Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03-04 2018
Алимемазин в психиатрии и психосоматике №03-04 2018
Номера страниц в выпуске:26-33
В современной клинической практике наличие у психотропного препарата широкого спектра клинических эффектов и благоприятного профиля переносимости становится существенным аргументом для оптимального выбора. Механизм фармакологического действия алимемазина обусловливает широкий спектр клинических свойств препарата: седативный, гипнотический, анксиолитический, вегетостабилизирующий, антипсихотический. Препарат характеризуется широким терапевтическим диапазоном и благоприятным профилем безопасности и переносимости, с чем связано его активное использование в педиатрической и геронтологической практике, при лечении в амбулаторных условиях, а также в общей медицине у соматически отягощенных пациентов.
Ключевые слова: алимемазин (Тералиджен), психиатрия, общая медицина.
Для цитирования: Медведев В.Э. Алимемазин в психиатрии и психосоматике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (3–4): 26–33.
Ключевые слова: алимемазин (Тералиджен), психиатрия, общая медицина.
Для цитирования: Медведев В.Э. Алимемазин в психиатрии и психосоматике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (3–4): 26–33.
В современной клинической практике наличие у психотропного препарата широкого спектра клинических эффектов и благоприятного профиля переносимости становится существенным аргументом для оптимального выбора. Механизм фармакологического действия алимемазина обусловливает широкий спектр клинических свойств препарата: седативный, гипнотический, анксиолитический, вегетостабилизирующий, антипсихотический. Препарат характеризуется широким терапевтическим диапазоном и благоприятным профилем безопасности и переносимости, с чем связано его активное использование в педиатрической и геронтологической практике, при лечении в амбулаторных условиях, а также в общей медицине у соматически отягощенных пациентов.
Ключевые слова: алимемазин (Тералиджен), психиатрия, общая медицина.
Для цитирования: Медведев В.Э. Алимемазин в психиатрии и психосоматике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (3–4): 26–33.
People’s Friendship University of Russia. 117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 8, korp. 1
medvedev_ve@pfur.ru
In modern clinical practice, the presence in a psychotropic drug of a wide range of clinical effects and a favorable profile of tolerance becomes an important argument for optimal choice. The mechanism of pharmacological action of alimamazine determines a wide range of clinical properties of the drug: sedative, hypnotic, anxiolytic, vegetostabilizing, antipsychotic. The drug is characterized by a wide therapeutic range and a favorable profile of safety and tolerability, which is associated with its active use in pediatric and gerontological practice, in outpatient treatment, as well as in general medicine in somatically burdened patients.
Key words: alimamazine (Teraligen), psychiatry, general medicine.
For citation: Medvedev V.E. Alimemazine in psychiatry and psychosomatic. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2018; 20 (3–4): 26–33.
Наличие в клинической картине психических расстройств гетерогенных симптомокомплексов (аффективных, тревожных, обсессивно-компульсивных, соматоформных, когнитивных, аддиктивных, психотических) зачастую ставит практикующего врача-психиатра перед выбором между полипрагмазией с риском развития нежелательных явлений (НЯ) и межлекарственных взаимодействий или пошаговым, но более длительным лечением с последовательным купированием психопатологической симптоматики. В этих условиях наличие у психотропного препарата широкого спектра клинических эффектов и благоприятного профиля переносимости становится существенным аргументом для оптимального выбора [1].
Одним из антипсихотиков, удовлетворяющим этим требованиям, является алимемазин (Тералиджен, тримепразин).
Эффект развивается через 15–20 мин после введения и продолжается 6–8 ч.
Антагонизм к D2-рецепторам мезолимбической и мезокортикальной систем обусловливает умеренное антипсихотическое действие препарата [2]. Также установлено антагонистическое влияние алимемазина на D2-дофаминовые рецепторы триггерной зоны рвотного и кашлевого центра ствола головного мозга [2], Н1-гистаминовых рецепторов в центральной и периферический нервной системе [3–5], a-адренорецепторы ретикулярной формации ствола головного мозга, голубого пятна и его связей с миндалевидным телом [6], периферических a-адрено- и М-холинорецепторов [2]. Кроме того, трициклическая структура алимемазина, по мнению J.Vega и соавт. (2003 г.), определяет его тропность к пресинаптическим рецепторам и усиление дофаминергической передачи [7].
Механизм фармакологического действия алимемазина обусловливает широкий спектр клинических свойств препарата: седативный, гипнотический, анксиолитический, антидепрессоподобный, вегетостабилизирующий, антипсихотический.
Седативный эффект. Аффинность алимемазина к H1-рецепторам головного мозга составляет 1,30 nM [3], что указывает на высокую степень блокады центральных H1-гистаминовых рецепторов, проявляющуюся выраженным седативным эффектом, превосходящим таковой у ряда антигистаминных средств. Кроме того, седативный эффект алимемазина связывают с его умеренной a1-адреноблокирующей активностью в ретикулярной формации ствола головного мозга [8].
К препарату не развиваются патологическое привыкание и пристрастие, не формируется толерантность [9].
Снотворный эффект. Блокада Н1-гистаминовых рецепторов в центральной нервной системе, 5-HT2A и a1-адренорецепторов приводит к развитию снотворного эффекта алимемазина [5]. Помимо этого, алимемазин является мощным блокатором 5-HT7-рецепторов [10, 11], что обусловливает его нормализующее влияние на циркадные ритмы и фазовую структуру сна [12]. При этом благодаря короткому периоду полувыведения сон обычно не сопровождается постинсомнической «оглушенностью», чувством тяжести и вялости в утренние часы [13].
Анксиолитический эффект алимемазина объясняется блокадой a-адренорецепторов голубого пятна и его норадренергических связей с миндалевидным телом, что способствует редукции тревоги и страха [6, 14].
Прямой тимоаналептический – стимулирующий эффект присоединяется к транквилизирующему действию спустя 1,5–2 нед от начала приема алимемазина [15] и обусловлен трициклическим строением молекулы препарата, оказывающим влияние на обратный захват моноаминов [16]. Кроме того, алимемазин в большей мере блокирует пресинаптические a2-адренорецепторы, чем постсинаптические a1-адренорецепторы, что аналогично действию антидепрессантов миртазапина и миансерина, и усиливает выделение моноаминов (норадреналина и серотонина) в синаптическую щель [17]. Наконец, в механизме антидепрессивного действия алимемазина играют роль выраженный ангагонизм к 5-HT6 [11, 18], 5-HT7 [10, 11], 5-HT2A и 5-HT2C-рецепторам и его парциальный агонизм к 5-HT1A-рецепторам [19].
Соматовегетостабилизирующий эффект алимемазина реализуется за счет блокады дофаминовых рецепторов триггерной зоны рвотного и кашлевого центра ствола головного мозга [2]. На периферии блокада Н1-гистаминовых рецепторов проявляется противозудными и противоаллергическими свойствами [3, 4]. Блокада периферических a-адренорецепторов и М-холинорецепторов обусловливает спазмолитическое и гипотензивное действие препарата [2].
Антипсихотический эффект алимемазина (Тералиджен) обусловлен блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы [2] и реализуется в дозе от 200 мг/сут, согласно инструкции.
Клиническое применение
Полимодальный механизм действия способствует широкому внедрению препарата в психиатрическую, наркологическую и соматическую практику. Спектр терапевтических мишеней алимемазина (Тералиджен) очень широкий.
Данные собственных наблюдений и клинических исследований указывают на эффективность алимемазина (Тералиджен) в качестве гипнотика у взрослых пациентов обоего пола, лиц пожилого и старческого возраста, в том числе страдающих различными соматическими заболеваниями, деменциями, болезнью Паркинсона, аффективными (депрессивными, маниакальными), тревожными расстройствами и психозами позднего возраста [21, 23].
Как показывает наш опыт, алимемазин (Тералиджен) эффективен при инсомнии, развивающейся на фоне предменструального синдрома и сопровождающей климактерический период. При этом он уменьшает выраженность «приливов» и алгий [24, 26].
В российском исследовании И.Г.Рагинене и Ф.А.Ахапкина (2014 г.) изучается эффективность алимемазина (Тералиджен) в качестве гипнотика у больных с сосудистыми поражениями головного мозга и вегетативными нарушениями. Авторы отмечают, что препарат нормализует сон и циркадные ритмы, улучшает качество сна, стабилизирует вегетативные реакции, оказывает не только снотворное, но и противотревожное и антидепрессивное действия [27].
O.Lingjaerde и соавт. (1978 г.) сообщают о том, что алимемазин оказывает выраженное гипногенное действие у больных с многолетней резистентной инсомнией [22]. Позднее эти данные подтверждаются исследованием R.Mohammadi и соавт. (2000 г.) [23].
Снотворное действие алимемазина активно используется при лечении детей. S.Courvoisier и соавт. (1958 г.) и другие исследователи отмечают терапевтический эффект алимемазина при расстройствах сна, повышенной раздражительности и возбудимости в детской психиатрической практике, в том числе у детей с «умственной отсталостью» [2, 28], при наличии депрессивных, тревожных, фобических расстройств и расстройств поведения с агрессивностью [29].
В виде сиропа, в соответствующих возрастных дозировках, алимемазин применяется у трудно засыпающих, плаксивых, гиперактивных младенцев [29]. Так, в 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, в которых участвовали дети 7–36 мес, назначение алимемазина сопровождается статистически достоверным (p<0,05) уменьшением выраженности нарушений сна, количества и продолжительности эпизодов ночного пробуждения и плача [30].
E.Simonoff и G.Stores (1987 г.) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивают эффективность алимемазина для лечения детей 1–3 лет, страдающих от ночных кошмаров и тяжелых утренних пробуждений. У детей, получающих алимемазин, регистрируются значимо меньшее в сравнении с плацебо число пробуждений и меньшая продолжительность ночного бодрствования, увеличение продолжительности сна. На момент завершения исследования число ночных пробуждений у пациентов, принимающих алимемазин, уменьшается в среднем на 40% [31].
В двойном слепом исследовании N.Richman (1985 г.), изучая эффективность снотворного эффекта алимемазина по сравнению с плацебо у детей уже дошкольного возраста, подтверждает общее улучшение качества сна и у этой категории пациентов [32].
Результаты работы Г.А.Зуевой (2014 г.) свидетельствуют об эффективности алимемазина (Тералиджен) при диссомнических расстройствах, коморбидных с хронической головной болью напряжения (ГБН) в детской и подростковой практике. Существенно, что алимемазин не только улучшает ночной сон у 94% подростков, но и уменьшает частоту и выраженность эпизодов ГБН [33].
Таким образом, полученные результаты позволяют рассматривать алимемазин (Тералиджен, 5–20 мг перед сном) как эффективное средство для коррекции нарушений сна разного генеза у детей и взрослых.
В ряде исследований получены данные о высокой эффективности алимемазина (Тералиджен) при купировании психических расстройств непсихотического уровня: невротических и неврозоподобных (тревожно-фобические, смешанное тревожно-депрессивное, генерализованное тревожное, паническое, ипохондрическое, соматоформные, конверсионные/диссоциативные расстройства, социофобия), развивающихся в рамках динамики расстройств личности и вялотекущей шизофрении [35–42]. I.Rosenblum и B.Zweifach (1964 г.), В.М.Воловик и соавт. (1970 г.) обнаруживают положительное влияние препарата также на обсессивно-компульсивную симптоматику, коморбидную с тревогой или депрессией [36, 38].
В работе Е.С.Акарачковой (2010 г.), выполненной на материале 1053 амбулаторных неврологических пациентов с «вегетативной дисфункцией» («соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы» по Международной классификации болезней 10-го пересмотра – МКБ-10), алимемазин (Тералиджен, 15 мг/сут) значимо снижает выраженность соматовегетативных симптомов. Отмечается частичная или полная редукция таких симптомов, как ощущение учащенного сердцебиения, перебои в работе сердца, чувство «нехватки воздуха» и учащенного дыхания, желудочно-кишечного дискомфорта, метеоризм, абдоминальные и головные боли. Снижение выраженности симптоматики сопровождается повышением работоспособности, улучшением качества ночного сна [14].
Т.В.Решетовой (2008 г.) оценивается эффективность алимемазина (15–20 мг/сут) у пациентов с конверсионным расстройством, неврастенией и сочетанной хронической (более 5 лет) соматоформной «вегетативной дисфункцией». Значимое клиническое улучшение в виде снижения проявлений вегетативной симптоматики наблюдается у 84% больных [43].
Также Т.В.Решетовой (2008 г.) проводится проспективное открытое сравнительное исследование эффективности и переносимости алимемазина (Тералиджен) по сравнению с Беллатаминалом (комбинированный препарат, содержащий алкалоиды белладонны, фенобарбитал и эрготамин) у больных с хронической вегетативной дисфункцией и тревожными проявлениями, включая пароксизмальную тревогу в форме панических атак. Согласно представленным автором данным терапия алимемазином приводит к значимому улучшению по шкале тревожности Спилбергера–Ханина: реактивная (ситуативная) тревожность снижается в среднем с 52,8±3,4 до 41,7±4,3 балла, личностная тревожность – с 51,6±2,5 до 44,2±2,6 балла. Регистрируется значимое (95% доверительный интервал; p<0,05) уменьшение симптоматики по данным показателя вегетативной дисфункции (с 54,5±7,4 до 37,9±3,5 балла) [44].
В исследованиях В.В.Калинина (1993 г.) и Л.М.Барденштейна и соавт. (2015 г.) на выборках больных с хроническим алкоголизмом демонстрируется эффективность алимемазина (Тералиджен) в отношении вегетативных нарушений при абстинентном синдроме. У пациентов, получавших алимемазин, уменьшаются гипергидроз, тремор, чувство жажды. Препарат снижает мышечное напряжение, судорожные явления и болевые ощущения в скелетной мускулатуре. Редуцируются тревога и дисфория, нормализуется сон [45, 46].
В литературе представлены данные и об успешном использовании алимемазина (15 мг/сут) для купирования симптомов органической тревоги, сопутствующей соматическим заболеваниям, энцефалопатии, а также предоперационной тревоги в составе премедикации [14, 40, 47].
G.Iosse и M.Lavuane (1961 г.) сообщают о высокой терапевтической эффективности алимемазина при лечении сенильной депрессии. Авторы выделяют 2 фазы фармакологического воздействия алимемазина: в малых и средних дозах – отчетливый анксиолитический и антидепрессивный эффект, в более высоких дозах – седативное и умеренное антипсихотическое действие [49].
По данным Т.А.Немчина и Ю.Я.Тупицына (1965 г.), наиболее выраженная тимоаналептическая активность алимемазина обнаруживается при депрессиях умеренной тяжести продолжительностью до 3 мес. Вместе с тем у больных с длительно протекающими, хотя и неглубокими депрессиями с преобладанием апатии, астении и ангедонии фармакологическая активность алимемазина (независимо от дозы препарата) менее выражена [50].
В.Naviau и соавт. (1960 г.) обнаруживают высокую тимоаналептическую эффективность алимемазина при ипохондрических депрессиях [51], депрессиях позднего возраста [52], а также при смешанных состояниях.
У некоторых пациентов антидепрессивного свойства алимемазина в сочетании с его умеренной антипсихотической активностью оказывается достаточно при субпсихотических и легких психотических депрессиях [15, 53].
По мнению H.Baruk и J.Launay (1960 г.), алимемазин сопоставим по антидепрессивным свойствам с имипрамином. При этом имипрамин эффективнее при лечении апатических и адинамических депрессий, а алимемазин – при тревожных и ажитированных, инсомнических депрессиях, гипотимии с психосоматическими болями [35, 37]. Сочетание имипрамина с алимемазином взаимно потенцирует тимолептическую активность обоих, одновременно уменьшая частоту таких НЯ имипрамина, как тошнота, обострение тревоги, возбуждение, бессонница, раздражительность [35].
Таким образом, тимоаналептическая эффективность алимемазина (Тералиджен) у больных с депрессивным синдромом зависит не столько от нозологической принадлежности расстройства, сколько от синдромальных характеристик: наличия в клинической картине тревоги, ажитации и психомоторного возбуждения.
2,5–15 мг/сут не менее 6 нед) при процессуальном и органическом раннем детском аутизме. На фоне лечения отмечается редукция поведенческих нарушений, агрессивных и аутоагрессивных тенденций, обсессивно-фобической симптоматики, кататонических стереотипий, что способствует социализации ребенка и повышает качество жизни детей и их родственников [54].
Препарат назначается больным с психозами, как правило, органической природы (сосудистая деменция, болезнь Паркинсона), а также при выявлении низкой толерантности к другим традиционным и атипичным антипсихотикам [2, 55].
В ряде наблюдений алимемазин (Тералиджен) купирует симптомы дерматозойного бреда [56, 57] – изолированного бредового расстройства, характеризующегося убежденностью больного в наличии у него подкожных паразитов, сенестопатиями по типу «ползания» живых организмов под кожей, упорным кожным зудом и аутодеструктивными попытками «избавиться» от «паразитов» [58].
По мнению Д.С.Данилова (2008 г.), перспективно применение алимемазина при шизотипическом расстройстве (вялотекущая неврозоподобная или сенесто-ипохондрическая шизофрения) [59].
Алимемазин (Тералиджен) в общесоматической медицине используется не только как седативное и противотревожное, но и как противорвотное, вестибулолитическое, противоаллергическое, противокашлевое, противозудное и спазмолитическое средство, как ингибитор желудочной секреции, как компонент премедикации перед медицинскими манипуляциями.
Представляется значимым напомнить, что алимемазин (Тералиджен) помимо своих соматотропных эффектов способен эффективно устранять проявления коморбидных с соматическим заболеванием тревожных и депрессивных расстройств, уменьшать проявления вегетативной дисфункции [60–62], что приводит к дополнительному улучшению состояния пациентов с соматическими заболеваниями [63–65].
Антигистаминное и противоотечное действие алимемазина (Тералиджен, 5–20 мг/сут) используется при отеке гортани (круп), «судорожном кашле» при коклюше [89, 107–109], при диспноэ в рамках хронических обструктивных заболеваний легких [57], а также в комплексном лечении бронхиальной астмы [60, 61].
Антигистаминное действие препарата также используется при лечении зудящих и аллергических дерматозов [3,66–69], рините [70] и других аллергических заболеваниях [37].
Противозудное действие алимемазина превосходит таковое у диметиндена [68], методилазина [71], прометазина [72, 73], ципрогептадина [74, 75], астемизола, терфенадина [4] и геля лидокаина [75]. При этом алимемазин (Тералиджен) эффективен в терапии кожного зуда как при объективно диагностируемых дерматозах (кожная аллергия, псориаз, себорейный дерматит, экзема ушной раковины [76]), так и в случаях обусловленного психической патологией «идиопатического» зуда (L29.9 по МКБ-10), включающего соматоформный зуд, «зуд вульвы» у женщин, перенесших сексуальное насилие [56].
В российских исследованиях при приеме алимемазина (Тералиджен) выявлено уменьшение симптомов хронической аутоиммунной крапивницы, атопического дерматита и кожного зуда, сопровождающееся нивелированием тревоги, депрессии и инсомнии, а также нормализацией содержания субстанции P в биоптатах кожи [77, 78].
При применении препарата Тералиджен (алимемазин) в виде раствора для внутримышечного введения (ампулы 5,0 мг алимемазина тартрата в 1 мл, 5 мл, 10 дней) у взрослых больных атопическим дерматитом средней степени тяжести в сочетании с тревожно-депрессивным расстройством среднее значение шкалы индекса зуда (SCORAD) к 11-му дню уменьшается в 18,7 раза (p<0,0001), среднее значение индекса зуда (по шкале SCORAD) – в 4,95 раза (p<0,0001). Пациенты отмечают существенное уменьшение негативного влияния заболевания на социальную и функциональную активность [79].
Комбинирование алимемазина с клонидином в отдельных наблюдениях позволяет преодолеть резистентность кожного зуда при атопическом дерматите [80].
В сочетании с габапентином препарат уменьшает кожный зуд в период заживления ожогов и ран [81].
Тералиджен обнаруживает положительное воздействие на другие виды патологических телесных сенсаций, реализующиеся в пространстве кожного покрова (сенестопатии, тактильные иллюзии, истероалгии, изолированные телесные фантазии) и ассоциированные с ними соматовегетативные дерматологические нарушения (гиперемия, цианоз, отечность, уртикароподобная сыпь) [8, 57].
Анальгетическая активность алимемазина хорошо известна при лечении болевого синдрома, связанного с хроническими воспалительными процессами в малом тазу, при предменструальным и климактерическом синдромах, дисменорее, люмбалгиях и др. [24–26, 57, 82].
S.Simard-Savoie (1968 г.) при проведении клинического исследования находит, что алимемазин сопоставим с кодеином по анальгетическим свойствам при зубной боли, болях в полости рта и болях после стоматологических вмешательств [83, 85].
Препарат устраняет сопутствующие болезни Паркинсона и лекарственному паркинсонизму болевые ощущения и парестезии в мышцах и суставах, мышечные спазмы [55].
Противорвотное действие алимемазина (Тералиджен) проявляется в купировании тошноты и рвоты при приступах мигрени и мигренозном статусе с параллельной редукцией собственно мигрени [86].
Алимемазин также эффективен при лечении привычного срыгивания и рвоты у детей 8 мес – 15 лет [87, 105], при привычной и психогенной рвоте и икоте, в том числе у детей и подростков [87].
Описан успешный опыт применения алимемазина как противорвотного и вестибулолитического средства при «морской» и «воздушной» болезни, болезни Меньера, вестибулярном нейроните, остром лабиринтите [88].
Препарат демонстрирует терапевтический эффект в качестве адъювантного средства (к сетронам, глюкокортикоидам, метоклопрамиду) для купирования и профилактики тошноты и рвоты при химиотерапии у детей и взрослых [89]. При лучевой терапии алимемазин, помимо противорвотного эффекта, оказывает протективное действие на здоровые ткани, поскольку является ингибитором кальмодулина и уменьшает вызываемое радиацией перекисное окисление липидов [90, 91].
Преимущество алимемазина по противорвотному эффекту и переносимости перед прометазином, темазепамом и лоразепамом выявлено при операциях тонзиллэктомии у детей [87, 92, 93]. В более ранних работах найдены преимущества алимемазина в отношении профилактики послеоперационной тошноты, рвоты, посленаркозного возбуждения и беспокойства в сравнении с фенобарбиталом и комбинацией диазепама со скополамином [94].
Угнетение секреции кортизола и блокада серотониновых рецепторов обусловливают эффективность алимемазина (Тералиджен) в гастроэнтерологической антисекреторной терапии [95, 96] при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, «стрессовых» язвах [97], гиперацидных гастритах, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, рефлюкс-эзофагите и хроническом колите, а также в терапии синдрома раздраженного кишечника и других функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта [98].
Антисекреторная активность алимемазина выше, чем у дифенгидрамина, прометазина и препаратов белладонны [97, 99].
Антиэметическое и спазмолитическое действия алимемазина на гладкие мышечные волокна позволяют использовать препарат для премедикации перед гастроэзофагоскопией [40, 87] и в стоматологии [100].
При использовании в качестве премедикации перед полостным оперативным вмешательством [101], ЛОР-операциями [102, 103] препарат предупреждает послеоперационную рвоту [104].
Выраженное продолжительное коронарорасширяющее и умеренное антиаритмическое действия алимемазина (Тералиджен) не вызывают развития «синдрома обкрадывания» [61, 106] и находят применение в кардиологии при лечении психических расстройств у больных с ишемической болезнью сердца и гетерогенными аритмиями [61, 106].
Коррекция экстрапирамидных расстройств как проявлений лекарственного паркинсонизма или болезни Паркинсона описывается J.Sigwald и C.Raymondeaud (1968 г.). При использовании алимемазина в этом контексте он не только не усугубляет моторные проявления болезни Паркинсона, но, напротив, уменьшает такие ее проявления, как гипертонус мышц, тремор, болезненные мышечные спазмы, дискинезии, акатизия [55].
Лечение пограничных психических расстройств, включая наблюдающиеся в общесоматической сети, высоких дозировок, как правило, не требует. Положительный клинический эффект реализуется при использовании алимемазина в дозах 5–20 мг/сут [14]. При выраженных тревожных, ипохондрических расстройствах и сопутствующих соматовегетативных проявлениях рекомендуется назначать препарат в дозе 20–40 мг/сут [110].
При терапии психотических расстройств терапевтические дозы алимемазина (Тералиджен) могут достигать 300–400 мг/сут, что, возможно, связано с умеренным антагонизмом препарата к дофаминовым рецепторам 2-го типа [2].
В частности, алимемазин в дозе до 300 мг/сут позволяет эффективно купировать психомоторное возбуждение, психотические проявления (галлюцинаторный синдром), нормализовать сон при алкогольных психозах [13].
Интенсивность НЯ (дневная сонливость, вялость, быстрая физическая утомляемость, слабость), как правило, слабая или умеренная и имеет тенденцию к обратному развитию в течение нескольких дней после начала приема препарата [2, 15, 45, 67].
Алимемазин (Тералиджен) не вызывает характерных для ряда других типичных нейролептиков НЯ – экстрапирамидных и обменных (гиперпролактинемия) нарушений [109].
По отдельным сообщениям, препарат может вызывать сонливость и сухость во рту, оказывать умеренное гипотензивное действие и провоцировать тахикардию. С учетом этого лечение больных рекомендуется начинать с минимальных доз (1/2 таблетки на ночь) и постепенно увеличивать до целой таблетки на ночь, затем до 2 и 3 приемов в сутки [111].
Препарат характеризуется широким терапевтическим диапазоном и благоприятным профилем безопасности и переносимости, с чем связано его активное использование в педиатрической и геронтологической практике, при лечении в амбулаторных условиях, а также в общей медицине у соматически отягощенных пациентов [64].
Благодаря отсутствию аддиктогенного потенциала алимемазин может использоваться в качестве альтернативы бензодиазепиновым анксиолитикам в случаях, когда назначение последних нежелательно.
Антигистаминный, противоэметический и спазмолитический эффекты определяют возможности широкого применения алимемазина при психических нарушениях у пациентов общей медицинской практики. Препарат успешно используется в неврологии, сомнологии, кардиологии, пульмонологии, гастроэнтерологии, хирургии, стоматологии, аллергологии.
Появление в 2018 г. в отечественной клинической практике алимемазина (Тералиджен) – раствора для внутримышечного введения открывает новые перспективы использования этого нейролептика у пациентов с психическими и психосоматическими расстройствами.
Сведения об авторе
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФНМО Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: medvedev_ve@pfur.ru
Ключевые слова: алимемазин (Тералиджен), психиатрия, общая медицина.
Для цитирования: Медведев В.Э. Алимемазин в психиатрии и психосоматике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (3–4): 26–33.
Alimemazine in psychiatry and psychosomatic
V.E.MedvedevPeople’s Friendship University of Russia. 117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 8, korp. 1
medvedev_ve@pfur.ru
In modern clinical practice, the presence in a psychotropic drug of a wide range of clinical effects and a favorable profile of tolerance becomes an important argument for optimal choice. The mechanism of pharmacological action of alimamazine determines a wide range of clinical properties of the drug: sedative, hypnotic, anxiolytic, vegetostabilizing, antipsychotic. The drug is characterized by a wide therapeutic range and a favorable profile of safety and tolerability, which is associated with its active use in pediatric and gerontological practice, in outpatient treatment, as well as in general medicine in somatically burdened patients.
Key words: alimamazine (Teraligen), psychiatry, general medicine.
For citation: Medvedev V.E. Alimemazine in psychiatry and psychosomatic. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2018; 20 (3–4): 26–33.
Наличие в клинической картине психических расстройств гетерогенных симптомокомплексов (аффективных, тревожных, обсессивно-компульсивных, соматоформных, когнитивных, аддиктивных, психотических) зачастую ставит практикующего врача-психиатра перед выбором между полипрагмазией с риском развития нежелательных явлений (НЯ) и межлекарственных взаимодействий или пошаговым, но более длительным лечением с последовательным купированием психопатологической симптоматики. В этих условиях наличие у психотропного препарата широкого спектра клинических эффектов и благоприятного профиля переносимости становится существенным аргументом для оптимального выбора [1].
Одним из антипсихотиков, удовлетворяющим этим требованиям, является алимемазин (Тералиджен, тримепразин).
Фармакологические свойства
После приема внутрь алимемазин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме наблюдается через 1–2 ч. Связывание с белками плазмы составляет 20–30%. Период полувыведения (Т1/2) – 3,5–4 ч. В печени окисляется с образованием сульфоксида. Выводится в основном с мочой (в течение 2 сут экскретируется около 70–80%).Эффект развивается через 15–20 мин после введения и продолжается 6–8 ч.
Механизмы действия
Алимемазин относится к числу производных фенотиазина – 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-фенотиазина гидротартрат – и характеризуется широким спектром фармакологического воздействия, модулирующим влиянием на центральные и периферические рецепторы.Антагонизм к D2-рецепторам мезолимбической и мезокортикальной систем обусловливает умеренное антипсихотическое действие препарата [2]. Также установлено антагонистическое влияние алимемазина на D2-дофаминовые рецепторы триггерной зоны рвотного и кашлевого центра ствола головного мозга [2], Н1-гистаминовых рецепторов в центральной и периферический нервной системе [3–5], a-адренорецепторы ретикулярной формации ствола головного мозга, голубого пятна и его связей с миндалевидным телом [6], периферических a-адрено- и М-холинорецепторов [2]. Кроме того, трициклическая структура алимемазина, по мнению J.Vega и соавт. (2003 г.), определяет его тропность к пресинаптическим рецепторам и усиление дофаминергической передачи [7].
Механизм фармакологического действия алимемазина обусловливает широкий спектр клинических свойств препарата: седативный, гипнотический, анксиолитический, антидепрессоподобный, вегетостабилизирующий, антипсихотический.
Седативный эффект. Аффинность алимемазина к H1-рецепторам головного мозга составляет 1,30 nM [3], что указывает на высокую степень блокады центральных H1-гистаминовых рецепторов, проявляющуюся выраженным седативным эффектом, превосходящим таковой у ряда антигистаминных средств. Кроме того, седативный эффект алимемазина связывают с его умеренной a1-адреноблокирующей активностью в ретикулярной формации ствола головного мозга [8].
К препарату не развиваются патологическое привыкание и пристрастие, не формируется толерантность [9].
Снотворный эффект. Блокада Н1-гистаминовых рецепторов в центральной нервной системе, 5-HT2A и a1-адренорецепторов приводит к развитию снотворного эффекта алимемазина [5]. Помимо этого, алимемазин является мощным блокатором 5-HT7-рецепторов [10, 11], что обусловливает его нормализующее влияние на циркадные ритмы и фазовую структуру сна [12]. При этом благодаря короткому периоду полувыведения сон обычно не сопровождается постинсомнической «оглушенностью», чувством тяжести и вялости в утренние часы [13].
Анксиолитический эффект алимемазина объясняется блокадой a-адренорецепторов голубого пятна и его норадренергических связей с миндалевидным телом, что способствует редукции тревоги и страха [6, 14].
Прямой тимоаналептический – стимулирующий эффект присоединяется к транквилизирующему действию спустя 1,5–2 нед от начала приема алимемазина [15] и обусловлен трициклическим строением молекулы препарата, оказывающим влияние на обратный захват моноаминов [16]. Кроме того, алимемазин в большей мере блокирует пресинаптические a2-адренорецепторы, чем постсинаптические a1-адренорецепторы, что аналогично действию антидепрессантов миртазапина и миансерина, и усиливает выделение моноаминов (норадреналина и серотонина) в синаптическую щель [17]. Наконец, в механизме антидепрессивного действия алимемазина играют роль выраженный ангагонизм к 5-HT6 [11, 18], 5-HT7 [10, 11], 5-HT2A и 5-HT2C-рецепторам и его парциальный агонизм к 5-HT1A-рецепторам [19].
Соматовегетостабилизирующий эффект алимемазина реализуется за счет блокады дофаминовых рецепторов триггерной зоны рвотного и кашлевого центра ствола головного мозга [2]. На периферии блокада Н1-гистаминовых рецепторов проявляется противозудными и противоаллергическими свойствами [3, 4]. Блокада периферических a-адренорецепторов и М-холинорецепторов обусловливает спазмолитическое и гипотензивное действие препарата [2].
Антипсихотический эффект алимемазина (Тералиджен) обусловлен блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы [2] и реализуется в дозе от 200 мг/сут, согласно инструкции.
Клиническое применение
Полимодальный механизм действия способствует широкому внедрению препарата в психиатрическую, наркологическую и соматическую практику. Спектр терапевтических мишеней алимемазина (Тералиджен) очень широкий.
Инсомния
Первый успешный опыт применения алимемазина при инсомниях различного генеза представлен в литературе A.Zoila и соавт. (1959 г.) [20].Данные собственных наблюдений и клинических исследований указывают на эффективность алимемазина (Тералиджен) в качестве гипнотика у взрослых пациентов обоего пола, лиц пожилого и старческого возраста, в том числе страдающих различными соматическими заболеваниями, деменциями, болезнью Паркинсона, аффективными (депрессивными, маниакальными), тревожными расстройствами и психозами позднего возраста [21, 23].
Как показывает наш опыт, алимемазин (Тералиджен) эффективен при инсомнии, развивающейся на фоне предменструального синдрома и сопровождающей климактерический период. При этом он уменьшает выраженность «приливов» и алгий [24, 26].
В российском исследовании И.Г.Рагинене и Ф.А.Ахапкина (2014 г.) изучается эффективность алимемазина (Тералиджен) в качестве гипнотика у больных с сосудистыми поражениями головного мозга и вегетативными нарушениями. Авторы отмечают, что препарат нормализует сон и циркадные ритмы, улучшает качество сна, стабилизирует вегетативные реакции, оказывает не только снотворное, но и противотревожное и антидепрессивное действия [27].
O.Lingjaerde и соавт. (1978 г.) сообщают о том, что алимемазин оказывает выраженное гипногенное действие у больных с многолетней резистентной инсомнией [22]. Позднее эти данные подтверждаются исследованием R.Mohammadi и соавт. (2000 г.) [23].
Снотворное действие алимемазина активно используется при лечении детей. S.Courvoisier и соавт. (1958 г.) и другие исследователи отмечают терапевтический эффект алимемазина при расстройствах сна, повышенной раздражительности и возбудимости в детской психиатрической практике, в том числе у детей с «умственной отсталостью» [2, 28], при наличии депрессивных, тревожных, фобических расстройств и расстройств поведения с агрессивностью [29].
В виде сиропа, в соответствующих возрастных дозировках, алимемазин применяется у трудно засыпающих, плаксивых, гиперактивных младенцев [29]. Так, в 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, в которых участвовали дети 7–36 мес, назначение алимемазина сопровождается статистически достоверным (p<0,05) уменьшением выраженности нарушений сна, количества и продолжительности эпизодов ночного пробуждения и плача [30].
E.Simonoff и G.Stores (1987 г.) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивают эффективность алимемазина для лечения детей 1–3 лет, страдающих от ночных кошмаров и тяжелых утренних пробуждений. У детей, получающих алимемазин, регистрируются значимо меньшее в сравнении с плацебо число пробуждений и меньшая продолжительность ночного бодрствования, увеличение продолжительности сна. На момент завершения исследования число ночных пробуждений у пациентов, принимающих алимемазин, уменьшается в среднем на 40% [31].
В двойном слепом исследовании N.Richman (1985 г.), изучая эффективность снотворного эффекта алимемазина по сравнению с плацебо у детей уже дошкольного возраста, подтверждает общее улучшение качества сна и у этой категории пациентов [32].
Результаты работы Г.А.Зуевой (2014 г.) свидетельствуют об эффективности алимемазина (Тералиджен) при диссомнических расстройствах, коморбидных с хронической головной болью напряжения (ГБН) в детской и подростковой практике. Существенно, что алимемазин не только улучшает ночной сон у 94% подростков, но и уменьшает частоту и выраженность эпизодов ГБН [33].
Таким образом, полученные результаты позволяют рассматривать алимемазин (Тералиджен, 5–20 мг перед сном) как эффективное средство для коррекции нарушений сна разного генеза у детей и взрослых.
Невротические и тревожные расстройства
Собственная клиническая практика свидетельствует, что наряду с уменьшением субъективного ощущения дистресса алимемазин (Тералиджен, 15–20 мг/сут) устраняет вегетативные проявления тревоги, ипохондрические страхи и соматизацию, что подтверждается результатами многих исследований [34–42].В ряде исследований получены данные о высокой эффективности алимемазина (Тералиджен) при купировании психических расстройств непсихотического уровня: невротических и неврозоподобных (тревожно-фобические, смешанное тревожно-депрессивное, генерализованное тревожное, паническое, ипохондрическое, соматоформные, конверсионные/диссоциативные расстройства, социофобия), развивающихся в рамках динамики расстройств личности и вялотекущей шизофрении [35–42]. I.Rosenblum и B.Zweifach (1964 г.), В.М.Воловик и соавт. (1970 г.) обнаруживают положительное влияние препарата также на обсессивно-компульсивную симптоматику, коморбидную с тревогой или депрессией [36, 38].
В работе Е.С.Акарачковой (2010 г.), выполненной на материале 1053 амбулаторных неврологических пациентов с «вегетативной дисфункцией» («соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы» по Международной классификации болезней 10-го пересмотра – МКБ-10), алимемазин (Тералиджен, 15 мг/сут) значимо снижает выраженность соматовегетативных симптомов. Отмечается частичная или полная редукция таких симптомов, как ощущение учащенного сердцебиения, перебои в работе сердца, чувство «нехватки воздуха» и учащенного дыхания, желудочно-кишечного дискомфорта, метеоризм, абдоминальные и головные боли. Снижение выраженности симптоматики сопровождается повышением работоспособности, улучшением качества ночного сна [14].
Т.В.Решетовой (2008 г.) оценивается эффективность алимемазина (15–20 мг/сут) у пациентов с конверсионным расстройством, неврастенией и сочетанной хронической (более 5 лет) соматоформной «вегетативной дисфункцией». Значимое клиническое улучшение в виде снижения проявлений вегетативной симптоматики наблюдается у 84% больных [43].
Также Т.В.Решетовой (2008 г.) проводится проспективное открытое сравнительное исследование эффективности и переносимости алимемазина (Тералиджен) по сравнению с Беллатаминалом (комбинированный препарат, содержащий алкалоиды белладонны, фенобарбитал и эрготамин) у больных с хронической вегетативной дисфункцией и тревожными проявлениями, включая пароксизмальную тревогу в форме панических атак. Согласно представленным автором данным терапия алимемазином приводит к значимому улучшению по шкале тревожности Спилбергера–Ханина: реактивная (ситуативная) тревожность снижается в среднем с 52,8±3,4 до 41,7±4,3 балла, личностная тревожность – с 51,6±2,5 до 44,2±2,6 балла. Регистрируется значимое (95% доверительный интервал; p<0,05) уменьшение симптоматики по данным показателя вегетативной дисфункции (с 54,5±7,4 до 37,9±3,5 балла) [44].
В исследованиях В.В.Калинина (1993 г.) и Л.М.Барденштейна и соавт. (2015 г.) на выборках больных с хроническим алкоголизмом демонстрируется эффективность алимемазина (Тералиджен) в отношении вегетативных нарушений при абстинентном синдроме. У пациентов, получавших алимемазин, уменьшаются гипергидроз, тремор, чувство жажды. Препарат снижает мышечное напряжение, судорожные явления и болевые ощущения в скелетной мускулатуре. Редуцируются тревога и дисфория, нормализуется сон [45, 46].
В литературе представлены данные и об успешном использовании алимемазина (15 мг/сут) для купирования симптомов органической тревоги, сопутствующей соматическим заболеваниям, энцефалопатии, а также предоперационной тревоги в составе премедикации [14, 40, 47].
Депрессия
В открытом исследовании Е.В.Малининой и соавт. (2015 г.) аффективные и поведенческие расстройства успешно купируются алимемазином (Тералиджен, средняя доза 15 мг/сут 30 дней) у пациентов детского возраста [48].G.Iosse и M.Lavuane (1961 г.) сообщают о высокой терапевтической эффективности алимемазина при лечении сенильной депрессии. Авторы выделяют 2 фазы фармакологического воздействия алимемазина: в малых и средних дозах – отчетливый анксиолитический и антидепрессивный эффект, в более высоких дозах – седативное и умеренное антипсихотическое действие [49].
По данным Т.А.Немчина и Ю.Я.Тупицына (1965 г.), наиболее выраженная тимоаналептическая активность алимемазина обнаруживается при депрессиях умеренной тяжести продолжительностью до 3 мес. Вместе с тем у больных с длительно протекающими, хотя и неглубокими депрессиями с преобладанием апатии, астении и ангедонии фармакологическая активность алимемазина (независимо от дозы препарата) менее выражена [50].
В.Naviau и соавт. (1960 г.) обнаруживают высокую тимоаналептическую эффективность алимемазина при ипохондрических депрессиях [51], депрессиях позднего возраста [52], а также при смешанных состояниях.
У некоторых пациентов антидепрессивного свойства алимемазина в сочетании с его умеренной антипсихотической активностью оказывается достаточно при субпсихотических и легких психотических депрессиях [15, 53].
По мнению H.Baruk и J.Launay (1960 г.), алимемазин сопоставим по антидепрессивным свойствам с имипрамином. При этом имипрамин эффективнее при лечении апатических и адинамических депрессий, а алимемазин – при тревожных и ажитированных, инсомнических депрессиях, гипотимии с психосоматическими болями [35, 37]. Сочетание имипрамина с алимемазином взаимно потенцирует тимолептическую активность обоих, одновременно уменьшая частоту таких НЯ имипрамина, как тошнота, обострение тревоги, возбуждение, бессонница, раздражительность [35].
Таким образом, тимоаналептическая эффективность алимемазина (Тералиджен) у больных с депрессивным синдромом зависит не столько от нозологической принадлежности расстройства, сколько от синдромальных характеристик: наличия в клинической картине тревоги, ажитации и психомоторного возбуждения.
Аутизм
В уникальном на сегодняшний момент исследовании изучается эффективность алимемазина (Тералиджен,2,5–15 мг/сут не менее 6 нед) при процессуальном и органическом раннем детском аутизме. На фоне лечения отмечается редукция поведенческих нарушений, агрессивных и аутоагрессивных тенденций, обсессивно-фобической симптоматики, кататонических стереотипий, что способствует социализации ребенка и повышает качество жизни детей и их родственников [54].
Психозы и возбуждения
Несмотря на принадлежность к классу нейролептиков, алимемазин обладает сравнительно умеренным антипсихотическим эффектом. Однако его антипсихотической активности достаточно для купирования и ряда расстройств психотического уровня.Препарат назначается больным с психозами, как правило, органической природы (сосудистая деменция, болезнь Паркинсона), а также при выявлении низкой толерантности к другим традиционным и атипичным антипсихотикам [2, 55].
В ряде наблюдений алимемазин (Тералиджен) купирует симптомы дерматозойного бреда [56, 57] – изолированного бредового расстройства, характеризующегося убежденностью больного в наличии у него подкожных паразитов, сенестопатиями по типу «ползания» живых организмов под кожей, упорным кожным зудом и аутодеструктивными попытками «избавиться» от «паразитов» [58].
По мнению Д.С.Данилова (2008 г.), перспективно применение алимемазина при шизотипическом расстройстве (вялотекущая неврозоподобная или сенесто-ипохондрическая шизофрения) [59].
Психосоматические расстройства
Спектр психосоматических расстройств включает психические расстройства, имитирующие, способствующие формированию, провоцирующие, сопровождающие или осложняющие соматические заболевания.Алимемазин (Тералиджен) в общесоматической медицине используется не только как седативное и противотревожное, но и как противорвотное, вестибулолитическое, противоаллергическое, противокашлевое, противозудное и спазмолитическое средство, как ингибитор желудочной секреции, как компонент премедикации перед медицинскими манипуляциями.
Представляется значимым напомнить, что алимемазин (Тералиджен) помимо своих соматотропных эффектов способен эффективно устранять проявления коморбидных с соматическим заболеванием тревожных и депрессивных расстройств, уменьшать проявления вегетативной дисфункции [60–62], что приводит к дополнительному улучшению состояния пациентов с соматическими заболеваниями [63–65].
Антигистаминное и противоотечное действие алимемазина (Тералиджен, 5–20 мг/сут) используется при отеке гортани (круп), «судорожном кашле» при коклюше [89, 107–109], при диспноэ в рамках хронических обструктивных заболеваний легких [57], а также в комплексном лечении бронхиальной астмы [60, 61].
Антигистаминное действие препарата также используется при лечении зудящих и аллергических дерматозов [3,66–69], рините [70] и других аллергических заболеваниях [37].
Противозудное действие алимемазина превосходит таковое у диметиндена [68], методилазина [71], прометазина [72, 73], ципрогептадина [74, 75], астемизола, терфенадина [4] и геля лидокаина [75]. При этом алимемазин (Тералиджен) эффективен в терапии кожного зуда как при объективно диагностируемых дерматозах (кожная аллергия, псориаз, себорейный дерматит, экзема ушной раковины [76]), так и в случаях обусловленного психической патологией «идиопатического» зуда (L29.9 по МКБ-10), включающего соматоформный зуд, «зуд вульвы» у женщин, перенесших сексуальное насилие [56].
В российских исследованиях при приеме алимемазина (Тералиджен) выявлено уменьшение симптомов хронической аутоиммунной крапивницы, атопического дерматита и кожного зуда, сопровождающееся нивелированием тревоги, депрессии и инсомнии, а также нормализацией содержания субстанции P в биоптатах кожи [77, 78].
При применении препарата Тералиджен (алимемазин) в виде раствора для внутримышечного введения (ампулы 5,0 мг алимемазина тартрата в 1 мл, 5 мл, 10 дней) у взрослых больных атопическим дерматитом средней степени тяжести в сочетании с тревожно-депрессивным расстройством среднее значение шкалы индекса зуда (SCORAD) к 11-му дню уменьшается в 18,7 раза (p<0,0001), среднее значение индекса зуда (по шкале SCORAD) – в 4,95 раза (p<0,0001). Пациенты отмечают существенное уменьшение негативного влияния заболевания на социальную и функциональную активность [79].
Комбинирование алимемазина с клонидином в отдельных наблюдениях позволяет преодолеть резистентность кожного зуда при атопическом дерматите [80].
В сочетании с габапентином препарат уменьшает кожный зуд в период заживления ожогов и ран [81].
Тералиджен обнаруживает положительное воздействие на другие виды патологических телесных сенсаций, реализующиеся в пространстве кожного покрова (сенестопатии, тактильные иллюзии, истероалгии, изолированные телесные фантазии) и ассоциированные с ними соматовегетативные дерматологические нарушения (гиперемия, цианоз, отечность, уртикароподобная сыпь) [8, 57].
Анальгетическая активность алимемазина хорошо известна при лечении болевого синдрома, связанного с хроническими воспалительными процессами в малом тазу, при предменструальным и климактерическом синдромах, дисменорее, люмбалгиях и др. [24–26, 57, 82].
S.Simard-Savoie (1968 г.) при проведении клинического исследования находит, что алимемазин сопоставим с кодеином по анальгетическим свойствам при зубной боли, болях в полости рта и болях после стоматологических вмешательств [83, 85].
Препарат устраняет сопутствующие болезни Паркинсона и лекарственному паркинсонизму болевые ощущения и парестезии в мышцах и суставах, мышечные спазмы [55].
Противорвотное действие алимемазина (Тералиджен) проявляется в купировании тошноты и рвоты при приступах мигрени и мигренозном статусе с параллельной редукцией собственно мигрени [86].
Алимемазин также эффективен при лечении привычного срыгивания и рвоты у детей 8 мес – 15 лет [87, 105], при привычной и психогенной рвоте и икоте, в том числе у детей и подростков [87].
Описан успешный опыт применения алимемазина как противорвотного и вестибулолитического средства при «морской» и «воздушной» болезни, болезни Меньера, вестибулярном нейроните, остром лабиринтите [88].
Препарат демонстрирует терапевтический эффект в качестве адъювантного средства (к сетронам, глюкокортикоидам, метоклопрамиду) для купирования и профилактики тошноты и рвоты при химиотерапии у детей и взрослых [89]. При лучевой терапии алимемазин, помимо противорвотного эффекта, оказывает протективное действие на здоровые ткани, поскольку является ингибитором кальмодулина и уменьшает вызываемое радиацией перекисное окисление липидов [90, 91].
Преимущество алимемазина по противорвотному эффекту и переносимости перед прометазином, темазепамом и лоразепамом выявлено при операциях тонзиллэктомии у детей [87, 92, 93]. В более ранних работах найдены преимущества алимемазина в отношении профилактики послеоперационной тошноты, рвоты, посленаркозного возбуждения и беспокойства в сравнении с фенобарбиталом и комбинацией диазепама со скополамином [94].
Угнетение секреции кортизола и блокада серотониновых рецепторов обусловливают эффективность алимемазина (Тералиджен) в гастроэнтерологической антисекреторной терапии [95, 96] при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, «стрессовых» язвах [97], гиперацидных гастритах, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, рефлюкс-эзофагите и хроническом колите, а также в терапии синдрома раздраженного кишечника и других функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта [98].
Антисекреторная активность алимемазина выше, чем у дифенгидрамина, прометазина и препаратов белладонны [97, 99].
Антиэметическое и спазмолитическое действия алимемазина на гладкие мышечные волокна позволяют использовать препарат для премедикации перед гастроэзофагоскопией [40, 87] и в стоматологии [100].
При использовании в качестве премедикации перед полостным оперативным вмешательством [101], ЛОР-операциями [102, 103] препарат предупреждает послеоперационную рвоту [104].
Выраженное продолжительное коронарорасширяющее и умеренное антиаритмическое действия алимемазина (Тералиджен) не вызывают развития «синдрома обкрадывания» [61, 106] и находят применение в кардиологии при лечении психических расстройств у больных с ишемической болезнью сердца и гетерогенными аритмиями [61, 106].
Коррекция экстрапирамидных расстройств как проявлений лекарственного паркинсонизма или болезни Паркинсона описывается J.Sigwald и C.Raymondeaud (1968 г.). При использовании алимемазина в этом контексте он не только не усугубляет моторные проявления болезни Паркинсона, но, напротив, уменьшает такие ее проявления, как гипертонус мышц, тремор, болезненные мышечные спазмы, дискинезии, акатизия [55].
Дозирование
Благодаря мультимодальному механизму действия препарат обладает широким диапазоном терапевтическим доз.Лечение пограничных психических расстройств, включая наблюдающиеся в общесоматической сети, высоких дозировок, как правило, не требует. Положительный клинический эффект реализуется при использовании алимемазина в дозах 5–20 мг/сут [14]. При выраженных тревожных, ипохондрических расстройствах и сопутствующих соматовегетативных проявлениях рекомендуется назначать препарат в дозе 20–40 мг/сут [110].
При терапии психотических расстройств терапевтические дозы алимемазина (Тералиджен) могут достигать 300–400 мг/сут, что, возможно, связано с умеренным антагонизмом препарата к дофаминовым рецепторам 2-го типа [2].
В частности, алимемазин в дозе до 300 мг/сут позволяет эффективно купировать психомоторное возбуждение, психотические проявления (галлюцинаторный синдром), нормализовать сон при алкогольных психозах [13].
Переносимость
Результаты собственного опыта назначения и данные клинических исследований подтверждают благоприятный профиль переносимости алимемазина (Тералиджен) [2, 45, 101, 105].Интенсивность НЯ (дневная сонливость, вялость, быстрая физическая утомляемость, слабость), как правило, слабая или умеренная и имеет тенденцию к обратному развитию в течение нескольких дней после начала приема препарата [2, 15, 45, 67].
Алимемазин (Тералиджен) не вызывает характерных для ряда других типичных нейролептиков НЯ – экстрапирамидных и обменных (гиперпролактинемия) нарушений [109].
По отдельным сообщениям, препарат может вызывать сонливость и сухость во рту, оказывать умеренное гипотензивное действие и провоцировать тахикардию. С учетом этого лечение больных рекомендуется начинать с минимальных доз (1/2 таблетки на ночь) и постепенно увеличивать до целой таблетки на ночь, затем до 2 и 3 приемов в сутки [111].
Заключение
Таким образом, очевидно, что алимемазин (Тералиджен), относимый к классу типичных нейролептиков, обладает оригинальным спектром психотропной активности. Будучи сравнительно низкопотентным в отношении продуктивной психотической симптоматики, препарат обладает выраженным анксиолитическим и вегетостабилизирующим действием, а также проявляет тимоаналептическую активность. Сочетание седативного и противотревожного действия, а также короткий период полувыведения позволяют использовать алимемазин в качестве эффективного гипнотика.Препарат характеризуется широким терапевтическим диапазоном и благоприятным профилем безопасности и переносимости, с чем связано его активное использование в педиатрической и геронтологической практике, при лечении в амбулаторных условиях, а также в общей медицине у соматически отягощенных пациентов [64].
Благодаря отсутствию аддиктогенного потенциала алимемазин может использоваться в качестве альтернативы бензодиазепиновым анксиолитикам в случаях, когда назначение последних нежелательно.
Антигистаминный, противоэметический и спазмолитический эффекты определяют возможности широкого применения алимемазина при психических нарушениях у пациентов общей медицинской практики. Препарат успешно используется в неврологии, сомнологии, кардиологии, пульмонологии, гастроэнтерологии, хирургии, стоматологии, аллергологии.
Появление в 2018 г. в отечественной клинической практике алимемазина (Тералиджен) – раствора для внутримышечного введения открывает новые перспективы использования этого нейролептика у пациентов с психическими и психосоматическими расстройствами.
Сведения об авторе
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФНМО Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: medvedev_ve@pfur.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Медведев В.Э. Лечение шизофрении современными атипичными антипсихотическими препаратами (учебно-методическое пособие). М.: Конти-Принт, 2014; 72 с. / Medvedev V.Je. Lechenie shizofrenii sovremennymi atipichnymi antipsihoticheskimi preparatami (uchebno-metodicheskoe posobie). M.: Konti-Print, 2014; 72 s. [in Russian]
2. Courvoisier S, Ducrot R, Fournel J et al. Proprietes pharmacologiques generales d’un nouveau derive de la pheniothiazine neuroleptique puissant a action neurovegetativ discrete, le chlorhydrate de (methyl-2 dimethylamino-3 propyl-1)-10 phenothiazine (6 549 RP). Arch Int Pharmacodyn Ther 1958; 115: 90.
3. Hudson AL. A new drug for control of itching – Trimeprazine [10-(3-Dimethylamino-2-Methylpropyl)-Phenothiazine]. Canad MA J 1959; 80.
4. Krause L, Shuster S. Mechanism of action of antipruritic drug. BMJ 1983; 287: 1199–2000.
5. Pringuey D. How could circadian rhythm resynchronization alleviate depression? Medicographia 2007; 29: 74–7.
6. Stahl M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. 2nd ed. NY: Cambridge University Press, 2008.
7. Vega JA, Mortimer AM, Tyson PJ. Conventional antipsychotic presentation in unipolar depression I: an audit and recommendations for practice. J Clin Psychiat 2003; 64 (5): 568–74.
8. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Алимемазин: обзор применения. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (6): 10–20. / Bekker R.A., Bykov Yu.V. Alimemazine: a review. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (6): 10–20. [in Russian]
9. Oftsti E. Alimemazine (Vallergan) an alternative to traditional hypnotic drugs. Tidsskr Nor Laegeforen 1975; 95 (31): 1796–7.
10. Roth BL, Craigo SC, Choudhary MS et al. Binding of typical and atypical antipsychotic agents to 5-hydroxytryptamine-6 and 5-hydroxytryptamine-7 receptors. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268 (3): 1403–10.
11. Glusa E, Pertz HH. Further evidence that 5-HT-induced relaxation of pig pulmonary artery is mediated by endothelial 5-HT2B receptors. Br J Pharmacol 2000; 130 (3): 692–8.
12. Hedlund PB. The 5-HT7 receptor and disorders of the nervous system: an overview. Psychopharmacology (Berl). 2009; 206 (3): 345–54.
13. Suttel R, Augier S. Alimemazine tart rate in psychiatric practice. Gazette Med (France) 1961; 6: 86.
14. Акарачкова Е.С. К вопросу диагностики и лечения психовегетативных расстройств в общесоматической практике. Лечащий врач. 2010; 10: 2–8. / Akarachkova E.S. K voprosu diagnostiki i lecheniia psikhovegetativnykh rasstroistv v obshchesomaticheskoi praktike. Lechashchii vrach. 2010; 10: 2–8. [in Russian]
15. Шаманина В.М., Завидовская Г.И. Терапевтическая оценка тералена в клинике депрессивных состояний. Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1964; 2: 1741–5. / Shamanina V.M., Zavidovskaia G.I. Terapevticheskaia otsenka teralena v klinike depressivnykh sostoianii. Zhurn. nevropatologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 1964; 2: 1741–5. [in Russian]
16. Tatsumi M, Jansen K, Blakely RD et al. Pharmacological profile of neuroleptics at human monoamine transporters. Eur J Pharmacol 1999; 368 (2–3): 277–83.
17. Petersen EN. Pre- and postsynaptic alpha-adrenoceptor antagonism by neuroleptics in vivo. Eur J Pharmacol 1981; 69 (4): 399–405.
18. Kohen R, Metcalf MA, Khan N et al. Cloning, characterization, and chromosomal localization of a human 5-HT6 serotonin receptor. J Neurochem 1996; 66 (1): 47–56.
19. Wander TJ, Nelson A, Okazaki H et al. Antagonism by neuroleptics of serotonin 5-HT1A and 5-HT2 receptors of normal human brain in vitro. Eur J Pharmacol 1987; 143 (2): 279–82.
20. Zoila AF, Basset J, Lebreton M. Alimemazine tartrate (RP 6549) in psychiatric therapeutics. Presse Med 1959; 67 (23): 935–6.
21. Brzezicki E, Ryn Z. Treatment of elderly mental patients with trimeprazine. (Problems of psychopharmacology). Mater Med Pol 1971; 3 (2): 32–4.
22. Lingjaerde O, Berglund J, Bratland S et al. Alimemazine (Vallergan) as hypnotic in general practice. Pilot project and double–blind comparison with placebo. (Article in Norwegian). Tidsskr Nor Laegeforen 1978; 98 (16): 828–31.
23. Mohammadi R, Gaudoneix-Taieb M, Armand-Branger S et al. Value of trimeprazine among hypnotics in a psychiatric facility. (Article in French). Encephale 2000; 26 (5): 75–80.
24. Alicino R. The premenstrual syndrome. Treatment with Farlutens (results and advantages). Clin Ostet Ginecol 1963; 65: 182–90.
25. Slavich A, Tesi L, Bombonato MP. Psychopathologic and therapeutic considerations on the premenstrual syndrome. Rass Neuropsichiatr 1964; 18: 37–50.
26. Saginario M, Passeri S. Treatment of the premenstrual syndrome in some neuropsychiatric conditions. G Psichiatr Neuropatol 1965; 93 (3): 884–7.
27. Рагинене И.Г., Ахапкин Ф.А. Сомнологические и вегетативные нарушения у больных неврологического профиля с острой сосудистой патологией. Эффективная фармакотерапия. 2014; 49: 4–7. / Raginene I.G., Akhapkin F.A. Somnologicheskie i vegetativnye narusheniia u bol'nykh nevrologicheskogo profilia s ostroi sosudistoi patologiei. Effektivnaia farmakoterapiia. 2014; 49: 4–7. [in Russian]
28. Gurtler J, Goralsky G. Testing of theralen on 70 mentally-defective and unstable children and children with character disorders and mental retardation in an IMP medical unit. Rev Neuropshychiat Infant 1961; 9: 284–7.
29. Mindell JA, Kuhn B, Lewin DS et al. Behavioral treatment of bedtime problems and night wakings in infants and young children. Sleep 2006; 29 (10): 1263–76.
30. Полуэктов М.Г. Нарушения сна в детском возрасте: причины и современная терапия. Эффективная фармакотерапия. 2012; 1: 32–9. / Poluektov M.G. Narusheniia sna v detskom vozraste: prichiny i sovremennaia terapiia. Effektivnaia farmakoterapiia. 2012; 1: 32–9. [in Russian]
31. Simonoff EA, Stores G. Controlled trial of trimeprazine tart rate for night waking. Arch Disease Childhood 1987; 62: 253–7.
32. Richman N. A double blind trial of drug treatment in young children with waking problems. J Child Psychol Psychiat 1985; 26: 591–8.
33. Зуева Г.А. Опыт применения алимемазина тартрата для коррекции нарушений сна у подростков с головной болью напряжения. В кн.: Актуальные вопросы реабилитации в неврологии и психиатрии. Материалы научно-практической конференции. Тверь: ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России, 2014; с. 16–8. / Zueva G.A. Opyt primeneniia alimemazina tartrata dlia korrektsii narushenii sna u podrostkov s golovnoi bol'iu napriazheniia. V kn.: Aktual'nye voprosy reabilitatsii v nevrologii i psikhiatrii. Materialy nauchno-prakticheskoi konferentsii. Tver': GBOU VPO Tverskaia GMA Minzdrava Rossii, 2014; s. 16–8. [in Russian]
34. Yakhno NN, Parfenov VA, Reyhart DV et al. The multicenter non-interventional, prospective observational program on the study of practical use of teraligen in patients diagnosed with autonomic disorder (START2): a local Russian experience with the use of the Russian version of The Four-Dimensional Symptom Questionnaire (4DSQ). An intermediate analysis. Zh Nevrol Psikhiatr Im S.S.Korsakova 2015; 115 (5): 27–33.
35. Baruk H, Launay J. Imipramine and alimemazine. Application of the law of stages. Ann Med Psychol (Paris) 1960; 118 (2): 923–5.
36. Rosenblum I, Zweifach B. Treatment of obsessive-compulsive neurosis. A J Farmacol Exp Ther 1964; p. 58–63.
37. Тимофеев Н.Н., Тимофеева A.Н., Замахов Ш.М. Терален и его терапевтическое влияние на структуру депрессии. Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1966; 66 (12): 1855–64. / Timofeev N.N., Timofeeva A.N., Zamahov Sh.M. Teralen i ego terapevticheskoe vliianie na strukturu depressii. Zhurn. nevropatologii i psihiatrii im. S.S.Korsakova. 1966; 66 (12): 1855–64. [in Russian]
38. Воловик В.М., Михаленко И.Н., Немчин Т.А. Нейропсихотропные средства в клинике психических и нервных заболеваний. В кн.: Труды ЛНИПИ им. В.М.Бехтерева. Л., 1970; с. 217–26. / Volovik V.M., Mikhalenko I.N., Nemchin T.A. Neiropsikhotropnye sredstva v klinike psikhicheskikh i nervnykh zabolevanii. V kn.: Trudy LNIPI im. V.M.Bekhtereva. L., 1970; s. 217–26. [in Russian]
39. Sadeg N, Richecoeur J, Dumontet M. Intoxication from venlafaxine combined with benzodiazepines, lithium and alimemazine. Therapie 2000; 55 (2): 322–5.
40. Ибрагимов Д.Ф. Алимемазин во врачебной практике. Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2008; 108 (9): 76–8. / Ibragimov D.F. Alimemazin vo vrachebnoi praktike. Zhurn. nevropatologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2008; 108 (9): 76–8. [in Russian]
41. Иванов С.В. Аспекты фармакологической активности препарата Тералиджен® (МНН алимемазин). XV Съезд психиатров: сателлитный симпозиум компании «Валента Фарм». Дифференциальный подход к фармакотерапии тревожных расстройств (репринт). Эффективная психофармакотерапия: неврология и психиатрия. 2011; 1: 9–14. / Ivanov S.V. Aspekty farmakologicheskoi aktivnosti preparata Teralidzhen® (MNN alimemazin). XV S"ezd psikhiatrov: satellitnyi simpozium kompanii “Valenta Farm”. Differentsial'nyi podkhod k farmakoterapii trevozhnykh rasstroistv (reprint). Effektivnaia psikhofarmakoterapiia: nevrologiia i psikhiatriia. 2011; 1: 9–14. [in Russian]
42. Любимов А.В., Карчаа А.Р. Применение препарата Тералиджен в терапии надсегментарных (церебральных) вегетативных нарушений. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2012; 4 (17): 20–5. / Liubimov A.V., Karchaa A.R. Primenenie preparata Teralidzhen v terapii nadsegmentarnykh (tserebral'nykh) vegetativnykh narushenii. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriia: Meditsina. Farmatsiia. 2012; 4 (17): 20–5. [in Russian]
43. Решетова Т.В. Многоликая истерия в общей врачебной практике. Атмосфера: нервные болезни. 2008; 3: 13–4. / Reshetova T.V. Mnogolikaia isteriia v obshchei vrachebnoi praktike. Atmosfera: nervnye bolezni. 2008; 3: 13–4. [in Russian]
44. Решетова Т.В. Нарушения вегетативной нервной системы в общей врачебной практике и их лечение. Атмосфера: нервные болезни. 2008; 4: 6–8. / Reshetova T.V. Narusheniia vegetativnoi nervnoi sistemy v obshchei vrachebnoi praktike i ikh lechenie. Atmosfera: nervnye bolezni. 2008; 4: 6–8. [in Russian]
45. Калинин В.В. Терален: применение в клинической практике. Соц. и клин. психиатрия. 1993; 3 (2): 143–7. / Kalinin V.V. Teralen: primenenie v klinicheskoi praktike. Sots. i klin. psikhiatriia. 1993; 3 (2): 143–7. [in Russian]
46. Барденштейн Л.М., Молодецких А.В., Можгинский Ю.Б. и др. Алкоголизм, наркомании и другие психические и поведенческие расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ. Учеб. пособ. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. / Bardenshtein L.M., Molodetskikh A.V., Mozhginskii Iu.B. i dr. Alkogolizm, narkomanii i drugie psikhicheskie i povedencheskie rasstroistva, sviazannye s upotrebleniem psikhoaktivnykh veshchestv. Ucheb. posob. M.: GEOTAR-Media, 2015. [in Russian]
47. Баранцевич Е.Р., Головкова М.С., Джулай И.А. и др. Эффективность и безопасность применения препарата Тералиджен у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадий и психовегетативным синдромом. Журн. неврологии и психиатрии им. C.C.Корсакова. 2015; 12 (115): 86–91. / Barantsevich E.R., Golovkova M.S., Dzhulai I.A. i dr. Effektivnost' i bezopasnost' primeneniia preparata Teralidzhen u patsientov s distsirkuliatornoi entsefalopatiei I i II stadii i psikhovegetativnym sindromom. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. C.C.Korsakova. 2015; 12 (115): 86–91. [in Russian]
48. Малинина Е.В., Чижова Т.Н., Забозлаева И.В., Пирогова А.В. Исследование эффективности и переносимости алимемазина у детей со смешанными расстройствами эмоций и поведения. Доктор.Ру. 2015; 5–6: 67–70. / Malinina E.V., Chizhova T.N., Zabozlaeva I.V., Pirogova A.V. Issledovanie effektivnosti i perenosimosti alimemazina u detei so smeshannymi rasstroistvami emotsii i povedeniia. Doktor.Ru. 2015; 5–6: 67–70. [in Russian]
49. Iosse G, Lavuane M. Le Tartrate d’alimemazine in ambulatory psychiatric practice. Gasette Med (France) 1961; 2: 193.
50. Немчин Т.А., Тупицын Ю.Я. Опыт лечебного применения тералена в клинике неврозов. Вопр. психиатрии и невропатологии. 1965; 11: 218–30. / Nemchin T.A., Tupicyn Yu.Ya. Opyt lechebnogo primeneniya teralena v klinike nevrozov. Vopr. psihiatrii i nevropatolii. 1965; 11: 218–30. [in Russian]
51. Naviau J, Benoit I, Fouche O et al. Ann Med Psychol 1961; 1 (4): 579.
52. Werner V, Diehl LW. The state of psychopharmacotherapy in geriatrics 2. Ther Ggw 1980; 119 (12): 1436–47.
53. Sep-Kowalik B. Theralene as an antipsychotic drug in the light of our clinical observations. Neurol Neurochir Psychiatr Pol 1966; 16 (10): 1173–7.
54. Алешина Н.В., Филиппова Н.В., Барыльник Ю.Б. Тералиджен в комплексной терапии органического и процессуального раннего детского аутизма. Междунар. научно-исследовательский журн. 2014; 2–3 (21): 89–90. / Aleshina N.V., Filippova N.V., Baryl'nik Iu.B. Teralidzhen v kompleksnoi terapii organicheskogo i protsessual'nogo rannego detskogo autizma. Mezhdunar. nauchno-issledovatel'skii zhurn. 2014; 2–3 (21): 89–90. [in Russian]
55. Sigwald J, Raymondeaud C. Unpleasant or painful reactions of Parkinson's disease and of the neuroleptic therapy (paresthesia, impatience, cramps, akathisia). Their improvement by alimemazine. Sem Hop 1968; 44 (47): 2897–9.
56. Ayd FJJr, Bianco EA, Zullo LM. Trimeprazine therapy for physiologic and psychologic pruritus. South Med J 1959; 52: 1554–6.
57. Пушкарев Д.Ф. Алимемазин в психиатрической практике и общей медицине (обзор литературы). Психические расстройства в общей медицине. 2013; 1: 56–61. / Pushkarev D.F. Alimemazin v psikhiatricheskoi praktike i obshchei meditsine (obzor literatury). Mental Disorders in General Medicine. 2013; 1: 56–61. [in Russian]
58. Фролова В.И. Коэнестезиопатическая паранойя (клинические и терапевтические аспекты дерматозойного бреда). Дис. … канд. мед. наук. М., 2006. / Frolova V.I. Koenesteziopaticheskaya paranojya (klinicheskie i terapevticheskie aspekty dermatozojnogo breda). Dis. … kand. med. nauk. M., 2006. [in Russian]
59. Данилов Д.С. Индивидуальный выбор современной психофармакотерапии шизофрении (основные принципы, обсуждение результатов клинических исследований и некоторые практические рекомендации). Психиатрия и психофармакотерапия. 2008; 6 (10): 50–7. / Danilov D.S. Individual'nyi vybor sovremennoi psikhofarmakoterapii shizofrenii (osnovnye printsipy, obsuzhdenie rezul'tatov klinicheskikh issledovanii i nekotorye prakticheskie rekomendatsii). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2008; 6 (10): 50–7. [in Russian]
60. Burger W. Lytic therapy of asthma with the new phenothiazine derivative repeltin. Med Nov 1959; 47: 2290–3.
61. Menzel M. Experience with theralene (alimemazine) in internal medicine. Med Klin 1964; 59: 1438–40.
62. Попов Д.В., Ширяев О.Ю., Будневский А.В. Анализ динамики тревожно-депрессивных расстройств у больных бронхиальной астмой на фоне терапии Тералидженом. Прикладные информационные аспекты медицины. 2012; 15: 53–6. / Popov D.V., Shiriaev O.Iu., Budnevskii A.V. Analiz dinamiki trevozhno-depressivnykh rasstroistv u bol'nykh bronkhial'noi astmoi na fone terapii Teralidzhenom. Prikladnye informatsionnye aspekty meditsiny. 2012; 15: 53–6. [in Russian]
63. Асташенко А.П. Тревога и депрессия у детей с соматическими заболеваниями. Бюл. мед. интернет-конференций. 2014; 5 (4): 645. / Astashenko A.P. Trevoga i depressiia u detei s somaticheskimi zabolevaniiami. Biul. med. internet-konferentsii. 2014; 5 (4): 645. [in Russian]
64. Этингоф А.М. Эффективность и безопасность Тералиджена в повседневной практике. Фарматека. 2014; 19 (292): 8–13. / Etingof A.M. Effektivnost' i bezopasnost' Teralidzhena v povsednevnoi praktike. Farmateka. 2014; 19 (292): 8–13. [in Russian]
65. Головачева В.А., Парфенов В.А. Как помочь пациентам с диагнозом «вегетососудистая дистония»? Consilium Medicum. 2017; 19 (2.2. Неврология и Ревматология): 19–26. / Golovacheva V.A., Parfenov V.A. How to help patients diagnosed with "vegetovascular dystonia"? Consilium Medicum. 2017; 19 (2.2. Neurology and Rheumatology): 19–26. [in Russian]
66. Callaway JL, Olansky S. Trimeprazine: an adjuvant in the management of itching dermatoses. N C Med J 1957; 18 (8): 320–1.
67. Lincoln C, Nordstrom B, Batts E. Treatment of itching; a preliminary report on results with a new oral anti pruritic. California Med 1959; 90 (2): 126–7.
68. Miller J. Antipruritic potency of a new antihistamine dimethpyrindene: a comparative study with trimeprazine, a phenothiazine antihistamine. Curr Ther Res Clin Exp 1962; 4: 115–23.
69. Дороженок И.Ю. Клинико-терапевтические аспекты психосоматических расстройств. Врач. 2011; 9: 3–5. / Dorozhenok I.Yu. Kliniko-terapevticheskie aspekty psihosomaticheskih rasstrojstv. Vrach. 2011; 9: 3–5. [in Russian]
70. Von Maur K. Antihistamine selection in patients with allergic rhinitis. Ann Allergy 1985; 55 (3): 458–62.
71. Smith MA, Curwen MP. Controlled trials of two oral antipruritic drugs, trimeprazine and methdilazine. Br J Dermatol 1961; 73: 351–8.
72. London ID. Double-blind evaluation of trimeprazine, an oral antipruritic. AMA Arch Derm 1959; 80 (2): 220–1.
73. London ID. Trimeprazine, an oral antipruritic; a clinical and double-blind evaluation. J Med Assoc State Ala 1959; 28 (11): 342–5.
74. Fischer RW. Comparison of antipruritic agents administered orally. A double-blind study. JAMA 1968; 203 (6): 418–9.
75. Tindall JP. Relieving localized and generalized pruritus. Geriatrics 1975; 30 (3): 85–8; 91–2.
76. Peterkin GA. Otitis externa. J Laryngol Otol 1974; 88 (1): 15–21.
77. Поздеев О.П. Состояние тревоги и депрессии при атопическом дерматите. Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. 2011; 2: 38–9. / Pozdeev O.P. Sostoianie trevogi i depressii pri atopicheskom dermatite. Zdorov'e, demografiia, ekologiia finno-ugorskikh narodov. 2011; 2: 38–39. [in Russian]
78. Прибытков А.А., Орлова Е.А. Психосоматические расстройства с проявлениями в виде уртикарной сыпи. Психические расстройства в общей медицине. 2014; 2: 47–53. / Pribytkov A.A., Orlova E.A. Psikhosomaticheskie rasstroistva s proiavleniiami v vide urtikarnoi sypi. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2014; 2: 47–53. [in Russian]
79. Един А.С. К вопросу о применении алимемазина (Тералиджен®) у больных атопическим дерматитом в сочетании с тревожно-депрессивным расстройством. Consilium Medicum. 2018; 20 (2): 145–50. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.2.145-150. / Edin A.S. To the question of the use of alimamazine (Teraligen®) in patients with atopic dermatitis in combination with anxiety-depressive disorder. Consilium Medicum. 2018; 20 (2): 145–50. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.2.145-150 [in Russian]
80. Genois A, Haig M, Des Roches A et al. Case report of atopic dermatitis with refractory pruritus markedly improved with the novel use of clonidine and trimeprazine. Pediatr Dermatol 2014; 31 (1): 76–9.
81. Mendham JE. Gabapentin for the treatment of itching produced by burns and wound healing in children: a pilot study. Burns 2004; 30 (8): 851–3.
82. Pelissier H, Maserau P, Fornegran J. Pshychiatric disorder and gynecological symptoms in middle aged women. Ann Med Psychol 1962; 2: 346.
83. Simard-Savoie S, Tetreault L. Experimental study of the analgesic properties of trimeprazine, haloperidol and trimepramine. Rev Can Biol 1965; 24: 53–62.
84. Simard-Savoie S. Clinical evaluation of the analgesic activity of trimeprazine, codeine and a placebo on postoperative and periodontic pain. 1. Experimental protocol. J Can Dent Assoc (Tor) 1968; 34 (3): 118–22.
85. Smith BL, Manford ML. Postoperative vomiting after paediatric adenotonsillectomy. A survey of incidence following differing pre- and postoperative drugs. Br J Anaesth 1974; 46 (5): 373–8.
86. Kelley NE, Tepper DE. Rescue therapy for acute migraine, part 2: neuroleptics, antihistamines, and others. Headache 2012; 52 (2): 292–306.
87. Rafstedt S. Medical treatment of habitual vomiting. Acta Paediatr (Suppl.) 1963; 146: 122–4.
88. Persyn JT, McDonough JA, Nino JA et al. Mucosal delivery of cytotoxic therapeutic agents: response of rat nasal mucosa to microencapsulated ethopropazine HCl enantiomer. J Microencapsul 2005; 22 (7): 737–44.
89. Dupuis LL, Nathan PC. Options for the prevention and management of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting in children. Paediatr Drugs 2003; 5 (9): 597–613.
90. Kale RK, Sitasawad SL. Modification of radiation induced lipid peroxidation by calmodulin antagonists. Indian J Exp Biol 1990; 28 (8): 757–61.
91. Varshney R, Kale RK. Effects of calmodulin antagonists on radiation–induced lipid peroxidation in microsomes. Int J Radiat Biol 1990; 58 (5): 733–73.
92. Peters CG, Brunton JT. Comparative study of lorazepam and trimeprazine for oral premedication in paediatric anaesthesia. Br J Anaesth 1982; 54 (6): 623–8.
93. Thomas DL, Vaughan RS, Vickers MD et al. Comparison of temazepam elixir and trimeprazine syrup as oral premedication in children undergoing tonsillectomy and associated procedures. Br J Anaesth 1987; 59 (4): 424–30.
94. Gordon NH, Turner DJ. Oral paediatric premedication. A comparative trial of either phenobarbitone, trimeprazine or diazepam with hyoscine, prior to guillotine tonsillectomy. Br J Anaesth 1969; 41(2): 136–42.
95. Radó JP, Simon T, Juhos E et al. Interference of psychotropic drugs with cortisol determinations. Horm Metab Res 1974; 6 (6): 530–1.
96. Wik G. Effects of neuroleptic treatment on cortisol and 3-methoxy-4-hydroxyphenylethyl glycol levels in blood. J Endocrinol 1995; 144 (3): 425–9.
97. De Groote J, Gomand L, Van de Mierop L. Clinical studies with oxomemazine in gastroenterology: more specifically in esophago-gastric pathology. Tijdschr Gastroenterol 1966; 9 (4): 371–8.
98. Milstein J. Clinical trials of RP 6549 (theralene) in functional digestive disorders. (Article in French). Sem Med Prof Med Soc 1959; 35: 102–5.
99. Berkovitz D. The effect of a long-acting preparation (spansule) of belladonna alkaloids on gastric secretion of patients with peptic ulcer. Gastroenterology 1956; 30 (4): 608–12.
100. Roelofse JA, Louw LR, Roelofse PG. A double blind randomized comparison of oral trimeprazine methadone and ketamine-midazolam for sedation of pediatric dental patients for oral surgical procedures. Anesth Prog 1998; 45 (1): 3–11.
101. Lear E, Suntay R et al. Antigistamine drugs in pre-anaesthetic medication. Anesthesiol 1961; 22: 529.
102. Puttick N, Van der Walt JH. The effect of premedication on the incidence of postoperative vomiting in children after E.N.T. surgery. Anaesth Intensive Care 1987; 15 (2): 158–62.
103. Bello LL. Factors affecting efficacy of oral trimeprazine sedation for dental procedures in children: A retrospective study. Saudi Dent J 2011; 23 (2): 87–90.
104. Goh JC, Ng AS, Sim KM. Postoperative vomiting (POV) in the paediatric outpatient general surgical population. Singapore Med J 1999; 40 (3): 144–6.
105. Antao B, Ooi K, Ade-Ajayi N et al. Effectiveness of alimemazine in controlling retching after Nissen fundoplication. J Pediatr Surg 2005; 40 (11): 1737–40.
106. Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии. 2-е изд. М., 1965. / Votchal B.E. Ocherki klinicheskoi farmakologii. 2-e izd. M., 1965. [in Russian]
107. Heyman SN, Mevorach D, Ghanem J. Hypertensive crisis from chronic intoxication with nasal decongestant and cough medications. DICP 1991; 25 (10): 1068–70.
108. Seanor HE. Trimeprazine in pediatric practice. Two years clinical experience. N Y State J Med 1961; 61: 1537–8.
109. Jones RS. The management of acute croup. Arch Dis Child 1972; 47 (254): 661–8.
110. Скворцов В.В., Тумаренко А.В., Орлов О.В. Нейроциркуляторная дистония: актуальные вопросы диагностики и лечения. Лечащий врач. 2008; 5: 12–7. / Skvortsov V.V., Tumarenko A.V., Orlov O.V. Neirotsirkuliatornaia distoniia: aktual'nye voprosy diagnostiki i lecheniia. Lechashchii vrach. 2008; 5: 12–7. [in Russian]
111. Воробьева О.В., Русая В.В. Вегетативная дисфункция, ассоциированная с тревожными расстройствами. Эффективная фармакотерапия. 2011; 17: 46–50. / Vorob'eva O.V., Rusaia V.V. Vegetativnaia disfunktsiia, assotsiirovannaia s trevozhnymi rasstroistvami. Effektivnaia farmakoterapiia. 2011; 17: 46–50. [in Russian]