Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03-04 2018

Данный обзор подготовлен по материалам 25-го конгресса Европейской психиатрической ассоциации (апрель 2017 г., Флоренция) участниками проекта «Восточно-Европейская академия Всемирной психиатрической ассоциации и компании "Сервье"» специально для психиатрических журналов зоны 10 ВПА (East European Educational WPA-Servier Academy – EEE WPA-Servier Academy).

Среди наиболее значительных вопросов, затронутых в рамках конгресса Европейской психиатрической ассоциации, который состоялся в 2017 г., фигурировали механизмы действия методов неинвазинвного лечения депрессии и их практическое применение. Неинвазивные методы стимуляции головного мозга открывают многообещающие перспективы, на что указывает их терапевтический потенциал в плане модуляции функционирования мозга, при которой отмечаются положительные изменения в патологических нейропсихических процессах. Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС) была признана методом лечения депрессий, устойчивых к другим способам терапии, в Канаде, Австралии, Новой Зеландии, странах Евросоюза и Израиле. Транскраниальная электростимуляция – это неинвазивный метод стимуляции мозга, который в последние годы вызывает большой интерес в ученой среде. Комбинация методов рТМС и транскраниальной электростимуляции постоянным током с магнитно-резонансной томографией позволяет сопоставлять здоровые и патологические нейронные связи и изучать течение различных психических расстройств, в частности таких, как большое депрессивное расстройство и шизофрения.
Ключевые слова: ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция, транскраниальная электростимуляция, депрессия, тревога, коморбидность.
Для цитирования: Сихарулидзе Г. Неинвазивные методы лечения депрессии в контексте Европейского психиатрического конгресса (обзорная статья). Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (3–4): 43–46.

Non-invasive treatments for depression in the context of the European psychiatric Congress (review article)

G.Sikharulidze
Leyden University, Netherlandsgsikharulidze@gmail.com‪ 

Among the most significant issues raised in the framework of the Congress of the European Psychiatric Association (EPA), which was held in 2017 the mechanisms of action of non-invasive treatment of depression and their practical application were featured. Non-invasive methods of brain stimulation offer promising prospects, which indicates their therapeutic potential in terms of modulation of brain functioning, in which positive changes in pathological neuropsychic processes can be noted. Rhythmic transcranial magnetic stimulation (TMS) has been recognized as a treatment for depression resistant to other therapies in Canada, Australia, New Zealand, the EU and Israel. Transcranial electrical stimulation is a non-invasive method of brain stimulation that attracts great interest in the scientific environment last years. The combination of rhythmic TMS and transcranial direct current stimulation with magnetic resonance imaging makes it possible to compare healthy and pathological neural connections and to study the course of various psychiatric disorders such as major depressive disorder and schizophrenia.
Key words: rhythmic transcranial magnetic stimulation, transcranial electrical stimulation, depression, anxiety, comorbidity.
For citation: Sikharulidze G. Non-invasive treatments for depression in the context of the European psychiatric Congress (review article). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2018; 20 (3–4): 43–46.

Общий обзор

Транскраниальная магнитная стимуляция
Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) как метод существует пока что только пару десятилетий. Ритмическая ТМС (рТМС) изначально использовалась в качестве метода лечения тех нейропсихиатрических заболеваний, которые были вызваны патологической возбудимостью нейронов (P.Rossini, S.Rossi, 2007). В 2007 г. ТМС была признана методом лечения депрессий, устойчивых к другим способам терапии, в Канаде, Австралии, Новой Зеландии, странах Евросоюза и Израиле, в то время как в Америке эта методика на данный момент еще проходит IV этап исследований (L.Marangell, M.Martinez, R.Jurdi, H.Zboyan, 2007).
ТМС – это безопасная и простая процедура, которая характеризуется минимальными побочными эффектами. В проведенных на сегодняшний день исследованиях, которые включают в себя до 10 тыс. терапевтических сессий с использованием данной методики, не описано ни одного случая, приведшего к смерти или возникновению эпилептических припадков у пациента. ТМС легко переносится, и процент отказов от этой процедуры очень низок (4,5%), да и в этом случае причиной отказа является легкий дискомфорт или болезненные ощущения в коже головы (P.Janicak и соавт., 2008).
На сегодняшний день точный механизм действия ТМС остается неустановленным. Как показывает компьютерная аксиальная томография зрительной коры, ритмические импульсы ТМС вызывают дозозависимую реакцию, эффект которой возрастает при увеличении продолжительности или интенсивности стимуляции (S.Bestmann, 2008). Короткие импульсы ТМС (продолжительностью около 1 мин) приводят к начальной активизации и продолжительному сдерживанию нейронной реакции (в течение 5–10 мин). ТМС также прекращает активность коры лобной доли со смещением фаз взаимодействия между нервными сигналами.
Изменения в нервной активности отражаются и на гемодинамических сигналах; ТМС способствует усилению процесса обогащения тканей кислородом и увеличивает его продолжительность (E.Allen, B.Pasley, T.Duong, R.Freeman, 2007).
Метод ТМС наиболее широко используется в лечении случаев депрессии, где он и наиболее тщательно изучен. Этот способ также подтверждает асимметричность функционирования полушарий мозга при депрессивных нарушениях. Причины гиперактивности правой дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК) головного мозга и гипоактивности левой ДЛПФК до сих пор не выяснены. Несмотря на это, по данным функциональной магнитно-резонансной томографии гиперактивность правой ДЛПФК коррелирует с тяжестью депрессии и колебаниями внимания. Снижение активности левой ДЛПФК связано с негативными эмоциями (S.Grimm и соавт., 2008). Эти аспекты важны для выбора правильной техники стимуляции. В случае терапевтически резистентной депрессии высокочастотная рТМС левой ДЛПФК приводит к росту активности левого отдела верхней височной доли (left precuneus), а воздействие низкочастотной рТМС на правую ДЛПФК снижает активность переднецентральной извилины.
При лечении депрессий стимуляция левой ДЛПФК при помощи ТМС с частотой 10 Гц была более эффективна, чем плацебо-стимуляция (D.Avery и соавт., 2006). ТМС усиливает эффект антидепрессантов за счет увеличения возбудимости левой ДЛПФК при применении транкраниальной магнитной стимуляции с частотой 10 Гц или за счет снижения возбудимости правой ДЛПФК при ТМС с частотой 1 Гц (W.Stern, J.Tormos, Press и соавт., 2007).
Неинвазивность и безопасность этой методики обеспечивает возможность ее длительного применения для лечения случаев терапевтически резистентной депрессии, что подразумевает, что более длительный курс лечения может оказать дополнительный терапевтический эффект. В сравнительном рандомизированном исследовании воздействия активной рТМС и плацебо-рТМС на пациентов с терапевтически резистентной депрессией, не отреагировавших на 4-недельный курс лечения, у 26% пациентов отмечался хороший терапевтический эффект, а у 11% – полная ремиссия в результате 6-недельных терапевтических сеансов рТМС (D.Avery и соавт., 2008).

Транскраниальная электростимуляция постоянным током

Транскраниальная электростимуляция постоянным током (ТСПТ) – это еще один неинвазивный метод лечения терапевтически резистентной депрессии, который состоит в стимулировании коры головного мозга электрическим током сравнительно низкой мощности при помощи прикрепленных к коже головы электродов. С увеличением полярности стимуляции эта методика вызывает изменения в возбудимости коры и спонтанную нервную активность (M.Nitsche, P.Boggio, F.Fregni, A.Pascual-Leone, 2009).
В первом рандомизированном двойном слепом исследовании, контролируемом методом плацебо, оценивалась эффективность методики ТСПТ для лечения 10 пациентов, у которых незадолго до того была диагностирована депрессия, они не проходили лечения антидепрессантами и не находились на медикаментозном лечении (F.Fregni и соавт., 2006). В этом исследовании после 6 сессий ТСПТ в условиях ежедневной стимуляции в течение 20 мин с мощностью 1 мА сравнительно сократились симптомы депрессии, что подтверждала оценка по опросникам депрессий Бека и Гамильтона, а при использовании плацебо-стимуляции подобного улучшения состояния у пациентов не наблюдалось. В условиях реальной стимуляции у 4 из 5 субъектов отмечалось улучшение состояния, а средние показатели снижения баллов по шкале депрессий колебались от 60 до 70%.
В следующем исследовании количество сессий было увеличено до 10 дней, а интенсивность стимуляции выросла до 2 мА. Основной целью исследования стало изучение возможности продления и поддержания антидепрессивного эффекта электростимуляции методом ТСПТ (P.Boggio и соавт., 2008). Были рандомизированно отобраны 40 пациентов с умеренной и острой депрессией, которым проводилась префронтальная электростимуляция (n=21), электростимуляция затылочной доли (n=9) и плацебо-стимуляция (n=10). Симптомы депрессии оценивались по шкале депрессий Гамильтона и Бека до стимуляции, сразу же после стимуляции, а также на 15 и 30-й день после стимуляции. В результате исследования оказалось, то только префронтальная электростимуляция вызывала значительное снижение депрессивных симптомов – приблизительно до 40%, и этот эффект сохранялся в течение 30 дней с момента последней сессии. В аналогичном исследованиий антидепрессивный эффект префронтальной электростимуляции сравнивался с эффектом 6-недельного лечения флуоксетином в дозировке 20 мг и с эффектом плацебо-стимуляции (S.Rigonatti и соавт., 2008). Как реальная ТСПТ, так и ТСПТ значительно снижали депрессивную симптоматику, а плацебо-ТСПТ не дала никакого эффекта. Следует отметить, что эффект ТСПТ с самого начала был максимальным сразу же после завершения стимуляции и сохранялся в течение последующих 4 нед, в то время как эффект флуоксетина был запоздалым и достигал пика через 6 нед после начала лечения.
Результаты этого исследования важны как минимум в двух аспектах:
а) клинические улучшения, достигаемые путем стимуляции методом ТСПТ, аналогичны терапевтическому эффекту антидепрессантов у пациентов в той же популяции;
б) терапевтический эффект быстрее достигается при стимуляции методом ТСПТ, чем в случае фармакологического лечения.

Механизм действия методов неинвазивного лечения депрессии и их практическое применение

Среди наиболее значительных вопросов, затронутых в рамках конгресса Европейской психиатрической ассоциации (European Psychiatry Association, ЕРА), состоявшегося в 2017 г., фигурировали механизмы действия методов неинвазинвного лечения депрессии и их практическое применение. Этой теме было посвящено 4 доклада. Ниже приведен краткий обзор их содержания с учетом актуальности в сегодняшней психиатрии и перспектив проведения исследований в будущем.
Транскраниальная электростимуляция (ТЭС) – это неинвазивный метод стимуляции мозга, который в последние годы вызывает большой интерес в ученой среде. Считается, что наиболее часто используемая форма транскраниальной стимуляции – стимуляция постоянным током (ТСПТ) – вызывает модуляцию потенциала покоя нейронов. Так, стимуляция моторной коры анодными электродами вызывает повышенное возбуждение нейронов. При этом, по данным ряда последних исследований, эффект, достигаемый при помощи стимуляции ТСПТ, распространяется не только на участки коры, но и на такие более глубоко расположенные структуры мозга, как средний мозг. Последний также активно регулирует периферийные физиологические процессы. Так, стимуляция ТСПТ, которая направлена преимущественно на моторную кору, вызывает изменения в периферийном метаболизме глюкозы. Также оказалось, что стимуляция ДЛПФК вызывает изменения в секреции кортизола и функционировании автономной нервной системы. Несмотря на проведенные исследования, существующих данных о периферийном воздействии стимуляции транскраниальной стимуляции по-прежнему недостаточно. Изучить такое потенциальное воздействие особенно важно с точки зрения оценки безопасности транскраниальной стимуляции и ее терапевтического потенциала (Lehto, 2017).
ТЭС профронтальной коры постоянным током (ТСПТ) оценивалась в качестве неинвазивного метода терапевтической стимуляции мозга при лечении больных с большим депрессивным расстройством и другими нейропсихическими расстройствами. В обоих случаях оценивалось воздействие на различные участки профронтальной коры (например, на дорсолатеральные и дорсомедиальные участки префронтальной коры и т.д.), которые в значительной степени участвуют в патофизиологии того или иного расстройства. Несмотря на то что воздействие метода ТСПТ на уровне моторной коры широко изучено путем функциональной магнитно-резонансной томографии, его влияние на префронтальную кору, а именно на связи между нейронами, находящимися в состоянии покоя, в меньшей степени исследовано. Выходя за рамки парадигмы моторной коры, авторы исследований пытаются найти такую модель стимуляции префронтальной коры постоянным током, которая будет вызывать модуляцию функциональных связей в различных условиях, что позволит разработать протоколы стимуляции методом ТСПТ для проведения клинических исследований эффективности этого метода в лечении таких состояний, как большое депрессивное расстройство и шизофрения. Одна из основных проблем исследований головного мозга заключается в том, что пациенты в них представлены индивидуально, а не как группа. Согласно последним исследованиям методом функциональной магнитно-резонансной томографии связи в мозгу отдельного индивида демонстрируют внутреннюю вариабельность, отличную от вариабельности между индивидами. Возможно использование нескольких методов нейровизуализации для разработки такой классификационной системы, которая позволит надежно оценить эффекты неинвазивной стимуляции мозга. Эти способы нейровизуализации учитывают как индивидуальные характеристики мозга, так и то, в каком состоянии – возбуждения или покоя – находится тот или иной участок мозга. Анатомические исследования воздействия стимуляции методами рТМС и ТСПТ на мозг здоровых людей и пациентов с нейропсихиатрическими расстройствами демонстрируют многообещающие перспективы такой стимуляции.
Комбинация нейровизуализации и неинвазивных методов стимуляции мозга позволяет разработать и сопоставить новые функциональные модели в различных здоровых и патологических состояниях, в том числе в случае развития любого психического расстройства (Keeser, 2017).
В настоящее время проводятся широкие исследования воздействия ТЭС на функционирование головного мозга человека и возможность его модуляции. За последние годы увеличился интерес исследователей к применению метода ТЭС с целью улучшения когнитивных способностей не только в популяции пациентов с расстройствами, но и в популяции здоровых индивидов. В частности, положительный результат в плане улучшения когнитивного функционирования дает комбинация ТЭС и когнитивных упражнений. Следует отметить, что на сегодняшний день мало что известно о влиянии индивидуальных различий на результаты вмешательства (Brem, 2017).
Методом лечения пациентов с большим депрессивным расстройством, устойчивых к медикаментозному лечению, является рТМС, направленная на левую ДЛПФК. Однако реакция на антидепрессанты изменчива, и на сегодняшний день нет четко выраженных предикторов этой реакции, которые можно было бы использовать в клинической практике.
Целью одного из последних анализов являлось исследование того, является ли воздействие рТМС частотой 10 гЦ на моторную кору предиктором антидепрессивного эффекта при стимуляции ДЛПФК тем же методом и с той же частотой. В исследовании участвовал 51 пациент с диагностированным терапевтически устойчивым большим депрессивным расстройством, которому назначался 10-дневный курс стимуляции ДЛПФК методом рТМС, после чего антидепрессивная реакция оценивалась по снижению баллов по шкале оценки депрессии Гамильтона. До начала лечения исследователи замеряли амплитуду потенциала моторного возбуждения путем стимуляции моторной коры методом рТМС. Замеры потенциала моторного возбуждения осуществлялись в соответствии с каждым импульсом ТМС путем поверхностной электромиографии, до и после воздействия на моторную кору методом рТМС. Также высчитывалась модуляция потенциала моторного возбуждения, критерием оценки которого являлась средняя величина изменения амплитуды потенциала моторного возбуждения после стимуляции методом рТМС. Модуляция потенциала моторного возбуждения оказалась надежным предиктором снижения проявлений депрессии после курса стимуляции ДЛПФК мозга методом рТМС: чем выше было кортикоспинальное возбуждение, вызванное рТМС моторной коры, тем выше был антидепрессивный эффект. Эти результаты указывают на то, что кортикоспинальное возбуждение, вызванное рТМС моторной коры, является потенциально предикторным биомаркером антидепрессивного эффекта, который может быть достигнут при стимуляции ДЛПФК методом рТМС с частотой 10 Гц, что в будущем может внести значительный вклад в лечение депрессий методом рТМС (Oliveira-Maia, Press, A.Pascual-Leone, 2017).

Обсуждение

Неинвазивные методы стимуляции головного мозга открывают многообещающие перспективы, на что указывает их терапевтический потенциал в плане модуляции функционирования мозга, при которой отмечаются положительные изменения в патологических нейропсихических процессах.
Существует определенная связь между ТЭС, а именно ТСПТ, и физиологическими изменениями. Исследование этой связи играет важную роль в разработке безопасных и терапевтически эффективных методик лечения при различных нейропсихических расстройствах (Lehto, 2017).
Важную роль играют исследования, посвященные изучению улучшения когнитивных функций мозга в результате ТЭС (Brem, 2017). Следует также отметить комбинацию кортикоспинального возбуждения и стимуляции префронтальной коры методом рТМС, которая имеет задокументированный антидепрессивный эффект (Oliveira-Maia, Press, A.Pascual-Leone, 2017). Комбинация методов рТМС и ТСПТ с магнитно-резонансной томографией позволяет сопоставлять здоровые и патологические нейронные связи и изучать течение различных психических расстройств, в частности таких, как большое депрессивное расстройство и шизофрения (Keeser, 2017).

Сведения об авторе
Сихарулидзе Георгий – каф. психиатрии Лейденского университета. E-mail: gsikharulidze@gmail.com