Городничев, 2007).
Как и все БДТ, Феназепам® обладает высокой липофильностью, достаточно быстро всасывается в желудочно-кишечный тракт при приеме внутрь и еще быстрее – при сублингвальном приеме (Т.С.Сюняков, О.А.Дорофеева, 2013; А.М.Этингоф, 2014). Время достижения максимальной концентрации Феназепама в крови (Tmax) при его пероральном приеме составляет от 1 до 2 ч, что обеспечивает, с одной стороны, достаточно быстрое начало действия, а с другой – меньшее эйфоризирующее действие и меньший риск зависимости по сравнению с диазепамом или алпразоламом, у которых Tmax около 30 мин (А.М.Этингоф, 2014).
Феназепам® относится к БДТ со средней продолжительностью действия. Его период полувыведения из организма составляет в среднем от 6 до 10 ч (V.Zherdev и соавт., 1982), но у некоторых пациентов может достигать 18 ч (А.М.Этингоф, 2014). Большая длительность его действия обеспечивает «плавность» и равномерность анксиолитического эффекта в течение суток, отсутствие «прорывной» тревоги при колебаниях концентрации в крови, ночных пробуждений при использовании его в качестве снотворного, а также меньший риск зависимости по сравнению с такими короткодействующими БДТ, как алпразолам, триазолам (А.М.Этингоф, 2014).
Феназепам® метаболизируется в печени, но его метаболиты, в отличие от метаболитов диазепама, фармакологически неактивны, что обеспечивает большую предсказуемость длительности и силы его действия и меньшую зависимость от особенностей фармакогенетики цитохромов P450 печени конкретного пациента (А.М.Этингоф, 2014). Экскреция препарата и его метаболитов в основном осуществляется через почки (А.В.Городничев, 2007). Феназепам® не оказывает значимого токсического влияния на сердечно-сосудистую, эндокринную и мочевыделительную системы, печень (M.Reidenberger, 1991). Однако при его назначении стоит учитывать возможность его взаимодействия с некоторыми препаратами, применяемыми как в психиатрической, так и общесоматической практике. 
В частности, нужно упомянуть о способности БДТ в сочетании с барбитуратами и опиатами, клозапином угнетать дыхательный центр. Стоит учитывать это возможное осложнение и при назначении Феназепама у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких, синдромом ночного апноэ (P.Roy-Byrne, D.Hommer, 1988).
По данным ряда исследователей, Феназепам® по анксиолитическому действию несколько превосходит лоразепам, более чем вдвое превосходит диазепам и примерно в 5 раз – нитразепам, клоназепам и оксазепам (Ю.Л.Нуллер, В.А.Точилов, 1980; М.Ю.Косой, 1981). По анксиолитическому действию Феназепам® занимает лидирующее положение в группе препаратов бензодиазепинового ряда, превосходя все известные препараты по активности (С.Б.Середенин, Т.А.Воронина, Г.Г.Незнамов  и соавт., 2007). Одним из важных преимуществ Феназепама в контексте ситуаций, когда необходимо быстрое купирование острого психомоторного возбуждения или сильной тревоги, является большая выраженность его седативного действия (известно, что Феназепам® изначально синтезировался для военного применения – для быстрого успокоения солдат с остро развившимся посттравматическим стрессовым расстройством – ПТСР, предотвращения их бегства с поля боя и т.п.). По седативному действию Феназепам® приближается к «слабым» нейролептикам и превосходит все известные БДТ по снотворному, противосудорожному эффектам (В.А.Точилов, 2006). По данным Ю.И.Вихляева, Т.А.Ворониной, Феназепам® в этом отношении является одним из наиболее высокопотентных среди БДТ (Ю.И.Вихляев, Т.А.Воронина, 1978).
Ниже мы обрисуем сферы применения Феназепама в различных областях медицины.

Сферы применения Феназепама  в различных областях медицины Тревожный синдром

Главной мишенью действия Феназепама является тревожный синдром любого генеза (как невротического или психогенного, так и органического, психотического или соматогенного). В частности, препарат эффективен при различных тревожных, невротических и связанных со стрессом расстройствах, таких как генерализованное тревожное расстройство (ГТР), ПТСР, паническое расстройство (ПР), социальное тревожное расстройство (СТР), обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Феназепам® эффективен также в купировании тревоги, возникающей в рамках шизофрении и других психотических расстройств, расстройств аффективной сферы, тревоги при органических поражениях ЦНС, соматогенной тревоги при таких заболеваниях, как тиреотоксикоз, и др. (А.В.Городничев, 2007).
Наиболее эффективен Феназепам® в лечении психических нарушений невротического уровня, в структуре которых преобладает тревога (Ю.А.Александровский, 2003; Г.Г.Незнамов, 1986). Терапевтический эффект Феназепама при тревожных расстройствах наступает быстро. Уже в первые дни после назначения препарата наблюдается значительное уменьшение тревожного напряжения, раздражительности, нарушений сна, соматовегетативных расстройств. При этом отмечено также, что достигнутый после 1 мес терапии эффект оказался стойким (А.В.Городничев, 2007).
При использовании высоких доз Феназепама (5 мг/сут и более) наблюдается существенное повышение частоты возникновения (до 50%) гипноседативного и миорелаксантного эффектов (желательных в случае преобладания в клинической картине проявлений психомоторного возбуждения, психоэмоционального и физического напряжения). При использовании низких доз препарата (менее 2 мг/сут) в спектре его психотропной активности проявляется активирующий компонент действия. В этом случае направленность действия препарата в большей степени адресована тревожным синдромам со значительным удельным весом гипостенических нарушений, проявлениями невротической слабости, истощаемости, вялости, апатии, возникающими на почве истощения ЦНС длительной тревогой (Ю.А.Александровский, 2003; Г.Г.Незнамов, 1986).
Феназепам® наиболее эффективен при относительно простых по структуре тревожных расстройствах, при преобладании в их рамках тревожно-астенического синдрома, а также при тревожно-фобических нарушениях, при которых доминируют аффективно-насыщенные, чувственные страхи без формирования отчетливой когнитивной переработки. При усложнении структуры тревожного синдрома за счет включения когнитивно-идеаторного компонента, при присоединении ипохондрических нарушений эффективность монотерапии Феназепамом снижается. В этих случаях требуется также включение в терапию антидепрессантов и/или когнитивно-поведенческой психотерапии (O.Dorofeeva и соавт., 2012).

Фобические расстройства

Феназепам® эффективен при различных фобических расстройствах (специфических фобиях) [А.С.Аведисова, 1999; А.С.Аведисова и соавт., 2005; Г.Я.Авруцкий и соавт., 1975]. При этом показано, что препарат наиболее эффективен у больных с простыми по своей психопатологической структуре тревожно-астеническими, тревожными и тревожно-фобическими расстройствами, особенно в тех случаях, когда фобии обнаруживают тесную коморбидную связь с генерализованной тревогой и характеризуются образностью, эмоционально насыщенным, чувственным характером, при минимальной когнитивной составляющей (С.А.Сюняков, Е.С.Телешова, 2013).

Панические атаки

Будучи высокопотентным БДТ, Феназепам® эффективен как в лечении панического расстройства (ПР) (профилактике возникновения панических атак – ПА, уменьшении межприступной тревоги ожидания, агорафобии, транспортных фобий, добавлении к терапии антидепрессантом в первые недели для устранения тревоги и нарушений сна – «феназепамовый мост»), так и в немедленном купировании симптоматических ПА и вегетативных кризов, особенно симпатоадреналовых или смешанных, при различных психических и соматических расстройствах, которые могут сопровождаться ПА или вегетативными кризами (С.А.Сюняков, Е.С.Телешова, 2013). Еще одним важным преимуществом Феназепама в купировании приступа ПА является возможность его постоянного наличия при себе в связи с отсутствием в списке ПКУ, чего лишены остальные бензодиазепины.
Сублингвальный прием 1–2 мг Феназепама приводит к быстрому, в течение нескольких минут, купированию ПА или вегетативного криза. Купирующее действие Феназепама усиливается при его сочетании с b-адреноблокаторами (например, пропранололом) и/или центральными a-адреноблокаторами (пирроксаном) [Ю.В.Быков, Р.А.Беккер, 2017 (b)].

Диссомнические нарушения

Феназепам® эффективен при диссомнических нарушениях различного генеза. При этом он, подобно темазепаму, бротизоламу и некоторым другим специализированным «снотворным» БДТ, оказывает не только снотворное, но и нормализующее действие на фазовую структуру сна, предотвращает возникновение кошмарных сновидений (А.С.Аведисова, 1999; А.С.Аведисова и соавт., 2005; Г.Я.Авруцкий и соавт., 1975). Благодаря удобной продолжительности действия (приблизительно в течение всей ночи, с «выветриванием» к утру), а также большой выраженности именно снотворно-седативного компонента действия Феназепам® оказывает выраженное положительное действие на все виды расстройств сна (ночные или чрезмерно ранние утренние пробуждения, нарушения засыпания, бессонница, кошмары). Показано, что Феназепам® превосходит по степени выраженности и быстроте наступления снотворного эффекта все другие известные в 1970-е годы БДТ, в том числе диазепам и нитразепам (Ю.А.Александровский, 1973).
Благодаря тому что Феназепам®, в отличие от диазепама, не имеет активных метаболитов и относится к препаратам со средней продолжительностью действия, он, как правило, не вызывает утренней и дневной сонливости, вялости, заторможенности, когнитивных нарушений в течение дня, не влияет на дневную работоспособность, концентрацию внимания (С.Н.Мосолов, 1996). Феназепам® также эффективен при алкогольной инсомнии, инсомнии в рамках абстинентных состояний (С.Н.Мосолов, 2004).
Как известно, для лечения нарушений сна могут использоваться и селективные агонисты ГАМКА-рецепторов – Z-препараты. Но, во-первых, в связи с коротким периодом полувыведения, применение Z-препаратов сопряжено с риском возникновения лекарственной зависимости. Во-вторых, они лишены противотревожного действия. Феназепам® же, благодаря наличию как снотворного, так и противотревожного действий, является предпочтительным препаратом для терапии вторичной бессонницы на фоне тревожных расстройств.

Ипохондрический и сенесто-ипохондрический синдром

Феназепам® эффективен в составе комплексной терапии ипохондрических и сенесто-ипохондрических синдромов в рамках разных психических расстройств (шизофрении и шизоаффективного расстройства, депрессивных состояний, ипохондрического невроза) [А.С.Аведисова, 1999; А.С.Аведисова и соавт., 2005; Г.Я.Авруцкий и соавт., 1975; Г.Я.Авруцкий и соавт., 1979].

Обсессивно-компульсивный синдром

Феназепам® способствует уменьшению тревоги, связанной с наличием обсессий или с невозможностью исполнения «защитных» ритуалов, и способствует повышению эффективности лечения обсессивно-компульсивного синдрома серотонинергическими антидепрессантами и/или антипсихотиками (А.С.Аведисова, 1999; А.С.Аведисова и соавт., 2005; Г.Я.Авруцкий и соавт., 1975). Показано, что Феназепам® может быть эффективен в составе комплексной терапии более сложных по своей психопатологической структуре тревожных расстройств, а именно обсессивно-фобических (Г.Я.Авруцкий и соавт., 1979).

Расстройства шизофренического спектра

Современными научными исследованиями на животных показано, что Феназепам® влияет на содержание дофамина в головном мозге (H.Cha и соавт., 2016). Феназепам® используется при лечении шизофрении на различных этапах заболевания, в комбинации с антипсихотиками и нормотимиками (K.Mosketi и соавт., 1984). В частности, он широко применяется для коррекции тревожных состояний в рамках бредовых и аффективно-бредовых состояний, тревожно-фобических расстройств при малопрогредиентной шизофрении (Г.Я.Авруцкий и соавт., 1979; А.А.Васильев, Ю.Л.Нуллер, 1986; Г.Г.Незнамов и соавт., 1998; Ю.Л.Нуллер, В.А.Точилов, 1980; А.Б.Смулевич и соавт., 1986; А.Б.Смулевич и соавт., 1998).
Феназепам® также используется для коррекции акатизии [Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016 (b)], устранения острых дискинезий, ПА, диэнцефальных расстройств и вегетативных кризов, возникающих при длительном применении как типичных, так и некоторых атипичных антипсихотиков (C.Schmauss, J.Krieg, 1987). Вместе с тем известна способность ряда высокопотентных БДТ при внутривенном капельном введении в высоких терапевтических дозах воздействовать на собственно психотическую симптоматику, особенно при острых психозах, при высоком удельном весе тревоги и возбуждения в картине психоза, при так называемых психозах тревоги (Ю.Л.Нуллер, В.А.Точилов, 1989; Г.Я.Авруцкий, А.А.Недува, 1988). Важно, что впервые и в наибольшей степени этот эффект был отмечен именно при применении парентеральной формы Феназепама (А.А.Васильев, Ю.Л.Нуллер, 1986; Г.Г.Незнамов, 1987). В последующей дискуссии было отмечено, что антипсихотический эффект Феназепама проявляется преимущественно при острых психозах, протекающих с большим удельным весом тревоги, с выраженным возбуждением, аффективной напряженностью, агрессивностью, злобностью, т.е. при так называемых тревожно-бредовых и аффективно-бредовых психозах по терминологии Ю.Л.Нуллера (А.А.Васильев, Ю.Л.Нуллер, 1986). Показано, что Феназепам® может оказывать «обрывающее» действие на начальных или продромальных этапах развития острых аффективно-бредовых приступов, особенно на самом раннем этапе, на так называемом этапе формирования «бредовой атмосферы» (delusional atmosphere), когда у больного еще нет явных психотических проявлений, но уже имеются неясная тревога, аффективная напряженность, подозрительность, параноидная настроенность, нарушения сна. При развернутой картине психоза Феназепам® менее эффективен, но вызывает улучшение состояния за счет редукции инсомнии, тревоги, возбуждения, аффективной напряженности, злобы и агрессивности (В.А.Точилов, 2006).
Как и другие высокопотентные БДТ, Феназепам® эффективен при кататонической симптоматике разного генеза, в том числе в рамках кататонической формы шизофрении и при самой ее тяжелой форме – фебрильной кататонии. Феназепам® также эффективен при вторичной ятрогенной кататонии, вызванной применением антипсихотиков, и в том числе при ятрогенном аналоге фебрильной кататонии – при злокачественном нейролептическом синдроме (А.Е.Дедкова, 2016).

Аффективные расстройства

Феназепам®, как принято считать сегодня, подобно большинству БДТ, не обладает истинным антидепрессивным действием. Вместе с тем показано, что при высоком удельном весе тревоги в структуре депрессивного синдрома применение Феназепама («феназепамовый мост») приводит к повышению эффективности терапии антидепрессантами, к потенцированию их эффекта и более полному купированию депрессии. Добавление Феназепама к монотерапии антидепрессантами в первые 3 нед начала антидепрессивной терапии достоверно уменьшает тревогу у пациентов, предотвращая срыв антидепрессивной терапии (А.А.Прибытков, 2016). 
На начальных этапах клинического изучения Феназепама, в 1970-х годах, считалось, что Феназепам® и другие БДТ могут иметь направленное действие на депрессивную симптоматику небольшой глубины и выраженности (истинный антидепрессивный эффект), наиболее выраженное при невротических и реактивных (психогенных) депрессиях, а также при неглубоких эндогенных депрессиях (циклотимического или дистимического уровня) [Ю.А.Александровский, 1973]. Однако сегодня установлено, что Феназепам®, как и большинство других БДТ, не обладает истинным антидепрессивным действием (Г.Г.Незнамов, 1987).
Тем не менее Феназепам® при депрессивных состояниях эффективен в редукции тревоги, возбуждения, агрессивности, раздражительности, в коррекции диссомнических нарушений, в устранении деперсонализации и дереализации, нередко сопровождающей тяжелые депрессивные состояния. В этом качестве Феназепам® эффективен в лечении тревожно-депрессивных, депрессивно-деперсонализационных, аффективно-бредовых, онейроидных и кататонических состояний в рамках аффективных расстройств (В.А.Точилов, 2006). При маниакальных и смешанных состояниях Феназепам® способствует более быстрой редукции возбуждения, инсомнии, агрессивности и раздражительности, усиливает антиманиакальное действие антипсихотиков и нормотимиков, а также уменьшает акатизию и предупреждает развитие острых дискинезий при терапии антипсихотиками (В.А.Точилов, 2006).

Синдром деперсонализации-дереализации

Большие дозы высокопотентных БДТ, и прежде всего Феназепама, являются основой терапии синдрома деперсонализации-дереализации (ДП-ДР) по методу Ю.Л.Нуллера, так как показано, что данный синдром тесно спаян с сильнейшей, невыносимой тревогой, «включающей» механизм отключения эмоций и развития ДП-ДР в качестве защитной реакции психики, и что в основе его всегда лежит скрытая под маской ДП-ДР тревога (Ю.Л.Нуллер, И.Н.Михайленко, 1988).
Эффективность высоких доз высокопотентных БДТ, а именно клоназепама и лоразепама, в терапии синдрома ДП-ДР показана и западными авторами, в частности, Маурицио Сиеррой [Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016 (а); 2017(b)]. Феназепам®, как и многие другие оригинальные разработки советской фармакологической школы, малоизвестен на Западе. Однако М.Сиерра, говоря об эффективности высокопотентных БДТ в терапии синдрома ДП-ДР, ссылается и на труды Ю.Л.Нуллера и говорит о возможной эффективности в том числе и Феназепама (M.Sierra, 2013).

Острые стрессовые состояния

Важной сферой использования Феназепама является его применение у здоровых лиц при стрессе, разных конфликтных, экстремальных ситуациях, в том числе у специалистов, деятельность которых связана с работой в чрезвычайных и осложненных условиях (Г.Г.Незнамов и соавт., 1997).

Экстрапирамидные нарушения

Наличие у Феназепама миорелаксирующего действия обеспечивает возможность его применения при экстрапирамидных нарушениях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса (острые и поздние дискинезии, эссенциальный тремор, синдром беспокойных ног, акатизия) [А.Б.Смулевич и соавт., 2005; J.Cook, P.Nathan, 1967; В.А.Карлов, 1986].

Эпилепсия

В обзоре, обобщающем применение БДТ при эпилепсии, отмечается, что Феназепам® обладает выраженным противосудорожным действием и благодаря этому успешно применяется в комбинированной терапии с антиконвульсантами для лечения различных видов припадков (С.А.Пацерняк, 2002; С.Н.Мосолов, 2004). Введение в схему Феназепама при терапии резистентных полиморфных припадков приводило к их полному прекращению или уменьшению их частоты вдвое более чем у 60% больных (Г.М.Руденко и соавт., 1978; В.А.Райский, 1988).

Головные боли

Имеется успешный опыт применения препарата при головных болях различного генеза: головная боль напряжения, мигрень, посттравматическая энцефалопатия (H.Ashton, 1984; N.B.Finnerup и соавт., 2002; С.А.Пацерняк, 2002).

Вегетативные и вестибулярные расстройства

Феназепам® обладает угнетающим действием на активность вегетативных центров гипоталамуса и благодаря этому проявляет вегетостабилизирующее действие. Феназепам® более эффективен при симпатоадреналовой или смешанной структуре вегетативного криза, чем при чисто вагоинсулярной. Однако применение Феназепама в сочетании с такими преимущественно ваготропными препаратами, как Беллатаминал или Эглонил (сульпирид), повышает эффективность купирующего действия последних на вагоинсулярные вегетативные кризы [Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016 (с)]. Показано, что вегетостабилизирующее действие Феназепама превышает таковое у диазепама и что по своей способности купировать или профилактировать вегетативные кризы Феназепам® эффективнее диазепама и большинства других БДТ (А.Е.Межевитинова, 2002).
Благодаря широкому спектру психотропной и вегетостабилизирующей активности Феназепам® позволяет эффективно купировать вегетативные пароксизмы как сугубо функциональной (невротической), так и смешанной или диэнцефально-органической структуры, в то время как диазепам проявляет свое вегетостабилизирующее действие преимущественно при функциональных вегетативных приступах, связанных с тревогой (С.А.Сюняков, Е.С.Телешова, 2013).
Феназепам®, как и другие БДТ, также понижает возбудимость вестибулярного аппарата, триггерной зоны и рвотного центра и благодаря этому оказывает вестибулолитическое, противорвотное и вегетостабилизирующее действие у больных с вестибулярными нарушениями разного генеза, в частности, с болезнью Меньера, кохлеарным или вестибулярным невритом и др. (T.Hain и соавт., 2003).

Наркология

Феназепам® эффективен и безопасен в лечении синдрома отмены алкоголя (алкогольного абстинентного синдрома – ААС), в том числе самых тяжелых его форм – алкогольного делирия и алкогольной эпилепсии, в лечении синдрома отмены барбитуратов или других бензодиазепинов, а также в комплексной терапии опиоидного абстинентного синдрома (ОАС) в сочетании с клонидином или пирроксаном, пропранололом. Феназепам® также эффективен и безопасен в лечении длительно сохраняющихся у этих больных постабстинентных тревожных и диссомнических нарушений. Недостатком применения Феназепама, как и других БДТ, у больных с хроническим алкоголизмом или барбитуровой зависимостью является наличие перекрестной толерантности между алкоголем, барбитуратами и бензодиазепинами, и возможность развития зависимости от него при длительном применении в больших дозах. Однако, учитывая гораздо большую безопасность Феназепама по сравнению с алкоголем и барбитуратами, такое лечение может, по-видимому, рассматриваться как разновидность более безопасной заместительной терапии, по аналогии с заместительной терапией метадоном у больных с опиоидной зависимостью (Д.В.Иващенко и соавт., 2017).

Соматика и психосоматика 

Важную роль БДТ играют также в лечении соматических и психосоматических заболеваний. Так, в обзорной работе В.А.Райского отмечена высокая эффективность БДТ в коррекции соматогенной и нозогенной тревоги, а также в устранении коморбидных тревожных, тревожно-фобических, диссомнических и вегетативных расстройств, которые нередко сопровождают различные сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, легочные, дерматологические и многие другие соматические заболевания. Феназепам® при соматической патологии в зависимости от доз может оказывать как основное анксиолитическое, так и гипно-седативное, противосудорожное, миорелаксирующее, а также вегетостабилизирующее действие. Показано, что Феназепам® в дозе 1,5–2 мг/сут превосходит по всем этим видам действия диазепам и нитразепам и эквивалентен лоразепаму в сопоставимых дозах. Кроме того, отмечено его умеренное анальгетическое действие, особенно при болевых синдромах, связанных с напряжением мышц или сопровождающихся защитным напряжением мышц (в частности, головных болях напряжения, болях в шее и спине и др.), а также при болевых синдромах с выраженной эмоциональной составляющей, с выраженным компонентом тревоги, а также при психогенных и психосоматических болях (Г.М.Руденко и соавт., 1982).
Феназепам® широко применяется в кардиологии. В этой сфере медицины основным показанием для его применения являются проявления симпатоадреналовой гиперактивности, приводящие, в частности, к колебаниям артериального давления, тахикардии и тахиаритмиям, экстрасистолам, к развитию функциональных кардиалгий, к вегетативным кризам симпатоадреналового типа, проявляющимся потливостью, тахикардией, страхом смерти, психомоторным возбуждением, ощущением нехватки воздуха, загрудинными болями функционального типа (истинной причиной которых является не ишемия миокарда, а напряжение мышц грудной клетки или межреберная невралгия, провоцируемая этим напряжением, которое, в свою очередь, связано с тревогой и страхом). Феназепам® в дозе 1–3 мг/сут эффективно купирует все эти симптомы, попутно устраняя диссомнические и тревожные нарушения (С.Б.Середенин и соавт., 2007).
Известно, что в патогенетических механизмах развития различных видов сердечных аритмий большую роль играет гиперактивность симпатоадреналовой части вегетативной нервной системы. Так, в частности, на этом основано применение b-адреноблокаторов для профилактики приступов желудочковой тахикардии, несмотря на то что b-адреноблокаторы, за исключением обладающего мембраностабилизирующими свойствами соталола, не обладают специфической купирующей активностью при желудочковой тахикардии. Неудивительно поэтому, что антиаритмическим действием, за счет снижения центральной симпатической стимуляции миокарда, обладают и многие препараты с анксиолитическим действием, в частности, вальпроаты (F.Meerson и соавт., 1992; S.Chowdhury и соавт., 2017), габапентин (X.Sun и соавт., 2014). Обладают такими свойствами и мощные БДТ, в частности Феназепам®. Показано, что Феназепам® в дозе 1,5 мг/сут, снижая поток симпатических импульсов от ЦНС к сердцу, может оказывать антиаритмическое действие при различных нарушениях ритма сердца, в частности, при наджелудочковых и желудочковых экстрасистолиях, пароксизмальной форме мерцательной аритмии. При этом Феназепам® наиболее эффективен у пациентов, у которых нарушения сердечного ритма сочетаются (коморбидны) с тревожными и невротическими расстройствами, и особенно у пациентов, у которых нарушения ритма сердца провоцируются психоэмоциональным стрессом, тревогой, напряжением, или у которых сам приступ аритмии сопровождается выраженной тревогой, страхом смерти (А.Б.Смулевич и соавт., 1976; А.Б.Смулевич и соавт., 1999; 2005).
Гиперактивность симпатоадреналового отдела вегетативной нервной системы играет важную роль также в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), особенно на ее начальных стадиях, и в патогенезе хронической сердечной недостаточности (ХСН). Эти заболевания также часто сопровождаются коморбидными тревожными и диссомническими расстройствами. В свете этого неудивительно, что Феназепам® эффективен в составе комплексной терапии и при этих заболеваниях (ИБС, АГ, ХСН). При приеме Феназепама у этих больных уже в первые дни нормализуется ночной сон, уменьшаются тревога и страх за свою жизнь и здоровье, раздражительность, психоэмоциональное напряжение, беспокойство, ипохондрическая фиксация на различных болезненных симптомах. Отмечается тенденция к стабилизации артериального давления и частоты сердечных сокращений, уменьшению одышки. Феназепам® также эффективно устраняет нередко сопутствующие ИБС, АГ и ХСН вегетососудистые нарушения, такие как головная боль, потливость, дыхательная аритмия. Показано, что Феназепам®, в силу высокой потентности и выраженного анксиолитического действия, при соматогенной и нозогенной тревоге у больных с этими кардиологическими заболеваниями, а также при коморбидных с ними невротических и неврозоподобных расстройствах более эффективен (70%) по сравнению с диазепамом (62%) и хлордиазепоксидом (49%) [А.Б.Смулевич и соавт., 2005]. В кардиологии Феназепам® также высокоэффективен при кардио- и ангионеврозах (А.В.Городничев, 2007).
Бронхиальная астма (БА) также является не только аллергическим, но отчасти и психосоматическим заболеванием. От 19 до 51% пациентов с БА сообщают о том, что приступы БА у них могут провоцироваться психогенными факторами – психоэмоциональным стрессом, тревогой, напряжением, раздражением. Феназепам® эффективно устраняет провоцирующее воздействие этих факторов и способствует как купированию острых приступов БА (особенно сопровождающихся выраженной тревогой, гипервентиляцией, страхом удушья и смерти), так и профилактике психогенного обострения БА при воздействии психоэмоционального стресса (А.Б.Смулевич и соавт., 2005). В пульмонологии Феназепам® также широко применяют при гипервентиляционном синдроме (А.В.Городничев, 2007).
В гинекологической практике Феназепам® используется при лечении синдрома предменструального напряжения, а также при вегетативных и тревожных нарушениях в рамках патологического климакса (климактерического синдрома) и посткастрационного синдрома. Показано, что Феназепам® при этих состояниях эффективнее, чем традиционно используемая при них гормональная заместительная терапия эстрогенами (А.Б.Смулевич и соавт., 2005).
Все БДТ обладают, помимо собственно анксиолитического, седативного и вегетостабилизирующего действия, также антиспастическими свойствами и способностью усиливать антиспастическое действие миотропных спазмолитиков и М-холинолитиков, способностью уменьшать секрецию желудочного сока и содержание в нем соляной кислоты и пепсина, умеренно тормозить перистальтику желудочно-кишечного тракта. Это обуславливает целесообразность применения БДТ, в частности Феназепама, в гастроэнтерологии, в составе комплексной терапии при таких заболеваниях, как гиперацидный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, дискинезии желчевыводящих путей и других, особенно при наличии коморбидных тревожных и невротических расстройств или при явлениях провокации обострений гастроэнтерологических заболеваний на фоне психоэмоционального стресса. Особенно высокую эффективность в гастроэнтерологической практике Феназепам® проявляет при таких классических психосоматических заболеваниях, как функциональная диспепсия (ФД, она же «синдром раздраженного желудка»), СРК (А.В.Городничев, 2007).
В урологии Феназепам® в суточной дозе 2–3 мг/сут эффективен при синдроме раздраженного или гиперактивного мочевого пузыря, при синдроме хронической тазовой боли, связанной во многом с напряжением мышц тазового дна (А.В.Городничев, 2007).
Кожный зуд тесно спаян с тревогой и диссомническими нарушениями, причем связь эта двусторонняя: как наличие кожного зуда может провоцировать возникновение тревоги и нарушения сна, так и наоборот – на фоне тревожного состояния, психоэмоционального стресса или недосыпания кожный зуд нередко значительно усиливается. В силу этого неудивительно, что БДТ, и в частности Феназепам®, находят широкое применение в дерматологии при зудящих дерматозах. Особенно эффективен Феназепам® при соматоформном кожном зуде и при амплифицированном (усиливающемся в ответ на воздействие психогенных факторов) кожном зуде (А.Н.Львов и соавт., 2013).

Анестезиология и реаниматология 

С самого начала внедрения БДТ в клиническую практику они начали широко применяться в анестезиологии и реаниматологии. Их используют как для нормализации сна и снижения тревожности перед плановыми операциями (начиная прием за несколько дней до даты операции), так и в составе премедикации для предоперационной седации, потенцирования эффекта анестетиков и анальгетиков, и для непосредственной индукции анестезии (мидазолам). Во всех упомянутых ипостасях, кроме вводной анестезии (для которой используется мидазолам), с успехом используется Феназепам® (А.М.Этингоф, 2014).
Кроме того, Феназепам® также успешно применяется как компонент седации тяжелобольных, находящихся на искусственной вентиляции легких (А.В.Городничев, 2007).

Заключение

Как видно из приведенных нами данных литературы, Феназепам®, несмотря на свою 30-летнюю историю и появление множества новых БДТ, своего клинического значения отнюдь не потерял. К числу его важных преимуществ относятся, в частности, малая эйфоризирующая способность, относительно низкий по сравнению с рядом других БДТ потенциал развития лекарственной зависимости, привыкания и пристрастия, и связанная с этим меньшая «зарегулированность» процедур его выписывания и назначения, а также его дешевизна и широкая доступность в аптечной сети.
Важным преимуществом Феназепама перед большинством других БДТ являются его высокая потентность, сильная анксиолитическая, снотворно-седативная и миорелаксирующая активность. По этому показателю он превосходит, в частности, диазепам и хлордиазепоксид, нитразепам и сопоставим с лоразепамом и клоназепамом, являясь, таким образом, одним из наиболее активных в ряду БДТ.
Феназепам® имеет широкий спектр терапевтического применения. В психиатрии основной мишенью для его действия является тревожный синдром различного генеза (невротическая, психогенная тревога, соматогенная и нозогенная тревога, психотическая тревога, тревога органического генеза и др.). Он широко применяется не только в лечении различных тревожных расстройств (ГТР, ПР, СТР, ПТСР), но и в составе комплексной терапии при шизофрении и других психозах, при аффективных расстройствах, при купировании кататонических синдромов различного генеза, а также при лечении злокачественного нейролептического синдрома, при коррекции акатизии, острых и поздних дистонических реакций. У здоровых лиц он применяется для купирования острого психоэмоционального стресса.
Широко применяется Феназепам® и в неврологии, и в наркологии, и в общесоматической медицине. В частности, он эффективен в купировании синдрома отмены алкоголя, постабстинентной тревожности и диссомнии, в устранении психосоматических явлений, сопровождающих такие кардиологические заболевания, как ИБС, ХСН, АГ, в предупреждении психогенных обострений БА, в лечении кожного зуда и др.

Сведения об авторах

Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com