Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2018

Данный обзор подготовлен по материалам 25-го Конгресса Европейской психиатрической ассоциации (апрель 2017 г., Флоренция, Италия) участниками проекта «Восточноевропейская академия Всемирной психиатрической ассоциации и компании "Сервье"» специально для психиатрических журналов Зоны 10 ВПА (East European Educational WPA-Servier Academy – «EEE WPA-Servier Academy»)

Настоящая публикация представляет собой обзор материалов 25-го Конгресса Европейской психиатрической ассоциации 
(1–4 апреля 2017 г., Флоренция, Италия), касающихся целесообразности длительного приема антипсихотических препаратов. Дебаты проводились профессорами S.Priebe и S.Leucht. Первый докладчик, указывая на возможность прекращения приема антипсихотиков в период ремиссии, отметил такие факторы, как риск побочных явлений, уменьшение объема мозга, высокий риск внезапной смерти, а также низкое социальное функционирование в долгосрочной перспективе. Его оппонент, подчеркивая необходимость длительного применения антипсихотиков, назвал такие аргументы, как улучшение исхода болезни и качество жизни, указывая на хроническое течение тяжелых психических расстройств. Он также отметил, что нет существенных доказательств факторов риска при использовании стандартных доз препаратов. Однако точка в дебатах поставлена не была, и этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова: антипсихотические препараты, потребности, шизофрения, ремиссия.
Для цитирования: Исмаилова Д. Анализ потребности в поддерживающей терапии у больных с тяжелыми психическими расстройствами, находящихся в ремиссии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (2): 51–54.

Analysis of the need for maintenance therapy in patients with severe psychiatric disorders in remission

D.Ismailova
National Mental Health Cente of the Ministry of Health of the Republic of Azerbaijan. AZ1154, Azerbaidzhan, Baku, Narimanovskii r-n, ul. I.Khidaiatzade №4ismayilova.d@gmail.com

This publication is an overview of the materials presented at the 25th EPA Congress (1–4 April, 2017 Florence, Italy) and related to a necessity of long-term antipsychotic treatment in remission. The debates were conducted by professors Priebe and Leucht. The first speaker pointed out a possibility to discontinue medication in remission focusing on the factors such as side effects, reduction of brain volume, high risk of sudden death and lower social functioning in long term. His opponent argued the necessity of antipsychotic medication emphasized chronicity of severe mental illness, improvement of long term outcomes and little evidence about risk factors associated with standard dosages of antipsychotics. Ultimately the issue remains to be open and further researches are required.
Key words: antipsychotic drugs, needs, schizophrenia, remission.
For citation: Ismailova D. Analysis of the need for maintenance therapy in patients with severe psychiatric disorders in remission. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2018; 20 (2): 51–54.

Введение

В настоящее время получено достаточно много данных о том, что тяжелые симптомы шизофрении, такие как галлюцинации, бред и нарушения поведения, успешно лечатся антипсихотическими препаратами. Современные антипсихотические препараты доказали эффективность и безопасность, позволяющую больным достичь длительной ремиссии и улучшить показатели качества жизни. Тем не менее вопрос о долгосрочном применении антипсихотических препаратов продолжает оставаться актуальным. Многие исследователи считают, что эти препараты не всегда оправдывают ожидания пациентов и их близких, поскольку полное возвращение к благополучной и продуктивной жизни для многих людей, страдающих тяжелым психическим расстройством, остается проблематичным.
Для большинства пациентов постоянный прием лекарств становится тягостным бременем как в материальном, так и в эмоциональном плане, тогда как прекращение антипсихотического лечения может иметь катастрофические последствия. К сожалению, устранение так называемых позитивных симптомов может быть необходимым, но недостаточным для возвращения пациентов к нормальному функционированию. Даже самые современные антипсихотические препараты демонстрируют низкую эффективность в лечении дефицитарных симптомов, что препятствует продуктивной жизни.
Сегодня одной из важных проблем в клинической практике является целесообразность длительного приема антипсихотиков при устойчивой ремиссии. Именно этот вопрос активно обсуждался в ходе дебатов 25-го Европейского конгресса психиатров. Профессор S.Priebe (Queen Mary, University of London) говорил о том, что врачу стоит начать разговор о возможном прекращении лечения при длительной ремиссии после первого эпизода шизофрении. Он защищал идею возможности прекращения приема нейролептиков в случае долгосрочного улучшения состояния пациента, учитывая следующие критерии:
а) индивидуальные предпочтения;
б) длительность психопатологических симптомов;
в) наследственные и социальные факторы;
г) факторы риска, включая суицидальное поведение.
По его мнению, учет этих факторов необходим для принятия верного решения об отмене антипсихотических препаратов.
В качестве доказательства S.Priebe представил результаты крупного когортного исследования M.Harrow и соавт. (2012 г.), которое длилось более 20 лет, в нем сравнивали 2 группы пациентов: участники 1-й принимали поддерживающую терапию антипсихотическими препаратами, а 2-й – прекратили лечение после наступления ремиссии. 
В течение 20 лет 139 молодых людей, страдающих шизофренией и аффективными расстройствами, 6 раз проходили полное обследование с помощью надежных и достоверных диагностических инструментов для оценки основных симптомов болезни, психосоциального функционирования, социодемографических показателей, определение личностных характеристик, поведенческих тенденций, а также оценки нейрокогнитивных функций. Результаты показали, что при сравнении этих групп по частоте психотических эпизодов и показателям выздоровления у 70% пациентов, которые продолжали прием нейролептиков, наблюдались рецидивы, тогда как во 2-й группе частота рецидивов была значительно меньше. Также группа, в которой участники не принимали антипсихотических препаратов, показала гораздо лучшие результаты по показателям выздоровления в течение первых 10–15 лет. Другим важным результатом исследования было то, что вне зависимости от рекомендации специалиста 30–40% пациентов с тяжелыми психическими расстройствами самостоятельно принимают решение прекратить прием лекарств спустя 4 года лечения [1, 2].
Другое крупное проспективное исследование, проведенное в Нидерландах L.Wunderink и соавт., целью которого было сравнение показателей выздоровления у пациентов, прекративших прием лекарств после 6-месячной ремиссии, с теми, кто продолжал получать лечение, показало, что при наблюдении больных шизофренией в течение 18 мес 22% пациентов окончательно прекращают прием антипсихотиков, 46% продолжают принимать лекарства на протяжении всего периода наблюдения, а остальные 32% принимают нейролептики время от времени. Исследование также выявило, что риск рецидивов в 2 раза выше в группе, которая приостановила лечение (43%), чем в группе, продолжавшей поддерживающую терапию (21%). Разницы в социальном функционировании не было выявлено, однако у 40% больных, прекративших прием поддерживающей терапии, наблюдалось значительное улучшение показателя работоспособности и занятости [6, 16].
В настоящее время при поддержке Национального института психического здоровья (США) был осуществлен проект под названием «Восстановление после первого эпизода шизофрении» (RAISE). Важными звеньями этого проекта являются поддерживающая терапия низкими дозами препаратов, вовлечение семьи в лечебный процесс, включая семейную психоэдукацию, функциональное восстановление и интеграция пациентов в общество, а также другие вмешательства, такие как психосоциальная реабилитация. Таким образом, психофармакотерапия не должна рассматриваться как единственно возможное лечение психических расстройств. Следует отметить важность составления индивидуального плана терапии, учитывающего потребности пациентов и их близких, а также многократно доказанные возможности когнитивно-поведенческой психотерапии в комплексном лечении шизофрении [17].
Очевидно, что многие пациенты должны постоянно находиться на лечении, чтобы избежать рецидивов. В то же время нельзя отрицать факт того, что часть пациентов могут оставаться в длительной ремиссии и без приема антипсихотиков. В конечном итоге решение о приостановлении приема антипсихотиков следует принимать, взвесив все риски и потенциальную выгоду для пациентов и их семей, т.е. это решение должно приниматься на основе консенсуса с пациентом, его близкими и лечащим врачом.
По данным Европейского исследования первого эпизода при шизофрении (EUFEST) из 325 пациентов, включенных в исследование, 15,7% больных прекратили прием антипсихотических препаратов в ходе анализа. В результате исследования были выявлены клинические и социально-демографические предикторы отмены приема антипсихотических препаратов. Оказалось, что регион, в котором проживает пациент, и клинические факторы ассоциируются с целесообразностью прекращения лечения. Благоприятный прогноз и социальная интеграция пациентов также являются предикторами успешного прекращения терапии. Вместе с тем прекращение ее несет в себе риск ухудшения состояния: так, если в течение всего периода исследования 80,6% пациентов находились в ремиссии, то при повторном обследовании через 12 мес число больных, остававшихся в стабильном состоянии, снизилось до 37,2% [18].
Важным аспектом для решения вопроса о приостановке лечения являются побочные действия нейролептиков, которые зависят как от механизма действия самого препарата, так и от индивидуальных особенностей пациента. 
В своем докладе S.Priebe сделал акцент на титрации доз антипсихотиков, в частности при уменьшении дозы могут возникнуть эмоциональное возбуждение, гиперактивность, усиление продуктивной симптоматики, а при увеличении следует опасаться увеличения массы тела, повышения содержания сахара в крови, появления экстрапирамидных симптомов. Высокие дозы также увеличивают риск других соматических заболеваний у пациентов с шизофренией.
Еще одна проблема связана с изучением влияния антипсихотических препаратов на мозг человека. Многочисленные исследования выявили корреляцию между влиянием антипсихотиков и сокращением объема определенных отделов мозга. Этот факт указывает на то, что длительный прием антипсихотических препаратов может приводить к потере нейронов головного мозга [7–9].
Другим опасным исходом терапии антипсихотиками является внезапная смерть. Согласно исследованию Murray-Thomas и соавт., где сравнивались причины смерти среди больных, длительное время принимавших антипсихотические препараты, и пациентов, прекращавших прием в состоянии ремиссии, относительный риск любой причины смерти (исключая суицид) составлял 1,75. При этом относительный риск внезапной остановки сердца у пациентов, продолжавших прием антипсихотиков, был в 5,76 раза выше, чем у больных, прекращавших лечение. Это обстоятельство заставляет по-иному взглянуть на последствия длительного лечения антипсихотическими препаратами.
В заключение своего выступления S.Priebe приходит к выводу о том, что прием антипсихотических препаратов ассоциируется со следующими аспектами:
1) вероятностью уменьшения рецидивов в ближайшей перспективе;
2) возможностью низкого социального функционирования в длительной перспективе;
3) увеличением побочных эффектов;
4) риском уменьшения объема мозга;
5) опасностью смертельного исхода.
По мнению докладчика, существующие протоколы по лечению шизофрении (NICE, 2014) не учитывают указанные проблемы, поэтому они рассматривают длительный прием антипсихотиков как желательный, хотя также подчеркивается необходимость дальнейших исследований в этом направлении. Таким образом, следует признать справедливость позиции S.Priebe об отсутствии универсального решения для всех пациентов и необходимости учитывать продолжительность болезни, количество рецидивов, индивидуальные предпочтения пациента, оценку риска и выгоды.
На вопрос аудитории, следует ли прекращать прием антипсихотиков, докладчик ответил: «Хотим мы того или нет, но пациенты в какой-то момент жизни сами решают прекратить прием лекарств». По его мнению, нет существенных доказательств того, что длительный прием антипсихотиков (больше 10 лет) оказывает позитивное влияние на пациента. Он также указал, что с этической точки зрения выносить вердикт о том, что больной обязан принимать препараты на протяжении всей своей жизни, считает неправильным, учитывая недостаточное количество доказательств обратного.
Самым трудными вопросами, которые не нашли ответов во время дебатов, были: «Стоит ли врачу первым начинать разговор об остановке антипсихотических препаратов?» и «Какой совет дать пациентам, которые решают прекратить прием нейролептикoв?»
Оппонентом S.Priebe был известный немецкий ученый из Технологического университета Мюнхена профессор S.Leucht. Свое выступление он начал с того, что, согласно данным метаанализа, проведенного на основе 50 серьезных когортных исследований, только 13,5% пациентов, страдавших шизофренией, обнаруживают выздоровление в долгосрочной перспективе [10]. В этой связи длительное лечение для остальных представляется целесообразным.
Говоря о повышенном риске смерти при приеме антипсихотиков, S.Leucht приводит в пример исследование, проведенное шведскими психиатрами, которое имело целью разрушить миф о фатальных последствиях терапии нейролептиками. В этой работе кумулятивное антипсихотическое воздействие было представлено в форме U-образной кривой, где самый высокий риск смерти был обнаружен у пациентов, которые не принимали антипсихотических препаратов (отношение рисков 6,3; 95% доверительный интервал 5,5–7,3). Эти результаты содержат доказательства, что как общая смертность, так и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при шизофрении обусловлены другими факторами, а не антипсихотической терапией, проводимой в адекватных дозах [11]. Докладчик ссылается и на другое 14-летнее когортное исследование, проведенное в Китае, целью которого было сравнить конечные результаты у пациентов с шизофренией, получавших и не получавших поддерживающее лечение. Исследование показало, что в группе пациентов, которые не принимали лечение, показатели смертности были в 2 раза выше. Разница также наблюдалась в наличии устойчивой ремиссии, которая отмечалась у 34,1% пациентов в группе, получавшей лечение, тогда как у больных без терапии ремиссия выявлялась в 16,4% случаев [12].
В своем собственном метааналитическом исследовании S.Leucht рассматривал 65 исследований с общим числом пациентов 6493, в которых сравнивали антипсихотики и плацебо в плане развития рецидивов. Данные метаанализа установили, что больные, принимавшие антипсихотические препараты, за год обнаруживали повторные эпизоды болезни в 27% случаев, тогда как среди пациентов, не принимавших поддерживающую терапию, рецидивы отмечались в 64% случаев [13].
В другой своей работе докладчик сравнивал эффективность 48 лекарственных препаратов, используемых для лечения 20 соматических болезней, с 16 препаратами, применяемыми в лечении психических расстройств. Метаанализ, включавший 94 исследования, показал, что эффективность психотропных препаратов является очень высокой по сравнению со многими лекарственными средствами, используемыми в соматической медицине [14].
Профессор S.Leucht также затронул проблему, касающуюся потери объема мозга при длительном приеме нейролептиков, сказав, что это происходит исключительно в случаях назначения высоких лекарственных доз [8], тогда как при адекватном и рациональном использовании антипсихотических препаратов структура мозга не изменяется. В то же время не стоит назначать слишком низкие дозы антипсихотиков, которые ассоциируются с высокой частотой рецидивов. В исследовании N.Andreasen и соавт. была выявлена положительная корреляция между уровнем потери нейронов и длительностью эпизода, тогда как частота эпизодов не влияет на объем головного мозга [15].
Возвращаясь к результатам работы L.Wanderink, докладчик отметил, что только малая часть пациентов (до 20%) могут с успехом прекратить прием антипсихотических препаратов после первого эпизода болезни [6]. Говоря о проблеме несоблюдения режима приема антипсихотических препаратов при лечении шизофрении, S.Leucht остановился на ее клинических и экономических аспектах, подчеркнув, что многие авторы советуют переводить пациентов с оральных на пролонгированные антипсихотические препараты [3]. Кроме того, риск рецидива связан не только с прекращением или уменьшением дозы препарата, но и с влиянием таких факторов, как длительность периода болезни, наследственность, плохое преморбидное функционирование и пр.
По мнению S.Leucht важно рассматривать следующие положения:
1. Шизофрения – это чаще всего хроническое заболевание, только 13,5% пациентов восстанавливаются.
2. Существует огромное количество доказательств того, что антипсихотические препараты улучшают исход болезни и качество жизни, при этом имеется очень мало доказательств обратного.
3. Наличие связи между высоким приемом препаратов и уменьшением объема мозга остается неясным.
4. Рекомендуется избегать чрезмерно высоких доз антипсихотиков и полифармакотерапии.
В заключение своего выступления S.Leucht сказал, что после 50 лет борьбы за соблюдение пациентами терапевтического режима рекомендация прекратить прием поддерживающей терапии представляется иррациональной. Кроме того, согласно протоколам NICE, через год после целенаправленного непрерывного лечения поддерживающая терапия низкими дозами препарата считается эффективной и должна оставаться предпочтительным вариантом лечения [4]. Клинические исследования, затрагивающие указанные проблемы, успешно продолжаются, и, по мнению докладчика, вносить изменения в клинические протоколы по шизофрении нет необходимости.

Сведения об авторе
Исмаилова Д.О. – врач-психиатр, Национальный центр психического здоровья, Баку, Азербайджан. E-mail: ismayilova.d@gmail.com