Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2018
Велаксин® в капсулах: представление новой пролонгированной формы и обзор новейших данных об эффективности и безопасности. Часть II* №01 2018
Номера страниц в выпуске:36-43
Велаксин® (венлафаксин) – это современный высокоэффективный антидепрессант класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. Он эффективен при широком спектре психических патологий: депрессивных расстройствах, депрессивной фазе биполярного аффективного расстройства (в комбинации с нормотимиками), депрессивных синдромах в рамках других психических расстройств, различных тревожных расстройствах (генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство), расстройствах обсессивно-компульсивного спектра, синдроме дефицита внимания и других расстройствах. При депрессивных расстройствах он имеет преимущество в переносимости и эффективности перед трициклическими антидепрессантами и преимущество в эффективности перед антидепрессантами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, особенно в подгруппах тяжелых и очень тяжелых депрессий. Новая пролонгированная форма венлафаксина – Велаксин® в капсулах пролонгированного действия фирмы EGIS имеет улучшенную по сравнению с обычным, не пролонгированным венлафаксином переносимость, меньшие количество побочных эффектов на пике концентрации в крови, риск развития синдрома отмены при случайном пропуске приема, более высокое удобство применения и эффективность. Это обеспечивает большую приверженность больных длительной терапии препаратом.
Ключевые слова: венлафаксин, Велаксин в капсулах, пролонгированная форма выпуска, депрессивные расстройства, тревожные расстройства, эффективность, безопасность, синдром отмены, побочные эффекты, приверженность терапии.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Велаксин® в капсулах: представление новой пролонгированной формы и обзор новейших данных об эффективности и безопасности. Часть II. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (1): 36–43.
Ключевые слова: венлафаксин, Велаксин в капсулах, пролонгированная форма выпуска, депрессивные расстройства, тревожные расстройства, эффективность, безопасность, синдром отмены, побочные эффекты, приверженность терапии.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Велаксин® в капсулах: представление новой пролонгированной формы и обзор новейших данных об эффективности и безопасности. Часть II. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (1): 36–43.
Велаксин® (венлафаксин) – это современный высокоэффективный антидепрессант класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. Он эффективен при широком спектре психических патологий: депрессивных расстройствах, депрессивной фазе биполярного аффективного расстройства (в комбинации с нормотимиками), депрессивных синдромах в рамках других психических расстройств, различных тревожных расстройствах (генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство), расстройствах обсессивно-компульсивного спектра, синдроме дефицита внимания и других расстройствах. При депрессивных расстройствах он имеет преимущество в переносимости и эффективности перед трициклическими антидепрессантами и преимущество в эффективности перед антидепрессантами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, особенно в подгруппах тяжелых и очень тяжелых депрессий. Новая пролонгированная форма венлафаксина – Велаксин® в капсулах пролонгированного действия фирмы EGIS имеет улучшенную по сравнению с обычным, не пролонгированным венлафаксином переносимость, меньшие количество побочных эффектов на пике концентрации в крови, риск развития синдрома отмены при случайном пропуске приема, более высокое удобство применения и эффективность. Это обеспечивает большую приверженность больных длительной терапии препаратом.
Ключевые слова: венлафаксин, Велаксин в капсулах, пролонгированная форма выпуска, депрессивные расстройства, тревожные расстройства, эффективность, безопасность, синдром отмены, побочные эффекты, приверженность терапии.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Велаксин® в капсулах: представление новой пролонгированной формы и обзор новейших данных об эффективности и безопасности. Часть II. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (1): 36–43.
1David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er-Sheva;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310 yubykov@gmail.com
Velaxin® (venlafaxine) is a modern highly effective antidepressant of the SNRI class. It is effective in a wide range of mental disorders: major depressive disorder, dysthymia, depressive phase of bipolar affective disorder (in combination with mood stabilizers), depressive syndromes in other psychiatric disorders, various anxiety disorders (generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, posttraumatic stress disorder), disorders of the obsessive-compulsive spectrum, ADHD and others. It has an advantage in tolerability and effectiveness over TCAs. It also has an advantage in the effectiveness over SSRIs, especially in the subgroup of severe and very severe depressive states, with generally comparable tolerability and side effect frequency. The new, controlled release or prolonged release forms of venlafaxine offer even better tolerability and efficacy, lower frequency of side effects at peak plasma level, lower and less severe withdrawal symptoms in case of an abrupt temporary stopping of the treatment. These properties together translate into the greater compliance with long-term venlafaxine therapy among patients. In this article we present a new prolonged release form of venlafaxine – Velaxin® in capsules by EGIS, and provide data on the general efficacy of prolonged venlafaxine in comparison with both ordinary venlafaxine and with other antidepressants, along with the latest (2015–2017) data on the venlafaxine efficacy and safety in general.
Key words: venlafaxine, Velaxin in capsules, venlafaxine prolonged release, major depression, dysthymia, bipolar disorder, anxiety disorders, efficacy, safety, withdrawal syndrome, side effects, compliance.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Velaxin® in capsules: A presentation of a new prolonged release form and a review of the latest data on the efficacy and tolerability of venlafaxine. Part II. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2018; 20 (1): 36–43.
*Начало статьи читайте в №6 (19): 2017.
Стандартизованные методы лечения синдрома ДП/ДР до настоящего времени не разработаны. Имеются сведения о специфической эффективности серотонинергических АД (препаратов группы СИОЗС либо кломипрамина) с тенденцией к большей эффективности кломипрамина по сравнению с СИОЗС. В то же время эффективность преимущественно норадренергических АД, таких как дезипрамин, при этом синдроме статистически достоверно от плацебо не отличается. Однако эффективность серотонинергических АД в монотерапии при синдроме ДП/ДР намного ниже, чем при депрессивных и тревожных состояниях, не осложненных наличием коморбидного синдрома ДП/ДР, и не превышает 30%, в сопоставлении с 70% при депрессивных и тревожных состояниях без сопутствующей ДП/ДР (A.Salgado и соавт., 2012).
Комбинирование серотонинергических АД (СИОЗС или кломипрамина) с ламотриджином повышает вероятность положительного ответа на терапию при синдроме ДП/ДР до 70%, т.е. до цифр, характерных для эффективности АД в монотерапии, без ламотриджина, при не осложненных наличием ДП/ДР депрессивных и тревожных состояниях. При этом отмечается тенденция к более высокой эффективности в такой комбинации кломипрамина по сравнению с СИОЗС (A.Salgado и соавт., 2012).
Поскольку синдром ДП/ДР является маркером тяжести депрессивного или тревожного состояния и имеются данные о более высокой эффективности пролонгированных форм венлафаксина по сравнению с СИОЗС при тяжелых и очень тяжелых депрессиях, а также данные о наличии тенденции к более высокой эффективности мощного ТЦА кломипрамина по сравнению с СИОЗС при синдроме ДП/ДР, то все это послужило основанием для изучения эффективности пролонгированного венлафаксина при лечении синдрома ДП/ДР как в монотерапии, так и в комбинации с ламотриджином (M.Preve и соавт., 2011; A.Salgado и соавт., 2012). При этом были показаны не только эффективность пролонгированного венлафаксина как в монотерапии, так и, особенно, в комбинации с ламотриджином в отношении симптомов соматопсихической и аутопсихической ДП, но и наличие у него преимущества в эффективности при этом синдроме перед СИОЗС, а также преимущества в эффективности и переносимости перед кломипрамином (M.Preve и соавт., 2011; A.Salgado и соавт., 2012).
Впоследствии было проведено два небольших РКИ, давших основание для предварительных выводов об эффективности пролонгированного венлафаксина при нервной булимии и приступах компульсивного переедания или патологического обжорства. В метаанализах 2008 и 2010 гг., посвященных возможностям фармакологического лечения нервной булимии и компульсивного переедания или патологического обжорства, пролонгированный венлафаксин называется в числе вариантов 1-й линии терапии при этих расстройствах (P.Hay, J.Bacaltchuk, 2008; P.Hay, A.Claudino, 2010).
Однако применение всех этих препаратов у больных с СДВГ сопряжено с рядом проблем и ограничений. В частности, препараты группы ТЦА нередко плохо переносятся, имеют много ПЭ, при длительном приеме вызывают кумулятивную прибавку массы тела и метаболические нарушения, обладают кумулятивной кардиотоксичностью. Бупропион может дозозависимо вызывать эпилептиформные судороги и анорексию, противопоказан больным с повышенной судорожной готовностью, а также с нарушениями пищевого поведения. Между тем СДВ/СДВГ с повышенной частотой сочетается с эпилепсией и нервной анорексией, что ограничивает применимость бупропиона у этой категории больных. Препараты группы ПС запрещены либо не разрешены к медицинскому применению в ряде стран, включая Российскую Федерацию, и сопряжены с риском развития зависимости и злоупотребления либо немедицинского их употребления или так называемой диверсии (продажи или передачи другим лицам). Кроме того, значительная часть пациентов с СДВ/СДВГ не реагируют на применение препаратов 1-й линии, будь то ПС, атомоксетин или дезипрамин. Это обусловливает необходимость поиска альтернативных методов терапии СДВ/СДВГ (S.Stahl, 2013).
В свете того, что все препараты группы СИОЗСиН, в том числе венлафаксин, также обладают способностью повышать норадренергическую нейропередачу в ЦНС, а конкретно венлафаксин также и способностью повышать дофаминергическую нейропередачу (ибо является самым сильным среди СИОЗСиН ингибитором белка DAT, белка – транспортера дофамина), не является удивительным то, что препараты этой группы, и конкретно пролонгированный венлафаксин, привлекли внимание специалистов, занимающихся поиском альтернативных методов лечения СДВ/СДВГ в качестве перспективных (A.Zarinara и соавт., 2010).
Так, в 2010 г. первое небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ сопоставило эффективность пролонгированного венлафаксина и «стандартного» на Западе лечения пролонгированным метилфенидатом и плацебо при СДВ/СДВГ у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет. В исследовании приняли участие 38 пациентов, из них 27 мальчиков и 11 девочек с диагнозом СДВГ, согласно критериям DSM-IV-TR. Исследование проводилось на протяжении 6 нед. В обеих группах активного лечения было зарегистрировано статистически достоверное отличие от плацебо в отношении улучшения симптоматики СДВГ по всем ключевым параметрам (концентрация внимания, импульсивность, самоконтроль, рабочая память и др.). Эффективность обоих препаратов была сопоставимой с небольшим числовым трендом в пользу большей эффективности пролонгированного метилфенидата, не достигшим статистической значимости. Переносимость обоих препаратов была хорошей, уровень ПЭ низкий и сопоставимый в двух группах (A.Zarinara и соавт., 2010).
Позже другая группа исследователей провела изучение сравнительной эффективности пролонгированной формы венлафаксина, пролонгированной формы метилфенидата и плацебо у взрослых с СДВГ в возрасте от 18 до 45 лет. Средний возраст участников исследования составил 30,5 года, общее число – 64 человека, из них 21 получали плацебо, 20 – пролонгированный венлафаксин 225 мг/сут и 23 – пролонгированный метилфенидат 40 мг/сут. Исследование проводилось в течение 6 нед.
В обеих группах активного лечения было зафиксировано статистически достоверное отличие от плацебо по всем ключевым параметрам симптоматики СДВГ. При этом эффективность обоих препаратов, их переносимость и уровень ПЭ были сопоставимы (S.Amiri и соавт., 2012).
В нескольких свежих метаобзорах, посвященных возможностям фармакологического лечения СДВГ в целом или применения при СДВГ препаратов группы СИОЗСиН, пролонгированные формы венлафаксина упоминаются в качестве одной из наиболее привлекательных и имеющих наибольшую доказательную базу альтернатив стандартному лечению СДВГ (ПС или атомоксетину). При этом указывается, что у пролонгированной формы венлафаксина при СДВГ доказательная база больше, чем у дулоксетина и милнаципрана, а наличие у венлафаксина дофаминергической активности наряду с норадренергической может обусловливать его преимущество в эффективности при СДВГ перед двумя другими присутствующими на рынке СИОЗСиН (P.Park и соавт., 2014; M.Buoli и соавт., 2016).
Показано также наличие у пролонгированных форм венлафаксина нейропротективного действия при сосудистой деменции, связанной с почечной гипертензией (P.Singh, B.Sharma, 2016), деменции на фоне болезни Хантингтона (J.Gill и соавт., 2017), болезни Альцгеймера (N.Mokhber и соавт., 2014).
Пролонгированные формы венлафаксина эффективны также при лечении депрессивных и тревожных состояний, возникающих на фоне деменции Альцгеймера (N.Mokhber и соавт., 2014), болезни Хантингтона, фронто-темпоральной и других форм деменции (S.Banerjee и соавт., 2013), и хорошо переносятся этими больными.
Описан случай, в котором замена пароксетина на пролонгированный венлафаксин привела к улучшению походки и способности к самообслуживанию у пациента с болезнью Паркинсона сосудистого генеза и сопутствующей депрессией. Авторы связали это с наличием у венлафаксина дофаминергической активности (J.McDonald и соавт., 2011).
Так, в частности, в одном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 2015 г., в котором участвовали 133 пациента в возрасте от 18 до 64 лет с хроническим болевым синдромом, связанным с травмой спинного мозга давностью не менее 1 мес, и сопутствующей депрессией уровня БДР или дистимического расстройства, было показано, что применение пролонгированной формы венлафаксина ассоциируется с выраженным снижением не только показателей депрессии и тревоги, но и показателей интенсивности болевого синдрома, общего уровня инвалидности, улучшением способности к самообслуживанию и самостоятельному передвижению по сравнению с плацебо (J.Fann и соавт., 2015). Пролонгированный венлафаксин хорошо переносился этими больными (J.Fann и соавт., 2015).
В другом 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности пролонгированной формы венлафаксина при хроническом болевом синдроме, связанном с травмой спинного мозга, участвовали 123 пациента с этой патологией в возрасте от 18 до 64 лет. У большинства из них отмечалось развитие коморбидного БДР на фоне хронического болевого синдрома.
В этом исследовании проводилось различие между двумя видами хронической боли, связанной с травмой спинного мозга, – нейропатической (болью, возникающей вследствие патологической гиперчувствительности проводящих нервных путей и ноцицептивных структур мозга, при отсутствии признаков периферического повреждения) и ноцицептивной (болью, связанной с периферическим повреждением). Эффект применения пролонгированной формы венлафаксина при нейропатической боли в целом статистически достоверно не отличался от плацебо. Однако применение пролонгированного венлафаксина приводило к статистически достоверному и клинически значимому снижению частоты и интенсивности ноцицептивного болевого синдрома. У тех пациентов, которые благодаря хорошей индивидуальной переносимости смогли достичь высоких доз пролонгированного венлафаксина, отмечалась эффективность данного препарата также в отношении смешанных (нейропатических и ноцицептивных) и чисто нейропатических болей (J.Richards и соавт., 2015).
Еще в одном исследовании с открытым дизайном изучали эффективность пролонгированной формы венлафаксина в профилактике приступов ГБ разного генеза: хронических ГБ напряжения (ХГБН) и мигрени. В исследовании участвовали 56 пациентов с ХГБН и 114 – с мигренью. Всем им назначался пролонгированный венлафаксин в среднем на 6 мес в индивидуально подобранных дозах от 75 до 300 мг/сут (в среднем 150 мг/сут). У большинства больных был достигнут положительный эффект в отношении частоты и тяжести приступов ГБ, как при ХГБН, так и при мигрени. Авторы этого исследования сделали вывод, что пролонгированный венлафаксин заслуживает дальнейшего изучения в формате РКИ как перспективный препарат для профилактики приступов ГБ, как при мигрени, так и при ХГБН, и он высокоэффективен, безопасен и хорошо переносится при таких патологиях (L.Adelman и соавт., 2000).
Впоследствии в 2007 г. другая группа авторов провела двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ по изучению безопасности и эффективности пролонгированной формы венлафаксина в профилактике приступов ХГБН у амбулаторных пациентов. Важно отметить, что из этого исследования специально исключали пациентов с коморбидными депрессивными и тревожными расстройствами, чтобы доказать, что анальгетическая эффективность пролонгированной формы венлафаксина не связана с устранением сопутствующей депрессии или тревожности и проявляется при первичной ХГБН. Были отобраны 60 пациентов, соответствующих диагностическим критериям ХГБН без коморбидной депрессии или тревоги, согласно DSM-IV-TR. Все они были рандомизированы либо в группу пролонгированного венлафаксина 150 мг/сут (n=34), либо в группу плацебо (n=26). Продолжительность исследования составила 12 нед. В группе получавших пролонгированный венлафаксин 150 мг/сут были отмечены статистически достоверное значительное снижение количества дней, в течение которых у пациентов отмечались приступы ГБН, по сравнению с плацебо и уменьшение интенсивности приступов ГБН по сравнению с плацебо (p=0,05). Это исследование показало эффективность и безопасность пролонгированного венлафаксина в профилактике приступов ХГБН (N.Zissis и соавт., 2007).
В еще одном небольшом (n=18) двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ изучали эффективность пролонгированного венлафаксина в дозах 150–225 мг/сут в сопоставлении с плацебо у пациентов с болевым синдромом и ограничением подвижности на фоне остеоартроза или остеоартрита. При этом было показано, что применение пролонгированного венлафаксина ассоциируется со значительным уменьшением интенсивности боли и улучшением подвижности при остеоартрозе и остеоартрите по сравнению с плацебо (M.Sullivan и соавт., 2009).
В одном открытом многоцентровом клиническом исследовании 2010 г. изучали эффективность пролонгированного венлафаксина в отношении депрессии, сопровождающейся соматическими симптомами. В этой работе участвовал 161 пациент с БДР с соматическими симптомами, диагностированном согласно критериям DSM-IV-TR. Все больные получали пролонгированную форму венлафаксина в индивидуально подобранных дозах от 75 до
375 мг/сут на протяжении 8 нед. Завершили данное исследование 148 (91,2%) из 161 пациента. У большинства (71,8%) наряду с уменьшением депрессии по шкале HAM-D отмечалось также значительное уменьшение частоты и выраженности таких сопутствующих соматических симптомов депрессии, как ГБ, боли в шее и спине, боли или сдавливание за грудиной, напряжение более чем в 1/2 мышц тела, а также чувство усталости или дефицит энергии (p<0,0001). Это исследование подтвердило не только то, что пролонгированная форма венлафаксина является эффективным и безопасным средством лечения БДР, но и то, что она обладает дополнительными анальгетическими свойствами, придающими ей особую эффективность при формах БДР, сопровождающихся болезненными соматическими симптомами (B.Plesnicar, 2010).
АС от этих веществ смягчается или предотвращается введением a2-адреностимулятора клонидина (клофелина), который уменьшает патологически повышенное выделение норадреналина как в синапсах ЦНС, так и из мозгового слоя надпочечников в кровь (A.Lichtman и соавт., 2001).
Кроме того, угнетение клонидином выделения норадреналина приводит также к уменьшению образования простагландина E2 (ПГЕ2), важного медиатора боли, воспаления и температурной реакции, вследствие торможения каскада распада арахидоновой кислоты. Активность этого каскада возрастает под влиянием норадреналина и бывает повышена при АС, что, как полагают, отчасти обусловливает субфебрильную или фебрильную температуру тела при АС и болевой синдром при нем. В свою очередь, угнетение образования ПГЕ2 под влиянием клонидина способствует анальгетическому и гипотермическому эффекту и дальнейшему снижению выделения норадреналина (так как ПГЕ2 стимулирует его выброс) [K.Anggadiredja и соавт., 2003].
Поскольку венлафаксин косвенным механизмом (через вызываемую его длительным приемом десенситизацию норадренергических рецепторов) способствует нормализации активности норадренергической системы и уменьшению образования ПГЕ2, то не является удивительным тот факт, что он остается высокоэффективным средством лечения постабстинентных депрессий и остаточного постабстинентного болевого синдрома в наркологической практике и превосходит в этом отношении СИОЗС (M.Kelly и соавт., 2014).
Метаанализ 2017 г., куда вошли 11 РКИ, посвященных оценке эффективности венлафаксина при лечении нейропатической боли, показал, что данный АД является эффективным средством для лечения нейропатической боли и хорошо переносится пациентами с нейропатическими болевыми синдромами (A.Trouvin и соавт., 2017).
В еще одном интересном исследовании 2017 г. изучали влияние различных однонуклеотидных генетических полиморфизмов в генах белков – транспортеров норадреналина (SLC6A2 или NET) и серотонина (SLC6A4 или SERT), а также генетических полиморфизмов в генах белков нескольких типов серотониновых рецепторов (HTR1A, HTR2A, HTR1B, HTR2C и др.) на эффективность терапии венлафаксином и вероятность достижения ремиссии при депрессивных состояниях у больных пожилого возраста. Исследователи обнаружили статистически достоверную корреляцию между наличием или отсутствием однонуклеотидного генетического полиморфизма в белке NET rs2242446/T-182C и вероятностью достижения ремиссии при лечении венлафаксином в данной когорте больных. Эти результаты могут помочь оптимизировать терапию венлафаксином у пожилых людей (V.Marshe и соавт., 2017).
В одном свежем (2015 г.) метаанализе изучали эффективность и безопасность венлафаксина в лечении посткастрационного синдрома у женщин с раком молочной железы. При этом было показано, что по данным большинства РКИ венлафаксин эффективен при этой патологии, устраняет не только сопутствующую тревожность и депрессию, но и такие соматовегетативные симптомы посткастрационного синдрома, как «приливы» и ГБ. Кроме того, по результатам РКИ венлафаксин у этих больных хорошо переносится, безопасен и не вызывает крайне нежелательного при раке молочной железы повышения уровня пролактина в крови (R.Ramaswami и соавт., 2015).
Как уже упоминалось, венлафаксин метаболизируется при помощи изофермента цитохрома P450 2D6 до своего основного активного метаболита ОДВ (P. ter Horst и соавт., 2014). Во время беременности под влиянием повышенного уровня половых гормонов, глюкокортикоидов и других факторов активность печеночных ферментов изменяется. Меняется и метаболизм многих лекарств. Исследование дер Хорста и соавт. было посвящено изучению особенностей фармакокинетики венлафаксина у беременных, а также его эффективности и безопасности при применении у данной категории пациентов. Авторы этого исследования показали, что во время беременности уровень венлафаксина в крови снижается в среднем на 13% без изменения уровня в крови основного активного метаболита – ОДВ (P. ter Horst и соавт., 2014). Они также продемонстрировали, что венлафаксин эффективен и безопасен при применении у беременных и не обладает тератогенностью, эмбрио- или фетотоксичностью (P. ter Horst и соавт., 2014).
Данные упомянутого исследования были впоследствии подтверждены в еще одном более новом исследовании 2017 г., в котором участвовали 33 беременные женщины с депрессией. При применении у них венлафаксина была обнаружена тенденция к статистически значимому снижению содержания в крови родительского соединения (венлафаксина), но без уменьшения уровня активных метаболитов, в частности ОДВ. Суммарное содержание фармакологически активной фракции (венлафаксин + все активные метаболиты) в крови беременных не изменялось. Кроме того, авторы этого исследования также подтвердили вывод предыдущей работы об эффективности и безопасности применения венлафаксина у беременных и отсутствии у него клинически значимой тератогенности, эмбрио- и фетотоксичности (A.Westin и соавт., 2017). В свете того, что общее содержание активной фракции у беременных не изменяется, авторы этого исследования предложили, чтобы доза венлафаксина для беременных, нуждающихся в такой терапии, сохранялась такой же, как и до беременности, и была стабильной на протяжении всей беременности (A.Westin и соавт., 2017).
Изучали Велаксин® в последние годы и российские ученые. Так, в 2017 г. опубликовано исследование, посвященное изучению эффективности препарата Велаксин® в капсулах в комбинации с когнитивно-поведенческой терапией (КПТ) при постинсультных депрессиях у пациентов, находящихся в условиях реабилитационного отделения стационара. В этой работе участвовали 38 пациентов с постинсультной депрессией, диагностированной, согласно критериям
В другом российском исследовании 2015 г. изучали эффективность применения препарата Велаксин® в капсулах при лечении депрессивных расстройств у пациентов, страдающих недостаточностью функции щитовидной железы (гипотиреозом) [Д.Н.Припутневич, В.А.Куташов, Л.А.Саблина, 2015]. Известно, что в этой группе больных депрессивные расстройства не только встречаются гораздо чаще, чем в общей популяции, но и нередко проявляют выраженную резистентность к терапии АД до адекватной компенсации гипотиреоза (Ю.В.Быков и соавт., 2013). Также известно, что при лечении депрессий у больных с гипотиреозом преимущество в эффективности остается за АД, влияющими наряду с серотонинергической на норадренергическую нейропередачу (например, СИОЗСиН и ТЦА имеют преимущество перед СИОЗС в этой подгруппе), поскольку гипотиреоз сопровождается снижением норадренергической нейротрансмиссии (Ю.В.Быков и соавт., 2013). Известна и другая проблема, связанная с лечением депрессий у больных с гипотиреозом, – плохая переносимость ими седативного эффекта психотропных препаратов, нередко возникающие выраженная сонливость и вялость даже при небольших дозах относительно малоседативных препаратов, таких, как циталопрам (Ю.В.Быков и соавт., 2013). Авторы упомянутого исследования показали, что депрессивные расстройства преимущественно легкой степени действительно очень распространены среди больных с гипотиреозом. Велаксин® в капсулах высокоэффективен при лечении депрессий у этих больных и хорошо переносится ими (Д.Н.Припутневич, В.А.Куташов, Л.А.Саблина, 2015).
В одной статье российских авторов 2016 г. описан интересный клинический случай развития фибромиалгии у пациентки 28 лет с пангипопитуитаризмом, развившемся после оперативного лечения пролактиномы гипофиза и компенсированным при помощи полигормональной заместительной терапии. При этом лечение фибромиалгии прегабалином у данной больной не дало какого-либо эффекта. В то же время последующее лечение препаратом Велаксин® в капсулах дало хороший терапевтический эффект, сохранявшийся на протяжении 34 мес наблюдения (В.И.Напрюшкина и соавт., 2016).
В открытом натуралистическом исследовании 2015 г., посвященном изучению эффективности препарата Велаксин® в капсулах при депрессивных состояниях в рамках различных эндогенных психических расстройств (БАР, циклотимия, шизофрения), участвовали 32 больных обоего пола. В ходе этого исследования пациенты получали курсовое лечение препаратом Велаксин® в капсулах в гибких, индивидуально подобранных в соответствии с тяжестью клинической картины депрессии и индивидуальной переносимостью дозах, варьировавших от 75 до 300 мг/сут, на протяжении 56 дней. Результаты лечения оценивались как клинически, так и с использованием стандартизованной психометрической шкалы HAM-D. При этом было показано, что Велаксин® в капсулах является высокоэффективным АД. К концу 56-дневного курса лечения редукция суммарного балла по шкале HAM-D более чем на 50% от исходного уровня была достигнута у 84,4% пациентов, а у 78,1% данная величина составила более 80% и привела к становлению полной ремиссии депрессивного синдрома (Г.П.Пантелеева и соавт., 2015).
Авторы упомянутого исследования также установили, что Велаксин® в капсулах является многопрофильным АД широкого спектра воздействия, сбалансированного типа, и в спектре его антидепрессивной активности собственно тимоаналептический эффект преобладает по сравнению с выраженностью как анксиолитического, так и психостимулирующего действия. Велаксин® в капсулах в данной работе оказался высокоэффективен при разных формах эндогенных депрессий, как тревожных, так и апато-адинамических, но особенно при тоскливых, меланхолических (Г.П.Пантелеева и соавт., 2015).
Немаловажно и то, что Велаксин® в капсулах пролонгированного действия обладает преимуществом в переносимости, эффективности и удобстве применения (один раз в сутки) перед обычными непролонгированными формами венлафаксина. Он реже и слабее по сравнению с непролонгированными формами венлафаксина вызывает СО при случайных пропусках или опозданиях в приеме препарата, реже и в меньшей степени вызывает ПЭ на пике концентрации в крови. Все это в сумме приводит к более высокой приверженности пациентов терапии препаратом Велаксин® в капсулах пролонгированного действия по сравнению с непролонгированными формами, особенно при длительной терапии им.
Сведения об авторах
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Ключевые слова: венлафаксин, Велаксин в капсулах, пролонгированная форма выпуска, депрессивные расстройства, тревожные расстройства, эффективность, безопасность, синдром отмены, побочные эффекты, приверженность терапии.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Велаксин® в капсулах: представление новой пролонгированной формы и обзор новейших данных об эффективности и безопасности. Часть II. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (1): 36–43.
Velaxin® in capsules: A presentation of a new prolonged release form and a review of the latest data on the efficacy and tolerability of venlafaxine. Part II
R.A.Bekker1, Yu.V.Bykov21David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er-Sheva;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310 yubykov@gmail.com
Velaxin® (venlafaxine) is a modern highly effective antidepressant of the SNRI class. It is effective in a wide range of mental disorders: major depressive disorder, dysthymia, depressive phase of bipolar affective disorder (in combination with mood stabilizers), depressive syndromes in other psychiatric disorders, various anxiety disorders (generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, posttraumatic stress disorder), disorders of the obsessive-compulsive spectrum, ADHD and others. It has an advantage in tolerability and effectiveness over TCAs. It also has an advantage in the effectiveness over SSRIs, especially in the subgroup of severe and very severe depressive states, with generally comparable tolerability and side effect frequency. The new, controlled release or prolonged release forms of venlafaxine offer even better tolerability and efficacy, lower frequency of side effects at peak plasma level, lower and less severe withdrawal symptoms in case of an abrupt temporary stopping of the treatment. These properties together translate into the greater compliance with long-term venlafaxine therapy among patients. In this article we present a new prolonged release form of venlafaxine – Velaxin® in capsules by EGIS, and provide data on the general efficacy of prolonged venlafaxine in comparison with both ordinary venlafaxine and with other antidepressants, along with the latest (2015–2017) data on the venlafaxine efficacy and safety in general.
Key words: venlafaxine, Velaxin in capsules, venlafaxine prolonged release, major depression, dysthymia, bipolar disorder, anxiety disorders, efficacy, safety, withdrawal syndrome, side effects, compliance.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Velaxin® in capsules: A presentation of a new prolonged release form and a review of the latest data on the efficacy and tolerability of venlafaxine. Part II. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2018; 20 (1): 36–43.
*Начало статьи читайте в №6 (19): 2017.
Синдром деперсонализации-дереализации
Синдром деперсонализации-дереализации (ДП/ДР) является одним из самых терапевтически трудных и резистентных состояний в психиатрии. Кроме того, как указывал еще Ю.Л.Нуллер, синдром ДП/ДР обусловливает выраженную резистентность к терапии любой сопутствующей психической патологии, в рамках которой возникает (будь то депрессивные, тревожные состояния, психозы и др.). Без устранения синдрома ДП/ДР невозможно эффективное лечение лежащей в его основе психической патологии (Ю.В.Быков и соавт., 2013). Кроме того, имеются данные о том, что наличие синдрома ДП/ДР является маркером тяжести психической патологии, лежащей в его основе, т.е. что наличие этого синдрома указывает на тяжесть депрессии или тревожного, психотического состояния (Ю.В.Быков и соавт., 2013).Стандартизованные методы лечения синдрома ДП/ДР до настоящего времени не разработаны. Имеются сведения о специфической эффективности серотонинергических АД (препаратов группы СИОЗС либо кломипрамина) с тенденцией к большей эффективности кломипрамина по сравнению с СИОЗС. В то же время эффективность преимущественно норадренергических АД, таких как дезипрамин, при этом синдроме статистически достоверно от плацебо не отличается. Однако эффективность серотонинергических АД в монотерапии при синдроме ДП/ДР намного ниже, чем при депрессивных и тревожных состояниях, не осложненных наличием коморбидного синдрома ДП/ДР, и не превышает 30%, в сопоставлении с 70% при депрессивных и тревожных состояниях без сопутствующей ДП/ДР (A.Salgado и соавт., 2012).
Комбинирование серотонинергических АД (СИОЗС или кломипрамина) с ламотриджином повышает вероятность положительного ответа на терапию при синдроме ДП/ДР до 70%, т.е. до цифр, характерных для эффективности АД в монотерапии, без ламотриджина, при не осложненных наличием ДП/ДР депрессивных и тревожных состояниях. При этом отмечается тенденция к более высокой эффективности в такой комбинации кломипрамина по сравнению с СИОЗС (A.Salgado и соавт., 2012).
Поскольку синдром ДП/ДР является маркером тяжести депрессивного или тревожного состояния и имеются данные о более высокой эффективности пролонгированных форм венлафаксина по сравнению с СИОЗС при тяжелых и очень тяжелых депрессиях, а также данные о наличии тенденции к более высокой эффективности мощного ТЦА кломипрамина по сравнению с СИОЗС при синдроме ДП/ДР, то все это послужило основанием для изучения эффективности пролонгированного венлафаксина при лечении синдрома ДП/ДР как в монотерапии, так и в комбинации с ламотриджином (M.Preve и соавт., 2011; A.Salgado и соавт., 2012). При этом были показаны не только эффективность пролонгированного венлафаксина как в монотерапии, так и, особенно, в комбинации с ламотриджином в отношении симптомов соматопсихической и аутопсихической ДП, но и наличие у него преимущества в эффективности при этом синдроме перед СИОЗС, а также преимущества в эффективности и переносимости перед кломипрамином (M.Preve и соавт., 2011; A.Salgado и соавт., 2012).
Расстройства пищевого поведения
Еще в 1999 г. в обзоре, посвященном изучению возможных сфер применения препаратов групп СИОЗС и СИОЗСиН (из последних в то время был доступен только венлафаксин) в психиатрии, констатировалось, что предварительные данные говорят об их возможной эффективности, в том числе при нервной булимии (J.Gorman, J.Kent, 1999). Затем в 2002 г. было опубликовано наблюдение за 35 пациентами с приступами патологического обжорства (binge eating disorder) и сопутствующей избыточной массой тела или ожирением. У всех этих больных наблюдался положительный эффект от терапии пролонгированным венлафаксином как в отношении частоты и тяжести приступов патологического обжорства, так и в отношении снижения массы тела (S.Malhotra и соавт., 2002).Впоследствии было проведено два небольших РКИ, давших основание для предварительных выводов об эффективности пролонгированного венлафаксина при нервной булимии и приступах компульсивного переедания или патологического обжорства. В метаанализах 2008 и 2010 гг., посвященных возможностям фармакологического лечения нервной булимии и компульсивного переедания или патологического обжорства, пролонгированный венлафаксин называется в числе вариантов 1-й линии терапии при этих расстройствах (P.Hay, J.Bacaltchuk, 2008; P.Hay, A.Claudino, 2010).
Синдром дефицита внимания с гиперактивностью или без таковой
СДВ/СДВГ связывают с недостаточностью дофаминергической и/или норадренергической нейропередачи в определенных областях коры больших полушарий (прежде всего в префронтальной коре), а также в структурах лимбической системы и таламусе (S.Stahl, 2013). Соответственно, для лечения этого заболевания традиционно применяют препараты, улучшающие дофаминергическую и/или норадренергическую нейропередачу в ЦНС: психостимуляторы (ПС) – метилфенидат, декстроамфетамин и другие, некоторые препараты группы ТЦА с преимущественно норадренергической активностью (дезипрамин, нортриптилин, реже имипрамин), бупропион, атомоксетин (S.Stahl, 2013).Однако применение всех этих препаратов у больных с СДВГ сопряжено с рядом проблем и ограничений. В частности, препараты группы ТЦА нередко плохо переносятся, имеют много ПЭ, при длительном приеме вызывают кумулятивную прибавку массы тела и метаболические нарушения, обладают кумулятивной кардиотоксичностью. Бупропион может дозозависимо вызывать эпилептиформные судороги и анорексию, противопоказан больным с повышенной судорожной готовностью, а также с нарушениями пищевого поведения. Между тем СДВ/СДВГ с повышенной частотой сочетается с эпилепсией и нервной анорексией, что ограничивает применимость бупропиона у этой категории больных. Препараты группы ПС запрещены либо не разрешены к медицинскому применению в ряде стран, включая Российскую Федерацию, и сопряжены с риском развития зависимости и злоупотребления либо немедицинского их употребления или так называемой диверсии (продажи или передачи другим лицам). Кроме того, значительная часть пациентов с СДВ/СДВГ не реагируют на применение препаратов 1-й линии, будь то ПС, атомоксетин или дезипрамин. Это обусловливает необходимость поиска альтернативных методов терапии СДВ/СДВГ (S.Stahl, 2013).
В свете того, что все препараты группы СИОЗСиН, в том числе венлафаксин, также обладают способностью повышать норадренергическую нейропередачу в ЦНС, а конкретно венлафаксин также и способностью повышать дофаминергическую нейропередачу (ибо является самым сильным среди СИОЗСиН ингибитором белка DAT, белка – транспортера дофамина), не является удивительным то, что препараты этой группы, и конкретно пролонгированный венлафаксин, привлекли внимание специалистов, занимающихся поиском альтернативных методов лечения СДВ/СДВГ в качестве перспективных (A.Zarinara и соавт., 2010).
Так, в 2010 г. первое небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ сопоставило эффективность пролонгированного венлафаксина и «стандартного» на Западе лечения пролонгированным метилфенидатом и плацебо при СДВ/СДВГ у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет. В исследовании приняли участие 38 пациентов, из них 27 мальчиков и 11 девочек с диагнозом СДВГ, согласно критериям DSM-IV-TR. Исследование проводилось на протяжении 6 нед. В обеих группах активного лечения было зарегистрировано статистически достоверное отличие от плацебо в отношении улучшения симптоматики СДВГ по всем ключевым параметрам (концентрация внимания, импульсивность, самоконтроль, рабочая память и др.). Эффективность обоих препаратов была сопоставимой с небольшим числовым трендом в пользу большей эффективности пролонгированного метилфенидата, не достигшим статистической значимости. Переносимость обоих препаратов была хорошей, уровень ПЭ низкий и сопоставимый в двух группах (A.Zarinara и соавт., 2010).
Позже другая группа исследователей провела изучение сравнительной эффективности пролонгированной формы венлафаксина, пролонгированной формы метилфенидата и плацебо у взрослых с СДВГ в возрасте от 18 до 45 лет. Средний возраст участников исследования составил 30,5 года, общее число – 64 человека, из них 21 получали плацебо, 20 – пролонгированный венлафаксин 225 мг/сут и 23 – пролонгированный метилфенидат 40 мг/сут. Исследование проводилось в течение 6 нед.
В обеих группах активного лечения было зафиксировано статистически достоверное отличие от плацебо по всем ключевым параметрам симптоматики СДВГ. При этом эффективность обоих препаратов, их переносимость и уровень ПЭ были сопоставимы (S.Amiri и соавт., 2012).
В нескольких свежих метаобзорах, посвященных возможностям фармакологического лечения СДВГ в целом или применения при СДВГ препаратов группы СИОЗСиН, пролонгированные формы венлафаксина упоминаются в качестве одной из наиболее привлекательных и имеющих наибольшую доказательную базу альтернатив стандартному лечению СДВГ (ПС или атомоксетину). При этом указывается, что у пролонгированной формы венлафаксина при СДВГ доказательная база больше, чем у дулоксетина и милнаципрана, а наличие у венлафаксина дофаминергической активности наряду с норадренергической может обусловливать его преимущество в эффективности при СДВГ перед двумя другими присутствующими на рынке СИОЗСиН (P.Park и соавт., 2014; M.Buoli и соавт., 2016).
Расстройства аутистического спектра
В серии из трех случаев и затем в небольшом открытом исследовании показана эффективность низких доз пролонгированного венлафаксина (18,75–37,5–75 мг/сут) в отношении таких сопутствующих расстройствам аутистического спектра (РАС) симптомов, как агрессивность, склонность к самоповреждению или аутоагрессии, обсессивно-компульсивная симптоматика, СДВГ-подобная симптоматика без влияния на «ядерную» симптоматику РАС или параметры социализации больных (G.Carminati и соавт., 2006; 2016). Отмечалась также эффективность препарата в отношении сопутствующих РАС депрессивных и тревожных симптомов, а также то, что пациенты, получавшие пролонгированный венлафаксин, в меньшей мере нуждались в применении таких дополнительных средств лечения, как зуклопентиксол, клоназепам или средства физического стеснения (во многом вследствие снижения агрессивности) [G.Carminati и соавт., 2016].Дементные состояния
Пролонгированные формы венлафаксина могут быть эффективны в отношении уменьшения агрессивности и аутоагрессивности, раздражительности и импульсивности у больных с дементными состояниями различного генеза (P.Singh, B.Sharma, 2016). Кроме того, благодаря своему влиянию на норадренергические и дофаминергические системы мозга, пролонгированный венлафаксин в большей мере, чем препараты группы СИОЗС, способствует улучшению когнитивного функционирования дементных больных. Отсутствие у венлафаксина М-холинолитических и антигистаминных свойств дает ему в этом отношении преимущество и перед ТЦА (P.Singh, B.Sharma, 2016).Показано также наличие у пролонгированных форм венлафаксина нейропротективного действия при сосудистой деменции, связанной с почечной гипертензией (P.Singh, B.Sharma, 2016), деменции на фоне болезни Хантингтона (J.Gill и соавт., 2017), болезни Альцгеймера (N.Mokhber и соавт., 2014).
Пролонгированные формы венлафаксина эффективны также при лечении депрессивных и тревожных состояний, возникающих на фоне деменции Альцгеймера (N.Mokhber и соавт., 2014), болезни Хантингтона, фронто-темпоральной и других форм деменции (S.Banerjee и соавт., 2013), и хорошо переносятся этими больными.
Описан случай, в котором замена пароксетина на пролонгированный венлафаксин привела к улучшению походки и способности к самообслуживанию у пациента с болезнью Паркинсона сосудистого генеза и сопутствующей депрессией. Авторы связали это с наличием у венлафаксина дофаминергической активности (J.McDonald и соавт., 2011).
Хронические болевые синдромы
Известно, что АД «двойного действия» (ТЦА и СИОЗСиН), в отличие от СИОЗС, являются высокоэффективными анальгетиками и для проявления их анальгетического действия критически важна равномерная, гармоничная модуляция активности нисходящих антиноцицептивных серотонинергических и норадренергических путей (S.Stahl, 2013). В связи с этим неудивительно, что эффективность пролонгированных форм при различных болевых синдромах широко изучалась.Так, в частности, в одном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 2015 г., в котором участвовали 133 пациента в возрасте от 18 до 64 лет с хроническим болевым синдромом, связанным с травмой спинного мозга давностью не менее 1 мес, и сопутствующей депрессией уровня БДР или дистимического расстройства, было показано, что применение пролонгированной формы венлафаксина ассоциируется с выраженным снижением не только показателей депрессии и тревоги, но и показателей интенсивности болевого синдрома, общего уровня инвалидности, улучшением способности к самообслуживанию и самостоятельному передвижению по сравнению с плацебо (J.Fann и соавт., 2015). Пролонгированный венлафаксин хорошо переносился этими больными (J.Fann и соавт., 2015).
В другом 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности пролонгированной формы венлафаксина при хроническом болевом синдроме, связанном с травмой спинного мозга, участвовали 123 пациента с этой патологией в возрасте от 18 до 64 лет. У большинства из них отмечалось развитие коморбидного БДР на фоне хронического болевого синдрома.
В этом исследовании проводилось различие между двумя видами хронической боли, связанной с травмой спинного мозга, – нейропатической (болью, возникающей вследствие патологической гиперчувствительности проводящих нервных путей и ноцицептивных структур мозга, при отсутствии признаков периферического повреждения) и ноцицептивной (болью, связанной с периферическим повреждением). Эффект применения пролонгированной формы венлафаксина при нейропатической боли в целом статистически достоверно не отличался от плацебо. Однако применение пролонгированного венлафаксина приводило к статистически достоверному и клинически значимому снижению частоты и интенсивности ноцицептивного болевого синдрома. У тех пациентов, которые благодаря хорошей индивидуальной переносимости смогли достичь высоких доз пролонгированного венлафаксина, отмечалась эффективность данного препарата также в отношении смешанных (нейропатических и ноцицептивных) и чисто нейропатических болей (J.Richards и соавт., 2015).
Еще в одном исследовании с открытым дизайном изучали эффективность пролонгированной формы венлафаксина в профилактике приступов ГБ разного генеза: хронических ГБ напряжения (ХГБН) и мигрени. В исследовании участвовали 56 пациентов с ХГБН и 114 – с мигренью. Всем им назначался пролонгированный венлафаксин в среднем на 6 мес в индивидуально подобранных дозах от 75 до 300 мг/сут (в среднем 150 мг/сут). У большинства больных был достигнут положительный эффект в отношении частоты и тяжести приступов ГБ, как при ХГБН, так и при мигрени. Авторы этого исследования сделали вывод, что пролонгированный венлафаксин заслуживает дальнейшего изучения в формате РКИ как перспективный препарат для профилактики приступов ГБ, как при мигрени, так и при ХГБН, и он высокоэффективен, безопасен и хорошо переносится при таких патологиях (L.Adelman и соавт., 2000).
Впоследствии в 2007 г. другая группа авторов провела двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ по изучению безопасности и эффективности пролонгированной формы венлафаксина в профилактике приступов ХГБН у амбулаторных пациентов. Важно отметить, что из этого исследования специально исключали пациентов с коморбидными депрессивными и тревожными расстройствами, чтобы доказать, что анальгетическая эффективность пролонгированной формы венлафаксина не связана с устранением сопутствующей депрессии или тревожности и проявляется при первичной ХГБН. Были отобраны 60 пациентов, соответствующих диагностическим критериям ХГБН без коморбидной депрессии или тревоги, согласно DSM-IV-TR. Все они были рандомизированы либо в группу пролонгированного венлафаксина 150 мг/сут (n=34), либо в группу плацебо (n=26). Продолжительность исследования составила 12 нед. В группе получавших пролонгированный венлафаксин 150 мг/сут были отмечены статистически достоверное значительное снижение количества дней, в течение которых у пациентов отмечались приступы ГБН, по сравнению с плацебо и уменьшение интенсивности приступов ГБН по сравнению с плацебо (p=0,05). Это исследование показало эффективность и безопасность пролонгированного венлафаксина в профилактике приступов ХГБН (N.Zissis и соавт., 2007).
В еще одном небольшом (n=18) двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ изучали эффективность пролонгированного венлафаксина в дозах 150–225 мг/сут в сопоставлении с плацебо у пациентов с болевым синдромом и ограничением подвижности на фоне остеоартроза или остеоартрита. При этом было показано, что применение пролонгированного венлафаксина ассоциируется со значительным уменьшением интенсивности боли и улучшением подвижности при остеоартрозе и остеоартрите по сравнению с плацебо (M.Sullivan и соавт., 2009).
В одном открытом многоцентровом клиническом исследовании 2010 г. изучали эффективность пролонгированного венлафаксина в отношении депрессии, сопровождающейся соматическими симптомами. В этой работе участвовал 161 пациент с БДР с соматическими симптомами, диагностированном согласно критериям DSM-IV-TR. Все больные получали пролонгированную форму венлафаксина в индивидуально подобранных дозах от 75 до
375 мг/сут на протяжении 8 нед. Завершили данное исследование 148 (91,2%) из 161 пациента. У большинства (71,8%) наряду с уменьшением депрессии по шкале HAM-D отмечалось также значительное уменьшение частоты и выраженности таких сопутствующих соматических симптомов депрессии, как ГБ, боли в шее и спине, боли или сдавливание за грудиной, напряжение более чем в 1/2 мышц тела, а также чувство усталости или дефицит энергии (p<0,0001). Это исследование подтвердило не только то, что пролонгированная форма венлафаксина является эффективным и безопасным средством лечения БДР, но и то, что она обладает дополнительными анальгетическими свойствами, придающими ей особую эффективность при формах БДР, сопровождающихся болезненными соматическими симптомами (B.Plesnicar, 2010).
Наркология
Как клинические, так и лабораторные данные указывают на то, что патологическая гиперактивность норадренергической нейромедиаторной системы играет важную роль в патогенезе СО или абстинентных синдромов (АС) от различных психоактивных веществ, включая алкоголь, опиоиды, каннабиноиды и др. (M.Kelly и соавт., 2014).АС от этих веществ смягчается или предотвращается введением a2-адреностимулятора клонидина (клофелина), который уменьшает патологически повышенное выделение норадреналина как в синапсах ЦНС, так и из мозгового слоя надпочечников в кровь (A.Lichtman и соавт., 2001).
Кроме того, угнетение клонидином выделения норадреналина приводит также к уменьшению образования простагландина E2 (ПГЕ2), важного медиатора боли, воспаления и температурной реакции, вследствие торможения каскада распада арахидоновой кислоты. Активность этого каскада возрастает под влиянием норадреналина и бывает повышена при АС, что, как полагают, отчасти обусловливает субфебрильную или фебрильную температуру тела при АС и болевой синдром при нем. В свою очередь, угнетение образования ПГЕ2 под влиянием клонидина способствует анальгетическому и гипотермическому эффекту и дальнейшему снижению выделения норадреналина (так как ПГЕ2 стимулирует его выброс) [K.Anggadiredja и соавт., 2003].
Поскольку венлафаксин косвенным механизмом (через вызываемую его длительным приемом десенситизацию норадренергических рецепторов) способствует нормализации активности норадренергической системы и уменьшению образования ПГЕ2, то не является удивительным тот факт, что он остается высокоэффективным средством лечения постабстинентных депрессий и остаточного постабстинентного болевого синдрома в наркологической практике и превосходит в этом отношении СИОЗС (M.Kelly и соавт., 2014).
Новые доказательства терапевтической эффективности венлафаксина в целом
В открытом исследовании 2017 г., куда вошли 240 пожилых пациентов с депрессией, сопровождающейся бессонницей, было показано, что одновременное назначение курса электросудорожной терапии (ЭСТ) и венлафаксина привело к повышению эффективности лечения депрессии методом ЭСТ и улучшению качества ночного сна. При этом венлафаксин в комбинации с ЭСТ хорошо переносился пожилыми больными (W.McCall и соавт., 2017).Метаанализ 2017 г., куда вошли 11 РКИ, посвященных оценке эффективности венлафаксина при лечении нейропатической боли, показал, что данный АД является эффективным средством для лечения нейропатической боли и хорошо переносится пациентами с нейропатическими болевыми синдромами (A.Trouvin и соавт., 2017).
В еще одном интересном исследовании 2017 г. изучали влияние различных однонуклеотидных генетических полиморфизмов в генах белков – транспортеров норадреналина (SLC6A2 или NET) и серотонина (SLC6A4 или SERT), а также генетических полиморфизмов в генах белков нескольких типов серотониновых рецепторов (HTR1A, HTR2A, HTR1B, HTR2C и др.) на эффективность терапии венлафаксином и вероятность достижения ремиссии при депрессивных состояниях у больных пожилого возраста. Исследователи обнаружили статистически достоверную корреляцию между наличием или отсутствием однонуклеотидного генетического полиморфизма в белке NET rs2242446/T-182C и вероятностью достижения ремиссии при лечении венлафаксином в данной когорте больных. Эти результаты могут помочь оптимизировать терапию венлафаксином у пожилых людей (V.Marshe и соавт., 2017).
В одном свежем (2015 г.) метаанализе изучали эффективность и безопасность венлафаксина в лечении посткастрационного синдрома у женщин с раком молочной железы. При этом было показано, что по данным большинства РКИ венлафаксин эффективен при этой патологии, устраняет не только сопутствующую тревожность и депрессию, но и такие соматовегетативные симптомы посткастрационного синдрома, как «приливы» и ГБ. Кроме того, по результатам РКИ венлафаксин у этих больных хорошо переносится, безопасен и не вызывает крайне нежелательного при раке молочной железы повышения уровня пролактина в крови (R.Ramaswami и соавт., 2015).
Как уже упоминалось, венлафаксин метаболизируется при помощи изофермента цитохрома P450 2D6 до своего основного активного метаболита ОДВ (P. ter Horst и соавт., 2014). Во время беременности под влиянием повышенного уровня половых гормонов, глюкокортикоидов и других факторов активность печеночных ферментов изменяется. Меняется и метаболизм многих лекарств. Исследование дер Хорста и соавт. было посвящено изучению особенностей фармакокинетики венлафаксина у беременных, а также его эффективности и безопасности при применении у данной категории пациентов. Авторы этого исследования показали, что во время беременности уровень венлафаксина в крови снижается в среднем на 13% без изменения уровня в крови основного активного метаболита – ОДВ (P. ter Horst и соавт., 2014). Они также продемонстрировали, что венлафаксин эффективен и безопасен при применении у беременных и не обладает тератогенностью, эмбрио- или фетотоксичностью (P. ter Horst и соавт., 2014).
Данные упомянутого исследования были впоследствии подтверждены в еще одном более новом исследовании 2017 г., в котором участвовали 33 беременные женщины с депрессией. При применении у них венлафаксина была обнаружена тенденция к статистически значимому снижению содержания в крови родительского соединения (венлафаксина), но без уменьшения уровня активных метаболитов, в частности ОДВ. Суммарное содержание фармакологически активной фракции (венлафаксин + все активные метаболиты) в крови беременных не изменялось. Кроме того, авторы этого исследования также подтвердили вывод предыдущей работы об эффективности и безопасности применения венлафаксина у беременных и отсутствии у него клинически значимой тератогенности, эмбрио- и фетотоксичности (A.Westin и соавт., 2017). В свете того, что общее содержание активной фракции у беременных не изменяется, авторы этого исследования предложили, чтобы доза венлафаксина для беременных, нуждающихся в такой терапии, сохранялась такой же, как и до беременности, и была стабильной на протяжении всей беременности (A.Westin и соавт., 2017).
Изучали Велаксин® в последние годы и российские ученые. Так, в 2017 г. опубликовано исследование, посвященное изучению эффективности препарата Велаксин® в капсулах в комбинации с когнитивно-поведенческой терапией (КПТ) при постинсультных депрессиях у пациентов, находящихся в условиях реабилитационного отделения стационара. В этой работе участвовали 38 пациентов с постинсультной депрессией, диагностированной, согласно критериям
Международной классификации болезней
10-го пересмотра, как органическое депрессивное расстройство различной степени тяжести. Большинство больных получили положительный терапевтический эффект от применения препарата Велаксин® в капсулах и КПТ. При этом наибольший эффект наблюдался при тревожных депрессиях умеренной степени тяжести. Велаксин® в капсулах в этой группе соматически отягощенных больных преимущественно пожилого возраста хорошо переносился и показал безопасность и эффективность применения. Авторы исследования сделали вывод о целесообразности использования препарата Велаксин® в сочетании с КПТ у пациентов с постинсультной депрессией в реабилитационном периоде (И.Н.Агамамедова, Т.Е.Никитина, 2017).В другом российском исследовании 2015 г. изучали эффективность применения препарата Велаксин® в капсулах при лечении депрессивных расстройств у пациентов, страдающих недостаточностью функции щитовидной железы (гипотиреозом) [Д.Н.Припутневич, В.А.Куташов, Л.А.Саблина, 2015]. Известно, что в этой группе больных депрессивные расстройства не только встречаются гораздо чаще, чем в общей популяции, но и нередко проявляют выраженную резистентность к терапии АД до адекватной компенсации гипотиреоза (Ю.В.Быков и соавт., 2013). Также известно, что при лечении депрессий у больных с гипотиреозом преимущество в эффективности остается за АД, влияющими наряду с серотонинергической на норадренергическую нейропередачу (например, СИОЗСиН и ТЦА имеют преимущество перед СИОЗС в этой подгруппе), поскольку гипотиреоз сопровождается снижением норадренергической нейротрансмиссии (Ю.В.Быков и соавт., 2013). Известна и другая проблема, связанная с лечением депрессий у больных с гипотиреозом, – плохая переносимость ими седативного эффекта психотропных препаратов, нередко возникающие выраженная сонливость и вялость даже при небольших дозах относительно малоседативных препаратов, таких, как циталопрам (Ю.В.Быков и соавт., 2013). Авторы упомянутого исследования показали, что депрессивные расстройства преимущественно легкой степени действительно очень распространены среди больных с гипотиреозом. Велаксин® в капсулах высокоэффективен при лечении депрессий у этих больных и хорошо переносится ими (Д.Н.Припутневич, В.А.Куташов, Л.А.Саблина, 2015).
В одной статье российских авторов 2016 г. описан интересный клинический случай развития фибромиалгии у пациентки 28 лет с пангипопитуитаризмом, развившемся после оперативного лечения пролактиномы гипофиза и компенсированным при помощи полигормональной заместительной терапии. При этом лечение фибромиалгии прегабалином у данной больной не дало какого-либо эффекта. В то же время последующее лечение препаратом Велаксин® в капсулах дало хороший терапевтический эффект, сохранявшийся на протяжении 34 мес наблюдения (В.И.Напрюшкина и соавт., 2016).
В открытом натуралистическом исследовании 2015 г., посвященном изучению эффективности препарата Велаксин® в капсулах при депрессивных состояниях в рамках различных эндогенных психических расстройств (БАР, циклотимия, шизофрения), участвовали 32 больных обоего пола. В ходе этого исследования пациенты получали курсовое лечение препаратом Велаксин® в капсулах в гибких, индивидуально подобранных в соответствии с тяжестью клинической картины депрессии и индивидуальной переносимостью дозах, варьировавших от 75 до 300 мг/сут, на протяжении 56 дней. Результаты лечения оценивались как клинически, так и с использованием стандартизованной психометрической шкалы HAM-D. При этом было показано, что Велаксин® в капсулах является высокоэффективным АД. К концу 56-дневного курса лечения редукция суммарного балла по шкале HAM-D более чем на 50% от исходного уровня была достигнута у 84,4% пациентов, а у 78,1% данная величина составила более 80% и привела к становлению полной ремиссии депрессивного синдрома (Г.П.Пантелеева и соавт., 2015).
Авторы упомянутого исследования также установили, что Велаксин® в капсулах является многопрофильным АД широкого спектра воздействия, сбалансированного типа, и в спектре его антидепрессивной активности собственно тимоаналептический эффект преобладает по сравнению с выраженностью как анксиолитического, так и психостимулирующего действия. Велаксин® в капсулах в данной работе оказался высокоэффективен при разных формах эндогенных депрессий, как тревожных, так и апато-адинамических, но особенно при тоскливых, меланхолических (Г.П.Пантелеева и соавт., 2015).
Выводы
Как видно из приведенных нами данных литературы, Велаксин® пролонгированного действия в капсулах производства фирмы EGIS является высокоэффективным АД широкого спектра действия и применяется при широком круге психических, неврологических и наркологических патологий: при депрессивных расстройствах, депрессивной фазе БАР (вместе с нормотимиками), депрессивных синдромах в рамках других психических расстройств, тревожных расстройствах (ГТР, ПР, СТР, ПТСР), ОКР и РОКС, СДВ/СДВГ, постабстинентных состояниях в наркологии, хронических болевых синдромах и др. Велаксин® пролонгированного действия имеет преимущества в переносимости и эффективности перед АД группы ТЦА, а также преимущество в эффективности перед АД группы СИОЗС, особенно при тяжелых и очень тяжелых депрессиях, при сопоставимой с СИОЗС общей переносимости и уровне ПЭ.Немаловажно и то, что Велаксин® в капсулах пролонгированного действия обладает преимуществом в переносимости, эффективности и удобстве применения (один раз в сутки) перед обычными непролонгированными формами венлафаксина. Он реже и слабее по сравнению с непролонгированными формами венлафаксина вызывает СО при случайных пропусках или опозданиях в приеме препарата, реже и в меньшей степени вызывает ПЭ на пике концентрации в крови. Все это в сумме приводит к более высокой приверженности пациентов терапии препаратом Велаксин® в капсулах пролонгированного действия по сравнению с непролонгированными формами, особенно при длительной терапии им.
Сведения об авторах
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список1. Агамамедова И.Н., Никитина Т.Е. Комбинированная терапия постинсультных депрессий: венлафаксин и когнитивно-поведенческая психотерапия. Мед. совет. 2017; 11: 194–7. / Agamamedova I.N., Nikitina T.E. Kombinirovannaia terapiia postinsul'tnykh depressii: venlafaksin i kognitivno-povedencheskaia psikhoterapiia. Med. sovet. 2017; 11: 194–7. [in Russian]
2. Государственный реестр лекарственных средств. http://www.grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx / Gosudarstvennyi reestr lekarstvennykh sredstv. http://www.grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx [in Russian].
3. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Городничев А.В. и др. Клиническая эффективность и переносимость препарата венлафаксин (Велаксин) при лечении умеренной и тяжелой депрессии. Современная терапия психических расстройств. 2007; 3: 58–63. / Mosolov S.N., Kostiukova E.G., Gorodnichev A.V. i dr. Klinicheskaia effektivnost' i perenosimost' preparata venlafaksin (Velaksin) pri lechenii umerennoi i tiazheloi depressii. Sovremennaia terapiia psikhicheskikh rasstroistv. 2007; 3: 58–63. [in Russian]
4. Наприенко М.В., Латышева Н.В., Филатова Е.Г. Новые возможности лечения хронической ежедневной головной боли. Журн. неврологии и психиатрии им. C.C.Корсакова. 2010; 110 (9): 33–8. / Naprienko M.V., Latysheva N.V., Filatova E.G. Novye vozmozhnosti lecheniia khronicheskoi ezhednevnoi golovnoi boli. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. C.C.Korsakova. 2010; 110 (9): 33–8. [in Russian]
5. Напрюшкина В.И., Долинская Ю.А., Дума С.Н., Рымар О.Д. Синдром фибромиалгии у пациентки с послеоперационным пангипопитуитаризмом. Клинический случай. Неврология Сибири. 2016; 2: 29–31. / Napriushkina V.I., Dolinskaia Yu.A., Duma S.N., Rymar O.D. Sindrom fibromialgii u patsientki s posleoperatsionnym pangipopituitarizmom. Klinicheskii sluchai. Nevrologiia Sibiri. 2016; 2: 29–31. [in Russian]
6. Рачин А.П., Сергеев А.В. Доказательная фармакоаналитика применения венлафаксина в клинической медицине. Журн. неврологии и психиатрии. 2009; 109 (5): 68–70. / Rachin A.P., Sergeev A.V. Dokazatel'naia farmakoanalitika primeneniia venlafaksina v klinicheskoi meditsine. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii. 2009; 109 (5): 68–70. [in Russian]
7. Пантелеева Г.П., Олейчик И.В., Абрамова Л.И., Юматова П.Е. Лечение эндогенных депрессий венлафаксином: клиническое действие, переносимость и персонифицированные показания к назначению. Журн. неврологии и психиатрии им. C.C.Корсакова. 2015; 115 (1–2): 43–51. / Panteleeva G.P., Oleichik I.V., Abramova L.I., Yumatova P.E. Lechenie endogennykh depressii venlafaksinom: klinicheskoe deistvie, perenosimost' i personifitsirovannye pokazaniia k naznacheniiu. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. C.C.Korsakova. 2015; 115 (1–2): 43–51. [in Russian]
8. Припутневич Д.Н., Куташов В.А., Саблина Л.А. Эффективность венлафаксина при терапии депрессивных расстройств при гипотериозе. Науч.-мед. вестн. Центрального Черноземья. 2015; 59: 90–4. / Priputnevich D.N., Kutashov V.A., Sablina L.A. Effektivnost' venlafaksina pri terapii depressivnykh rasstroistv pri gipoterioze. Nauch.-med. vestn. Tsentral'nogo Chernozem'ia. 2015; 59: 90–4. [in Russian]
9. Мазо Г.Э., Незнанов Н.Г. Терапевтически резистентные депрессии. СПб., 2012. / Mazo G.E., Neznanov N.G. Terapevticheski rezistentnye depressii. SPb., 2012. [in Russian]
10. Быков Ю.В., Беккер Р.А., Резников М.К. Терапевтически резистентные депрессии. Практическое руководство. М.: РИОР: ИНФРА-М., 2013. / Bykov Yu.V., Bekker R.A., Reznikov M.K. Terapevticheski rezistentnye depressii. Prakticheskoe rukovodstvo. M.: RIOR: INFRA-M., 2013. [in Russian]
11. Adelman LC, Adelman JU, Von Seggern R, Mannix LK. Venlafaxine extended release (XR) for the prophylaxis of migraine and tension-type headache: A retrospective study in a clinical setting. Headache 2000; 40 (7): 572–80.
12. Akkaya C, Sivrioglu EY, Akgoz S et al. Comparison of efficacy and tolerability of reboxetine and venlafaxine XR in major depression and major depression with anxiety features: an open label study. Hum Psychopharmacol 2006; 21 (5): 337–45.
13. Albert U, Aguglia E, Maina G, Bogetto F. Venlafaxine versus clomipramine in the treatment of obsessive-compulsive disorder: a preliminary single-blind, 12-week, controlled study. J Clin Psychiatry 2002; 63 (11): 1004–9.
14. Amiri S, Farhang S, Ghoreishizadeh MA et al. Double-blind controlled trial of venlafaxine for treatment of adults with attention deficit/hyperactivity disorder. Hum Psychopharmacol 2012; 27 (1): 76–81.
15. Anggadiredja K, Yamaguchi T, Tanaka H et al. Prostaglandin E2 attenuates SR141716A-precipitated withdrawal in tetrahydrocannabinol-dependent mice. Brain Res 2003; 966 (1): 47–53.
16. Banerjee S, Hellier J, Romeo R et al. Study of the use of antidepressants for depression in dementia: the HTA-SADD trial – a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of sertraline and mirtazapine. Health Technol Assess 2013; 17 (7): 1–166.
17. Benazzi F. Urinary retention with venlafaxine-haloperidol combination. Pharmacopsychiatry 1997; 30 (1): 27.
18. Blier P, Szabo ST. Potential mechanisms of action of atypical antipsychotic medications in treatment-resistant depression and anxiety. J Clin Psychiatry 2005; 66 (Suppl. 8): 30–40.
19. Bradwejn J, Ahokas A, Stein DJ et al. Venlafaxine extended-release capsules in panic disorder: flexible-dose, double-blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatry 2005; 187: 352–9.
20. Brubacher JR, Hoffman RS, Lurin MJ. Serotonin syndrome from venlafaxine-tranylcypromine interaction. Vet Hum Toxicol 1996; 38 (5): 358–61.
21. Buoli M, Serati M, Cahn W. Alternative pharmacological strategies for adult ADHD treatment: a systematic review. Expert Rev Neurother 2016; 16 (2): 131–44.
22. Carminati GG, Deriaz N, Bertschy G. Low-dose venlafaxine in three adolescents and young adults with autistic disorder improves self-injurious behavior and attention deficit/hyperactivity disorders (ADHD)-like symptoms. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006; 30 (2): 312–5.
23. Carminati GG, Gerber F, Darbellay B et al. Using venlafaxine to treat behavioral disorders in patients with autism spectrum disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2016; 65: 85–95.
24. Cunningham LA. Once-daily venlafaxine extended release (XR) and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with major depression. Venlafaxine XR 208 Study Group. Ann Clin Psychiatr 1997; 9 (3): 157–64.
25. Davidson JR, DuPont RL, Hedges D, Haskins JT. Efficacy, safety, and tolerability of venlafaxine extended release and buspirone in outpatients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 1999; 60 (8): 528–35.
26. Dean L. Venlafaxine Therapy and CYP2D6 Genotype. In: Pratt V, McLeod H, Dean L et al, ed. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012–2015.
27. Denys D, van der Wee N, van Megen HJ, Westenberg HG. A double blind comparison of venlafaxine and paroxetine in obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol 2003; 23 (6): 568–75.
28. Denys D, van Megen HJ, van der Wee N, Westenberg HG. A double-blind switch study of paroxetine and venlafaxine in obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65 (1): 37–43.
29. Einarson TR, Arikian SR, Casciano J, Doyle JJ. Comparison of extended-release venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors, and tricyclic antidepressants in the treatment of depression: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Ther 1999; 21 (2): 296–308.
30. Entsuah R, Chitra R. A benefit-risk analysis of once-daily venlafaxine extended release (XR) and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with major depression. Psychopharmacol Bull 1997; 33 (4): 671–6.
31. Entsuah R, Gorman JM. Global benefit-risk assessment of antidepressants: venlafaxine XR and fluoxetine. J Psychiatr Res 2002; 36 (3): 111–8.
32. Fang Y, Yuan C, Xu Y et al. Comparisons of the efficacy and tolerability of extended-release venlafaxine, mirtazapine, and paroxetine in treatment-resistant depression: a double-blind, randomized pilot study in a Chinese population. J Clin Psychopharmacol 2010; 30 (4): 357–64.
33. Fann JR, Bombardier CH, Richards JS et al. Venlafaxine extended-release for depression following spinal cord injury: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2015; 72 (3): 247–58.
34. Feighner J. Efficacy and tolerability of short-term venlafaxine XR therapy for GAD. Results of short-term, double-blind, placebo-controlled trials. Postgrad Med 1999; 106 (Suppl. 6): 10–6.
35. Feighner JP, Entsuah AR, McPherson MK. Efficacy of once-daily venlafaxine extended release (XR) for symptoms of anxiety in depressed outpatients. J Affect Disord 1998; 47 (1–3): 55–62.
36. Ferguson J, Whitaker T, Mangano R et al. Preventing relapse of panic disorder in adult outpatient responders to venlafaxine XR. Presented at Anxiety Disorders Association of America (ADAA); March 17–21; Seattle, Washington, 2005.
37. Gill JS, Jamwal S, Kumar P, Deshmukh R. Sertraline and venlafaxine improves motor performance and neurobehavioral deficit in quinolinic acid induced Huntington's like symptoms in rats: Possible neurotransmitters modulation. Pharmacol Rep 2017; 69 (2): 306–13.
38. Gitlin MJ. Venlafaxine, monoamine oxidase inhibitors, and the serotonin syndrome. J Clin Psychopharmacol 1997; 17 (1): 66–7.
39. Gorman JM, Kent JM. SSRIs and SNRIs: broad spectrum of efficacy beyond major depression. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl. 4): 33–8.
40. Haddad PM. Antidepressant discontinuation syndromes. Drug Saf 2001; 24 (3): 183–97.
41. Hay PJ, Bacaltchuk J. Bulimia nervosa. BMJ Clin Evid 2008. pii: 1009.
42. Hay PJ, Claudino AM. Bulimia nervosa. BMJ Clin Evid 2010. pii: 1009.
43. Hodgman MJ, Martin TG, Krenzelok EP. Serotonin syndrome due to venlafaxine and maintenance tranylcypromine therapy. Hum Exp Toxicol 1997; 16 (1): 14–7.
44. Holl AK, Wilkinson L, Painold A et al. Combating depression in Huntington's disease: effective antidepressive treatment with venlafaxine XR. Int Clin Psychopharmacol 2010; 25 (1): 46–50.
45. Hollander E, Friedberg J, Wasserman S et al. Venlafaxine in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry 2003; 64 (5): 546–50.
46. Huang X, Li C, Luo YL et al. Efficacy of venlafaxine extended-release monotherapy for first-episode depression with painful physical symptoms. Neuroreport 2013; 8; 24 (7): 364–9.
47. Illescas-Rico R, Páez-Agraz F, Arreola-Chávez F et al. Effectiveness and security of venlafaxine XR in the treatment of major depression. Article in Spanish. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2005; 43 (6): 473–8.
48. Kasper S, Herman B, Nivoli G et al. Efficacy of pregabalin and venlafaxine-XR in generalized anxiety disorder: results of a double-blind, placebo-controlled 8-week trial. Int Clin Psychopharmacol 2009; 24 (2): 87–96.
49. Kelly MA, Pavlicova M, Glass A et al. Do withdrawal-like symptoms mediate increased marijuana smoking in individuals treated with venlafaxine-XR? Drug Alcohol Depend 2014; 144: 42–6.
50. Kennedy SH, McCann SM, Masellis M et al. Combining bupropion SR with venlafaxine, paroxetine, or fluoxetine: a preliminary report on pharmacokinetic, therapeutic, and sexual dysfunction effects. J Clin Psychiatry 2002; 63 (3): 181–6.
51. Khandker R, Zhang H, Gao B. Patient-reported quality of life and functionality in panic disorder: venlafaxine, paroxetine, and placebo. Paper presented at: Anxiety Disorders Association of America; March 17–21; Seattle, Washington, 2005.
52. Kim TS, Pae CU, Yoon SJ et al. Comparison of venlafaxine extended release versus paroxetine for treatment of patients with generalized anxiety disorder. Psychiatry Clin Neurosci 2006; 60 (3): 347–51.
53. Kjernisted K, McIntosh D. Venlafaxine extended release (XR) in the treatment of panic disorder. Ther Clin Risk Manag 2007; 3 (1): 59–69.
54. Kudo S, Ishizaki T. Pharmacokinetics of haloperidol: an update. Clin Pharmacokinet 1999; 37 (6): 435–56.
55. Levin GM, Nelson LA, DeVane CL et al. A pharmacokinetic drug-drug interaction study of venlafaxine and indinavir. Psychopharmacol Bull 2001; 35 (2): 62–71.
56. Malhotra S, King KH, Welge JA et al. Venlafaxine treatment of binge-eating disorder associated with obesity: a series of 35 patients. J Clin Psychiatry 2002; 63 (9): 802–6.
57. McDonald J, Corbeil P, Pourcher E. Balance control improves following replacement of paroxetine with venlafaxine and levodopa in a case of microvascular dementia. Am J Geriatr Pharmacother 2011; 9 (2): 133–7.
58. Mokhber N, Abdollahian E, Soltanifar A et al. Comparison of sertraline, venlafaxine and desipramine effects on depression, cognition and the daily living activities in Alzheimer patients. Pharmacopsychiatry 2014; 47 (4–5): 131–40.
59. Morilak DA, Frazer A. Antidepressants and brain monoaminergic systems: a dimensional approach to understanding their behavioural effects in depression and anxiety disorders. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7 (2): 193–218.
60. Muth EA, Haskins JT, Moyer JA et al. Antidepressant biochemical profile of the novel bicyclic compound Wy-45,030, an ethyl cyclohexanol derivative. Biochem Pharmacol 1986; 35 (24): 4493–7. Biochem Pharmacol 1986; 35 (24): 4493–7.
61. Nissen C, Feige B, Nofzinger E et al. Transient narcolepsy-cataplexy syndrome after discontinuation of the antidepressant venlafaxine.
J Sleep Res 2005; 14 (2): 207–8.
62. Otton SV, Ball SE, Cheung SW et al. Venlafaxine oxidation in vitro is catalysed by CYP2D6. Br J Clin Pharmacol 1996; 41 (2): 149–56.
63. Pae CU, Lim HK, Ajwani N et al. Extended-release formulation of venlafaxine in the treatment of post-traumatic stress disorder. Expert Rev Neurother 2007; 7 (6): 603–15.
64. Park P, Caballero J, Omidian H. Use of serotonin norepinephrine reuptake inhibitors in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in pediatrics. Ann Pharmacother 2014; 48 (1): 86–92.
65. Pinzani V, Giniès E, Robert L et al. Venlafaxine withdrawal syndrome: report of six cases and review of the literature. Rev Med Interne 2000; 21 (3): 282–4.
66. Pizarro M, Fontenelle LF, Paravidino DC et al. An updated review of antidepressants with marked serotonergic effects in obsessive-compulsive disorder. Expert Opin Pharmacother 2014; 15 (10): 1391–401.
67. Plesnicar BK. Efficacy and tolerability of venlafaxine extended release in patients with major depressive disorder. Psychiatr Danub 2010; 22 (3): 413–7.
68. Pollack M, Emilien G, Tzanis E et al. Short-term treatment of panic disorder with venlafaxine XR and paroxetine. Presented at: World Congress of Women’s Mental Health; March 17–20; Washington, DC, 2004.
69. Pollack M, Whitaker T, Mangano R et al. Short-term treatment of panic disorder: a comparison of venlafaxine XR vs paroxetine or placebo. Presented at: Anxiety Disorders Association of America (ADAA); March 17–21; Seattle, Washington, 2005.
70. Pollack MH, Worthington JJ, Otto MW et al. Venlafaxine for panic disorder: results from a double-blind, placebo-controlled study. Psychopharmacol Bull 1996; 32 (4): 667–70.
71. Preve M, Mula M, Cassano GB, Pini S. Venlafaxine in somatopsychic and autopsychic depersonalization. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35 (8): 1808–9.
72. Ramaswami R, Villarreal MD, Pitta DM et al. Venlafaxine in management of hot flashes in women with breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2015; 152 (2): 231–7.
73. Reeves RR, Mack JE, Beddingfield JJ. Shock-like sensations during venlafaxine withdrawal. Pharmacotherapy 2003; 23 (5): 678–81.
74. Richards JS, Bombardier CH, Wilson CS et al. Efficacy of venlafaxine XR for the treatment of pain in patients with spinal cord injury and major depression: a randomized, controlled trial. Arch Phys Med Rehabil 2015; 96 (4): 680–9.
75. Rickels K, Etemad B, Khalid-Khan S et al. Time to relapse after 6 and 12 months' treatment of generalized anxiety disorder with venlafaxine extended release. Arch Gen Psychiatry 2010; 67 (12): 1274–81.
76. Rickels K, Pollack MH, Sheehan DV, Haskins JT. Efficacy of extended-release venlafaxine in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 2000; 157 (6): 968–74.
77. Rudolph RL, Feiger AD. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of once-daily venlafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression. J Affect Dis 1999; 56 (2–3): 171–81.
78. Salgado A, Oliveira L, Sierra-Siegert M, Salgado JV. Depersonalization and derealization syndrome: report on a case study and pharmacological management. Rev Bras Psiquiatr 2012; 34 (4): 505–8.
79. Shelton C, Entsuah R, Padmanabhan SK, Vinall PE. Venlafaxine XR demonstrates higher rates of sustained remission compared to fluoxetine, paroxetine or placebo. Int Clin Psychopharmacol 2005;
20 (4): 233–8.
80. Shelton RC, Haman KL, Rapaport M et al. A randomized, double-blind, active-control study of sertraline versus venlafaxine XR in major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67 (11): 1674–81.
81. Silverstone PH, Ravindran A. Once-daily venlafaxine extended release (XR) compared with fluoxetine in outpatients with depression and anxiety. Venlafaxine XR 360 Study Group. J Clin Psychiatry 1999; 60 (1): 22–8.
82. Simon JS, Aguiar LM, Kunz NR, Lei D. Extended-release venlafaxine in relapse prevention for patients with major depressive disorder.
J Psychiatr Res 2004; 38 (3): 249–57.
83. Singh P, Sharma B. Selective Serotonin-norepinephrine Re-uptake Inhibition Limits Renovascular hypertension Induced Cognitive Impairment, Endothelial Dysfunction, and Oxidative Stress Injury. Curr Neurovasc Res 2016; 13 (2): 135–46.
84. Sir A, D'Souza RF, Uguz S et al. Randomized trial of sertraline versus venlafaxine XR in major depression: efficacy and discontinuation symptoms. J Clin Psychiatry 2005; 66 (10): 1312–20.
85. Stahl SM. Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical applications. Cambridge university press, 2013.
86. Stahl SM. Stahl's essential psychopharmacology: Case studies. Cambridge university press, 2015.
87. Sullivan M, Bentley S, Fan MY, Gardner G. A single-blind placebo run-in study of venlafaxine XR for activity-limiting osteoarthritis pain. Pain Med 2009; 10 (5): 806–12.
88. Ter Horst PG, Larmene-Beld KH, Bosman J et al. Concentrations of venlafaxine and its main metabolite O-desmethylvenlafaxine during pregnancy. J Clin Pharm Ther 2014; 39 (5): 541–4.
89. Thase ME. Efficacy and tolerability of once-daily venlafaxine extended release (XR) in outpatients with major depression. The Venlafaxine XR 209 Study Group. J Clin Psychiatry 1997; 58 (9): 393–8.
90. Thase ME. Treatment of anxiety disorders with venlafaxine XR. Expert Rev Neurother 2006; 6 (3): 269–82.
91. Trouvin AP, Perrot S, Lloret-Linares C. Efficacy of Venlafaxine in Neuropathic Pain: A Narrative Review of Optimized Treatment. Clin Ther 2017; 39 (6): 1104–22.
92. Troy SM, Parker VD, Hicks DR et al. Pharmacokinetic interaction between multiple-dose venlafaxine and single-dose lithium. J Clin Pharmacol 1996; 36 (2): 175–81.
93. Van Baardewijk M, Vis PM, Einarson TR. Cost effectiveness of duloxetine compared with venlafaxine-XR in the treatment of major depressive disorder. Curr Med Res Opin 2005; 21 (8): 1271–9.
94. Vis PM, van Baardewijk M, Einarson TR. Duloxetine and venlafaxine-XR in the treatment of major depressive disorder: a meta-analysis of randomized clinical trials. Ann Pharmacother 2005; 39 (11): 1798–807.
95. Westin AA, Brekke M, Molden E et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine in pregnancy: Changes in drug disposition. PLoS One 2017; 12 (7): e0181082.
96. Zarinara AR, Mohammadi MR, Hazrati N et al. Venlafaxine versus methylphenidate in pediatric outpatients with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized, double-blind comparison trial. Hum Psychopharmacol 2010; 25 (7–8): 530–5.
97. Zissis NP, Harmoussi S, Vlaikidis N et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of venlafaxine XR in out-patients with tension-type headache. Cephalalgia 2007; 27 (4): 315–24.