Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03-04 2018
Агомелатин: расширенные показания в психиатрии, неврологии и наркологии (обзор литературы) №03-04 2018
Номера страниц в выпуске:4-18
Агомелатин (Вальдоксан) – это инновационный мелатонинергический антидепрессант компании «Сервье», ставший первым препаратом этого класса, выходящим за рамки моноаминергической гипотезы депрессий. Его традиционными сферами применения принято считать депрессивные состояния в целом, циркадианные десинхронозы (в частности, синдром позднего засыпания), диссомнические расстройства и хронобиологические нарушения (в частности, сезонные депрессии). В настоящей статье мы рассматриваем доказательную базу для применения агомелатина за пределами этих традиционных сфер, например при различных тревожных расстройствах, расстройствах шизофренического спектра, синдроме дефицита внимания с гиперактивностью или без, расстройствах обсессивно-компульсивного спектра, а также при неврологических и наркологических заболеваниях.
Ключевые слова: агомелатин, Вальдоксан, тревожные расстройства, шизофрения, расстройства обсессивно-компульсивного спектра, синдром дефицита внимания, мигрень, фибромиалгия, алкоголизм.
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Агомелатин: расширенные показания в психиатрии, неврологии и наркологии (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (3–4): 4–18.
Ключевые слова: агомелатин, Вальдоксан, тревожные расстройства, шизофрения, расстройства обсессивно-компульсивного спектра, синдром дефицита внимания, мигрень, фибромиалгия, алкоголизм.
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Агомелатин: расширенные показания в психиатрии, неврологии и наркологии (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (3–4): 4–18.
Агомелатин (Вальдоксан) – это инновационный мелатонинергический антидепрессант компании «Сервье», ставший первым препаратом этого класса, выходящим за рамки моноаминергической гипотезы депрессий. Его традиционными сферами применения принято считать депрессивные состояния в целом, циркадианные десинхронозы (в частности, синдром позднего засыпания), диссомнические расстройства и хронобиологические нарушения (в частности, сезонные депрессии). В настоящей статье мы рассматриваем доказательную базу для применения агомелатина за пределами этих традиционных сфер, например при различных тревожных расстройствах, расстройствах шизофренического спектра, синдроме дефицита внимания с гиперактивностью или без, расстройствах обсессивно-компульсивного спектра, а также при неврологических и наркологических заболеваниях.
Ключевые слова: агомелатин, Вальдоксан, тревожные расстройства, шизофрения, расстройства обсессивно-компульсивного спектра, синдром дефицита внимания, мигрень, фибромиалгия, алкоголизм.
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Агомелатин: расширенные показания в психиатрии, неврологии и наркологии (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (3–4): 4–18.
1Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;
2David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er-Sheva
yubykov@gmail.com
Agomelatine (Valdoxan) is an innovative melatonergic antidepressant made by French company Servier. It is the first drug of this class, which goes beyond the monoaminergic hypothesis of depression. Its traditional fields of application are depressive disorders, circadian rhythm disorders (in particular, syndrome of delayed sleep phase), dyssomnias, chronobiological disorders (in particular, seasonal depression). In this article we thoroughly review the evidence base for the use of agomelatine beyond these traditional areas, for example, for the treatment of various anxiety disorders, schizophrenia spectrum disorders, attention deficit hyperactivity disorder with or without hyperactivity, obsessive-compulsive spectrum disorders, various neurological diseases and substance abuse disorders.
Key words: agomelatine, Valdoxan, anxiety disorders, schizophrenia, obsessive-compulsive spectrum disorders, attention deficit hyperactivity disorder, migraine, fibromyalgia, alcoholism.
For citation: Bykov Yu.V., Bekker R.A. Agomelatine: extended indications for its use in psychiatry, neurology and substance abuse medicine. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2018; 20 (3–4): 4–18.
Чтобы оценить историческое значение этой инновации, нужно знать, что все предшествовавшие появлению Вальдоксана попытки различных компаний выйти за пределы «моноаминовой гипотезы депрессий» сталкивались с различными неудачами. Так, в частности, потерпели неудачу в рандомизированных клинических испытаниях (РКИ), несмотря на обнадеживающие результаты ранних экспериментов на животных, ряд попыток разработать АД, которые бы проявляли свой эффект за счет непосредственного нормализующего действия на работу оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники (ГГН) на разных ее звеньях – антагонисты кортикотропин-рилизинг-фактора, антагонисты рецепторов адренокортикотропного гормона, антагонисты глюкокортикоидных GR-рецепторов, антагонист V2-вазопрессиновых рецепторов неливаптан и др.
В настоящее время в научной литературе уже имеется огромное количество публикаций, посвященных изучению роли хронобиологических нарушений (нарушений циркадных ритмов) и одной из их основных причин – нарушению мелатонинергической нейропередачи и секреции мелатонина – в патогенезе депрессивных состояний, а также описанию уникального мелатонинергического механизма действия Вальдоксана, его фармакокинетики и фармакодинамики, эффективности при депрессивных состояниях различного генеза, диссомнических нарушениях, сезонных депрессиях, циркадианных десинхронозах и других хронобиологических заболеваниях.
В связи с этим мы решили не останавливаться на этих общеизвестных фактах, а посвятить нашу статью рассмотрению данных об эффективности Вальдоксана за пределами депрессивных состояний и хронобиологических нарушений, в частности при различных тревожных расстройствах (генерализованном тревожном расстройстве – ГТР, паническом расстройстве – ПР, социальном тревожном расстройстве – СТР, посттравматическом стрессовом расстройстве – ПТСР), обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР) и других расстройствах обсессивно-компульсивного спектра (РОКС), соматизированных расстройствах, синдроме деперсонализации-дереализации (ДП/ДР), синдроме дефицита внимания (СДВ) с гиперактивностью (СДВГ) или без таковой, дементных состояниях, расстройствах аутистического спектра (РАС), шизофрении, шизоаффективном расстройстве (ШАР) и других расстройствах шизофренического спектра (РШС), а также при неврологических и наркологических заболеваниях.
Общие сведения об анксиолитических свойствах агомелатина
Достаточно давно известно, что мелатонинергическая система мозга наряду с ГАМКергической, серотонинергической и нитрергической – основанной на передаче нервных сигналов с помощью оксида азота (II) и закиси азота (I) – относится к основным стрессограничивающим системам мозга и что как сам мелатонин, так и его синтетические агонисты, такие как рамелтеон, тасимелтеон, оказывают анксиолитическое действие и в экспериментальных моделях тревоги на животных, и в исследованиях с участием людей-добровольцев (M.Fornaro и соавт., 2010; A.Karakaş и соавт., 2011; S.Stahl, 2013). В частности, мелатонин оказался эффективен в уменьшении предоперационной тревоги у психически здоровых добровольцев (M.Naguib, A.Samarkandi, 2000).
Кроме того, известно, что анксиолитическое действие мелатонина и его синтетических агонистов является комплексным и реализуется на нескольких уровнях помимо прямого воздействия на мелатониновые рецепторы. В частности, активация MT1-мелатонинергических рецепторов приводит к индукции в нейронах экспрессии таких ферментов, как 5-оксистероид-дегидрогеназа, ГАМК-трансаминаза, нейрональная NO-синтетаза. Это, в свою очередь, приводит к косвенной, отсроченной во времени по отношению к активации MT1-рецепторов, активации ГАМК-нейростероидной и нитрергической систем, увеличению содержания в центральной нервной системе ГАМК и таких анксиолитических нейростероидов, как дегидроэпиандростерон и аллопрегненолон, а также оксида азота (II) и закиси азота (I) [M.Fornaro и соавт., 2010; S.Stahl, 2013].
Известно также, что одной из важных физиологических реакций на тревогу и стресс наряду с активацией оси ГГН, увеличением секреции кортикотропин-рилизинг-фактора гипоталамусом и как следствие – увеличением секреции антагонистов рецепторов адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза, а затем увеличением секреции кортизола корой надпочечников, а адреналина и норадреналина – их мозговым слоем является также повышение секреции шишковидной железой мелатонина (X.Li и соавт., 1998). Этот эффект опосредуется стимуляцией a- и b-адренорецепторов шишковидной железы под влиянием увеличения содержания в плазме крови и ликворе адреналина и норадреналина (X.Li и соавт., 1998).
Считается, что этот эффект повышения секреции мелатонина при стрессе и тревоге наряду с такими эффектами, как существование в оси ГГН системы отрицательной обратной связи или как одновременное с повышением секреции кортизола повышение секреции его предшественников, обладающих антиглюкокортикоидными и анксиолитическими свойствами, – прегненолона, прогестерона, дегидроэпиандростерона – является одним из важных механизмов саногенеза и восстановления гомеостаза при стрессе и тревоге и одной из важных причин, почему у лиц без генетической предрасположенности стресс необязательно приводит к развитию тревожного расстройства (S.Stahl, 2013). Соответственно, нарушение нормальной работы этих мелатонинергических стрессограничивающих, гомеостатических и саногенетических по своей природе механизмов, как предполагается, является одной из причин предрасположенности к тревожным расстройствам, пониженной устойчивости к стрессам. При этом мелатонин и его синтетические агонисты оказываются естественными средствами для лечения и профилактики тревожных и связанных со стрессом расстройств (S.Stahl, 2013).
Анксиолитическими свойствами, подобно мелатонину и другим синтетическим мелатонинергическим агонистам, обладает и агомелатин (Вальдоксан) [S.Pandi-Perumal и соавт., 2006]. Однако он отличается и от мелатонина, и от других синтетических мелатонинергических агонистов, таких как рамелтеон и тасимелтеон, тем, что имеет помимо мелатонинергического еще один дополнительный серотонинергический механизм действия, связанный с его сильными антагонистическими свойствами по отношению к 5-HT2C-подтипу серотониновых рецепторов. Предполагается, что это его рецепторное свойство также вносит значительный вклад в антидепрессивные и анксиолитические свойства агомелатина (P.Gruca и соавт., 2004).
Доказательств участия 5-HT2C-рецепторной блокады в реализации анксиолитического эффекта агомелатина имеется достаточно много. В частности, показано, что мыши, при помощи методов генной инженерии лишенные функционального 5-HT2C-рецептора, имеют конституционально, врожденно сниженный по сравнению с интактными мышами уровень тревожности в различных экспериментальных моделях тревоги. В то же время антагонисты 5-HT2C-рецепторов проявляют анксиолитические свойства на интактных мышах, а их агонисты – анксиогенные (D.de Berardis и соавт., 2011). Многие серотонинергические галлюциногены, такие как ЛСД, псилоцибин, мескалин, являются агонистами одновременно 5-HT2A- и 5-HT2C-рецепторов и в малых, субгаллюциногенных дозах нередко оказывают анксиогенное действие. Считается также, что именно чрезмерной активацией 5-HT2C-рецепторов наряду с несколькими другими подтипами серотониновых рецепторов может быть обусловлено начальное обострение тревоги при применении АД, например, из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – СИОЗС (S.Stahl, 2013).
То, что вызываемая применением агомелатина блокада 5-HT2C-рецепторов таких структур лимбической системы, как миндалина (амигдала) и гиппокамп, имеет прямое отношение к реализации его анксиолитического эффекта, доказывается, в частности, снижением анксиолитического эффекта агомелатина под влиянием высокоаффинных 5-HT2C-агонистов, таких как ЛСД, вытесняющих его из связи с рецептором (M.Millan и соавт., 2005). Известно также, что блокада 5-HT2C-рецепторов приводит к косвенному повышению уровней моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина) в ряде структур мозга, в частности, в префронтальной коре, структурах лимбической системы, гиппокампальной формации (S.Stahl, 2013). С этим, вернее, с возникающими под влиянием моноаминергической стимуляции вторичными изменениями, такими как повышение секреции BDNF и усиление нейрогенеза, связывают антидепрессивный эффект 5-HT2C-антагонизма, важный, в частности для объяснения антидепрессивных свойств атипичных антипсихотиков (ААП) и некоторых АД, в том числе агомелатина (S.Stahl, 2013). Однако этот эффект имеет и еще одно измерение. А именно постепенно наступающая под влиянием повышенного уровня моноаминов десенситизация патологически гиперчувствительных адренорецепторов и серотониновых рецепторов может лежать в основе анксиолитического эффекта АД, в том числе агомелатина (M.Millan и соавт., 2003; S.Stahl, 2013).
В краткосрочном 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 2008 г. изучали эффективность агомелатина (25–50 мг на ночь) при ГТР. В этом исследовании участвовал 121 пациент с ГТР, диагностированным согласно критериям DSM-IV-TR, и без коморбидной депрессии. Результаты исследования продемонстрировали значительное превосходство агомелатина над плацебо. Разница между группами становилась статистически достоверной в пользу агомелатина начиная с 6-й недели лечения (D.Stein и соавт., 2008).
В другом более позднем долгосрочном (6 мес) исследовании этот же авторский коллектив показал, что агомелатин эффективен не только в остром лечении ГТР, но и в последующем в профилактике рецидивов и поддержании ремиссии, хорошо переносится и безопасен при длительной терапии. Результаты данного исследования показали, что в течение 6 мес лечения риск рецидива в группе агомелатина был значительно (на 41,8%) ниже, чем в группе плацебо. В течение всего срока лечения агомелатин хорошо переносился, а при его отмене не возникало явлений синдрома отмены (D.Stein и соавт., 2012).
В 2014 г. эта же группа авторов провела еще одно 12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ по изучению эффективности и безопасности агомелатина при лечении ГТР. Это исследование подтвердило выводы предыдущего, от 2008 г.: агомелатин в дозе 25–50 мг/сут значительно и статистически достоверно по сравнению с плацебо снижает выраженность симптоматики ГТР независимо от наличия или отсутствия коморбидной депрессии или диссомнических нарушений, а также снижает риск рецидивов и улучшает качество ремиссии ГТР при длительном лечении (в фазе продолжения после исследования). При этом агомелатин хорошо переносится и крайне редко дает какие-либо побочные эффекты (ПЭ) у больных с ГТР (D.Stein и соавт., 2014).
В еще одном РКИ 2017 г. авторы поставили задачу определения минимально эффективной дозы агомелатина при лечении ГТР. При этом сравнивались дозы 10 и 25 мг/сут. Данное РКИ было очень крупным многоцентровым международным (в нем участвовали 35 клинических центров в Финляндии, Российской Федерации, Польше, Словакии и Украине), проводилось с августа 2013 по январь 2015 г.
В группу агомелатина 10 мг/сут вошел 131 пациент, в группу агомелатина 25 мг/сут – 139, а в группу плацебо – 142. При этом было показано, что обе дозы агомелатина при ГТР терапевтически эффективны и приводят к значительному снижению среднего балла по шкале тревоги Гамильтона HAM-A к сроку 12 нед лечения по сравнению с плацебо. Разница между агомелатином и плацебо составила 7,16±1,00 балла для дозировки 10 мг/сут и 11,08±0,98 балла для дозы 25 мг/сут, p<0,0001. Кроме того, обе дозировки агомелатина к сроку 12 нед проявили значительное положительное влияние по сравнению с плацебо на все второстепенные критерии эффективности, применяемые в данном исследовании, такие как раздельная оценка психической и соматической тревоги по HAM-A, частота клинического ответа (частота более чем 50% редукции HAM-A относительно исходного уровня), частота полных ремиссий (снижения уровня HAM-A до показателей, типичных для здоровых лиц), выраженность функциональных нарушений (нарушения трудоспособности, социального функционирования), общее качество жизни больных с ГТР (D.Stein и соавт., 2017).
В 2011 г. была опубликована серия случаев, показывающая потенциальную эффективность агомелатина при ПР (M.Fornaro, 2011, a). Впоследствии в другом исследовании, посвященном изучению эффективности перевода с СИОЗС на агомелатин при резистентных к СИОЗС формах ОКР и РОКС, тот же коллектив авторов отметил, что при таком переводе одновременно с редукцией симптоматики РОКС отмечалось уменьшение симптомов коморбидной тревожности и ПР, а также исчезновение симптоматических ПА, спровоцированных невозможностью выполнить защитный ритуал при ОКР (M.Fornaro, 2011, b).
В систематическом обзоре 2012 г., обобщающем имеющиеся предварительные данные об эффективности агомелатина при различных тревожных расстройствах, указывается, что наибольшая доказательная база для его применения имеется при ГТР (2 РКИ, несколько открытых исследований и серий случаев), в то время как при других тревожных расстройствах, в частности при ПР и СТР, имеются данные только открытых исследований и серии случаев. Однако эти же авторы указывают, что, учитывая благоприятный профиль переносимости и малое количество ПЭ агомелатина по сравнению с такими препаратами 1-й линии, как СИОЗС и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), а также часто встречающиеся при ПР и СТР коморбидные нарушения сна и засыпания и нередко встречающуюся резистентность этих больных к препаратам 1-й линии, агомелатин имеет терапевтический потенциал и обоснованность применения при ПР и СТР, несмотря на относительно малую пока доказательную базу (M.Levitan и соавт., 2012). К сходным выводам пришли авторы другого систематического обзора 2013 г., посвященного применению агомелатина при различных тревожных расстройствах (D.de Berardis и соавт., 2013).
В 2015 г. опубликованы результаты пилотного открытого 8-недельного исследования по изучению эффективности агомелатина при ПР. В этом исследовании участвовали 13 пациентов с ПР, резистентным к препаратам 1-й линии (СИОЗС и/или СИОЗСН). Средний возраст участников исследования составил 45,1±10,8 года, из них 72,7% были мужского пола. Из этих пациентов 9 страдали ПР с агорафобией, остальные – без агорафобии. У большинства из них ПР протекало в тяжелой и инвалидизирующей форме, что отражалось в высоких баллах по шкале PDSS. Из них 11 дошли до конца исследования и были доступны для оценки и статистического анализа. У всех дошедших до конца исследования пациентов отмечалась редукция симптомов ПР по шкале PDSS более чем на 50%, а также уменьшение сопутствующей тревожности по шкале HAM-A, депрессивных симптомов по шкале HAM-D, улучшение сна, уменьшение коморбидных симптомов СТР (K.Huijbregts и соавт., 2015).
В том же 2015 г. группа авторов, изучавшая эффективность агомелатина в терапии ГТР, обратила внимание на редукцию симптомов коморбидного ПР у пациентов, страдавших одновременно обоими расстройствами (M.Levitan и соавт., 2015).
Недавний (2016 г.) систематический обзор эффективности агомелатина при различных тревожных расстройствах констатировал, что хотя наибольшая доказательная база для его применения по-прежнему имеется при ГТР, тем не менее предварительные данные открытых исследований и серии случаев указывают на его возможную эффективность также при ПР, СТР и ПТСР (G.Perna и соавт., 2016). В том же 2016 г. опубликована еще одна серия из 5 случаев, показывающая возможную эффективность агомелатина при ПР, особенно резистентном к средствам 1-й линии и/или сопровождающемся коморбидными нарушениями сна или ПА при засыпании (M.Levitan и соавт., 2016).
А в 2017 г. группа авторов, изучавшая эффективность агомелатина при синдроме ночного обжорства, указала, что у части пациентов с этим синдромом сигналом к пробуждению и началу приступа обжорства является испытанная во сне ПА, и показала на серии случаев, что лечение агомелатином приводит к редукции не только приступов ночного обжорства, но и ночных ПА, а также симптомов, нередко имеющихся у этих больных коморбидных тревожных расстройств, в том числе ПР (A.Zapp и соавт., 2017).
В 2011 г. в исследовании, посвященном изучению эффективности агомелатина при ОКР и РОКС, резистентных к терапии 1-й линии, авторы обратили внимание на то, что перевод пациентов с этими расстройствами с СИОЗС или СИОЗСН на агомелатин часто приводит не только к редукции симптоматики ОКР или РОКС, но и редукции симптомов коморбидной депрессии и коморбидных тревожных расстройств, в том числе ПР и СТР (M.Fornaro, 2011, b).
Два систематических обзора 2013 и 2016 гг., посвященных изучению эффективности агомелатина при различных тревожных расстройствах, констатировали возможную его эффективность, в том числе и при СТР, особенно в случаях резистентности к терапии 1-й линии или наличия коморбидных диссомнических и депрессивных расстройств. Вместе с тем авторы обоих обзоров отметили, что доказательная база для применения агомелатина при СТР пока ограничивается сериями случаев, и для окончательных выводов об его эффективности при этом расстройстве необходимо проведение РКИ (D.de Berardis и соавт., 2013; G.Perna и соавт., 2016).
В том же 2012 г. другая группа авторов опубликовала серию клинических случаев, показывающих возможную эффективность агомелатина при ПТСР, особенно в случаях с наличием выраженных диссомнических нарушений, тревожности, ПА и при умеренной выраженности депрессивной симптоматики в рамках ПТСР (D.de Berardis и соавт., 2012). Позднее систематический обзор, посвященный возможностям применения агомелатина в терапии различных тревожных расстройств, констатировал возможную эффективность агомелатина, в том числе и при ПТСР, особенно при выраженной диссомнии и тревожности и умеренно выраженной депрессии. При этом авторы указали, что доказательная база для применения агомелатина при ПТСР на данный момент ограничивается сериями случаев, а также положительными результатами опытов на животных, и призвали к проведению РКИ по изучению эффективности агомелатина при ПТСР (D.de Berardis и соавт., 2013).
Также известно, что кратковременные, преходящие эпизоды ДП и/или ДР иногда отмечаются и у здоровых людей на фоне недосыпания, усталости, стресса, вынужденной или намеренной депривации сна и часто проходят после сна (M.Sierra, 2012). С другой стороны, синдром ДП/ДР часто встречается не только при психических заболеваниях, но и при таких первичных неврологических заболеваниях, протекающих с гиперсомнией, нарушениями ночного сна и его фазовой структуры, как мигрень, нарколепсия, синдром Клейне–Левина и др. Все это указывает на важную роль нарушений сна и его фазовой структуры, нарушений циркадных ритмов в этиологии и патогенезе синдрома ДП/ДР (M.Sierra, 2012).
Известно, что синдром ДП/ДР, в рамках какого бы психического заболевания он ни возникал, тесно сопряжен с наличием и переживанием сильных отрицательных эмоций – депрессии, дисфории и/или тревоги и теснее спаян с тревогой, чем с депрессией или дисфорией. Согласно одной из теорий патогенеза синдром ДП/ДР и характерное для него притупление эмоций, «эмоциональное бесчувствие», психическая анестезия представляют собой защитную реакцию психики на сильные отрицательные эмоции, сильные, запредельные, непереносимые для данной конкретной психики страх, тревогу, панику или, реже, депрессию, дисфорию (M.Sierra, 2012).
На основании этих наблюдений пытались применять для лечения синдрома ДП/ДР различные мощные анксиолитики – бензодиазепины (клоназепам, алпразолам и др.) [P.Sachdev, 2002; M.Sierra, 2008], а также различные АД, большинство из которых обладает наряду с антидепрессивными также выраженными анксиолитическими свойствами. При этом неожиданно обнаружилось, что среди АД терапевтический эффект при синдроме ДП/ДР дают лишь серотонинергические препараты – СИОЗС, СИОЗСН либо кломипрамин, в то время как эффективность преимущественно или исключительно норадренергических АД, таких как нортриптилин или мапротилин, статистически не отличается от плацебо (M.Sierra, 2012).
Предполагается, что такая особенность реагирования синдрома ДП/ДР на преимущественно или исключительно серотонинергические АД связана с определенной общностью патогенеза синдрома ДП/ДР и ОКР, с нередким «зацикливанием» пациентов с этим синдромом на его симптомах и своих мыслях об этом (M.Sierra, 2012).
Однако значительная часть пациентов с синдромом ДП/ДР не реагируют на терапию 1-й линии, которой являются СИОЗС, СИОЗСН или кломипрамин в сочетании с бензодиазепиновыми анксиолитиками. Исследователи обратили внимание на то, что симптомы ДП/ДР отчасти сходны с теми симптомами притупления эмоций, которые испытывают больные с шизофреническим дефектом личности или с тем эмоциональным отупением, которое возникает при применении больших доз антипсихотиков (АП). Эти симптомы связывают со снижением дофаминергической нейромедиации. Это послужило основанием для того, чтобы попытаться эмпирически применять при синдроме ДП/ДР, резистентном к препаратам 1-й линии, потенцирование различными прямо или косвенно дофаминергическими агентами, такими как ламотриджин (A.Bout и соавт., 2017), буспирон (S.Abbas и соавт., 1995), метилфенидат (Q.Foguet и соавт., 2011), амфетамин (T.Scarella, J.Franzen, 2017). При этом нередко достигался положительный терапевтический эффект (S.Abbas и соавт., 1995; Q.Foguet и соавт., 2011; M.Sierra, 2012; T.Scarella, J.Franzen, 2017; A.Bout и соавт., 2017).
Применение агомелатина при синдроме ДП/ДР различного генеза может быть обосновано сразу с нескольких точек зрения: его способности нормализовывать резко нарушенные при этом синдроме циркадные ритмы и расстройства сна, наличия у него выраженной анксиолитической и антидепрессивной активности и с точки зрения того, что он оказывает наряду с серотонинергическим действием и уменьшением ОКР-подобной «зацикленности» на симптомах ДП/ДР также косвенное дофаминергическое действие и способствует оживлению, пробуждению эмоций. И действительно, описана серия случаев, в которых терапевтический успех при резистентных формах ДП/ДР принесло именно добавление к терапии агомелатина (M.Sierra, 2012).
Однако часть больных с СДВ/СДВГ либо не реагируют или недостаточно хорошо реагируют на препараты 1-й линии (ПС, атомоксетин, нортриптилин и др.), либо не переносят или плохо переносят их. В силу этого возникает необходимость в поиске альтернативных средств лечения СДВ/СДВГ для данных больных. В качестве таких альтернатив рассматриваются, в частности, АД группы СИОЗСН, такие как венлафаксин, а также АД и ААП, обладающие способностью косвенными механизмами (например, через 5-HT2A/C-блокаду) повышать уровни дофамина и норадреналина в префронтальной коре. В качестве препарата, обладающего такой способностью, привлекает внимание специалистов, занимающихся лечением СДВ/СДВГ, в том числе и агомелатин (S.Stahl, 2013).
Особый интерес к агомелатину в контексте лечения СДВ/СДВГ обусловлен еще и тем, что СДВ/СДВГ очень часто сочетается с нарушениями сна, бессонницей, с той или иной дисрегуляцией циркадианных ритмов (в частности, синдромом позднего засыпания), а также нарушениями мелатонинергической регуляции или наличием врожденных кист эпифиза (H.Niederhofer и соавт., 2012; S.Stahl, 2013; E.Salardini и соавт., 2016).
Основываясь на указанных предпосылках, одна группа авторов в 2012 г. провела пилотное открытое сравнение эффективности агомелатина и метилфенидата у детей и подростков с СДВ/СДВГ. При этом они показали, что хотя метилфенидат в среднем эффективнее агомелатина в лечении симптомов СДВ/СДВГ, но агомелатин может быть особенно полезен в лечении пациентов с СДВ/СДВГ, резистентных к терапии 1-й линии, а также у пациентов, одновременно с СДВ/СДВГ страдающих также нарушениями сна или циркадианных ритмов, депрессивными или тревожными расстройствами. Немаловажно и то, что агомелатин, в отличие от метилфенидата, не обладает аддиктивным потенциалом, не относится к строго контролируемым или регулируемым препаратам, доступен в большем количестве стран (в том числе в Российской Федерации) и в среднем лучше переносится, чем ПС или бупропион. Авторы также указали, что агомелатин может быть полезен в качестве дополнительного средства для коррекции инсомнии, нередко сопровождающей лечение ПС, бупропионом и другими подобными средствами (H.Niederhofer и соавт., 2012).
Основываясь на упомянутых благоприятных результатах пилотного открытого исследования эффективности агомелатина при СДВ/СДВГ, другая группа авторов в 2016 г. провела двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ по изучению эффективности агомелатина при СДВ/СДВГ у детей и подростков в возрасте от 6 до 15 лет. Всего в исследовании приняли участие 54 ребенка с диагнозом СДВГ согласно критериям DSM-V. Пациенты были рандомизированы либо в группу агомелатина (15 мг/сут при массе тела ребенка от 30 до 45 кг или 25 мг/сут при массе тела ребенка от 45 кг и выше), либо в группу стандартного лечения 1-й линии – пролонгированной формы метилфенидата (Ritalin SR) в дозе 20 мг при массе тела от 30 до 45 кг или 30 мг при массе тела от 45 кг и выше, либо в группу плацебо. Исследование проводилось на протяжении 6 нед. В обеих группах активного лечения было зарегистрировано статистически достоверное отличие от плацебо по всем параметрам СДВГ, таким как внимательность, самоконтроль, импульсивность, отвлекаемость, агрессивность, успеваемость в учебе. При этом эффективность метилфенидата, как и в открытом исследовании 2012 г., была несколько выше. Тем не менее агомелатин показал себя безопасным и эффективным средством лечения СДВ/СДВГ у детей и подростков и хорошо переносится ими (E.Salardini и соавт., 2016).
В то же время известно, что многие больные с ОКР и РОКС не реагируют или в недостаточной степени реагируют на терапию 1-й линии либо не переносят или плохо переносят ее. Это вынуждает клиницистов, занимающихся лечением этих заболеваний, прибегать к потенцированию (аугментации) препаратов 1-й линии другими серотонинергическими агентами (например, буспироном, пиндололом, L-триптофаном, литием, ААП) или искать альтернативные средства лечения ОКР и РОКС. В том числе не мог не привлечь внимания специалистов, занимающихся лечением этих расстройств, такой серотонинергический и одновременно мелатонинергический агент, как агомелатин (S.Stahl, 2013).
Предположение о том, что агомелатин по аналогии с его эффективностью при тревожных расстройствах и депрессиях может быть эффективен при ОКР, особенно сопровождающемся выраженной тревожностью, депрессией, бессонницей или нарушениями циркадианных ритмов и мелатонинергической регуляции, было сделано еще в 2010 г. в систематическом обзоре, посвященном рассмотрению мелатонинергических и серотонинергических свойств агомелатина и его потенциальных сфер применения (M.Fornaro и соавт., 2010).
В 2011 г. опубликована первая серия из 6 случаев резистентного к стандартной СИОЗС терапии ОКР, в которой успех (более чем 35% редукцию обсессий и компульсий по шкале Y-BOCS) принесло переключение этих пациентов с СИОЗС на агомелатин. У 3 из 6 пациентов, у которых одновременно с ОКР наблюдались тревожность, бессонница и нарушения циркадианных ритмов, достигнутый эффект был особенно значительным и сохранялся на протяжении 3 мес наблюдения (M.Fornaro, 2011, a). Автор призвал к изучению эффективности агомелатина при ОКР в формате РКИ.
В другом наблюдении клинического случая 2011 г. авторы описали 35-летнего мужчину с тяжелым резистентным к СИОЗС, кломипрамину и потенцированию кломипрамина рисперидоном и затем арипипразолом течением ОКР, у которого одновременно наблюдались бессонница и циркадианный десинхроноз. В этом случае, как и в предыдущей серии из 6 случаев, успех принесло добавление к кломипрамину и арипипразолу агомелатина. При этом попытки удалить из схемы один из компонентов приводили к рецидиву. Авторы связали этот эффект с тем, что как арипипразол (благодаря своему 5-HT7-антагонистическому действию), так и агомелатин (благодаря своим прямым мелатонинергическим свойствам) оказывают положительное действие на восстановление циркадных ритмов. Они также подчеркнули, что серотонинергическая система, играющая ключевую роль в патогенезе ОКР, подвержена циркадианному регулированию, что нарушения циркадных ритмов сами по себе играют важную роль в патогенезе ОКР, а их одновременное восстановление при помощи мелатонинергических агентов, таких как агомелатин, и 5-HT7-антагонистов, к которым относятся многие ААП, может принести большую пользу таким больным, особенно при резистентности к стандартной терапии (F.da Rocha, H.Correa, 2011).
В 2012 г. Де Берардис и соавт. описали другой случай резистентного к стандартной терапии (СИОЗС и кломипрамину) ОКР, в котором успех принесла монотерапия агомелатином (D.de Berardis и соавт., 2012, a). В том же 2012 г. опубликован обзор, в котором констатируется важная роль циркадианного десинхроноза и нарушения мелатонинергической регуляции в этиопатогенезе и нейробиологических основах ОКР и РОКС, указывается на то, что агомелатин наряду с мелатонином или рамелтеоном и светотерапией является важным дополнительным средством лечения ОКР и РОКС, особенно при резистентности к стандартной терапии, при наличии выраженного коморбидного десинхроноза или бессонницы (K.Lange и соавт., 2012). Также в 2012 г. Де Берардис и соавт. опубликовали еще один случай, в котором у молодой женщины с резистентным ОКР успех был достигнут при присоединении к эсциталопраму агомелатина (D.de Berardis и соавт., 2012, b).
Систематический обзор от 2013 г., посвященный возможностям и доказательной базе для применения агомелатина при различных тревожных расстройствах (СТР, ГТР, ПР, ПТСР), констатировал его возможную эффективность, в том числе и при ОКР и РОКС, которые до принятия DSM-V не выделялись из группы тревожных расстройств в отдельную группу (D.de Berardis и соавт., 2013). В том же 2013 г. опубликован любопытный клинический случай успешного применения агомелатина при резистентном к СИОЗС синдроме компульсивного переедания и ночного обжорства (этот синдром многие специалисты тоже относят к группе РОКС, а не к группе расстройств пищевого поведения). В этом наблюдении применение агомелатина привело не только к значительному сокращению частоты и тяжести приступов дневного компульсивного переедания, ночных пробуждений и ночного обжорства, но и к улучшению настроения больного, снижению тревожности, уменьшению ночного храпа. Пациент похудел на 5,5 кг за 3 мес, улучшились показатели гликемии и липидного профиля крови, уменьшились воспалительные сдвиги в цитокиновом профиле (W.Milano и соавт., 2013). Авторы подчеркивают, что синдром компульсивного переедания и синдром ночного обжорства часто сопровождаются аффективными и тревожными нарушениями, иммунопатологическими сдвигами, прибавкой массы тела и метаболическим синдромом (МС), циркадианным десинхронозом и нарушениями фазовой структуры сна. В коррекции всех этих нарушений мелатонинергические агонисты и прежде всего агомелатин могут быть весьма эффективными (W.Milano и соавт., 2013).
В том же 2013 г. группа греческих авторов опубликовала сообщение клинического случая девушки с резистентным к СИОЗС экскориативным расстройством (навязчивым расцарапыванием кожи), в котором терапевтический эффект был достигнут добавлением к терапии агомелатина (D.Antoniadis и соавт., 2013).
В исследовании на мышах показано, что терапевтическая эффективность агомелатина в экспериментальной модели ОКР опосредуется как его серотонинергическими свойствами (и уменьшается при воздействии мета-хлорфенилпиперазина), так и его воздействием на MT1- и
MT2-мелатониновые рецепторы, а также косвенным положительным воздействием на ГАМК-нейростероидную систему мозга (P.Bhutada и соавт., 2013).
В 2014 г. опубликован еще один клинический случай, в котором терапевтический успех при резистентном ОКР, сопровождающемся среди прочего навязчивыми суицидальными мыслями, самоповреждением и суицидоопасным поведением, принесло потенцирование венлафаксина (препарата, который сам по себе является «выходом за рамки» стандартного протокола лечения ОКР, предусматривающего обычно СИОЗС либо кломипрамин) агомелатином и литием. Попытки удалить один из компонентов комбинации приводили к рецидиву ОКР и суицидального поведения (M.Signorelli и соавт., 2014).
Основываясь на многочисленных положительных данных о сериях случаев, в которых терапевтический эффект при резистентном ОКР был достигнут при помощи потенцирования агомелатином препаратов группы СИОЗС, СИОЗСН или кломипрамина, в 2014 г. группа греческих авторов предприняла пилотное открытое исследование эффективности потенцирования агомелатином при резистентном ОКР. В этом исследовании участвовали 12 пациентов с резистентным к стандартной терапии (СИОЗС, СИОЗСН или кломипрамину) ОКР. Исследование проводилось на протяжении 16 нед. Из него исключались пациенты, у которых имелись коморбидные тревожные и депрессивные расстройства, химические зависимости, расстройства личности. У всех больных было зарегистрировано статистически достоверное (p<0,005) улучшение симптоматики обсессий и компульсий по шкале Y-BOCS после 16 нед терапии в среднем не менее чем на 25%. Переносимость была очень хорошей, отказов от добавления агомелатина не было зарегистрировано (E.Tzavellas и соавт., 2014).
Систематический обзор от 2014 г., посвященный применению различных АД с серотонинергическим эффектом (СИОЗС, СИОЗСН, кломипрамина, тразодона, миртазапина, агомелатина, новейших вортиоксетина и вилазодона) в лечении ОКР и РОКС, показал, что по СИОЗС и кломипрамину при ОКР доказательная база наибольшая, в то время как по остальным препаратам, включая агомелатин, необходимо проведение дополнительных РКИ. В то же время авторы констатировали, что эти препараты, и в частности агомелатин, имеют предварительные данные об эффективности на уровне серий случаев или небольших открытых исследований и заслуживают рассмотрения в качестве альтернативных терапевтических агентов при резистентном ОКР или плохой переносимости стандартной терапии ОКР (M.Pizarro и соавт., 2014).
В обзоре 2015 г., посвященном возможностям применения агомелатина при ОКР и РОКС, указывается, что значительный процент пациентов с этими расстройствами не отвечают или в недостаточной степени реагируют на стандартную терапию (СИОЗС, СИОЗСН или кломипрамин) либо не переносят или плохо переносят ее. Другая часть пациентов с ОКР и РОКС, несмотря на формально хороший ответ по линии собственно ОКР или ОКР-подобной симптоматики, продолжают страдать от часто коморбидных или сопровождающих эти расстройства нарушений сна, циркадианных десинхронозов, тревожных и депрессивных расстройств, расстройств биполярного спектра либо от апатии, ангедонии или амотивационного синдрома. Во всех этих случаях может быть полезным и оправданным адъювантное применение агомелатина в дополнение к стандартной терапии (СИОЗС, СИОЗСН или кломипрамину) [G.Perugi и соавт., 2015].
Российские исследователи в 2015 г. опубликовали результаты 8-недельного пилотного открытого исследования эффективности агомелатина при патологическом гэмблинге (игровой зависимости). В этом исследовании приняли участие 22 пациента с патологической игровой зависимостью, из них 17 мужчин и 5 женщин. Средний возраст пациентов составил 38±7 лет. У всех пациентов уже на 2-й неделе терапии отмечалось улучшение по шкале PG-YBOCS частоты и тяжести приступов патологического влечения к азартным играм, а также уменьшение сопутствующей тревожности и депрессии по шкале HADS, улучшение субъективного и объективного качества сна и параметров когнитивного функционирования. К 8-й неделе эти улучшения стали еще более выраженными. Переносимость оказалась очень хорошей, отказов от лечения зарегистрировано не было (A.Egorov, 2015).
С другой стороны, агонисты 5-HT2C, такие как лоркасерин, имеют потенциал в лечении ожирения, НТГ, СД типа 2 и МС, в том числе вызванных АП и АД. Делались попытки синтезировать агонисты 5-HT2C, такие как вабикасерин, и для воздействия на продуктивную симптоматику РШС (в противоположность негативной, когнитивной и депрессивной, на которую положительно воздействуют как раз антагонисты или инверсные агонисты 5-HT2C), однако они потерпели поражение в клинических испытаниях (J.Palacios и соавт., 2017).
Антагонизм (вернее, слабый парциальный агонизм) агомелатина к 5-HT2C-рецепторам приводит к косвенному усилению выделения дофамина, серотонина и норадреналина в префронтальной коре и ряде других структур мозга. Это, в свою очередь, стимулирует выделение BDNF и других факторов роста нервных клеток и является основой антидепрессивного, прокогнитивного и антинегативного действия агомелатина (G.Martinotti и соавт., 2012; S.Stahl, 2013).
Одна из групп авторов указывает, что агомелатин занимает особое место среди клинически доступных лигандов 5-HT2C-рецепторов, как агонистов, так и антагонистов.
С одной стороны, он является слабым парциальным агонистом 5-HT2C – настолько слабым, что с практической точки зрения он обычно рассматривается как 5-HT2C-антагонист. Соответственно, он обладает характерным для 5-HT2C-антагонистов антидепрессивным эффектом и, повышая содержание норадреналина и дофамина в префронтальной коре, улучшает когнитивное функционирование, уменьшает проявления негативной симптоматики РШС. В то же время его слабый парциальный агонизм к 5-HT2C достаточен для того, чтобы сам он не вызывал прибавки массы тела и положительно влиял на липидный и гликемический профиль крови, а на фоне приема ААП, являющихся нейтральными антагонистами или инверсными агонистами 5-HT2C-рецепторов и вызывающих прибавку массы тела, повышение аппетита и развитие НТГ или СД типа 2 и МС, он служил эффективным корректором этих ПЭ от ААП, одновременно усиливая их антидепрессивное, прокогнитивное и антинегативное действие (J.Palacios и соавт., 2017).
В механизмах коррекции агомелатином ряда ПЭ от ААП, таких как прибавка массы тела и ожирение, дислипидемия, НТГ, МС, а также экстрапирамидный синдром и акатизия, когнитивные нарушения (КН), по-видимому, играет роль не только парциальная агонистическая активность агомелатина по отношению к 5-HT2C-рецепторам, но и его мелатонинергические свойства. Это тоже выделяет агомелатин из ряда других клинически доступных лигандов 5-HT2C-рецепторов, не обладающих в отличие от агомелатина дополнительными мелатонинергическими свойствами (J.Palacios и соавт., 2017). Действительно, мелатонин и синтетические мелатонинергические агонисты, в том числе и агомелатин, ныне рассматриваются в качестве эффективных средств профилактики и коррекции ожирения, развития НТГ или СД типа 2, МС, а также средств коррекции КН, экстрапирамидного синдрома и акатизии при терапии АП (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016; Р.А.Беккер и соавт., 2017).
Кроме того, постепенно накапливается все больше данных и о том, что нарушения мелатонинергической регуляции и циркадианных ритмов играют важную роль и в патофизиологии РШС и что модуляция мелатонинергических систем мозга способна уменьшить тяжесть психоза (A.Morera-Fumero, P.Abreu-Gonzalez, 2013). В частности, у пациентов с РШС отмечаются снижение ночной секреции мелатонина и повышение его дневной секреции (J.Monti и соавт., 2013). Кроме того, у монозиготных близнецов, дискордантных по наличию РШС, отмечались значительные различия в уровнях секреции мелатонина, и не исключено, что именно с этим связано то, что один из двух генетически одинаковых близнецов болен, а другой – нет (P.Afonso и соавт., 2010).
Еще одним важным доказательством участия нарушений в мелатонинергических системах мозга в патогенезе РШС является недавно обнаруженная статистически достоверная корреляция между наличием определенного аллельного варианта (однонуклеотидного полиморфизма) гена промотора рецептора мелатонина MT1A и наличием РШС (H.Park и соавт., 2011).
В совокупности все эти данные указывают на возможное участие MT1- и MT2-мелатонинергических рецепторов в патогенезе РШС и на то, что эти рецепторы могут являться перспективными мишенями для фармакологической модуляции при РШС с целью смягчения как продуктивной психотической, так и негативной, когнитивной и депрессивной симптоматики РШС (A.Morera-Fumero, P.Abreu-Gonzalez, 2010). Все это дает теоретические основания для того, чтобы попытаться применить агомелатин в качестве такого модулятора MT1- и MT2-рецепторов и перспективного потенцирующего и корректирующего ПЭ агента к АП при РШС (A.Morera-Fumero, P.Abreu-Gonzalez, 2010).
На основании сказанного одна исследовательская группа в 2014 г. предприняла 16-недельное открытое пилотное исследование возможной эффективности агомелатина в качестве потенцирующего агента к клозапину при частичной резистентности к нему у больных с РШС. В это исследование вошли 20 амбулаторных больных (9 мужчин и 11 женщин) с терапевтически резистентными формами РШС, стабильных на монотерапии клозапином в течение как минимум одного года, но испытывающих на фоне его приема остаточные психотические симптомы. Средняя доза клозапина, которую получали эти больные на момент начала исследования, составляла 430 мг/сут. Было показано, что дополнительное назначение 25–50 мг/сут агомелатина к клозапину приводит к тому, что уже к 8-й неделе терапии у большинства пациентов значительно улучшились показатели как продуктивной, так и негативной и когнитивной симптоматики РШС по шкалам PANSS и BPRS. Одновременно отмечались улучшение ночного сна, редукция депрессивной симптоматики, снижение уровня глюкозы и уменьшение дислипидемии в крови, что немаловажно при терапии таким метабологенным ААП, как клозапин. Авторами также было показано, что комбинация агомелатина с клозапином безопасна и хорошо переносится больными с РШС, а наиболее частые ПЭ не тяжелы, ограничены во времени и достаточно быстро проходят. Чаще всего среди ПЭ такой комбинации отмечались тошнота, головная боль и сонливость (A.Bruno и соавт., 2014).
Изучался агомелатин также и в качестве потенциального средства лечения депрессивных состояний и депрессивной симптоматики в рамках РШС, в частности постпсихотических депрессий, депрессивно-параноидных и депрессивно-ипохондрических приступов, хронической депрессии на фоне РШС и др. Так, в 2012 г. одна группа авторов сообщила о серии из 7 клинических случаев, в которых добавление 25–50 мг агомелатина на ночь к стабильной дозе АП привело к значительному уменьшению проявлений депрессивной симптоматики по шкале HAM-D на фоне РШС, а в 4 из 7 случаев – к становлению ремиссии по линии депрессии. Параллельно отмечалось значительное улучшение также по параметрам негативной и когнитивной симптоматики РШС по шкалам PANSS и BPRS и показателям тревожности (шкала HAM-A) и качеству ночного сна. Авторы заключили, что агомелатин является потенциально высокоэффективным средством лечения депрессий в рамках РШС и в отличие от многих других АД не несет риска обострения психоза или провокации маниакального состояния. Более того, они заключили, что агомелатин может также быть эффективен в отношении негативной и когнитивной симптоматики РШС, хотя оценка этого не являлась главной целью их исследования. Они призвали к изучению эффективности агомелатина при депрессивной, когнитивной и негативной симптоматике РШС в формате РКИ (J.Mutschler и соавт., 2012).
Другая группа авторов в 2015 г. на основании того, что агомелатин, будучи 5-HT2C-антагонистом, обладает непрямым дофаминергическим действием и повышает содержание дофамина в префронтальной коре, предположила, что агомелатин может быть особенно эффективным в лечении таких общих симптомов РШС и депрессивных состояний, как ангедония и апато-абулия, которые связывают именно с недостаточностью дофаминергической нейромедиации. В рамках проверки этой гипотезы они опубликовали серию из 6 клинических случаев, в которых добавление агомелатина к терапии АП или АД приводило к значительному уменьшению симптомов ангедонии и апато-абулии (J.Thome, P.Foley, 2015).
В систематическом обзоре от 2015 г., посвященном изучению эффективности агомелатина за пределами лечения депрессивных состояний, указывается, что агомелатин, среди прочего, может быть высокоэффективным и безопасным средством лечения депрессивной, негативной и когнитивной симптоматики в рамках РШС, в том числе апато-абулии и ангедонии (D.de Berardis и соавт., 2015).
Основываясь на обнадеживающих результатах опубликованных серий случаев, еще одна группа авторов в 2016 г. предприняла открытое пилотное исследование эффективности агомелатина в устранении депрессивной, когнитивной и негативной симптоматики на фоне РШС, а также в лечении очерченных депрессивных эпизодов в рамках РШС (в том числе постпсихотических депрессий). В этом исследовании принимали участие 64 пациента с различными РШС с выраженной депрессивной симптоматикой (постпсихотические депрессии, депрессивно-ипохондрические и депрессивно-параноидные приступы ШАР, хроническая депрессия на фоне РШС). Агомелатин в дозе 25 или 50 мг на ночь назначался в дополнение к ААП на протяжении 6 нед исследования, затем, при желании пациента, в течение еще 6 нед фазы продолжения лечения.
У 60 из 64 пациентов были зарегистрированы уменьшение выраженности депрессивной симптоматики по шкале HAM-D более чем на 25% от исходного (у 45 из 64 оно превысило 50% от исходного) и параллельное снижение показателей негативной симптоматики по подшкале негативной симптоматики PANSS, уменьшение апато-абулии начиная со 2-й недели лечения. Улучшение постепенно разворачивалось на протяжении всех 12 нед наблюдения. Переносимость препарата была очень хорошей, ПЭ были редкими и наблюдались только в начале лечения. Среди ПЭ были отмечены головная боль, сонливость, головокружение (S.Englisch и соавт., 2016).
Изучали агомелатин в контексте лечения депрессивных состояний при РШС и российские ученые. В 2016 г. ими было предпринято открытое натуралистическое исследование эффективности агомелатина при эндогенных депрессивных состояниях разного генеза – как в рамках биполярного аффективного расстройства, рекуррентного депрессивного расстройства, так и в рамках шизофрении, ШАР и других РШС. В этом исследовании участвовали 37 пациентов, из них 21 с диагнозами из группы РШС. Эффективность агомелатина при лечении депрессий в рамках РШС оказалась хорошей (54,1% ремиссий). При этом отмечалось параллельное уменьшение проявлений негативной и когнитивной симптоматики РШС. Антидепрессивный, антинегативный и прокогнитивный эффект агомелатина сохранялся стабильным на протяжении 12 мес наблюдения. Переносимость препарата была очень хорошей, отказов от лечения зарегистрировано не было (E.Chernova и соавт., 2016).
Показано также, что агомелатин не только является одним из немногих АД, не вызывающих сексуальных нарушений, но благодаря своему непрямому дофаминергическому действию может также служить эффективным средством коррекции сексуальных нарушений, вызываемых самим психическим заболеванием или применением других АД и АП, в том числе при РШС (M.Waldinger, 2015).
Достаточно давно известно, что мелатонин и мелатонинергические агонисты обладают мощными нейропротективными, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и, в частности, снижают уровень окислительного стресса, свободнорадикального повреждения клеток и защитной воспалительной активации нейроглии при ишемическом повреждении мозга. Это послужило основанием для изучения эффективности мелатонина и агомелатина при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК) и инсультах (Я.И.Левин, 2007; 2008).
Так, было проведено изучение эффективности нейропротективного действия мелатонина в острейшем и остром периоде ишемического инсульта у 15 больных в сопоставлении с 15 здоровыми добровольцами и 15 пациентами с ишемическим инсультом, не получавшими мелатонина. Показано, что при назначении 3 мг мелатонина на ночь в течение 10 дней больным в острейшем и остром периоде инсульта отмечаются не только улучшение субъективного качества сна, но и улучшение его объективных характеристик (уменьшение длительности засыпания, продолжительности I фазы сна, увеличение более глубоких фаз сна на полисомнографии). У пациентов, получавших мелатонин, также отмечалось в дальнейшем более быстрое постинсультное восстановление когнитивных функций, что, видимо, отражает его нейропротективное и прокогнитивное действие (Я.И.Левин, 2007; 2008).
На животных показано, что назначение агомелатина при экспериментально вызванном ОНМК значительно уменьшает апоптоз нервных клеток в зоне ишемии, снижает экспрессию проапоптотических белков и повышает экспрессию антиапоптотических белков, уменьшает воспалительную активацию нейроглии в ишемизированной зоне. Кроме того, агомелатин значительно усиливает экспрессию таких важных ферментов антиоксидантной защиты мозга, как супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, гемоксигеназа. Авторы сделали вывод, что агомелатин может быть эффективным средством уменьшения ишемического повреждения мозга при ОНМК и он действует путем комплексного, на нескольких уровнях, подавления апоптоза нервных клеток (W.Chumboatong и соавт., 2017).
В небольшом открытом исследовании 2011 г. изучалось влияние агомелатина на 10 пациентов с ишемическим инсультом, из них 5 мужчин и 5 женщин. Пяти больным агомелатин назначался с первого дня пребывания в стационаре, а еще 5 – через месяц после развития инсульта. У всех больных на момент назначения агомелатина наблюдались выраженные нарушения сна, постинсультные депрессивные и тревожные нарушения. Всем этим пациентам агомелатин назначался в дозе 25 мг в 20:00. Длительность его применения составляла не менее 28 дней. Уже через 7–10 дней все больные отмечали большее чувство уверенности, более ровное и менее угнетенное настроение, снижение тревожности. Пациенты быстрее засыпали, дольше спали и просыпались более отдохнувшими. Не только сами обследуемые, но и их родственники отмечали несомненное улучшение психоэмоционального состояния и качества сна больных, а также быстрое восстановление когнитивных функций (Я.И.Левин, 2011).
В свете анальгетического действия мелатонинергических препаратов и АД «двойного действия», а также данных об участии мелатонинергических и моноаминергических систем в патогенезе разных видов головной боли (ГБ) – мигрени и хронических ГБ напряжения (ХГБН) – и о том, что как приступы мигрени, так и приступы ГБН часто провоцируются переутомлением, стрессом, недосыпанием, нарушениями сна, а само заболевание мигренью или ХГБН нередко сопровождается нарушениями сна и циркадных ритмов и сопутствующими депрессивными и тревожными нарушениями – неудивительно, что внимание специалистов, занимающихся лечением ХГБН и мигрени, привлек агомелатин как препарат, являющийся одновременно и мелатонергиком, и АД с двойным механизмом действия, влияющим и на серотонин, и на норадреналин, и специфически нормализующий сон, и циркадные ритмы (M.Peres и соавт., 2004; M.Wilhelmsen и соавт., 2011; R.Fallah и соавт., 2014).
И действительно, агомелатин, как ранее мелатонин, показал свою эффективность в лечении мигрени и ХГБН в нескольких исследованиях (M.Peres и соавт., 2004; M.Wilhelmsen и соавт., 2011; R.Fallah и соавт., 2014). Занимались его изучением в этом контексте и российские исследователи. В 2011 г. группой российских авторов было проведено пилотное исследование эффективности агомелатина в лечении ГБ – мигреней, ХГБН и ГБ смешанного типа –
у 20 пациентов. Всем им агомелатин назначался в дозе 25 мг на ночь. При этом были зафиксированы снижение частоты и интенсивности приступов обоих типов ГБ, улучшение ночного сна, уменьшение проявлений коморбидной депрессии и тревожности, улучшение общего качества жизни пациентов (G.Tabeeva и соавт., 2011).
В 2013 г. Гильельмо и соавт. описали 2 клинических случая пациентов с резистентной мигренью, успешно пролеченных агомелатином в дозе 50 мг на ночь. При этом обращает на себя внимание то, что только у одного из 2 пациентов наблюдалась выраженная коморбидная депрессия, т.е. антимигренозный эффект агомелатина проявляется вне зависимости от наличия или отсутствия депрессии (R.Guglielmo и соавт., 2013).
В серии клинических случаев показана возможная эффективность агомелатина при нейропатических болях на почве диабетической нейропатии. В дальнейшем в экспериментах на животных показано, что механизм анальгетического действия агомелатина при диабетической нейропатии связан с повышением уровней катехоламинов и серотонина в синапсах центральной нервной системы и усилением нисходящей серотонинергической и норадренергической антиноцицептивной импульсации, причем в норадренергической ее части важно взаимодействие как с a-, так и с b-адренорецепторами (T.Aydın и соавт., 2016).
Кроме собственно анальгетического действия агомелатин благодаря своим мелатонинергическим, нейропротективным и антиоксидантным свойствам тормозит в экспериментах на животных дальнейшее прогрессирование диабетической нейропатии, уменьшает выраженность гипергликемии, улучшает липидный профиль и другие метаболические параметры (T.Aydın и соавт., 2016).
Так, в частности, авторы одного сообщения исходили именно из этих соображений, назначив агомелатин 91-летней женщине с болезнью Альцгеймера, сопутствующей инсомнией и депрессивным состоянием. Лечение агомелатином привело не только к улучшению ночного сна и купированию депрессии, но и к значительному улучшению когнитивного функционирования больной. При этом, несмотря на очень пожилой возраст женщины, препарат переносился хорошо (V.Altınyazar, N.Kiylioglu, 2016).
Другая часто встречающаяся форма деменции – болезнь Паркинсона (БП) – связывается с разрушением дофаминергических нейронов. Поэтому при ней, а также при сопряженных с ней депрессивных расстройствах применяют в первую очередь дофаминергические препараты. Именно непрямое дофаминергическое действие агомелатина послужило для одной из групп авторов основанием для изучения его эффективности при БП. В их исследовании агомелатин назначался пациентам с БП в дозе 25 мг/сут на протяжении 6 мес с целью купирования сопутствующей депрессивной симптоматики. При этом авторы отметили, что параллельно со снижением выраженности депрессии и тревоги по шкале Гамильтона (HAM-A и HAM-D), улучшением ночного сна у пациентов также наблюдались статистически достоверное снижение выраженности экстрапирамидных симптомов, улучшение двигательных функций и способности к самообслуживанию, уменьшение выраженности когнитивной симптоматики (p<0,0005) [A.Avila и соавт., 2015].
При еще одной форме деменции, имеющей генетическую природу, – болезни Хантингтона – в экспериментах на животных показано, что агомелатин благодаря своим антиоксидантным и нейропротективным свойствам способен тормозить прогрессирование болезни, уменьшать выраженность КН, двигательных и депрессивных нарушений (S.Gupta, B.Sharma, 2014).
При дементных состояниях часто наблюдаются апатия, ангедония и абулия, как в рамках нередко сопутствующего дементным состояниям депрессивного синдрома, так и в виде отдельных изолированных симптомов. Возникновение этих симптомов связывают с нарушениями в дофаминергической системе мотивации и вознаграждения. Соответственно, для лечения данных симптомов предлагаются вещества с прямыми или косвенными дофаминергическими свойствами. Агомелатин благодаря своим косвенным дофаминергическим свойствам, обусловленным его 5-HT2C-антагонизмом, а также свойствам нейропротектора, обусловленным мелатонинергической активностью, является очень перспективным кандидатом для лечения апатии, абулии и ангедонии на фоне самых разных патологических состояний, в том числе деменций (J.Thome, P.Foley, 2015).
Одна из групп авторов изучала эффективность агомелатина при апатии и абулии на фоне фронтотемпоральной (лобно-височной) деменции. Известно, что возникновение апатии и абулии при этой форме деменции связано с дисфункцией лобно-подкорковых дофаминергических связей и при этой форме деменции апатия и абулия возникают очень рано и часто являются одними из первых ее симптомов. Между тем агомелатин благодаря свойствам 5-HT2C-антагониста повышает дофаминергический и норадренергический тонус в префронтальной коре, а благодаря мелатонинергическим свойствам тормозит гибель дофаминергических нейронов в ней. В исследовании этих авторов 54 пациента с фронтотемпоральной деменцией были рандомизированы к получению либо агомелатина 50 мг на ночь, либо пролонгированной формы мелатонина 10 мг на ночь в течение 10 нед. Авторы показали, что назначение именно агомелатина, а не мелатонина приводит к значительному снижению выраженности апатии и абулии при фронтотемпоральной деменции (I.Callegari и соавт., 2016).
Нейропротективные и прокогнитивные свойства агомелатина дали основание попытаться применять его и при сосудистой или мультиинфарктной деменции, при которой основной причиной возникновения КН является либо хроническая ишемия головного мозга и его гипоперфузия, либо наличие множества мелких очагов ишемического повреждения (микроинсультов в анамнезе), каждый из которых по отдельности к развитию КН не приводит. В экспериментах на животных было показано, что агомелатин, воздействуя на мелатонинергические рецепторы сосудов, оказывает сосудорасширяющее действие и уменьшает хроническую церебральную ишемию и гипоперфузию. Одновременно с этим он способствует снижению дисфункции холинергической и моноаминергических систем мозга, окислительного стресса и ишемического повреждения тканей. Это дает основания полагать, что агомелатин может быть эффективен при лечении сосудистой или мультиинфарктной деменции. Опубликованные серии клинических случаев также подтверждают это (S.Gupta и соавт., 2015).
Агомелатин является одним из немногих АД, не только не оказывающих негативного воздействия на когнитивные функции у пожилых больных (что свойственно трициклическим АД и даже СИОЗС), но и обладающих выраженными прокогнитивными свойствами. С другой стороны, известно, что старение сопровождается выраженным снижением секреции мелатонина, изменениями фазовой структуры и архитектоники сна и эти изменения, как и любое хроническое недосыпание, могут быть одной из причин КН у пожилых или усугублять КН, вызванные другими причинами. Кроме того, известно, что агомелатин благодаря своим мелатонинергическим свойствам повышает инсулин-чувствительность как периферических тканей, так и центральной нервной системы и способствует коррекции как метаболических нарушений (гипергликемии и дислипидемии), так и КН, возникающих на фоне СД типа 2 («диабета пожилых») или физиологического возрастного снижения инсулин-чувствительности центральной нервной системы (R.Heun и соавт., 2013).
Предполагается, что значительную роль в патогенезе этих иммунологических нарушений, нарушений в работе оси ГГН, повышении уровня окислительного стресса играет снижение при ФМ и СХУ секреции мелатонина, являющегося важным эндогенным антиоксидантом, антистрессовым веществом, тормозящим активность оси ГГН, и иммуномодулятором (A.Pernambuco и соавт., 2014). С другой стороны, мелатонин и мелатонинергические агонисты (в том числе агомелатин) давно и успешно используются для уменьшения симптоматики ФМ и СХУ. При этом параллельно с улучшением качества сна отмечаются и уменьшение выраженности сопутствующих тревожных и депрессивных нарушений, и редукция болевого синдрома, и улучшение иммунологических параметров, снижение уровней воспалительных цитокинов и показателей окислительного стресса, нормализация функции оси ГГН (S.Hussain и соавт., 2011; V.Srinivasan и соавт., 2012).
В 2013 г. одна группа авторов провела 12-недельное открытое пилотное исследование эффективности и безопасности агомелатина в лечении ФМ. В этом исследовании участвовали 15 женщин с ФМ. Агомелатин назначался в фиксированной дозе 25 мг на ночь на протяжении всего исследования. К сроку 12 нед авторами были зарегистрированы статистически достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома, депрессии и тревоги, улучшение качества сна у всех пациенток (A.Bruno и соавт., 2013).
В последующем в еще одном открытом пилотном проспективном натуралистическом исследовании от 2014 г. участвовали 23 пациента с ФМ и сопутствующей депрессивной и/или тревожной симптоматикой. Всем им был назначен агомелатин в дозе 25 или 50 мг на ночь. Наблюдение велось на протяжении 12 нед. Лечение агомелатином привело к статистически достоверному снижению уровней тревоги и депрессии по шкалам самооценки Бека (Beck Anxiety Inventory – BAI, и Beck Depression Inventory II – BDI-II). Вместе с тем авторы не обнаружили статистически достоверного улучшения качества сна у пациентов с ФМ, возможно, вследствие малого размера выборки (E.Calandre и соавт., 2014).
В патогенезе СХУ, как и в патогенезе ФМ, также играют важную роль изменения в работе моноаминергических и мелатонинергических систем, нарушения циркадных ритмов и цикла «сон–бодрствование», когнитивная и эмоциональная дисфункция, связанная с нарушением функции префронтальной коры и структур лимбической системы. Агомелатин положительно воздействует на все данные явления. На основании этого одна группа авторов предприняла открытое пилотное проспективное исследование эффективности и безопасности агомелатина при лечении СХУ. В нем участвовали 62 пациента с СХУ. Всем им вначале назначался пролонгированный мелатонин в дозе 10 мг на ночь. Через 12 нед все пациенты были переведены на агомелатин в дозе 50 мг на ночь. Авторы отметили, что перевод с мелатонина на агомелатин привел к значительному снижению уровня субъективно воспринимаемой усталости, уменьшению мышечного болевого синдрома, снижению уровней депрессии и тревоги, как по оцениваемым рейтером шкалам HAM-D и HAM-A, так и по шкалам самооценки Бека BAI и BDI-II, и к объективному улучшению работоспособности и уменьшению мышечного напряжения. Улучшилось также общее качество жизни больных (M.Pardini и соавт., 2014).
Помимо противосудорожного действия агомелатин обладает также нейропротективным эффектом. Так, в частности, на животных показано, что препарат снижает степень свободнорадикального повреждения нейронов при экспериментально вызванных судорогах. Как противосудорожное, так и нейропротективное действие агомелатина связывают с его мелатонинергическими свойствами. В свете этого агомелатин может иметь терапевтический потенциал не только в лечении эпилепсии, торможении эпилептогенеза, но и в торможении прогрессирования вызываемых эпилепсией КН (J.Tchekalarova и соавт., 2017).
Нарушения мелатонинергической регуляции играют важную роль в патогенезе эпилепсии. В частности, известна провоцирующая роль недосыпания, нарушения циркадных ритмов, смены часовых поясов или депривации сна в возникновении или учащении приступов. С другой стороны, сама эпилепсия часто сопровождается теми или иными нарушениями сна и циркадных ритмов, и важную роль в патогенезе этих нарушений играют именно нарушения секреции мелатонина и активности MT1- и MT2-рецепторов. Мелатонинергические свойства агомелатина (его агонизм к MT1- и MT2-рецепторам) и связанная с этим способность восстанавливать циркадные ритмы и нормализовывать сон, безусловно, весьма полезны при эпилепсии, так как, с одной стороны, профилактируют обострения эпилепсии, вызванные недосыпанием или нарушением циркадных ритмов, а с другой – способствуют устранению нарушений сна и циркадных ритмов, вызванных самой эпилепсией (P.Vimala и соавт., 2014).
Кроме того, положительное влияние агомелатина на выживаемость нейронов гиппокампа и префронтальной коре, стимуляция им нейрогенеза, антиоксидантные, нейропротективные и противовоспалительные свойства способствуют его защитному действию при КН, вызванных эпилепсией (P.Vimala и соавт., 2014).
Механизм антидепрессивного действия агомелатина отличается от механизма действия других известных АД и включает в себя одновременно агонизм к MT1- и MT2-мелатониновым рецепторам и связанные с этим свойства синхронизатора циркадных ритмов, и антагонизм к
5-HT2C-рецепторам. И тот и другой механизмы антидепрессивного действия потенциально являются выгодными при эпилепсии, противосудорожными, в отличие от механизмов действия СИОЗС или других известных АД. Это делает применение при депрессивных и тревожных расстройствах на фоне эпилепсии именно агомелатина особенно показанным (P.Vimala и соавт., 2014).
Кроме того, существуют данные, что сами по себе депрессивные и тревожные расстройства способствуют утяжелению течения эпилепсии, индукции приступов на фоне тревоги и возбуждения или снижению комплаентности больного противосудорожной терапии. Поэтому депрессивные и тревожные расстройства на фоне эпилепсии не должны игнорироваться или недооцениваться и должны своевременно выявляться и лечиться. И предпочтительно при этом применение АД, не только не влияющего негативно на судорожный порог, но даже обладающего противосудорожным действием – агомелатина (P.Vimala и соавт., 2014).
Показано, что MT1- и MT2-мелатонинергические рецепторы помимо прочих физиологических свойств, таких как влияние на циркадные ритмы, сон и бодрствование, уровень тревожности и др., играют роль также и в патогенетических механизмах развития различных видов химических зависимостей. В свете этого делаются попытки применения агомелатина, пролонгированных форм мелатонина и других мелатонинергических агонистов наряду с другими сферами также в лечении химических зависимостей, абстинентных и постабстинентных состояний (J.Liu и соавт., 2016).
Еще в 2008 г. было высказано предположение, что агомелатин благодаря своим мелатонинергическим и серотонинергическим свойствам может снижать патологическое влечение (кравинг, тягу) к алкоголю и другим психоактивным веществам, а благодаря своему непрямому дофаминергическому действию может быть очень полезен в устранении апатии, абулии и ангедонии, которые бывают особенно выраженными при постабстинентных депрессиях сравнительно с депрессиями другой этиологии. Это делает его потенциально весьма интересным препаратом для лечения разных видов зависимостей от психоактивных веществ (L.San, B.Arranz, 2008; D.de Berardis и соавт., 2013, a; D.de Berardis и соавт., 2013, b).
Кроме того, известно также, что агомелатин не обладает зависимым потенциалом, в отличие от некоторых других прямо или косвенно дофаминергических АД, например бупропиона и венлафаксина, для которых, хотя и весьма редко, но описываются в литературе случаи зависимости от них и злоупотребления ими с превышением доз. А это весьма важное свойство в наркологической практике (M.Fornaro и соавт., 2010; M.di Giannantonio, G.Martinotti, 2012).
Годом позже этот же авторский коллектив опубликовал наблюдение серии из 9 пациентов с алкогольной зависимостью и выраженными постабстинентными диссомническими, тревожными или депрессивными нарушениями. Всем этим больным агомелатин назначался в дозе до
50 мг/сут. Это привело к значительному улучшению субъективного качества сна по шкале PSQI (Питтсбургская шкала индекса качества сна), снижению показателей тревоги и депрессии по шкалам HAM-A и HAM-D, уменьшению патологической тяги к алкоголю в ходе 6-недельного пробного лечения. Кроме того, авторы отметили, что, несмотря на отдельные сообщения о возможной гепатотоксичности агомелатина у больных алкоголизмом, препарат в их исследовании не вызывал повышения уровней печеночных ферментов на фоне приема. Агомелатин хорошо переносился этими пациентами, отказов от лечения не было (M.Grosshans и соавт., 2014).
Сведения об авторах
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Ключевые слова: агомелатин, Вальдоксан, тревожные расстройства, шизофрения, расстройства обсессивно-компульсивного спектра, синдром дефицита внимания, мигрень, фибромиалгия, алкоголизм.
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Агомелатин: расширенные показания в психиатрии, неврологии и наркологии (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (3–4): 4–18.
Agomelatine: extended indications for its use in psychiatry, neurology and substance abuse medicine
Yu.V.Bykov1, R.A.Bekker21Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;
2David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er-Sheva
yubykov@gmail.com
Agomelatine (Valdoxan) is an innovative melatonergic antidepressant made by French company Servier. It is the first drug of this class, which goes beyond the monoaminergic hypothesis of depression. Its traditional fields of application are depressive disorders, circadian rhythm disorders (in particular, syndrome of delayed sleep phase), dyssomnias, chronobiological disorders (in particular, seasonal depression). In this article we thoroughly review the evidence base for the use of agomelatine beyond these traditional areas, for example, for the treatment of various anxiety disorders, schizophrenia spectrum disorders, attention deficit hyperactivity disorder with or without hyperactivity, obsessive-compulsive spectrum disorders, various neurological diseases and substance abuse disorders.
Key words: agomelatine, Valdoxan, anxiety disorders, schizophrenia, obsessive-compulsive spectrum disorders, attention deficit hyperactivity disorder, migraine, fibromyalgia, alcoholism.
For citation: Bykov Yu.V., Bekker R.A. Agomelatine: extended indications for its use in psychiatry, neurology and substance abuse medicine. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2018; 20 (3–4): 4–18.
Введение
Вальдоксан (агомелатин) – это инновационный антидепрессант (АД), разработанный компанией «Сервье» и ставший доступным на рынке Европейского союза в 2009 г., а в Австралии в 2010 г. Он стал первым за последние более чем полвека, прошедшие со времени открытия в 1950-х годах первого трициклического АД имипрамина и первого ингибитора моноаминоксидазы ипрониазида, АД с немоноаминергическим механизмом действия.Чтобы оценить историческое значение этой инновации, нужно знать, что все предшествовавшие появлению Вальдоксана попытки различных компаний выйти за пределы «моноаминовой гипотезы депрессий» сталкивались с различными неудачами. Так, в частности, потерпели неудачу в рандомизированных клинических испытаниях (РКИ), несмотря на обнадеживающие результаты ранних экспериментов на животных, ряд попыток разработать АД, которые бы проявляли свой эффект за счет непосредственного нормализующего действия на работу оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники (ГГН) на разных ее звеньях – антагонисты кортикотропин-рилизинг-фактора, антагонисты рецепторов адренокортикотропного гормона, антагонисты глюкокортикоидных GR-рецепторов, антагонист V2-вазопрессиновых рецепторов неливаптан и др.
В настоящее время в научной литературе уже имеется огромное количество публикаций, посвященных изучению роли хронобиологических нарушений (нарушений циркадных ритмов) и одной из их основных причин – нарушению мелатонинергической нейропередачи и секреции мелатонина – в патогенезе депрессивных состояний, а также описанию уникального мелатонинергического механизма действия Вальдоксана, его фармакокинетики и фармакодинамики, эффективности при депрессивных состояниях различного генеза, диссомнических нарушениях, сезонных депрессиях, циркадианных десинхронозах и других хронобиологических заболеваниях.
В связи с этим мы решили не останавливаться на этих общеизвестных фактах, а посвятить нашу статью рассмотрению данных об эффективности Вальдоксана за пределами депрессивных состояний и хронобиологических нарушений, в частности при различных тревожных расстройствах (генерализованном тревожном расстройстве – ГТР, паническом расстройстве – ПР, социальном тревожном расстройстве – СТР, посттравматическом стрессовом расстройстве – ПТСР), обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР) и других расстройствах обсессивно-компульсивного спектра (РОКС), соматизированных расстройствах, синдроме деперсонализации-дереализации (ДП/ДР), синдроме дефицита внимания (СДВ) с гиперактивностью (СДВГ) или без таковой, дементных состояниях, расстройствах аутистического спектра (РАС), шизофрении, шизоаффективном расстройстве (ШАР) и других расстройствах шизофренического спектра (РШС), а также при неврологических и наркологических заболеваниях.
Психиатрия
Тревожные расстройстваОбщие сведения об анксиолитических свойствах агомелатина
Достаточно давно известно, что мелатонинергическая система мозга наряду с ГАМКергической, серотонинергической и нитрергической – основанной на передаче нервных сигналов с помощью оксида азота (II) и закиси азота (I) – относится к основным стрессограничивающим системам мозга и что как сам мелатонин, так и его синтетические агонисты, такие как рамелтеон, тасимелтеон, оказывают анксиолитическое действие и в экспериментальных моделях тревоги на животных, и в исследованиях с участием людей-добровольцев (M.Fornaro и соавт., 2010; A.Karakaş и соавт., 2011; S.Stahl, 2013). В частности, мелатонин оказался эффективен в уменьшении предоперационной тревоги у психически здоровых добровольцев (M.Naguib, A.Samarkandi, 2000).
Кроме того, известно, что анксиолитическое действие мелатонина и его синтетических агонистов является комплексным и реализуется на нескольких уровнях помимо прямого воздействия на мелатониновые рецепторы. В частности, активация MT1-мелатонинергических рецепторов приводит к индукции в нейронах экспрессии таких ферментов, как 5-оксистероид-дегидрогеназа, ГАМК-трансаминаза, нейрональная NO-синтетаза. Это, в свою очередь, приводит к косвенной, отсроченной во времени по отношению к активации MT1-рецепторов, активации ГАМК-нейростероидной и нитрергической систем, увеличению содержания в центральной нервной системе ГАМК и таких анксиолитических нейростероидов, как дегидроэпиандростерон и аллопрегненолон, а также оксида азота (II) и закиси азота (I) [M.Fornaro и соавт., 2010; S.Stahl, 2013].
Известно также, что одной из важных физиологических реакций на тревогу и стресс наряду с активацией оси ГГН, увеличением секреции кортикотропин-рилизинг-фактора гипоталамусом и как следствие – увеличением секреции антагонистов рецепторов адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза, а затем увеличением секреции кортизола корой надпочечников, а адреналина и норадреналина – их мозговым слоем является также повышение секреции шишковидной железой мелатонина (X.Li и соавт., 1998). Этот эффект опосредуется стимуляцией a- и b-адренорецепторов шишковидной железы под влиянием увеличения содержания в плазме крови и ликворе адреналина и норадреналина (X.Li и соавт., 1998).
Считается, что этот эффект повышения секреции мелатонина при стрессе и тревоге наряду с такими эффектами, как существование в оси ГГН системы отрицательной обратной связи или как одновременное с повышением секреции кортизола повышение секреции его предшественников, обладающих антиглюкокортикоидными и анксиолитическими свойствами, – прегненолона, прогестерона, дегидроэпиандростерона – является одним из важных механизмов саногенеза и восстановления гомеостаза при стрессе и тревоге и одной из важных причин, почему у лиц без генетической предрасположенности стресс необязательно приводит к развитию тревожного расстройства (S.Stahl, 2013). Соответственно, нарушение нормальной работы этих мелатонинергических стрессограничивающих, гомеостатических и саногенетических по своей природе механизмов, как предполагается, является одной из причин предрасположенности к тревожным расстройствам, пониженной устойчивости к стрессам. При этом мелатонин и его синтетические агонисты оказываются естественными средствами для лечения и профилактики тревожных и связанных со стрессом расстройств (S.Stahl, 2013).
Анксиолитическими свойствами, подобно мелатонину и другим синтетическим мелатонинергическим агонистам, обладает и агомелатин (Вальдоксан) [S.Pandi-Perumal и соавт., 2006]. Однако он отличается и от мелатонина, и от других синтетических мелатонинергических агонистов, таких как рамелтеон и тасимелтеон, тем, что имеет помимо мелатонинергического еще один дополнительный серотонинергический механизм действия, связанный с его сильными антагонистическими свойствами по отношению к 5-HT2C-подтипу серотониновых рецепторов. Предполагается, что это его рецепторное свойство также вносит значительный вклад в антидепрессивные и анксиолитические свойства агомелатина (P.Gruca и соавт., 2004).
Доказательств участия 5-HT2C-рецепторной блокады в реализации анксиолитического эффекта агомелатина имеется достаточно много. В частности, показано, что мыши, при помощи методов генной инженерии лишенные функционального 5-HT2C-рецептора, имеют конституционально, врожденно сниженный по сравнению с интактными мышами уровень тревожности в различных экспериментальных моделях тревоги. В то же время антагонисты 5-HT2C-рецепторов проявляют анксиолитические свойства на интактных мышах, а их агонисты – анксиогенные (D.de Berardis и соавт., 2011). Многие серотонинергические галлюциногены, такие как ЛСД, псилоцибин, мескалин, являются агонистами одновременно 5-HT2A- и 5-HT2C-рецепторов и в малых, субгаллюциногенных дозах нередко оказывают анксиогенное действие. Считается также, что именно чрезмерной активацией 5-HT2C-рецепторов наряду с несколькими другими подтипами серотониновых рецепторов может быть обусловлено начальное обострение тревоги при применении АД, например, из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – СИОЗС (S.Stahl, 2013).
То, что вызываемая применением агомелатина блокада 5-HT2C-рецепторов таких структур лимбической системы, как миндалина (амигдала) и гиппокамп, имеет прямое отношение к реализации его анксиолитического эффекта, доказывается, в частности, снижением анксиолитического эффекта агомелатина под влиянием высокоаффинных 5-HT2C-агонистов, таких как ЛСД, вытесняющих его из связи с рецептором (M.Millan и соавт., 2005). Известно также, что блокада 5-HT2C-рецепторов приводит к косвенному повышению уровней моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина) в ряде структур мозга, в частности, в префронтальной коре, структурах лимбической системы, гиппокампальной формации (S.Stahl, 2013). С этим, вернее, с возникающими под влиянием моноаминергической стимуляции вторичными изменениями, такими как повышение секреции BDNF и усиление нейрогенеза, связывают антидепрессивный эффект 5-HT2C-антагонизма, важный, в частности для объяснения антидепрессивных свойств атипичных антипсихотиков (ААП) и некоторых АД, в том числе агомелатина (S.Stahl, 2013). Однако этот эффект имеет и еще одно измерение. А именно постепенно наступающая под влиянием повышенного уровня моноаминов десенситизация патологически гиперчувствительных адренорецепторов и серотониновых рецепторов может лежать в основе анксиолитического эффекта АД, в том числе агомелатина (M.Millan и соавт., 2003; S.Stahl, 2013).
Результаты клинического изучения
Генерализованное тревожное расстройствоВ краткосрочном 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 2008 г. изучали эффективность агомелатина (25–50 мг на ночь) при ГТР. В этом исследовании участвовал 121 пациент с ГТР, диагностированным согласно критериям DSM-IV-TR, и без коморбидной депрессии. Результаты исследования продемонстрировали значительное превосходство агомелатина над плацебо. Разница между группами становилась статистически достоверной в пользу агомелатина начиная с 6-й недели лечения (D.Stein и соавт., 2008).
В другом более позднем долгосрочном (6 мес) исследовании этот же авторский коллектив показал, что агомелатин эффективен не только в остром лечении ГТР, но и в последующем в профилактике рецидивов и поддержании ремиссии, хорошо переносится и безопасен при длительной терапии. Результаты данного исследования показали, что в течение 6 мес лечения риск рецидива в группе агомелатина был значительно (на 41,8%) ниже, чем в группе плацебо. В течение всего срока лечения агомелатин хорошо переносился, а при его отмене не возникало явлений синдрома отмены (D.Stein и соавт., 2012).
В 2014 г. эта же группа авторов провела еще одно 12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ по изучению эффективности и безопасности агомелатина при лечении ГТР. Это исследование подтвердило выводы предыдущего, от 2008 г.: агомелатин в дозе 25–50 мг/сут значительно и статистически достоверно по сравнению с плацебо снижает выраженность симптоматики ГТР независимо от наличия или отсутствия коморбидной депрессии или диссомнических нарушений, а также снижает риск рецидивов и улучшает качество ремиссии ГТР при длительном лечении (в фазе продолжения после исследования). При этом агомелатин хорошо переносится и крайне редко дает какие-либо побочные эффекты (ПЭ) у больных с ГТР (D.Stein и соавт., 2014).
В еще одном РКИ 2017 г. авторы поставили задачу определения минимально эффективной дозы агомелатина при лечении ГТР. При этом сравнивались дозы 10 и 25 мг/сут. Данное РКИ было очень крупным многоцентровым международным (в нем участвовали 35 клинических центров в Финляндии, Российской Федерации, Польше, Словакии и Украине), проводилось с августа 2013 по январь 2015 г.
В группу агомелатина 10 мг/сут вошел 131 пациент, в группу агомелатина 25 мг/сут – 139, а в группу плацебо – 142. При этом было показано, что обе дозы агомелатина при ГТР терапевтически эффективны и приводят к значительному снижению среднего балла по шкале тревоги Гамильтона HAM-A к сроку 12 нед лечения по сравнению с плацебо. Разница между агомелатином и плацебо составила 7,16±1,00 балла для дозировки 10 мг/сут и 11,08±0,98 балла для дозы 25 мг/сут, p<0,0001. Кроме того, обе дозировки агомелатина к сроку 12 нед проявили значительное положительное влияние по сравнению с плацебо на все второстепенные критерии эффективности, применяемые в данном исследовании, такие как раздельная оценка психической и соматической тревоги по HAM-A, частота клинического ответа (частота более чем 50% редукции HAM-A относительно исходного уровня), частота полных ремиссий (снижения уровня HAM-A до показателей, типичных для здоровых лиц), выраженность функциональных нарушений (нарушения трудоспособности, социального функционирования), общее качество жизни больных с ГТР (D.Stein и соавт., 2017).
Паническое расстройство
В систематическом обзоре 2010 г., посвященном агомелатину и роли мелатонинергической модуляции в патогенезе различных тревожных расстройств, указывается, что нарушение мелатонинергической модуляции играет особенно существенную роль в патогенезе ПР и у пациентов с ПР особенно часто по сравнению с пациентами с некоторыми другими тревожными расстройствами, например ГТР или СТР, отмечаются коморбидные нарушения сна и засыпания, в частности такой феномен, как возникновение панических атак (ПА) при засыпании. В свете этого авторы предположили, что агомелатин может принести пользу при различных тревожных расстройствах, но особенную пользу больным с ПР и особенно тем, у кого имеются коморбидные нарушения сна и засыпания или ПА при засыпании (M.Fornaro и соавт., 2010).В 2011 г. была опубликована серия случаев, показывающая потенциальную эффективность агомелатина при ПР (M.Fornaro, 2011, a). Впоследствии в другом исследовании, посвященном изучению эффективности перевода с СИОЗС на агомелатин при резистентных к СИОЗС формах ОКР и РОКС, тот же коллектив авторов отметил, что при таком переводе одновременно с редукцией симптоматики РОКС отмечалось уменьшение симптомов коморбидной тревожности и ПР, а также исчезновение симптоматических ПА, спровоцированных невозможностью выполнить защитный ритуал при ОКР (M.Fornaro, 2011, b).
В систематическом обзоре 2012 г., обобщающем имеющиеся предварительные данные об эффективности агомелатина при различных тревожных расстройствах, указывается, что наибольшая доказательная база для его применения имеется при ГТР (2 РКИ, несколько открытых исследований и серий случаев), в то время как при других тревожных расстройствах, в частности при ПР и СТР, имеются данные только открытых исследований и серии случаев. Однако эти же авторы указывают, что, учитывая благоприятный профиль переносимости и малое количество ПЭ агомелатина по сравнению с такими препаратами 1-й линии, как СИОЗС и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), а также часто встречающиеся при ПР и СТР коморбидные нарушения сна и засыпания и нередко встречающуюся резистентность этих больных к препаратам 1-й линии, агомелатин имеет терапевтический потенциал и обоснованность применения при ПР и СТР, несмотря на относительно малую пока доказательную базу (M.Levitan и соавт., 2012). К сходным выводам пришли авторы другого систематического обзора 2013 г., посвященного применению агомелатина при различных тревожных расстройствах (D.de Berardis и соавт., 2013).
В 2015 г. опубликованы результаты пилотного открытого 8-недельного исследования по изучению эффективности агомелатина при ПР. В этом исследовании участвовали 13 пациентов с ПР, резистентным к препаратам 1-й линии (СИОЗС и/или СИОЗСН). Средний возраст участников исследования составил 45,1±10,8 года, из них 72,7% были мужского пола. Из этих пациентов 9 страдали ПР с агорафобией, остальные – без агорафобии. У большинства из них ПР протекало в тяжелой и инвалидизирующей форме, что отражалось в высоких баллах по шкале PDSS. Из них 11 дошли до конца исследования и были доступны для оценки и статистического анализа. У всех дошедших до конца исследования пациентов отмечалась редукция симптомов ПР по шкале PDSS более чем на 50%, а также уменьшение сопутствующей тревожности по шкале HAM-A, депрессивных симптомов по шкале HAM-D, улучшение сна, уменьшение коморбидных симптомов СТР (K.Huijbregts и соавт., 2015).
В том же 2015 г. группа авторов, изучавшая эффективность агомелатина в терапии ГТР, обратила внимание на редукцию симптомов коморбидного ПР у пациентов, страдавших одновременно обоими расстройствами (M.Levitan и соавт., 2015).
Недавний (2016 г.) систематический обзор эффективности агомелатина при различных тревожных расстройствах констатировал, что хотя наибольшая доказательная база для его применения по-прежнему имеется при ГТР, тем не менее предварительные данные открытых исследований и серии случаев указывают на его возможную эффективность также при ПР, СТР и ПТСР (G.Perna и соавт., 2016). В том же 2016 г. опубликована еще одна серия из 5 случаев, показывающая возможную эффективность агомелатина при ПР, особенно резистентном к средствам 1-й линии и/или сопровождающемся коморбидными нарушениями сна или ПА при засыпании (M.Levitan и соавт., 2016).
А в 2017 г. группа авторов, изучавшая эффективность агомелатина при синдроме ночного обжорства, указала, что у части пациентов с этим синдромом сигналом к пробуждению и началу приступа обжорства является испытанная во сне ПА, и показала на серии случаев, что лечение агомелатином приводит к редукции не только приступов ночного обжорства, но и ночных ПА, а также симптомов, нередко имеющихся у этих больных коморбидных тревожных расстройств, в том числе ПР (A.Zapp и соавт., 2017).
Социальное тревожное расстройство
В 2010 г. опубликована серия случаев, показывающая потенциальную эффективность агомелатина при СТР (J.Crippa и соавт., 2010).В 2011 г. в исследовании, посвященном изучению эффективности агомелатина при ОКР и РОКС, резистентных к терапии 1-й линии, авторы обратили внимание на то, что перевод пациентов с этими расстройствами с СИОЗС или СИОЗСН на агомелатин часто приводит не только к редукции симптоматики ОКР или РОКС, но и редукции симптомов коморбидной депрессии и коморбидных тревожных расстройств, в том числе ПР и СТР (M.Fornaro, 2011, b).
Два систематических обзора 2013 и 2016 гг., посвященных изучению эффективности агомелатина при различных тревожных расстройствах, констатировали возможную его эффективность, в том числе и при СТР, особенно в случаях резистентности к терапии 1-й линии или наличия коморбидных диссомнических и депрессивных расстройств. Вместе с тем авторы обоих обзоров отметили, что доказательная база для применения агомелатина при СТР пока ограничивается сериями случаев, и для окончательных выводов об его эффективности при этом расстройстве необходимо проведение РКИ (D.de Berardis и соавт., 2013; G.Perna и соавт., 2016).
Посттравматическое стрессовое расстройство
В 2012 г. группа авторов показали в экспериментах на животных, что гены суточных биоритмов, так называемые гены Period 1 и Period 2, имеют отношение к патогенезу ПТСР, что определенные генетические полиморфизмы в этих генах задают предрасположенность к ПТСР и развитие ПТСР после острого стресса или психической травмы сопровождается выраженными изменениями экспрессии этих генов, нарушениями секреции мелатонина, бессонницей и нарушением циркадных ритмов (O.Koresh и соавт., 2012). Эти же авторы показали, что своевременное (в первые часы или дни после острого стресса или психотравмы) назначение экспериментальным животным агомелатина и/или пролонгированного мелатонина способно предотвратить, профилактировать развитие в дальнейшем у них ПТСР (O.Koresh и соавт., 2012).В том же 2012 г. другая группа авторов опубликовала серию клинических случаев, показывающих возможную эффективность агомелатина при ПТСР, особенно в случаях с наличием выраженных диссомнических нарушений, тревожности, ПА и при умеренной выраженности депрессивной симптоматики в рамках ПТСР (D.de Berardis и соавт., 2012). Позднее систематический обзор, посвященный возможностям применения агомелатина в терапии различных тревожных расстройств, констатировал возможную эффективность агомелатина, в том числе и при ПТСР, особенно при выраженной диссомнии и тревожности и умеренно выраженной депрессии. При этом авторы указали, что доказательная база для применения агомелатина при ПТСР на данный момент ограничивается сериями случаев, а также положительными результатами опытов на животных, и призвали к проведению РКИ по изучению эффективности агомелатина при ПТСР (D.de Berardis и соавт., 2013).
Синдром деперсонализации-дереализации
Известно, что синдром ДП/ДР независимо от того, возникает ли он в виде изолированного расстройства (F48.1 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра), или в рамках какого-либо другого психического расстройства, например большой депрессии, того или иного тревожного расстройства (ПР, ГТР, СТР, ПТСР, ОКР), или в рамках психоза (шизофрении, ШАР, шизотипического расстройства), тесно сопряжен с диссомническими нарушениями и нарушениями циркадных ритмов (например, с синдромом позднего засыпания). Так, у больных с депрессивными и тревожными расстройствами, испытывающих симптомы ДП/ДР, бессонница или нарушения засыпания отмечаются в 3 раза чаще, чем у больных с депрессивными и тревожными расстройствами аналогичной степени тяжести, но не испытывающих симптомов ДП/ДР (M.Sierra, 2012).Также известно, что кратковременные, преходящие эпизоды ДП и/или ДР иногда отмечаются и у здоровых людей на фоне недосыпания, усталости, стресса, вынужденной или намеренной депривации сна и часто проходят после сна (M.Sierra, 2012). С другой стороны, синдром ДП/ДР часто встречается не только при психических заболеваниях, но и при таких первичных неврологических заболеваниях, протекающих с гиперсомнией, нарушениями ночного сна и его фазовой структуры, как мигрень, нарколепсия, синдром Клейне–Левина и др. Все это указывает на важную роль нарушений сна и его фазовой структуры, нарушений циркадных ритмов в этиологии и патогенезе синдрома ДП/ДР (M.Sierra, 2012).
Известно, что синдром ДП/ДР, в рамках какого бы психического заболевания он ни возникал, тесно сопряжен с наличием и переживанием сильных отрицательных эмоций – депрессии, дисфории и/или тревоги и теснее спаян с тревогой, чем с депрессией или дисфорией. Согласно одной из теорий патогенеза синдром ДП/ДР и характерное для него притупление эмоций, «эмоциональное бесчувствие», психическая анестезия представляют собой защитную реакцию психики на сильные отрицательные эмоции, сильные, запредельные, непереносимые для данной конкретной психики страх, тревогу, панику или, реже, депрессию, дисфорию (M.Sierra, 2012).
На основании этих наблюдений пытались применять для лечения синдрома ДП/ДР различные мощные анксиолитики – бензодиазепины (клоназепам, алпразолам и др.) [P.Sachdev, 2002; M.Sierra, 2008], а также различные АД, большинство из которых обладает наряду с антидепрессивными также выраженными анксиолитическими свойствами. При этом неожиданно обнаружилось, что среди АД терапевтический эффект при синдроме ДП/ДР дают лишь серотонинергические препараты – СИОЗС, СИОЗСН либо кломипрамин, в то время как эффективность преимущественно или исключительно норадренергических АД, таких как нортриптилин или мапротилин, статистически не отличается от плацебо (M.Sierra, 2012).
Предполагается, что такая особенность реагирования синдрома ДП/ДР на преимущественно или исключительно серотонинергические АД связана с определенной общностью патогенеза синдрома ДП/ДР и ОКР, с нередким «зацикливанием» пациентов с этим синдромом на его симптомах и своих мыслях об этом (M.Sierra, 2012).
Однако значительная часть пациентов с синдромом ДП/ДР не реагируют на терапию 1-й линии, которой являются СИОЗС, СИОЗСН или кломипрамин в сочетании с бензодиазепиновыми анксиолитиками. Исследователи обратили внимание на то, что симптомы ДП/ДР отчасти сходны с теми симптомами притупления эмоций, которые испытывают больные с шизофреническим дефектом личности или с тем эмоциональным отупением, которое возникает при применении больших доз антипсихотиков (АП). Эти симптомы связывают со снижением дофаминергической нейромедиации. Это послужило основанием для того, чтобы попытаться эмпирически применять при синдроме ДП/ДР, резистентном к препаратам 1-й линии, потенцирование различными прямо или косвенно дофаминергическими агентами, такими как ламотриджин (A.Bout и соавт., 2017), буспирон (S.Abbas и соавт., 1995), метилфенидат (Q.Foguet и соавт., 2011), амфетамин (T.Scarella, J.Franzen, 2017). При этом нередко достигался положительный терапевтический эффект (S.Abbas и соавт., 1995; Q.Foguet и соавт., 2011; M.Sierra, 2012; T.Scarella, J.Franzen, 2017; A.Bout и соавт., 2017).
Применение агомелатина при синдроме ДП/ДР различного генеза может быть обосновано сразу с нескольких точек зрения: его способности нормализовывать резко нарушенные при этом синдроме циркадные ритмы и расстройства сна, наличия у него выраженной анксиолитической и антидепрессивной активности и с точки зрения того, что он оказывает наряду с серотонинергическим действием и уменьшением ОКР-подобной «зацикленности» на симптомах ДП/ДР также косвенное дофаминергическое действие и способствует оживлению, пробуждению эмоций. И действительно, описана серия случаев, в которых терапевтический успех при резистентных формах ДП/ДР принесло именно добавление к терапии агомелатина (M.Sierra, 2012).
Синдром дефицита внимания с гиперактивностью или без таковой
СДВ/СДВГ связывают с врожденной недостаточностью дофаминергической и/или норадренергической нейропередачи в некоторых областях мозга, таких как префронтальная кора, гиппокамп, таламус, структуры лимбической системы. В связи с этим для лечения СДВ/СДВГ традиционно применяют препараты, усиливающие дофаминергическую и/или норадренергическую нейропередачу в этих областях мозга, в частности психостимуляторы (ПС) – метилфенидат, декстроамфетамин, лиздексамфетамин и др., некоторые АД из класса трициклических АД – дезипрамин, нортриптилин, реже имипрамин, а также бупропион, атомоксетин и пр. (S.Stahl, 2013).Однако часть больных с СДВ/СДВГ либо не реагируют или недостаточно хорошо реагируют на препараты 1-й линии (ПС, атомоксетин, нортриптилин и др.), либо не переносят или плохо переносят их. В силу этого возникает необходимость в поиске альтернативных средств лечения СДВ/СДВГ для данных больных. В качестве таких альтернатив рассматриваются, в частности, АД группы СИОЗСН, такие как венлафаксин, а также АД и ААП, обладающие способностью косвенными механизмами (например, через 5-HT2A/C-блокаду) повышать уровни дофамина и норадреналина в префронтальной коре. В качестве препарата, обладающего такой способностью, привлекает внимание специалистов, занимающихся лечением СДВ/СДВГ, в том числе и агомелатин (S.Stahl, 2013).
Особый интерес к агомелатину в контексте лечения СДВ/СДВГ обусловлен еще и тем, что СДВ/СДВГ очень часто сочетается с нарушениями сна, бессонницей, с той или иной дисрегуляцией циркадианных ритмов (в частности, синдромом позднего засыпания), а также нарушениями мелатонинергической регуляции или наличием врожденных кист эпифиза (H.Niederhofer и соавт., 2012; S.Stahl, 2013; E.Salardini и соавт., 2016).
Основываясь на указанных предпосылках, одна группа авторов в 2012 г. провела пилотное открытое сравнение эффективности агомелатина и метилфенидата у детей и подростков с СДВ/СДВГ. При этом они показали, что хотя метилфенидат в среднем эффективнее агомелатина в лечении симптомов СДВ/СДВГ, но агомелатин может быть особенно полезен в лечении пациентов с СДВ/СДВГ, резистентных к терапии 1-й линии, а также у пациентов, одновременно с СДВ/СДВГ страдающих также нарушениями сна или циркадианных ритмов, депрессивными или тревожными расстройствами. Немаловажно и то, что агомелатин, в отличие от метилфенидата, не обладает аддиктивным потенциалом, не относится к строго контролируемым или регулируемым препаратам, доступен в большем количестве стран (в том числе в Российской Федерации) и в среднем лучше переносится, чем ПС или бупропион. Авторы также указали, что агомелатин может быть полезен в качестве дополнительного средства для коррекции инсомнии, нередко сопровождающей лечение ПС, бупропионом и другими подобными средствами (H.Niederhofer и соавт., 2012).
Основываясь на упомянутых благоприятных результатах пилотного открытого исследования эффективности агомелатина при СДВ/СДВГ, другая группа авторов в 2016 г. провела двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ по изучению эффективности агомелатина при СДВ/СДВГ у детей и подростков в возрасте от 6 до 15 лет. Всего в исследовании приняли участие 54 ребенка с диагнозом СДВГ согласно критериям DSM-V. Пациенты были рандомизированы либо в группу агомелатина (15 мг/сут при массе тела ребенка от 30 до 45 кг или 25 мг/сут при массе тела ребенка от 45 кг и выше), либо в группу стандартного лечения 1-й линии – пролонгированной формы метилфенидата (Ritalin SR) в дозе 20 мг при массе тела от 30 до 45 кг или 30 мг при массе тела от 45 кг и выше, либо в группу плацебо. Исследование проводилось на протяжении 6 нед. В обеих группах активного лечения было зарегистрировано статистически достоверное отличие от плацебо по всем параметрам СДВГ, таким как внимательность, самоконтроль, импульсивность, отвлекаемость, агрессивность, успеваемость в учебе. При этом эффективность метилфенидата, как и в открытом исследовании 2012 г., была несколько выше. Тем не менее агомелатин показал себя безопасным и эффективным средством лечения СДВ/СДВГ у детей и подростков и хорошо переносится ими (E.Salardini и соавт., 2016).
Расстройства обсессивно-компульсивного спектра
Известно, что ОКР и РОКС избирательно реагируют на серотонинергические АД (СИОЗС, СИОЗСН либо кломипрамин), в то время как эффективность преимущественно или чисто норадренергических АД, таких как мапротилин, нортриптилин или ребоксетин, при этих расстройствах статистически не отличается от плацебо (S.Stahl, 2013).В то же время известно, что многие больные с ОКР и РОКС не реагируют или в недостаточной степени реагируют на терапию 1-й линии либо не переносят или плохо переносят ее. Это вынуждает клиницистов, занимающихся лечением этих заболеваний, прибегать к потенцированию (аугментации) препаратов 1-й линии другими серотонинергическими агентами (например, буспироном, пиндололом, L-триптофаном, литием, ААП) или искать альтернативные средства лечения ОКР и РОКС. В том числе не мог не привлечь внимания специалистов, занимающихся лечением этих расстройств, такой серотонинергический и одновременно мелатонинергический агент, как агомелатин (S.Stahl, 2013).
Предположение о том, что агомелатин по аналогии с его эффективностью при тревожных расстройствах и депрессиях может быть эффективен при ОКР, особенно сопровождающемся выраженной тревожностью, депрессией, бессонницей или нарушениями циркадианных ритмов и мелатонинергической регуляции, было сделано еще в 2010 г. в систематическом обзоре, посвященном рассмотрению мелатонинергических и серотонинергических свойств агомелатина и его потенциальных сфер применения (M.Fornaro и соавт., 2010).
В 2011 г. опубликована первая серия из 6 случаев резистентного к стандартной СИОЗС терапии ОКР, в которой успех (более чем 35% редукцию обсессий и компульсий по шкале Y-BOCS) принесло переключение этих пациентов с СИОЗС на агомелатин. У 3 из 6 пациентов, у которых одновременно с ОКР наблюдались тревожность, бессонница и нарушения циркадианных ритмов, достигнутый эффект был особенно значительным и сохранялся на протяжении 3 мес наблюдения (M.Fornaro, 2011, a). Автор призвал к изучению эффективности агомелатина при ОКР в формате РКИ.
В другом наблюдении клинического случая 2011 г. авторы описали 35-летнего мужчину с тяжелым резистентным к СИОЗС, кломипрамину и потенцированию кломипрамина рисперидоном и затем арипипразолом течением ОКР, у которого одновременно наблюдались бессонница и циркадианный десинхроноз. В этом случае, как и в предыдущей серии из 6 случаев, успех принесло добавление к кломипрамину и арипипразолу агомелатина. При этом попытки удалить из схемы один из компонентов приводили к рецидиву. Авторы связали этот эффект с тем, что как арипипразол (благодаря своему 5-HT7-антагонистическому действию), так и агомелатин (благодаря своим прямым мелатонинергическим свойствам) оказывают положительное действие на восстановление циркадных ритмов. Они также подчеркнули, что серотонинергическая система, играющая ключевую роль в патогенезе ОКР, подвержена циркадианному регулированию, что нарушения циркадных ритмов сами по себе играют важную роль в патогенезе ОКР, а их одновременное восстановление при помощи мелатонинергических агентов, таких как агомелатин, и 5-HT7-антагонистов, к которым относятся многие ААП, может принести большую пользу таким больным, особенно при резистентности к стандартной терапии (F.da Rocha, H.Correa, 2011).
В 2012 г. Де Берардис и соавт. описали другой случай резистентного к стандартной терапии (СИОЗС и кломипрамину) ОКР, в котором успех принесла монотерапия агомелатином (D.de Berardis и соавт., 2012, a). В том же 2012 г. опубликован обзор, в котором констатируется важная роль циркадианного десинхроноза и нарушения мелатонинергической регуляции в этиопатогенезе и нейробиологических основах ОКР и РОКС, указывается на то, что агомелатин наряду с мелатонином или рамелтеоном и светотерапией является важным дополнительным средством лечения ОКР и РОКС, особенно при резистентности к стандартной терапии, при наличии выраженного коморбидного десинхроноза или бессонницы (K.Lange и соавт., 2012). Также в 2012 г. Де Берардис и соавт. опубликовали еще один случай, в котором у молодой женщины с резистентным ОКР успех был достигнут при присоединении к эсциталопраму агомелатина (D.de Berardis и соавт., 2012, b).
Систематический обзор от 2013 г., посвященный возможностям и доказательной базе для применения агомелатина при различных тревожных расстройствах (СТР, ГТР, ПР, ПТСР), констатировал его возможную эффективность, в том числе и при ОКР и РОКС, которые до принятия DSM-V не выделялись из группы тревожных расстройств в отдельную группу (D.de Berardis и соавт., 2013). В том же 2013 г. опубликован любопытный клинический случай успешного применения агомелатина при резистентном к СИОЗС синдроме компульсивного переедания и ночного обжорства (этот синдром многие специалисты тоже относят к группе РОКС, а не к группе расстройств пищевого поведения). В этом наблюдении применение агомелатина привело не только к значительному сокращению частоты и тяжести приступов дневного компульсивного переедания, ночных пробуждений и ночного обжорства, но и к улучшению настроения больного, снижению тревожности, уменьшению ночного храпа. Пациент похудел на 5,5 кг за 3 мес, улучшились показатели гликемии и липидного профиля крови, уменьшились воспалительные сдвиги в цитокиновом профиле (W.Milano и соавт., 2013). Авторы подчеркивают, что синдром компульсивного переедания и синдром ночного обжорства часто сопровождаются аффективными и тревожными нарушениями, иммунопатологическими сдвигами, прибавкой массы тела и метаболическим синдромом (МС), циркадианным десинхронозом и нарушениями фазовой структуры сна. В коррекции всех этих нарушений мелатонинергические агонисты и прежде всего агомелатин могут быть весьма эффективными (W.Milano и соавт., 2013).
В том же 2013 г. группа греческих авторов опубликовала сообщение клинического случая девушки с резистентным к СИОЗС экскориативным расстройством (навязчивым расцарапыванием кожи), в котором терапевтический эффект был достигнут добавлением к терапии агомелатина (D.Antoniadis и соавт., 2013).
В исследовании на мышах показано, что терапевтическая эффективность агомелатина в экспериментальной модели ОКР опосредуется как его серотонинергическими свойствами (и уменьшается при воздействии мета-хлорфенилпиперазина), так и его воздействием на MT1- и
MT2-мелатониновые рецепторы, а также косвенным положительным воздействием на ГАМК-нейростероидную систему мозга (P.Bhutada и соавт., 2013).
В 2014 г. опубликован еще один клинический случай, в котором терапевтический успех при резистентном ОКР, сопровождающемся среди прочего навязчивыми суицидальными мыслями, самоповреждением и суицидоопасным поведением, принесло потенцирование венлафаксина (препарата, который сам по себе является «выходом за рамки» стандартного протокола лечения ОКР, предусматривающего обычно СИОЗС либо кломипрамин) агомелатином и литием. Попытки удалить один из компонентов комбинации приводили к рецидиву ОКР и суицидального поведения (M.Signorelli и соавт., 2014).
Основываясь на многочисленных положительных данных о сериях случаев, в которых терапевтический эффект при резистентном ОКР был достигнут при помощи потенцирования агомелатином препаратов группы СИОЗС, СИОЗСН или кломипрамина, в 2014 г. группа греческих авторов предприняла пилотное открытое исследование эффективности потенцирования агомелатином при резистентном ОКР. В этом исследовании участвовали 12 пациентов с резистентным к стандартной терапии (СИОЗС, СИОЗСН или кломипрамину) ОКР. Исследование проводилось на протяжении 16 нед. Из него исключались пациенты, у которых имелись коморбидные тревожные и депрессивные расстройства, химические зависимости, расстройства личности. У всех больных было зарегистрировано статистически достоверное (p<0,005) улучшение симптоматики обсессий и компульсий по шкале Y-BOCS после 16 нед терапии в среднем не менее чем на 25%. Переносимость была очень хорошей, отказов от добавления агомелатина не было зарегистрировано (E.Tzavellas и соавт., 2014).
Систематический обзор от 2014 г., посвященный применению различных АД с серотонинергическим эффектом (СИОЗС, СИОЗСН, кломипрамина, тразодона, миртазапина, агомелатина, новейших вортиоксетина и вилазодона) в лечении ОКР и РОКС, показал, что по СИОЗС и кломипрамину при ОКР доказательная база наибольшая, в то время как по остальным препаратам, включая агомелатин, необходимо проведение дополнительных РКИ. В то же время авторы констатировали, что эти препараты, и в частности агомелатин, имеют предварительные данные об эффективности на уровне серий случаев или небольших открытых исследований и заслуживают рассмотрения в качестве альтернативных терапевтических агентов при резистентном ОКР или плохой переносимости стандартной терапии ОКР (M.Pizarro и соавт., 2014).
В обзоре 2015 г., посвященном возможностям применения агомелатина при ОКР и РОКС, указывается, что значительный процент пациентов с этими расстройствами не отвечают или в недостаточной степени реагируют на стандартную терапию (СИОЗС, СИОЗСН или кломипрамин) либо не переносят или плохо переносят ее. Другая часть пациентов с ОКР и РОКС, несмотря на формально хороший ответ по линии собственно ОКР или ОКР-подобной симптоматики, продолжают страдать от часто коморбидных или сопровождающих эти расстройства нарушений сна, циркадианных десинхронозов, тревожных и депрессивных расстройств, расстройств биполярного спектра либо от апатии, ангедонии или амотивационного синдрома. Во всех этих случаях может быть полезным и оправданным адъювантное применение агомелатина в дополнение к стандартной терапии (СИОЗС, СИОЗСН или кломипрамину) [G.Perugi и соавт., 2015].
Российские исследователи в 2015 г. опубликовали результаты 8-недельного пилотного открытого исследования эффективности агомелатина при патологическом гэмблинге (игровой зависимости). В этом исследовании приняли участие 22 пациента с патологической игровой зависимостью, из них 17 мужчин и 5 женщин. Средний возраст пациентов составил 38±7 лет. У всех пациентов уже на 2-й неделе терапии отмечалось улучшение по шкале PG-YBOCS частоты и тяжести приступов патологического влечения к азартным играм, а также уменьшение сопутствующей тревожности и депрессии по шкале HADS, улучшение субъективного и объективного качества сна и параметров когнитивного функционирования. К 8-й неделе эти улучшения стали еще более выраженными. Переносимость оказалась очень хорошей, отказов от лечения зарегистрировано не было (A.Egorov, 2015).
Расстройства шизофренического спектра
Известно, что 5-HT2C-рецепторы играют важную роль как в патогенезе шизофрении, ШАР и других РШС, так и в патогенезе вызываемых АП и некоторыми АД прибавки массы тела и ожирения, нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) или развития сахарного диабета (СД) типа 2 и МС (J.Palacios и соавт., 2017). В частности, многие ААП и АД являются антагонистами или инверсными агонистами 5-HT2C-рецепторов. Это привносит вклад в их антидепрессивное действие и их положительное влияние на когнитивные функции и негативную симптоматику РШС. В то же время антагонизм или инверсный агонизм к 5-HT2C-рецепторам у многих ААП и АД, особенно в сочетании с антагонизмом к H1-гистаминовым и/или M3-холинергическим мускариновым рецепторам, может способствовать прибавке массы тела и развитию МС (J.Palacios и соавт., 2017).С другой стороны, агонисты 5-HT2C, такие как лоркасерин, имеют потенциал в лечении ожирения, НТГ, СД типа 2 и МС, в том числе вызванных АП и АД. Делались попытки синтезировать агонисты 5-HT2C, такие как вабикасерин, и для воздействия на продуктивную симптоматику РШС (в противоположность негативной, когнитивной и депрессивной, на которую положительно воздействуют как раз антагонисты или инверсные агонисты 5-HT2C), однако они потерпели поражение в клинических испытаниях (J.Palacios и соавт., 2017).
Антагонизм (вернее, слабый парциальный агонизм) агомелатина к 5-HT2C-рецепторам приводит к косвенному усилению выделения дофамина, серотонина и норадреналина в префронтальной коре и ряде других структур мозга. Это, в свою очередь, стимулирует выделение BDNF и других факторов роста нервных клеток и является основой антидепрессивного, прокогнитивного и антинегативного действия агомелатина (G.Martinotti и соавт., 2012; S.Stahl, 2013).
Одна из групп авторов указывает, что агомелатин занимает особое место среди клинически доступных лигандов 5-HT2C-рецепторов, как агонистов, так и антагонистов.
С одной стороны, он является слабым парциальным агонистом 5-HT2C – настолько слабым, что с практической точки зрения он обычно рассматривается как 5-HT2C-антагонист. Соответственно, он обладает характерным для 5-HT2C-антагонистов антидепрессивным эффектом и, повышая содержание норадреналина и дофамина в префронтальной коре, улучшает когнитивное функционирование, уменьшает проявления негативной симптоматики РШС. В то же время его слабый парциальный агонизм к 5-HT2C достаточен для того, чтобы сам он не вызывал прибавки массы тела и положительно влиял на липидный и гликемический профиль крови, а на фоне приема ААП, являющихся нейтральными антагонистами или инверсными агонистами 5-HT2C-рецепторов и вызывающих прибавку массы тела, повышение аппетита и развитие НТГ или СД типа 2 и МС, он служил эффективным корректором этих ПЭ от ААП, одновременно усиливая их антидепрессивное, прокогнитивное и антинегативное действие (J.Palacios и соавт., 2017).
В механизмах коррекции агомелатином ряда ПЭ от ААП, таких как прибавка массы тела и ожирение, дислипидемия, НТГ, МС, а также экстрапирамидный синдром и акатизия, когнитивные нарушения (КН), по-видимому, играет роль не только парциальная агонистическая активность агомелатина по отношению к 5-HT2C-рецепторам, но и его мелатонинергические свойства. Это тоже выделяет агомелатин из ряда других клинически доступных лигандов 5-HT2C-рецепторов, не обладающих в отличие от агомелатина дополнительными мелатонинергическими свойствами (J.Palacios и соавт., 2017). Действительно, мелатонин и синтетические мелатонинергические агонисты, в том числе и агомелатин, ныне рассматриваются в качестве эффективных средств профилактики и коррекции ожирения, развития НТГ или СД типа 2, МС, а также средств коррекции КН, экстрапирамидного синдрома и акатизии при терапии АП (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016; Р.А.Беккер и соавт., 2017).
Кроме того, постепенно накапливается все больше данных и о том, что нарушения мелатонинергической регуляции и циркадианных ритмов играют важную роль и в патофизиологии РШС и что модуляция мелатонинергических систем мозга способна уменьшить тяжесть психоза (A.Morera-Fumero, P.Abreu-Gonzalez, 2013). В частности, у пациентов с РШС отмечаются снижение ночной секреции мелатонина и повышение его дневной секреции (J.Monti и соавт., 2013). Кроме того, у монозиготных близнецов, дискордантных по наличию РШС, отмечались значительные различия в уровнях секреции мелатонина, и не исключено, что именно с этим связано то, что один из двух генетически одинаковых близнецов болен, а другой – нет (P.Afonso и соавт., 2010).
Еще одним важным доказательством участия нарушений в мелатонинергических системах мозга в патогенезе РШС является недавно обнаруженная статистически достоверная корреляция между наличием определенного аллельного варианта (однонуклеотидного полиморфизма) гена промотора рецептора мелатонина MT1A и наличием РШС (H.Park и соавт., 2011).
В совокупности все эти данные указывают на возможное участие MT1- и MT2-мелатонинергических рецепторов в патогенезе РШС и на то, что эти рецепторы могут являться перспективными мишенями для фармакологической модуляции при РШС с целью смягчения как продуктивной психотической, так и негативной, когнитивной и депрессивной симптоматики РШС (A.Morera-Fumero, P.Abreu-Gonzalez, 2010). Все это дает теоретические основания для того, чтобы попытаться применить агомелатин в качестве такого модулятора MT1- и MT2-рецепторов и перспективного потенцирующего и корректирующего ПЭ агента к АП при РШС (A.Morera-Fumero, P.Abreu-Gonzalez, 2010).
На основании сказанного одна исследовательская группа в 2014 г. предприняла 16-недельное открытое пилотное исследование возможной эффективности агомелатина в качестве потенцирующего агента к клозапину при частичной резистентности к нему у больных с РШС. В это исследование вошли 20 амбулаторных больных (9 мужчин и 11 женщин) с терапевтически резистентными формами РШС, стабильных на монотерапии клозапином в течение как минимум одного года, но испытывающих на фоне его приема остаточные психотические симптомы. Средняя доза клозапина, которую получали эти больные на момент начала исследования, составляла 430 мг/сут. Было показано, что дополнительное назначение 25–50 мг/сут агомелатина к клозапину приводит к тому, что уже к 8-й неделе терапии у большинства пациентов значительно улучшились показатели как продуктивной, так и негативной и когнитивной симптоматики РШС по шкалам PANSS и BPRS. Одновременно отмечались улучшение ночного сна, редукция депрессивной симптоматики, снижение уровня глюкозы и уменьшение дислипидемии в крови, что немаловажно при терапии таким метабологенным ААП, как клозапин. Авторами также было показано, что комбинация агомелатина с клозапином безопасна и хорошо переносится больными с РШС, а наиболее частые ПЭ не тяжелы, ограничены во времени и достаточно быстро проходят. Чаще всего среди ПЭ такой комбинации отмечались тошнота, головная боль и сонливость (A.Bruno и соавт., 2014).
Изучался агомелатин также и в качестве потенциального средства лечения депрессивных состояний и депрессивной симптоматики в рамках РШС, в частности постпсихотических депрессий, депрессивно-параноидных и депрессивно-ипохондрических приступов, хронической депрессии на фоне РШС и др. Так, в 2012 г. одна группа авторов сообщила о серии из 7 клинических случаев, в которых добавление 25–50 мг агомелатина на ночь к стабильной дозе АП привело к значительному уменьшению проявлений депрессивной симптоматики по шкале HAM-D на фоне РШС, а в 4 из 7 случаев – к становлению ремиссии по линии депрессии. Параллельно отмечалось значительное улучшение также по параметрам негативной и когнитивной симптоматики РШС по шкалам PANSS и BPRS и показателям тревожности (шкала HAM-A) и качеству ночного сна. Авторы заключили, что агомелатин является потенциально высокоэффективным средством лечения депрессий в рамках РШС и в отличие от многих других АД не несет риска обострения психоза или провокации маниакального состояния. Более того, они заключили, что агомелатин может также быть эффективен в отношении негативной и когнитивной симптоматики РШС, хотя оценка этого не являлась главной целью их исследования. Они призвали к изучению эффективности агомелатина при депрессивной, когнитивной и негативной симптоматике РШС в формате РКИ (J.Mutschler и соавт., 2012).
Другая группа авторов в 2015 г. на основании того, что агомелатин, будучи 5-HT2C-антагонистом, обладает непрямым дофаминергическим действием и повышает содержание дофамина в префронтальной коре, предположила, что агомелатин может быть особенно эффективным в лечении таких общих симптомов РШС и депрессивных состояний, как ангедония и апато-абулия, которые связывают именно с недостаточностью дофаминергической нейромедиации. В рамках проверки этой гипотезы они опубликовали серию из 6 клинических случаев, в которых добавление агомелатина к терапии АП или АД приводило к значительному уменьшению симптомов ангедонии и апато-абулии (J.Thome, P.Foley, 2015).
В систематическом обзоре от 2015 г., посвященном изучению эффективности агомелатина за пределами лечения депрессивных состояний, указывается, что агомелатин, среди прочего, может быть высокоэффективным и безопасным средством лечения депрессивной, негативной и когнитивной симптоматики в рамках РШС, в том числе апато-абулии и ангедонии (D.de Berardis и соавт., 2015).
Основываясь на обнадеживающих результатах опубликованных серий случаев, еще одна группа авторов в 2016 г. предприняла открытое пилотное исследование эффективности агомелатина в устранении депрессивной, когнитивной и негативной симптоматики на фоне РШС, а также в лечении очерченных депрессивных эпизодов в рамках РШС (в том числе постпсихотических депрессий). В этом исследовании принимали участие 64 пациента с различными РШС с выраженной депрессивной симптоматикой (постпсихотические депрессии, депрессивно-ипохондрические и депрессивно-параноидные приступы ШАР, хроническая депрессия на фоне РШС). Агомелатин в дозе 25 или 50 мг на ночь назначался в дополнение к ААП на протяжении 6 нед исследования, затем, при желании пациента, в течение еще 6 нед фазы продолжения лечения.
У 60 из 64 пациентов были зарегистрированы уменьшение выраженности депрессивной симптоматики по шкале HAM-D более чем на 25% от исходного (у 45 из 64 оно превысило 50% от исходного) и параллельное снижение показателей негативной симптоматики по подшкале негативной симптоматики PANSS, уменьшение апато-абулии начиная со 2-й недели лечения. Улучшение постепенно разворачивалось на протяжении всех 12 нед наблюдения. Переносимость препарата была очень хорошей, ПЭ были редкими и наблюдались только в начале лечения. Среди ПЭ были отмечены головная боль, сонливость, головокружение (S.Englisch и соавт., 2016).
Изучали агомелатин в контексте лечения депрессивных состояний при РШС и российские ученые. В 2016 г. ими было предпринято открытое натуралистическое исследование эффективности агомелатина при эндогенных депрессивных состояниях разного генеза – как в рамках биполярного аффективного расстройства, рекуррентного депрессивного расстройства, так и в рамках шизофрении, ШАР и других РШС. В этом исследовании участвовали 37 пациентов, из них 21 с диагнозами из группы РШС. Эффективность агомелатина при лечении депрессий в рамках РШС оказалась хорошей (54,1% ремиссий). При этом отмечалось параллельное уменьшение проявлений негативной и когнитивной симптоматики РШС. Антидепрессивный, антинегативный и прокогнитивный эффект агомелатина сохранялся стабильным на протяжении 12 мес наблюдения. Переносимость препарата была очень хорошей, отказов от лечения зарегистрировано не было (E.Chernova и соавт., 2016).
Показано также, что агомелатин не только является одним из немногих АД, не вызывающих сексуальных нарушений, но благодаря своему непрямому дофаминергическому действию может также служить эффективным средством коррекции сексуальных нарушений, вызываемых самим психическим заболеванием или применением других АД и АП, в том числе при РШС (M.Waldinger, 2015).
Неврология
Острое нарушение мозгового кровообращенияДостаточно давно известно, что мелатонин и мелатонинергические агонисты обладают мощными нейропротективными, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и, в частности, снижают уровень окислительного стресса, свободнорадикального повреждения клеток и защитной воспалительной активации нейроглии при ишемическом повреждении мозга. Это послужило основанием для изучения эффективности мелатонина и агомелатина при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК) и инсультах (Я.И.Левин, 2007; 2008).
Так, было проведено изучение эффективности нейропротективного действия мелатонина в острейшем и остром периоде ишемического инсульта у 15 больных в сопоставлении с 15 здоровыми добровольцами и 15 пациентами с ишемическим инсультом, не получавшими мелатонина. Показано, что при назначении 3 мг мелатонина на ночь в течение 10 дней больным в острейшем и остром периоде инсульта отмечаются не только улучшение субъективного качества сна, но и улучшение его объективных характеристик (уменьшение длительности засыпания, продолжительности I фазы сна, увеличение более глубоких фаз сна на полисомнографии). У пациентов, получавших мелатонин, также отмечалось в дальнейшем более быстрое постинсультное восстановление когнитивных функций, что, видимо, отражает его нейропротективное и прокогнитивное действие (Я.И.Левин, 2007; 2008).
На животных показано, что назначение агомелатина при экспериментально вызванном ОНМК значительно уменьшает апоптоз нервных клеток в зоне ишемии, снижает экспрессию проапоптотических белков и повышает экспрессию антиапоптотических белков, уменьшает воспалительную активацию нейроглии в ишемизированной зоне. Кроме того, агомелатин значительно усиливает экспрессию таких важных ферментов антиоксидантной защиты мозга, как супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, гемоксигеназа. Авторы сделали вывод, что агомелатин может быть эффективным средством уменьшения ишемического повреждения мозга при ОНМК и он действует путем комплексного, на нескольких уровнях, подавления апоптоза нервных клеток (W.Chumboatong и соавт., 2017).
В небольшом открытом исследовании 2011 г. изучалось влияние агомелатина на 10 пациентов с ишемическим инсультом, из них 5 мужчин и 5 женщин. Пяти больным агомелатин назначался с первого дня пребывания в стационаре, а еще 5 – через месяц после развития инсульта. У всех больных на момент назначения агомелатина наблюдались выраженные нарушения сна, постинсультные депрессивные и тревожные нарушения. Всем этим пациентам агомелатин назначался в дозе 25 мг в 20:00. Длительность его применения составляла не менее 28 дней. Уже через 7–10 дней все больные отмечали большее чувство уверенности, более ровное и менее угнетенное настроение, снижение тревожности. Пациенты быстрее засыпали, дольше спали и просыпались более отдохнувшими. Не только сами обследуемые, но и их родственники отмечали несомненное улучшение психоэмоционального состояния и качества сна больных, а также быстрое восстановление когнитивных функций (Я.И.Левин, 2011).
Головные боли
Известно, что как сам мелатонин, так и синтетические мелатонинергические агонисты обладают анальгетическими свойствами. С другой стороны, давно известно, что многие АД также обладают анальгетическими свойствами и для эффективной реализации анальгетического действия АД необходимо одновременное воздействие как на серотонинергическую, так и на норадренергическую нисходящие антиноцицептивные системы. Так, в частности, СИОЗС или СИОЗСН в монотерапии не оказывают надежного анальгетического действия. В то же время сочетание СИОЗС с СИОЗСН дает мощный анальгетический эффект, приближающийся или эквивалентный таковому у АД «двойного действия» (трициклический АД или СИОЗСН) [S.Stahl, 2013].В свете анальгетического действия мелатонинергических препаратов и АД «двойного действия», а также данных об участии мелатонинергических и моноаминергических систем в патогенезе разных видов головной боли (ГБ) – мигрени и хронических ГБ напряжения (ХГБН) – и о том, что как приступы мигрени, так и приступы ГБН часто провоцируются переутомлением, стрессом, недосыпанием, нарушениями сна, а само заболевание мигренью или ХГБН нередко сопровождается нарушениями сна и циркадных ритмов и сопутствующими депрессивными и тревожными нарушениями – неудивительно, что внимание специалистов, занимающихся лечением ХГБН и мигрени, привлек агомелатин как препарат, являющийся одновременно и мелатонергиком, и АД с двойным механизмом действия, влияющим и на серотонин, и на норадреналин, и специфически нормализующий сон, и циркадные ритмы (M.Peres и соавт., 2004; M.Wilhelmsen и соавт., 2011; R.Fallah и соавт., 2014).
И действительно, агомелатин, как ранее мелатонин, показал свою эффективность в лечении мигрени и ХГБН в нескольких исследованиях (M.Peres и соавт., 2004; M.Wilhelmsen и соавт., 2011; R.Fallah и соавт., 2014). Занимались его изучением в этом контексте и российские исследователи. В 2011 г. группой российских авторов было проведено пилотное исследование эффективности агомелатина в лечении ГБ – мигреней, ХГБН и ГБ смешанного типа –
у 20 пациентов. Всем им агомелатин назначался в дозе 25 мг на ночь. При этом были зафиксированы снижение частоты и интенсивности приступов обоих типов ГБ, улучшение ночного сна, уменьшение проявлений коморбидной депрессии и тревожности, улучшение общего качества жизни пациентов (G.Tabeeva и соавт., 2011).
В 2013 г. Гильельмо и соавт. описали 2 клинических случая пациентов с резистентной мигренью, успешно пролеченных агомелатином в дозе 50 мг на ночь. При этом обращает на себя внимание то, что только у одного из 2 пациентов наблюдалась выраженная коморбидная депрессия, т.е. антимигренозный эффект агомелатина проявляется вне зависимости от наличия или отсутствия депрессии (R.Guglielmo и соавт., 2013).
Нейропатические боли
Как уже упоминалось, и сам мелатонин, и синтетические мелатонинергические агонисты обладают анальгетическими свойствами (S.Stahl, 2013). В свете этого неудивительно, что внимание специалистов, занимающихся лечением хронических нейропатических болей, привлек агомелатин, который обладает одновременным влиянием как на обе моноаминергические системы, имеющие отношение к модуляции болевой чувствительности (серотониновую и норадреналиновую), так и на мелатониновую систему, также имеющую к этому непосредственное отношение (S.Stahl, 2013).В серии клинических случаев показана возможная эффективность агомелатина при нейропатических болях на почве диабетической нейропатии. В дальнейшем в экспериментах на животных показано, что механизм анальгетического действия агомелатина при диабетической нейропатии связан с повышением уровней катехоламинов и серотонина в синапсах центральной нервной системы и усилением нисходящей серотонинергической и норадренергической антиноцицептивной импульсации, причем в норадренергической ее части важно взаимодействие как с a-, так и с b-адренорецепторами (T.Aydın и соавт., 2016).
Кроме собственно анальгетического действия агомелатин благодаря своим мелатонинергическим, нейропротективным и антиоксидантным свойствам тормозит в экспериментах на животных дальнейшее прогрессирование диабетической нейропатии, уменьшает выраженность гипергликемии, улучшает липидный профиль и другие метаболические параметры (T.Aydın и соавт., 2016).
Дементные состояния
Известно, что в патогенезе КН при различных дементных состояниях играют роль нарушения холинергической, дофаминергической и норадренергической нейромедиации. В свете этого делаются попытки лечения дементных состояний препаратами, повышающими уровни именно этих нейромедиаторов в префронтальной коре (например, ингибиторы холинэстеразы, предшественники ацетилхолина, АД с норадренергическими и дофаминергическими свойствами). Безусловно, агомелатин как препарат, обладающий благодаря 5-HT2C-антагонизму косвенными дофаминергическими и норадренергическими свойствами, а также являющийся мелатонинергическим агонистом (мелатонин тоже оказывает прокогнитивное действие), нейропротектором и антиоксидантом, не мог не привлечь внимание специалистов, которые занимаются лечением различных форм деменций (V.Altınyazar, N.Kiylioglu, 2016).Так, в частности, авторы одного сообщения исходили именно из этих соображений, назначив агомелатин 91-летней женщине с болезнью Альцгеймера, сопутствующей инсомнией и депрессивным состоянием. Лечение агомелатином привело не только к улучшению ночного сна и купированию депрессии, но и к значительному улучшению когнитивного функционирования больной. При этом, несмотря на очень пожилой возраст женщины, препарат переносился хорошо (V.Altınyazar, N.Kiylioglu, 2016).
Другая часто встречающаяся форма деменции – болезнь Паркинсона (БП) – связывается с разрушением дофаминергических нейронов. Поэтому при ней, а также при сопряженных с ней депрессивных расстройствах применяют в первую очередь дофаминергические препараты. Именно непрямое дофаминергическое действие агомелатина послужило для одной из групп авторов основанием для изучения его эффективности при БП. В их исследовании агомелатин назначался пациентам с БП в дозе 25 мг/сут на протяжении 6 мес с целью купирования сопутствующей депрессивной симптоматики. При этом авторы отметили, что параллельно со снижением выраженности депрессии и тревоги по шкале Гамильтона (HAM-A и HAM-D), улучшением ночного сна у пациентов также наблюдались статистически достоверное снижение выраженности экстрапирамидных симптомов, улучшение двигательных функций и способности к самообслуживанию, уменьшение выраженности когнитивной симптоматики (p<0,0005) [A.Avila и соавт., 2015].
При еще одной форме деменции, имеющей генетическую природу, – болезни Хантингтона – в экспериментах на животных показано, что агомелатин благодаря своим антиоксидантным и нейропротективным свойствам способен тормозить прогрессирование болезни, уменьшать выраженность КН, двигательных и депрессивных нарушений (S.Gupta, B.Sharma, 2014).
При дементных состояниях часто наблюдаются апатия, ангедония и абулия, как в рамках нередко сопутствующего дементным состояниям депрессивного синдрома, так и в виде отдельных изолированных симптомов. Возникновение этих симптомов связывают с нарушениями в дофаминергической системе мотивации и вознаграждения. Соответственно, для лечения данных симптомов предлагаются вещества с прямыми или косвенными дофаминергическими свойствами. Агомелатин благодаря своим косвенным дофаминергическим свойствам, обусловленным его 5-HT2C-антагонизмом, а также свойствам нейропротектора, обусловленным мелатонинергической активностью, является очень перспективным кандидатом для лечения апатии, абулии и ангедонии на фоне самых разных патологических состояний, в том числе деменций (J.Thome, P.Foley, 2015).
Одна из групп авторов изучала эффективность агомелатина при апатии и абулии на фоне фронтотемпоральной (лобно-височной) деменции. Известно, что возникновение апатии и абулии при этой форме деменции связано с дисфункцией лобно-подкорковых дофаминергических связей и при этой форме деменции апатия и абулия возникают очень рано и часто являются одними из первых ее симптомов. Между тем агомелатин благодаря свойствам 5-HT2C-антагониста повышает дофаминергический и норадренергический тонус в префронтальной коре, а благодаря мелатонинергическим свойствам тормозит гибель дофаминергических нейронов в ней. В исследовании этих авторов 54 пациента с фронтотемпоральной деменцией были рандомизированы к получению либо агомелатина 50 мг на ночь, либо пролонгированной формы мелатонина 10 мг на ночь в течение 10 нед. Авторы показали, что назначение именно агомелатина, а не мелатонина приводит к значительному снижению выраженности апатии и абулии при фронтотемпоральной деменции (I.Callegari и соавт., 2016).
Нейропротективные и прокогнитивные свойства агомелатина дали основание попытаться применять его и при сосудистой или мультиинфарктной деменции, при которой основной причиной возникновения КН является либо хроническая ишемия головного мозга и его гипоперфузия, либо наличие множества мелких очагов ишемического повреждения (микроинсультов в анамнезе), каждый из которых по отдельности к развитию КН не приводит. В экспериментах на животных было показано, что агомелатин, воздействуя на мелатонинергические рецепторы сосудов, оказывает сосудорасширяющее действие и уменьшает хроническую церебральную ишемию и гипоперфузию. Одновременно с этим он способствует снижению дисфункции холинергической и моноаминергических систем мозга, окислительного стресса и ишемического повреждения тканей. Это дает основания полагать, что агомелатин может быть эффективен при лечении сосудистой или мультиинфарктной деменции. Опубликованные серии клинических случаев также подтверждают это (S.Gupta и соавт., 2015).
Агомелатин является одним из немногих АД, не только не оказывающих негативного воздействия на когнитивные функции у пожилых больных (что свойственно трициклическим АД и даже СИОЗС), но и обладающих выраженными прокогнитивными свойствами. С другой стороны, известно, что старение сопровождается выраженным снижением секреции мелатонина, изменениями фазовой структуры и архитектоники сна и эти изменения, как и любое хроническое недосыпание, могут быть одной из причин КН у пожилых или усугублять КН, вызванные другими причинами. Кроме того, известно, что агомелатин благодаря своим мелатонинергическим свойствам повышает инсулин-чувствительность как периферических тканей, так и центральной нервной системы и способствует коррекции как метаболических нарушений (гипергликемии и дислипидемии), так и КН, возникающих на фоне СД типа 2 («диабета пожилых») или физиологического возрастного снижения инсулин-чувствительности центральной нервной системы (R.Heun и соавт., 2013).
Фибромиалгия и синдром хронической усталости
Как фибромиалгия (ФМ), так и синдром хронической усталости (СХУ) сопровождаются выраженными иммунологическими нарушениями (вплоть до того, что ряд классификаций относит ФМ и СХУ не к сфере ведения неврологии, а к сфере ведения ревматологии или иммунологии), реактивацией «спящих» вирусов герпес-группы (существует даже вирусная теория происхождения этих заболеваний), повышением уровней воспалительных цитокинов в крови, показателей окислительного стресса, нарушениями в работе стрессовой оси ГГН (A.Pernambuco и соавт., 2014).Предполагается, что значительную роль в патогенезе этих иммунологических нарушений, нарушений в работе оси ГГН, повышении уровня окислительного стресса играет снижение при ФМ и СХУ секреции мелатонина, являющегося важным эндогенным антиоксидантом, антистрессовым веществом, тормозящим активность оси ГГН, и иммуномодулятором (A.Pernambuco и соавт., 2014). С другой стороны, мелатонин и мелатонинергические агонисты (в том числе агомелатин) давно и успешно используются для уменьшения симптоматики ФМ и СХУ. При этом параллельно с улучшением качества сна отмечаются и уменьшение выраженности сопутствующих тревожных и депрессивных нарушений, и редукция болевого синдрома, и улучшение иммунологических параметров, снижение уровней воспалительных цитокинов и показателей окислительного стресса, нормализация функции оси ГГН (S.Hussain и соавт., 2011; V.Srinivasan и соавт., 2012).
В 2013 г. одна группа авторов провела 12-недельное открытое пилотное исследование эффективности и безопасности агомелатина в лечении ФМ. В этом исследовании участвовали 15 женщин с ФМ. Агомелатин назначался в фиксированной дозе 25 мг на ночь на протяжении всего исследования. К сроку 12 нед авторами были зарегистрированы статистически достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома, депрессии и тревоги, улучшение качества сна у всех пациенток (A.Bruno и соавт., 2013).
В последующем в еще одном открытом пилотном проспективном натуралистическом исследовании от 2014 г. участвовали 23 пациента с ФМ и сопутствующей депрессивной и/или тревожной симптоматикой. Всем им был назначен агомелатин в дозе 25 или 50 мг на ночь. Наблюдение велось на протяжении 12 нед. Лечение агомелатином привело к статистически достоверному снижению уровней тревоги и депрессии по шкалам самооценки Бека (Beck Anxiety Inventory – BAI, и Beck Depression Inventory II – BDI-II). Вместе с тем авторы не обнаружили статистически достоверного улучшения качества сна у пациентов с ФМ, возможно, вследствие малого размера выборки (E.Calandre и соавт., 2014).
В патогенезе СХУ, как и в патогенезе ФМ, также играют важную роль изменения в работе моноаминергических и мелатонинергических систем, нарушения циркадных ритмов и цикла «сон–бодрствование», когнитивная и эмоциональная дисфункция, связанная с нарушением функции префронтальной коры и структур лимбической системы. Агомелатин положительно воздействует на все данные явления. На основании этого одна группа авторов предприняла открытое пилотное проспективное исследование эффективности и безопасности агомелатина при лечении СХУ. В нем участвовали 62 пациента с СХУ. Всем им вначале назначался пролонгированный мелатонин в дозе 10 мг на ночь. Через 12 нед все пациенты были переведены на агомелатин в дозе 50 мг на ночь. Авторы отметили, что перевод с мелатонина на агомелатин привел к значительному снижению уровня субъективно воспринимаемой усталости, уменьшению мышечного болевого синдрома, снижению уровней депрессии и тревоги, как по оцениваемым рейтером шкалам HAM-D и HAM-A, так и по шкалам самооценки Бека BAI и BDI-II, и к объективному улучшению работоспособности и уменьшению мышечного напряжения. Улучшилось также общее качество жизни больных (M.Pardini и соавт., 2014).
Эпилепсия
Эпилепсия часто бывает коморбидной с тревожными и депрессивными расстройствами, а также с другими расстройствами психики, при которых могут быть показаны АД (например, с ОКР или РОКС). Однако применение АД при эпилепсии затруднено тем обстоятельством, что большинство АД либо в той или иной степени снижает судорожный порог и способствует возникновению судорог, либо снижает эффективность противосудорожной терапии. Наиболее опасны в этом отношении трициклические АД (особенно кломипрамин и мапротилин) и бупропион. Однако не лишены этого недостатка и современные СИОЗС и СИОЗСН. Единственными исключениями из общего правила о том, что «АД, как правило, снижают судорожный порог и способствуют учащению судорог», являются тианептин (Коаксил) и агомелатин (Вальдоксан), обладающие, напротив, противосудорожной активностью. Однако с применением тианептина имеется ряд проблем, связанных с его потенциальной наркогенностью, недоступностью в ряде стран (в том числе в РФ) и жестко регулируемым статусом в других. В свете этого неудивительно, что особый интерес специалистов, занимающихся лечением психических расстройств на фоне эпилепсии, вызывает именно агомелатин (J.Tchekalarova и соавт., 2017).Помимо противосудорожного действия агомелатин обладает также нейропротективным эффектом. Так, в частности, на животных показано, что препарат снижает степень свободнорадикального повреждения нейронов при экспериментально вызванных судорогах. Как противосудорожное, так и нейропротективное действие агомелатина связывают с его мелатонинергическими свойствами. В свете этого агомелатин может иметь терапевтический потенциал не только в лечении эпилепсии, торможении эпилептогенеза, но и в торможении прогрессирования вызываемых эпилепсией КН (J.Tchekalarova и соавт., 2017).
Нарушения мелатонинергической регуляции играют важную роль в патогенезе эпилепсии. В частности, известна провоцирующая роль недосыпания, нарушения циркадных ритмов, смены часовых поясов или депривации сна в возникновении или учащении приступов. С другой стороны, сама эпилепсия часто сопровождается теми или иными нарушениями сна и циркадных ритмов, и важную роль в патогенезе этих нарушений играют именно нарушения секреции мелатонина и активности MT1- и MT2-рецепторов. Мелатонинергические свойства агомелатина (его агонизм к MT1- и MT2-рецепторам) и связанная с этим способность восстанавливать циркадные ритмы и нормализовывать сон, безусловно, весьма полезны при эпилепсии, так как, с одной стороны, профилактируют обострения эпилепсии, вызванные недосыпанием или нарушением циркадных ритмов, а с другой – способствуют устранению нарушений сна и циркадных ритмов, вызванных самой эпилепсией (P.Vimala и соавт., 2014).
Кроме того, положительное влияние агомелатина на выживаемость нейронов гиппокампа и префронтальной коре, стимуляция им нейрогенеза, антиоксидантные, нейропротективные и противовоспалительные свойства способствуют его защитному действию при КН, вызванных эпилепсией (P.Vimala и соавт., 2014).
Механизм антидепрессивного действия агомелатина отличается от механизма действия других известных АД и включает в себя одновременно агонизм к MT1- и MT2-мелатониновым рецепторам и связанные с этим свойства синхронизатора циркадных ритмов, и антагонизм к
5-HT2C-рецепторам. И тот и другой механизмы антидепрессивного действия потенциально являются выгодными при эпилепсии, противосудорожными, в отличие от механизмов действия СИОЗС или других известных АД. Это делает применение при депрессивных и тревожных расстройствах на фоне эпилепсии именно агомелатина особенно показанным (P.Vimala и соавт., 2014).
Кроме того, существуют данные, что сами по себе депрессивные и тревожные расстройства способствуют утяжелению течения эпилепсии, индукции приступов на фоне тревоги и возбуждения или снижению комплаентности больного противосудорожной терапии. Поэтому депрессивные и тревожные расстройства на фоне эпилепсии не должны игнорироваться или недооцениваться и должны своевременно выявляться и лечиться. И предпочтительно при этом применение АД, не только не влияющего негативно на судорожный порог, но даже обладающего противосудорожным действием – агомелатина (P.Vimala и соавт., 2014).
Наркология
Общие положенияПоказано, что MT1- и MT2-мелатонинергические рецепторы помимо прочих физиологических свойств, таких как влияние на циркадные ритмы, сон и бодрствование, уровень тревожности и др., играют роль также и в патогенетических механизмах развития различных видов химических зависимостей. В свете этого делаются попытки применения агомелатина, пролонгированных форм мелатонина и других мелатонинергических агонистов наряду с другими сферами также в лечении химических зависимостей, абстинентных и постабстинентных состояний (J.Liu и соавт., 2016).
Еще в 2008 г. было высказано предположение, что агомелатин благодаря своим мелатонинергическим и серотонинергическим свойствам может снижать патологическое влечение (кравинг, тягу) к алкоголю и другим психоактивным веществам, а благодаря своему непрямому дофаминергическому действию может быть очень полезен в устранении апатии, абулии и ангедонии, которые бывают особенно выраженными при постабстинентных депрессиях сравнительно с депрессиями другой этиологии. Это делает его потенциально весьма интересным препаратом для лечения разных видов зависимостей от психоактивных веществ (L.San, B.Arranz, 2008; D.de Berardis и соавт., 2013, a; D.de Berardis и соавт., 2013, b).
Кроме того, известно также, что агомелатин не обладает зависимым потенциалом, в отличие от некоторых других прямо или косвенно дофаминергических АД, например бупропиона и венлафаксина, для которых, хотя и весьма редко, но описываются в литературе случаи зависимости от них и злоупотребления ими с превышением доз. А это весьма важное свойство в наркологической практике (M.Fornaro и соавт., 2010; M.di Giannantonio, G.Martinotti, 2012).
Алкогольная зависимость
В 2013 г. коллективом авторов было показано, что агомелатин в повышенных дозах (до 75–100 мг/сут) эффективен для лечения диссомнических нарушений на фоне острой алкогольной абстиненции. В меньших, более традиционных дозах (до 50 мг/сут) он эффективен также для коррекции сохраняющихся диссомнических нарушений в постабстинентном периоде и устранения постабстинентной тревожности и депрессии и смягчения патологического влечения к алкоголю (M.Grosshans и соавт., 2013).Годом позже этот же авторский коллектив опубликовал наблюдение серии из 9 пациентов с алкогольной зависимостью и выраженными постабстинентными диссомническими, тревожными или депрессивными нарушениями. Всем этим больным агомелатин назначался в дозе до
50 мг/сут. Это привело к значительному улучшению субъективного качества сна по шкале PSQI (Питтсбургская шкала индекса качества сна), снижению показателей тревоги и депрессии по шкалам HAM-A и HAM-D, уменьшению патологической тяги к алкоголю в ходе 6-недельного пробного лечения. Кроме того, авторы отметили, что, несмотря на отдельные сообщения о возможной гепатотоксичности агомелатина у больных алкоголизмом, препарат в их исследовании не вызывал повышения уровней печеночных ферментов на фоне приема. Агомелатин хорошо переносился этими пациентами, отказов от лечения не было (M.Grosshans и соавт., 2014).
Бензодиазепиновая зависимость
Агомелатин может быть эффективен в лечении синдрома отмены бензодиазепинов и бензодиазепиновой зависимости, особенно в тех случаях, когда изначальной причиной назначения бензодиазепинов было наличие депрессии, тревоги или диссомнических нарушений. В 2012 г. было опубликовано сообщение о серии из трех клинических случаев, в которых применение агомелатина привело к снижению патологического влечения к бензодиазепинам и улучшению качества ремиссии у пациентов с бензодиазепиновой зависимостью (H.Müller и соавт., 2012).Заключение
Как видно из приведенных нами данных литературы, агомелатин имеет потенциал для широкого использования в психиатрии, неврологии и наркологии за пределами своей традиционной сферы применения, к которой принято относить депрессивные состояния в целом, циркадианные десинхронозы (в частности, синдром позднего засыпания), диссомнические расстройства и хронобиологические нарушения, такие как сезонная депрессия. В частности, агомелатин может быть эффективен в лечении различных тревожных расстройств (ГТР, СТР, ПР, ПТСР), РОКС, в терапии негативной, когнитивной и депрессивной симптоматики РШС, потенцировании действия клозапина при резистентных его формах, лечении СДВ/СДВГ как у детей и подростков, так и у взрослых, устранении апато-абулии и ангедонии на фоне неврологических заболеваний, профилактике приступов мигрени, облегчении отмены бензодиазепинов и алкоголя и при многих других состояниях.Сведения об авторах
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Список исп. литературыСкрыть список1. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Акатизия: клинический анализ патологии с рекомендациями и обзором литературы. Consilium Medicum. http://con-med.ru/upload/iblock/eaa/psi_akatisia2. pdf / Bekker R.A., Bykov Iu.V. Akatiziia: klinicheskii analiz patologii s rekomendatsiiami i obzorom literatury. Consilium Medicum. http://con-med. ru/upload/iblock/eaa/psi_akatisia2. pdf [in Russian]
2. Беккер Р.А., Ханнанова А.Н., Быков Ю.В. Может ли мелатонин эффективно использоваться для коррекции побочных эффектов различных психотропных лекарств и электросудорожной терапии? В мире научных открытий. 2017; 9 (4): 174–204. / Bekker R.A., Khannanova A.N., Bykov Iu.V. Mozhet li melatonin effektivno ispol'zovat'sia dlia korrektsii pobochnykh effektov razlichnykh psikhotropnykh lekarstv i elektrosudorozhnoi terapii? V mire nauchnykh otkrytiy. 2017; 9 (4): 174–204. [in Russian]
3. Левин Я.И. Мелатонин и неврология. РМЖ. 2007; 15 (24): 1851–5. / Levin Ia.I. Melatonin i nevrologiia. RMZh. 2007; 15 (24): 1851–5. [in Russian]
4. Левин Я.И. Мелатонин и сосудистые заболевания головного мозга. РМЖ. Неврология и психиатрия. 2008; 26: 1732–4. / Levin Ia.I. Melatonin i sosudistye zabolevaniia golovnogo mozga. RMZh. Nevrologiia i psikhiatriia. 2008; 26: 1732–4. [in Russian]
5. Левин Я.И. Опыт применения агомелатина (вальдоксана) в неврологической практике. Журн. неврологии и психиатрии им. C.C.Корсакова. 2011; 111 (11): 25–8. / Levin Ia.I. Opyt primeneniia agomelatina (val'doksana) v nevrologicheskoi praktike. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. C.C.Korsakova. 2011; 111 (11): 25–8. [in Russian]
6. Abbas S, Chandra PS, Srivastava M. The use of fluoxetine and buspirone for treatment-refractory depersonalization disorder. J Clin Psychiatry 1995; 56 (10): 484.
7. Afonso P, Brissos S, Figueira ML, Paiva T. Discrepant nocturnal melatonin levels in monozygotic twins discordant for schizophrenia and its impact on sleep. Schizophr Res 2010; 120: 227–8.
8. Altınyazar V, Kiylioglu N. Insomnia and dementia: is agomelatine treatment helpful? Case report and review of the literature. Ther Adv Psychopharmacol 2016; 6 (4): 263–8.
9. Antoniadis D, Floros GD, Nikolaidis N, Garyfallos G. Response to agomelatine: treatment of an obsessive skin picking episode. Ann Clin Psychiatry 2013; 25 (3): 228–9.
10. Avila A, Cardona X, Martin-Baranera M et al. Agomelatine for Depression in Parkinson Disease: Additional Effect on Sleep and Motor Dysfunction. J Clin Psychopharmacol 2015; 35 (6): 719–23.
11. Aydın TH, Can ÖD, Demir Özkay Ü, Turan N. Effect of subacute agomelatine treatment on painful diabetic neuropathy: involvement of catecholaminergic mechanisms.Fundam Clin Pharmacol 2016; 30 (6): 549–67.
12. Bhutada P, Dixit P, Thakur K et al. Effects of agomelatine in a murine model of obsessive-compulsive disorder: interaction with meta-chlorophenylpiperazine, bicuculline, and diazepam. Kaohsiung J Med Sci 2013; 29 (7): 362–7.
13. Bout A, Berhili N, Benbrahim M et al. Lamotrigine in the treatment of resistant depersonalization disorder: A case report. Article in French. Encephale 2017; pii: S0013-7006 (17)30113-6
14. Bruno A, Micò U, Lorusso S et al. Agomelatine in the treatment of fibromyalgia: A 12-week, open-label, uncontrolled preliminary study. J Clin Psychopharmacol 2013; 33: 507–11.
15. Bruno A, Zoccali RA, Abenavoli E et al. Augmentation of clozapine with agomelatine in partial-responder schizophrenia: A 16-week, open-label, uncontrolled pilot study. J Clin Psychopharmacol 2014; 34: 491–4.
16. Calandre EP, Slim M, Garcia-Leiva JM et al. Agomelatine for the treatment of patients with fibromyalgia and depressive symptomatology: An uncontrolled, 12-week, pilot study. Pharmacopsychiatry 2014; 47: 67–72.
17. Callegari I, Mattei C, Benassi F et al. Agomelatine Improves Apathy in Frontotemporal Dementia. Neurodegener Dis 2016; 16 (5–6): 352–6.
18. Chernova EV, Kozhechkina OV, Ter-Israelyan AY, Medvedev VE. Agomelatine (valdoxan) in treatment of endogenous depression in day patient department. Article in Russian. Zh Nevrol Psikhiatr Im S.S.Korsakova. 2016; 116 (10): 43–6.
19. Chumboatong W, Thummayot S, Govitrapong P et al. Neuroprotection of agomelatine against cerebral ischemia/reperfusion injury through an antiapoptotic pathway in rat. Neurochem Int 2017; 102: 114–22.
20. Crippa JA, Hallak JE, Zuardi AW et al. Agomelatine in the treatment of social anxiety disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010; 34: 1357–8.
21. Da Rocha FF, Correa H. Is circadian rhythm disruption important in obsessive-compulsive disorder (OCD)? A case of successful augmentation with agomelatine for the treatment of OCD. Clin Neuropharmacol 2011; 34: 139–40.
22. De Berardis D, Acciavatti T, di Iorio G et al. The melatonergic system: Effects on sleep and implications for the treatment of psychiatric disorders. ChronoPhysiol Ther 2011; 1: 59–67.
23. De Berardis D, Conti CM, Marini S et al. Is there a role for agomelatine in the treatment of anxiety disorders?A review of published data. Int J Immunopathol Pharmacol. 2013; 26 (2): 299–304.
24. De Berardis D, Fornaro M, Serroni N et al. Agomelatine beyond borders: current evidences of its efficacy in disorders other than major depression. Int J Mol Sci 2015; 16 (1): 1111–30.
25. De Berardis D, Marini S, Fornaro M et al. The melatonergic system in mood and anxiety disorders and the role of agomelatine: Implications for clinical practice. Int J Mol Sci 2013; 14: 12458–83.
26. De Berardis D, Serroni N, Campanella D et al. A case of obsessive-compulsive disorder successfully treated with agomelatine monotherapy. J Clin Psychopharmacol 2012; 32: 289–90.
27. De Berardis D, Serroni N, Marini S et al. Agomelatine augmentation of escitalopram therapy in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: a case report. Case Rep Psychiatry 2012; 2012: 642752.
28. De Berardis D, Serroni N, Marini S et al. Agomelatine for the treatment of posttraumatic stress disorder: A case report. Ann Clin Psychiatry 2012; 24: 241–2.
29. De Berardis D, Valchera A, Fornaro M et al. Agomelatine reversal of escitalopram-induced apathy: A case report. Psychiatry Clin Neurosci 2013; 67: 190–1.
30. Di Giannantonio M, Martinotti G. Anhedonia and major depression: The role of agomelatine. Eur Neuropsychopharmacol 2012; 22: 505–10.
31. Egorov AY. The use of agomelatine (valdoxan) in gambling therapy: a pilot study. [Article in Russian]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S.S.Korsakova. 2015; 115 (9): 28–31.
32. Englisch S, Jung HS, Lewien A et al. Agomelatine for the Treatment of Major Depressive Episodes in Schizophrenia-Spectrum Disorders: An Open-Prospective Proof-of-Concept Study. J Clin Psychopharmacol 2016; 36 (6): 597–607.
33. Fallah R, Shoroki FF, Ferdosian F. Safety and efficacy of melatonin in pediatric migraine prophylaxis. Curr Drug Saf 2014.
34. Foguet Q, Alvárez MJ, Castells E, Arrufat F. Methylphenidate in depersonalization disorder: a case report. Actas Esp Psiquiatr 2011; 39 (1): 75–8.
35. Fornaro M, Prestia D, Colicchio S, Perugi G. A systematic, updated review on the antidepressant agomelatine focusing on its melatonergic modulation. Curr Neuropharmacol 2010; 8: 287–304.
36. Fornaro M. Agomelatine in the treatment of panic disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35 (1): 286–7.
37. Fornaro M. Switching from serotonin reuptake inhibitors to agomelatine in patients with refractory obsessive-compulsive disorder: a 3 month follow-up case series. Ann Gen Psychiatry 2011; 10 (1): 5.
38. Grosshans M, Mutschler J, Kiefer F. Treatment of severe sleep disorder related to alcohol-dependence with high-dose agomelatine. A case report. Psychiatr Danub 2013; 25: 416–8.
39. Grosshans M, Mutschler J, Luderer M et al. Agomelatine is effective in reducing insomnia in abstinent alcohol-dependent patients. Clin Neuropharmacol 2014; 37: 6–8.
40. Gruca P, Przegalinski E, Mrowiec S et al. Evidence for antidepressant and anxiolytic-like activities of melatonin and agomelatine in animal models. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14: S230.
41. Guglielmo R, Martinotti G, di Giannantonio M, Janiri L. A possible new option for migraine management: Agomelatine. Clin Neuropharmacol 2013; 36: 65–7.
42. Gupta S, Sharma B. Pharmacological benefits of agomelatine and vanillin in experimental model of Huntington's disease. Pharmacol Biochem Behav 2014; 122: 122–35.
43. Gupta S, Singh P, Sharma BM, Sharma B. Neuroprotective Effects of Agomelatine and Vinpocetine Against Chronic Cerebral Hypoperfusion Induced Vascular Dementia. Curr Neurovasc Res 2015; 12 (3): 240–52.
44. Heun R, Ahokas A, Boyer P et al. The efficacy of agomelatine in elderly patients with recurrent major depressive disorder: a placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2013; 74 (6): 587–94.
45. Huijbregts KM, Batelaan NM, Schonenberg J et al. Agomelatine as a novel treatment option in panic disorder, results from an 8-week open-label trial. J Clin Psychopharmacol 2015; 35 (3): 336–8.
46. Hussain SA, Al-Khalifa II, Jasim NA, Gorial FI. Adjuvant use of melatonin for treatment of fibromyalgia. J Pineal Res 2011; 50: 267–71.
47. Karakaş A, Coşkun H, Kaya A et al. The effects of the intraamygdalar melatonin injections on the anxiety like behavior and the spatial memory performance in male Wistar rats. Behav. Brain Res 2011; 222: 141–50.
48. Koresh O, Kozlovsky N, Kaplan Z et al. The long-term abnormalities in circadian expression of Period 1 and Period 2 genes in response to stress is normalized by agomelatine administered immediately after exposure. Eur Neuropsychopharmacol 2012; 22 (3): 205–21.
49. Lange KW, Lange KM, Hauser J et al. Circadian rhythms in obsessive-compulsive disorder. J Neural Transm (Vienna) 2012; 119 (10): 1077–83.
50. Levitan MN, Papelbaum M, Nardi AE. A review of preliminary observations on agomelatine in the treatment of anxiety disorders. Exp Clin Psychopharmacol 2012; 20 (6): 504–9.
51. Levitan MN, Papelbaum M, Nardi AE. Profile of agomelatine and its potential in the treatment of generalized anxiety disorder. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11: 1149–55.
52. Levitan MN, Papelbaum M, Soares G et al. Agomelatine in Panic Disorder: A 6-Week Follow-Up Case Series. J Clin Psychopharmacol 2016; 36 (4): 395–6.
53. Li X, Borjigin J, Snyder SH. Molecular rhythms in the pineal gland. Curr Opin Neurobiol 1998; 8: 648–51.
54. Liu J, Clough SJ, Hutchinson AJ et al. MT1 and MT2 Melatonin Receptors: A Therapeutic Perspective. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2016; 56: 361–83.
55. Martinotti G, di Iorio G, Marini S et al. Nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor concentrations in schizophrenia:
A review. J Biol Regul Homeost Agents 2012; 26: 347–56.
56. Millan MJ, Brocco M, Gobert A, Dekeyne A. Anxiolytic properties of agomelatine, an antidepressant with melatoninergic and serotonergic properties: Role of 5-HT2C receptor blockade. Psychopharmacology 2005; 177: 448–58.
57. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F et al. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 954–64.
58. Monti JM, BaHammam AS, Pandi-Perumal SR et al. Sleep and circadian rhythm dysregulation in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2013; 43: 209–16.
59. Morera-Fumero AL, Abreu-Gonzalez P. Diazepam discontinuation through agomelatine in schizophrenia with insomnia and depression. J Clin Psychopharmacol 2010; 30: 739–41.
60. Morera-Fumero AL, Abreu-Gonzalez P. Role of melatonin in schizophrenia. Int J Mol Sci 2013; 14: 9037–50.
61. Müller H, Seifert F, Maler JM et al. Agomelatine reduces craving in benzodiazepine addicts: a follow-up examination of three patients. Singapore Med J 2012; 53 (11): e228–30.
62. Mutschler J, Rüsch N, Schönfelder H et al. Agomelatine for Depression in Schizophrenia: A Case-Series. Psychopharmacol Bull 2012; 45 (1): 35–43.
63. Naguib M, Samarkandi AH. The comparative dose-response effects of melatonin and midazolam for premedication of adult patients:
A double-blinded, placebo-controlled study. Anesth Analg 2000; 91: 473–9.
64. Niederhofer H. Agomelatine treatment with adolescents with ADHD. J Atten Disord 2012; 16 (6): 530–2.
65. Palacios JM, Pazos A, Hoyer D. A short history of the 5-HT2C receptor: from the choroid plexus to depression, obesity and addiction treatment. Psychopharmacology (Berl) 2017; 234 (9–10): 1395–418.
66. Pandi-Perumal SR, Srinivasan V et al. Melatonin: nature’s most versatile biological signal? FEBS J 2006; 273: 2813–38.
67. Pardini M, Cordano C, Benassi F et al. Agomelatine but not melatonin improves fatigue perception: a longitudinal proof-of-concept study. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24 (6): 939–44.
68. Park HJ, Park JK, Kim SK et al. Association of polymorphism in the promoter of the melatonin receptor 1A gene with schizophrenia and with insomnia symptoms in schizophrenia patients. J Mol Neurosci 2011; 45: 304–8.
69. Peres MF, Zukerman E, da Cunha Tanuri F et al. Melatonin, 3 mg, is effective for migraine prevention. Neurology 2004; 63: 757.
70. Perna G, Alciati A, Riva A et al. Long-Term Pharmacological Treatments of Anxiety Disorders: An Updated Systematic Review. Curr Psychiatry Rep 2016; 18 (3): 23.
71. Pernambuco AP, Schetino LP, Viana RS et al. The involvement of melatonin in the clinical status of patients with fibromyalgia syndrome. Clin Exp Rheumatol 2014 in press.
72. Perugi G, Quaranta G, Bucci N. The use of agomelatine in OCD: effects on the motivational aspects and dysregulated circadian rhythms. Expert Opin Investig Drugs 2015; 24 (5): 705–13.
73. Pizarro M, Fontenelle LF, Paravidino DC et al. An updated review of antidepressants with marked serotonergic effects in obsessive-compulsive disorder. Expert Opin Pharmacother 2014; 15 (10): 1391–401.
74. Sachdev P. Citalopram-Clonazepam combination for primary depersonalization disorder: a case report. Aust N Z J Psychiatry 2002; 36 (3): 424–5.
75. Salardini E, Zeinoddini A, Kohi A et al. Agomelatine as a Treatment for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Children and Adolescents: A Double-Blind, Randomized Clinical Trial. J Child Adolesc Psychopharmacol 2016; 26 (6): 513–9.
76. San L, Arranz B. Agomelatine: A novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system. Eur Psychiatry 2008; 23: 396–402.
77. Scarella TM, Franzen JR. Case report: Improvement in dissociative symptoms with mixed amphetamine salts. J Trauma Dissociation 2017; 18 (5): 649–62.
78. Sierra M. Depersonalization disorder: pharmacological approaches. Expert Rev Neurother 2008; 8 (1): 19–26.
79. Sierra M. Depersonalization: A New Look at a Neglected Syndrome. Cambridge University Press. 1st Ed 2012.
80. Signorelli MS, Concerto C, Battaglia E et al. Venlafaxine augmentation with agomelatine in a patient with obsessive-compulsive disorder and suicidal behaviors. SAGE Open Med Case Rep 2014;
2: 2050313X14561778.
81. Srinivasan V, Lauterbach EC, Ho KY et al. Melatonin in antinociception: Its therapeutic applications. Curr Neuropharmacol 2012;
10: 167–78.
82. Stein DJ, Ahokas A, Albarran C et al. Agomelatine prevents relapse in generalized anxiety disorder: A 6-month randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study. J Clin Psychiatry 2012; 73: 1002–8.
83. Stein DJ, Ahokas A, Jarema M et al. Efficacy and safety of agomelatine (10 or 25 mg/day) in non-depressed out-patients with generalized anxiety disorder: A 12-week, double-blind, placebo-controlled study. Eur Neuropsychopharmacol 2017; 27 (5): 526–37.
84. Stein DJ, Ahokas A, Márquez MS et al. Agomelatine in generalized anxiety disorder: An active comparator and placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2014; 75: 362–8.
85. Stein DJ, Ahokas AA, de Bodinat C. Efficacy of agomelatine in generalized anxiety disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 561–6.
86. Tabeeva GR, Sergeev AV, Gromova SA. Possibilities of preventive treatment of migraine with the MT1- and MT2 agonist and 5-HT2C receptor antagonist agomelatin (valdoxan) Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S.Korsakova. 2011; 111: 32–6.
87. Tchekalarova J, Atanasova D, Nenchovska Z et al. Agomelatine protects against neuronal damage without preventing epileptogenesis in the kainate model of temporal lobe epilepsy. Neurobiol Dis 2017; 104: 1–14.
88. Thome J, Foley P. Agomelatine: an agent against anhedonia and abulia? J Neural Transm (Vienna) 2015; 122 (Suppl. 1): S3–7.
89. Tzavellas E, Karaiskos D, Ilias I et al. Agomelatine augmentation in obsessive compulsive disorder: a preliminary report. Psychiatriki 2014; 25 (3): 179–84.
90. Vimala PV, Bhutada PS, Patel FR. Therapeutic potential of agomelatine in epilepsy and epileptic complications. Med Hypotheses 2014; 82 (1): 105–10.
91. Waldinger MD. Psychiatric disorders and sexual dysfunction. Handb Clin Neurol 2015; 130: 469–89.
92. Wilhelmsen M, Amirian I, Reiter RJ et al. Analgesic effects of melatonin: A review of current evidence from experimental and clinical studies. J Pineal Res 2011; 51: 270–7.
93. Zapp AA, Fischer EC, Deuschle M. The effect of agomelatine and melatonin on sleep-related eating: a case report. J Med Case Rep 2017; 11 (1): 275.