Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2019
Флувоксамин: антидепрессант широкого спектра с рядом особенностей и преимуществ (обзор литературы) №01 2019
Номера страниц в выпуске:11-26
Флувоксамин – исторически первый антидепрессант из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Он обладает рядом уникальных преимуществ перед другими СИОЗС, в частности выраженным анксиолитическим действием, косвенным дофаминергическим эффектом, обусловливающим его высокую эффективность в устранении ангедонии, специфическим нормализующим влиянием на сон и циркадные ритмы, на диссомнические и когнитивные нарушения при депрессиях и тревожных состояниях, специфической эффективностью при психотических депрессиях, при депрессиях с синдромом деперсонализации-
дереализации, выраженной анальгетической активностью, а также нейропротективным и кардиопротективным действием при церебральной ишемии и сердечно-сосудистых заболеваниях. Биологической основой для этих свойств флувоксамина, отличающих его от других СИОЗС, являются его выраженная агонистическая активность по отношению к s-рецепторам, а также его способность тормозить катаболизм мелатонина и нейростероидов и повышать их уровни в крови и центральной нервной системе. Наша статья посвящена анализу особенностей клинического применения флувоксамина при разных формах депрессий, диссомнических и когнитивных нарушениях, ишемических нарушениях центральной нервной системы, сердечно-сосудистых заболеваниях.
Ключевые слова: флувоксамин, Феварин, депрессивные состояния, диссомнические нарушения, ишемические нарушения, нейропротекция, s-рецептор, мелатонин, дегидроэпиандростерон, нейростероиды.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Флувоксамин: антидепрессант широкого спектра с рядом особенностей и преимуществ (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (1): 11–26.
дереализации, выраженной анальгетической активностью, а также нейропротективным и кардиопротективным действием при церебральной ишемии и сердечно-сосудистых заболеваниях. Биологической основой для этих свойств флувоксамина, отличающих его от других СИОЗС, являются его выраженная агонистическая активность по отношению к s-рецепторам, а также его способность тормозить катаболизм мелатонина и нейростероидов и повышать их уровни в крови и центральной нервной системе. Наша статья посвящена анализу особенностей клинического применения флувоксамина при разных формах депрессий, диссомнических и когнитивных нарушениях, ишемических нарушениях центральной нервной системы, сердечно-сосудистых заболеваниях.
Ключевые слова: флувоксамин, Феварин, депрессивные состояния, диссомнические нарушения, ишемические нарушения, нейропротекция, s-рецептор, мелатонин, дегидроэпиандростерон, нейростероиды.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Флувоксамин: антидепрессант широкого спектра с рядом особенностей и преимуществ (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (1): 11–26.
Флувоксамин – исторически первый антидепрессант из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Он обладает рядом уникальных преимуществ перед другими СИОЗС, в частности выраженным анксиолитическим действием, косвенным дофаминергическим эффектом, обусловливающим его высокую эффективность в устранении ангедонии, специфическим нормализующим влиянием на сон и циркадные ритмы, на диссомнические и когнитивные нарушения при депрессиях и тревожных состояниях, специфической эффективностью при психотических депрессиях, при депрессиях с синдромом деперсонализации-
дереализации, выраженной анальгетической активностью, а также нейропротективным и кардиопротективным действием при церебральной ишемии и сердечно-сосудистых заболеваниях. Биологической основой для этих свойств флувоксамина, отличающих его от других СИОЗС, являются его выраженная агонистическая активность по отношению к s-рецепторам, а также его способность тормозить катаболизм мелатонина и нейростероидов и повышать их уровни в крови и центральной нервной системе. Наша статья посвящена анализу особенностей клинического применения флувоксамина при разных формах депрессий, диссомнических и когнитивных нарушениях, ишемических нарушениях центральной нервной системы, сердечно-сосудистых заболеваниях.
Ключевые слова: флувоксамин, Феварин, депрессивные состояния, диссомнические нарушения, ишемические нарушения, нейропротекция, s-рецептор, мелатонин, дегидроэпиандростерон, нейростероиды.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Флувоксамин: антидепрессант широкого спектра с рядом особенностей и преимуществ (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (1): 11–26.
1David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er Sheva;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310
yubykov@gmail.com
Fluvoxamine was historically the first antidepressant in the class of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). It has a number of unique advantages over other SSRIs: in particular, a good anxiolytic efficacy with less proneness to cause initial insomnia and activation, indirect dopaminergic effect, which determines its high efficiency in the elimination of anhedonia. It also has a specific positive influence on sleep quality and architectonics, on the circadian rhythms, on cognitive impairments accompanying depressive and anxiety states. It has specific efficacy in psychotic depressions in monotherapy, and in depressions with depersonalization-derealization syndrome. It also possesses strong analgesic activity (unlike other SSRIs), neuroprotective and neurotrophic, antiinflammatory and antiapoptotic, cardioprotective effects in cerebral ischemia and cardiovascular diseases. The biological basis for these properties of fluvoxamine, distinguishing it from other SSRIs, lies in its pronounced agonistic activity at sigma receptors, as well as its ability to inhibit the catabolism of melatonin and several neurosteroids and to increase their levels in the blood and central nervous system. Our article is devoted to the analysis of the clinical usefulness of fluvoxamine in various forms of depression, in insomnias and cognitive impairments, in ischemic disorders of the central nervous system, and in cardiovascular diseases.
Key words: fluvoxamine, Luvox, major depression, insomnia, cerebral ischemia, neuroprotection, cardiovascular diseases, s-receptor, melatonin, dehydroepiandrosterone, neurosteroid.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Fluvoxamine: a broad spectrum antidepressant with several distinctive niches for its clinical use (a literature review). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (1): 11–26.
Однако в США из-за жесткой позиции Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств он был зарегистрирован только в 1994 г. и лицензирован только для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), но не для лечения большой депрессии или других тревожных расстройств (J.Irons, 2005). Между тем в большинстве стран Евросоюза и в Японии он лицензирован также для лечения большой депрессии и ряда тревожных расстройств, включая ОКР, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство. По своему химическому строению флувоксамин отличается от всех других известных классов АД, в частности от трициклических АД (ТЦА), гетероциклических АД и других СИОЗС (I.Omori и соавт., 2010). В частности, интересно то, что флувоксамин является единственным моноциклическим СИОЗС – все остальные СИОЗС имеют бициклическое строение, т.е. содержат два кольца в молекуле (R.Fuller, D.Wong, 1987).
Позже в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) было показано, что конечный результат лечения депрессий как седативными, так и стимулирующими АД через 6–8 нед не различается, независимо от исходной формы депрессии. В связи с этим, а также в связи с появлением и широким распространением АД класса СИОЗС, у которых «седативный» конец спектра не так сильно отличается от «стимулирующего», как отличались амитриптилин и имипрамин в эпоху ТЦА, на долгие годы возобладала точка зрения о том, что лечить депрессии можно в принципе любым АД и что выбор того или иного АД должен диктоваться не формой или клинической симптоматикой депрессии, а такими соображениями, как частота тех или иных побочных эффектов (ПЭ) у того или иного препарата, его переносимость, личные предпочтения врача или пациента, фармакоэкономические соображения (стоимость лечения) и др. (S.Stahl, 2013).
Однако впоследствии было показано, что разные АД и, в частности, разные СИОЗС все же отличаются по эффективности на тех или иных подгруппах депрессивных состояний. При этом было показано, что это различие связано с наличием у тех или иных АД дополнительных, вторичных фармакологических свойств, таких как наличие у флуоксетина 5-HT2C-антагонизма (что придает ему дополнительные стимулирующие свойства и способность сильно понижать аппетит) или наличие у флувоксамина сильного агонизма к s1-рецепторам и способности тормозить катаболизм мелатонина и ряда нейростероидов и повышать их уровень в крови и в центральной нервной системе – ЦНС (что не только вносит значительный вклад в его антидепрессивную, анксиолитическую и антиобсессивную активность, но и придает ему дополнительные прокогнитивные, нейропротективные, анальгетические и антипсихотические свойства). Таким образом, на новом этапе развития психофармакологии оказалось, что форма депрессии и индивидуальный подбор АД с ее учетом все-таки имеют значение (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; S.Stahl, 2013). Это привело к возрождению индивидуального подхода к терапии депрессивных состояний, но уже на новом уровне, с учетом фармакогенетических и других особенностей больного.
Рассмотрению именно этих специфических особенностей и преимуществ флувоксамина при лечении определенных типов и форм депрессивных расстройств, а также его свойств нейропротектора и кардиопротектора при ишемических нарушениях и посвящена наша статья.
Флувоксамин слабо связывается с белками плазмы (J.van Harten, 1993). CYP2D6, который играет ведущую роль в метаболизме пароксетина и флуоксетина, по-видимому, играет клинически незначительную роль в метаболизме флувоксамина. Флувоксамин экскретируется в основном с мочой, преимущественно в виде метаболитов, и только незначительное количество (<4%) – в виде исходного соединения (J.van Harten, 1995).
Фармакокинетика флувоксамина у пожилых или больных с почечной недостаточностью практически не изменяется. Однако у больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью его период полувыведения увеличивается, а клиренс снижается. В связи с этим при печеночной недостаточности необходима коррекция дозы.
Флувоксамин ингибирует ряд ферментов цитохрома P450 печени, в частности CYP1A2, CYP2C19 и – в гораздо меньшей степени – CYP3A4 и CYP2D6. Это имеет важное клиническое значение при учете возможных межлекарственных взаимодействий флувоксамина с препаратами, метаболизируемыми этими ферментами. Кроме того, флувоксамин тормозит метаболизм мелатонина и ряда нейростероидов (дегидроэпиандростерона – ДГЭА, прегненолона, аллопрегненолона), что, как предполагается, имеет важное значение в механизмах его действия (H.Westenberg, C.Sandner, 2006).
Аффинитет почти ко всем другим подтипам рецепторов – серотониновым, гистаминовым, мускариновым и никотиновым ацетилхолиновым, a- и b-адренергическим, ГАМК-рецепторам, опиоидным и другим – у флувоксамина пренебрежимо мал. Единственным исключением из этого правила являются s1-рецепторы, к которым у флувоксамина имеется очень высокий аффинитет, сопоставимый с его аффинитетом к SERT (Ki=36 nM); H.Westenberg, C.Sandner, 2006.
Флувоксамин имеет самый высокий аффинитет к s1-рецепторам среди всех клинически доступных АД, и в частности среди СИОЗС. Между тем, s1-рецепторы вовлечены в патогенез депрессивных и тревожных состояний, ОКР, психотических расстройств, когнитивных нарушений (КН) и агрессивности, а также хронических болевых синдромов (H.Westenberg, C.Sandner, 2006).
Некоторые данные позволяют предполагать, что флувоксамин может быть приятным исключением из общего правила о недостаточной эффективности СИОЗС при тяжелых меланхолических депрессиях. В частности, показано, что флувоксамин благодаря своей способности одновременно как непосредственно активировать s1-рецепторы, так и косвенно активировать 5-HT1A-рецепторы через блокаду обратного захвата серотонина и повышение уровня серотонина в синапсах, приводит к повышению уровня дофамина в префронтальной коре, чего не наблюдается при применении других СИОЗС, не обладающих свойствами s1-агонистов. Это транслируется в эффективное устранение ангедонии (нормализацию потребления 5% раствора сахарозы) в экспериментальной модели депрессии у животных, вызванной применением пикротоксина. В то же время другие СИОЗС, устраняя ряд других поведенческих проявлений депрессии (например, поведенческое ингибирование или феномен «выученной безнадежности»), на ангедонию (потребление животными 5% раствора сахарозы) в этой модели практически не влияют. Этот специфический анти-ангедонический эффект флувоксамина, а также вызываемое им повышение уровня дофамина в префронтальной коре предотвращаются или снимаются введением s1-антагониста NE-100 или 5-HT1A-антагониста. В то же время сочетание экспериментального s1-агониста SKF-10047 c экспериментальным 5-HT1A-агонистом осемозотаном имитирует антиангедонический и в целом антидепрессивный эффект флувоксамина. Это доказывает важность одновременной активации флувоксамином обоих типов рецепторов для реализации его антидепрессивного и антиангедонического эффекта (S.Hasebe и соавт., 2017).
В клинической практике эффективность флувоксамина при тяжелых меланхолических депрессиях была эмпирически отмечена еще до получения упомянутых данных о косвенном дофаминергическом механизме этого эффекта. Так, в частности, еще в 1992 г. чешскими авторами было отмечено, что флувоксамин занимает особое место среди СИОЗС в этом плане, что его эффективность при тяжелых меланхолических депрессиях (меланхолический подтип депрессивного эпизода тяжелой степени по DSM-III-R), в отличие от эффективности других СИОЗС, достаточно высока (54% значительных улучшений или полных ремиссий и 16% частичных ремиссий) и практически не уступает эффективности ТЦА при лучшей переносимости. В том числе эффективной редукции подвергался и ключевой симптом меланхолической депрессии – ангедония (J.Svestka и соавт., 1992).
Ангедония и меланхолия также являются выраженными симптомами при таких связанных с нарушением дофаминергической нейромедиации депрессиях, как депрессии на фоне болезни Паркинсона (E.Dallé и соавт., 2017), постинсультные депрессии (J.Kasahara и соавт., 2016). Во всех этих случаях флувоксамин также показывает преимущество в эффективности перед другими СИОЗС как в клинике, так и в экспериментальных моделях на животных, вероятно, вследствие своего непрямого дофаминергического действия, связанного с одновременной активацией s1- и 5-HT1A-рецепторов, а также вследствие связанного с активацией s1-рецепторов нейропротективного и противовоспалительного действия (J.Kasahara и соавт., 2016; E.Dallé и соавт., 2017).
Дифференциальная эффективность флувоксамина именно при меланхолических депрессиях (включая и самые тяжелые формы), наряду с его эффективностью при тревожных депрессиях, регулярно подтверждается и в исследованиях российских авторов (I.Lopukhov, 1997; G.Panteleeva и соавт., 2000; O.Antipova и соавт., 2013).
Обобщая имеющиеся данные о дифференциальной эффективности разных АД, в частности флувоксамина, при разных типах депрессий, авторы одного свежего (2015 г.) западного обзора, опубликованного во влиятельном «Европейском журнале фармакологии», призвали к максимальной индивидуализации терапии, учету имеющейся симптоматики и формы депрессии при выборе АД (S.Korte и соавт., 2015).
Традиционно в качестве наиболее подходящих кандидатов на роль АД для сочетания с АП при лечении психотических форм депрессий рассматривались только те из АД, которые наряду с серотонинергической и/или норадренергической влияют также и на дофаминергическую нейропередачу в ЦНС (например, клинически значимо блокируют белок-транспортер дофамина – DAT или белок-транспортер норадреналина – NET, также способный транспортировать дофамин и выполняющий в префронтальной коре, где экспрессия DAT низкая, функцию основного транспортера дофамина). Этим критериям обязательного воздействия на дофаминергическую нейропередачу наряду с серотонинергической и/или норадренергической для успешности лечения психотической депрессии удовлетворяют ТЦА и СИОЗСиН, но не СИОЗС. Препараты группы СИОЗС считались в то время «ограниченными одной нейромедиаторной системой» и оттого «терапевтически малоперспективными» или «слишком слабыми» для лечения именно психотических форм депрессий (которые автоматически расценивались как тяжелые, по самому факту наличия психотической симптоматики, независимо от тяжести депрессивного синдрома); Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; S.Stahl, 2013.
Другими важными критериями выбора подходящего АД для сочетания с АП при лечении психотических форм депрессий считались наличие у АД выраженной седативной и противотревожной активности и относительно низкая склонность обострять тревогу, страхи или бессонницу в начале терапии, давать начальную «реакцию активации» или психомоторное возбуждение, поскольку давно известно, что тревога, страх, возбуждение или бессонница способствуют обострению психоза. Этим критериям некоторые из ТЦА и СИОЗСиН удовлетворяют в большей мере, чем другие. Именно это и обусловило в свое время высокую популярность седативного ТЦА амитриптилина в сочетании с различными АП (перфеназином, галоперидолом и др.), а в наше время – высокую популярность СИОЗСиН венлафаксина в сочетании с АП именно для лечения психотических депрессий (S.Stahl, 2013).
Однако такой подход к выбору АД для лечения психотических депрессий сопряжен с некоторыми проблемами. Во-первых, комбинированная терапия АД и АП сопряжена с большим количеством ПЭ по сравнению с монотерапией, более высокими финансовыми затратами на терапию, меньшим удобством схемы приема лекарств и более высоким риском снижения приверженности пациента терапии или отказа от нее. Во-вторых, сами по себе ТЦА или СИОЗСиН, даже в монотерапии, имеют больше ПЭ и более низкую по статистике приверженность пациентов терапии по сравнению с СИОЗС. В-третьих, оказалось, что применение ТЦА или СИОЗСиН (особенно ТЦА) для лечения этих форм депрессий ассоциируется с повышенным риском парадоксального обострения психотической симптоматики депрессии (вероятно, вследствие чрезмерной, избыточной активации дофаминергической системы), а также с повышенным риском переключения знака фазы из депрессии в манию или гипоманию или развития смешанного состояния или быстрого цикла (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; Ю.В.Быков и соавт., 2013; S.Stahl, 2013).
В свете этого врачи, сталкивающиеся с необходимостью лечения психотических депрессий, стали искать другие подходы к терапии этих состояний и, в частности, изыскивать возможности для монотерапии психотических депрессий одними лишь АД (в идеале – хорошо переносимыми и редко вызывающими инверсию фазы, развитие смешанного состояния или обострение психоза АД, типа СИОЗС), без добавления АП, что позволило бы минимизировать ПЭ и повысить приверженность больных терапии. При этом оказалось, что разные СИОЗС имеют различную эффективность в монотерапии психотических депрессий и, в частности, что флувоксамин имеет здесь значительное преимущество. Обнаружилось также, что это связано с различием вторичных фармакологических свойств разных СИОЗС, например, с наличием у флувоксамина выраженного s1-агонизма и с его высокой аффинностью к этому рецептору (S.Stahl, 2005; Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; S.Stahl, 2013).
Известно, что s1-рецепторы играют важную роль в патогенезе психозов вообще и, в частности, шизофрении и психотических форм депрессий, а также в механизмах действия некоторых галлюциногенов, психостимуляторов, диссоциативов и некоторых АП. Не является случайным совпадением тот факт, что сильные s1-агонисты, такие как кетамин, декстрометорфан, диметилтриптамин, являются галлюциногенами и диссоциативами и используются в качестве одной из экспериментальных моделей шизофрении (B.Leonard, 2004; M.Peeters и соавт., 2004; T.Maurice, T.Su, 2009; R.Howland, 2013; L.Nguyen и соавт., 2014). Сильной s1-агонистической активностью и галлюциногенными свойствами при передозировке обладают также кокаин и метамфетамин, тоже используемые в качестве экспериментальных моделей шизофрении (W.Hong и соавт., 2017). В то же время такие мощные АП, как галоперидол, зипрасидон, являются, среди прочего, s1-антагонистами или парциальными агонистами (Ю.В.Быков и соавт., 2016). Предполагается, что это, наряду с их способностью блокировать дофаминовые D2-рецепторы, вносит вклад в реализацию их антипсихотического эффекта (Ю.В.Быков и соавт., 2016).
С другой стороны, постепенная десенситизация s1-рецепторов при применении терапевтических доз умеренного s1-агониста мемантина признается одним из механизмов улучшения при его добавлении к АП при лечении психозов для потенцирования их эффекта [Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016 (b)]. Постулируется, что этот же эффект постепенной десенситизации s1-рецепторов может лежать в основе дифференциальной эффективности s1-агониста флувоксамина по сравнению с другими СИОЗС при психотических депрессиях (S.Stahl, 2005).
Среди всех СИОЗС флувоксамин является не только наиболее эффективным при монотерапии психотических форм депрессий, но и наиболее изученным с позиций доказательной медицины в этом отношении (S.Stahl, 2005). Рассмотрим имеющиеся данные об этом подробнее.
Первые сообщения о высокой эффективности флувоксамина в монотерапии, без добавления АП, при психотических депрессиях относятся к концу 1990-х годов, и позднее они неоднократно подтверждались, в том числе в РКИ. При этом было показано, что флувоксамин эффективен при этой форме депрессии в отношении как депрессивной, так и психотической симптоматики (F.Gatti и соавт., 1996; R.Zanardi и соавт., 1997, 2000; Y.Shirayama, K.Hashimoto, 2010).
В первом сообщении об этом, датированном 1996 г., была показана эффективность флувоксамина в монотерапии при психотической депрессии в открытом пилотном исследовании. В это исследование вошли 59 пациентов с психотической депрессией. Исследование длилось на протяжении 6 нед. У 48 из 59 пациентов (84,2%) был достигнут положительный эффект в отношении как депрессивной симптоматики, так и симптомов психоза. Авторы сделали вывод, что флувоксамин в монотерапии может быть сопоставим по эффективности с такими традиционными методами лечения психотической депрессии, как комбинация АП и АД или применение ЭСТ. При этом монотерапия флувоксамином обладает лучшей переносимостью и безопасностью по сравнению с этими методами. В частности, при монотерапии флувоксамином психотической депрессии не наблюдается характерного для АП экстрапирамидного синдрома или вызываемых ЭСТ КН (F.Gatti и соавт., 1996).
В последующем в другом открытом пилотном исследовании от 1997 г. было показано, что флувоксамин не только эффективен в отношении как депрессивной, так и психотической симптоматики в остром периоде лечения психотической депрессии, но и сохраняет свою терапевтическую эффективность в обоих отношениях во время поддерживающей терапии психотической депрессии на протяжении по крайней мере 30 мес. Из 30 участвовавших в исследовании пациентов у 25 (83,3%) пациентов флувоксамин оказался эффективен в предотвращении рецидива депрессивного психоза. Это сопоставимо с эффективностью комбинированной профилактики АД плюс АП при лучшей переносимости (R.Zanardi и соавт., 1997).
В 2000 г. было проведено небольшое двойное слепое РКИ с участием 28 пациентов, сравнивавшее эффективность в монотерапии при лечении психотической депрессии такого «стандартного» в этом отношении и обладающего прямой дофаминергической активностью за счет блокады NET и DAT АД, как мощный СИОЗСиН венлафаксин, и СИОЗС с s1-агонистической и непрямой дофаминергической активностью флувоксамина. Пациенты были рандомизированы к получению либо флувоксамина, либо венлафаксина. При этом было показано, что флувоксамин в монотерапии при лечении психотической депрессии сопоставим по эффективности с венлафаксином, но лучше переносится. В частности, флувоксамин не дает таких норадренергических ПЭ, как тахикардия, потливость, мидриаз (R.Zanardi и соавт., 2000). В 2004 г. к сходным выводам пришли авторы другого РКИ, сравнивавшего флувоксамин с мощным ТЦА имипрамином при лечении тяжелых, стационарного уровня, депрессий, в том числе психотических (W.van den Broek и соавт., 2004).
В 2009 г. опубликована серия из 5 клинических случаев, в которых монотерапия флувоксамином оказалась эффективной у больных с психотической депрессией. Это позволило избежать дополнительного назначения АП или направления на ЭСТ и их соответствующих ПЭ – экстрапирамидного синдрома или КН (T.Furuse, K.Hashimoto, 2009).
В 2010 г. опубликован клинический случай, в котором монотерапия s1-агонистом флувоксамином привела к ремиссии психотической депрессии. При этом попытка замены его на обладающий противоположными, s1-антагонистическими, свойствами сертралин привела к немедленному рецидиву психотической симптоматики, а возвращение к флувоксамину снова ее купировало (A.Kishimoto и соавт., 2010).
В 2011 г. опубликован интересный клинический случай 19-летнего японского юноши, находящегося в группе сверхвысокого риска развития шизофрении по причине отягощенного семейного анамнеза по этому заболеванию, страдающего депрессией и имевшего на момент обращения продромальные симптомы шизофрении. Лечение флувоксамином у этого юноши привело не только к купированию депрессивного синдрома, но и к устранению продромальных психотических симптомов, уменьшению выраженности негативной симптоматики и к улучшению социализации юноши, предотвращению развития психоза. Авторы заключили, что флувоксамин, будучи сильным s1-агонистом, может быть эффективен в лечении депрессии и одновременно предотвращении развития психоза у больных, находящихся в группе высокого риска его развития или имеющих продромальные симптомы, и что антипсихотический эффект флувоксамина не связан непосредственно с его антидепрессивным действием и, по-видимому, реализуется через нейропротективные и нейротрофические свойства
s1-агонистов (S.Tadokoro и соавт., 2011).
с серотонинергическим действием, в частности СИОЗС и СИОЗСиН, ТЦА, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), реализуют свое анксиолитическое действие во многом за счет наступающей при их длительном применении постепенной десенситизации разных подтипов серотониновых рецепторов (S.Stahl, 2013).
В то же время известно, что неизбирательная стимуляция таких подтипов серотониновых рецепторов, как 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, наблюдаемая при приеме АД, часто бывает причиной обострения тревоги, развития или усиления бессонницы, возбуждения, беспокойства, особенно в начале терапии АД и особенно в случаях, когда применяемый АД не обладает какими-либо дополнительными механизмами седативного и противотревожного действия, каковыми в случае ТЦА, например, является их сильная H1-антигистаминная, M-холиноблокирующая и a1-адреноблокирующая активность (S.Stahl, 2013).
Поэтому не является удивительным то, что специалисты, занимающиеся лечением тревожных состояний и тревожных депрессий, сосредоточили свое внимание на поиске АД, обладающих такими дополнительными быстро работающими механизмами противотревожного действия, менее склонных давать обострение тревоги в начале терапии и в то же время лишенных тех недостатков, которыми обладают ТЦА (в связи с тем, что антигистаминные, М-холиноблокирующие и a1-адреноблокирующие свойства дают им не только седативные и противотревожные свойства, но и ряд весьма неприятных ПЭ, таких как сонливость, прибавка массы тела, ортостатическая гипотензия, запоры и др.); S.Stahl, 2013.
В частности, взоры специалистов обратились к флувоксамину как препарату, обладающему, помимо общих свойств СИОЗС, также свойствами мощного s1-агониста и способностью тормозить катаболизм мелатонина и повышать его уровень в крови и ЦНС. Достаточно давно было известно, что s1-агонисты обладают противотревожными свойствами. В частности, s1-агонизм, наряду с агонизмом к MT1 и MT2 мелатонинергическим рецепторам, признается одним из основных механизмов анксиолитического действия оригинального российского препарата Афобазол (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2017). Агонизм к s1-рецепторам также лежит в основе части анксиолитического, антидепрессивного и нейропротективного действия эндогенных нейростероидов, таких как прогестерон, прегненолон, аллопрегненолон, ДГЭА (T.Chen и соавт., 2017). С агонизмом к s1-рецепторам связывают и парадоксальный анксиолитический эффект терапевтических доз психостимулятора метилфенидата (C.Zhang и соавт., 2012). С другой стороны, мелатонин и мелатонинергические агонисты также обладают анксиолитическими свойствами (А.Н.Ханнанова и соавт., 2017).
В свете этих данных неудивительно, что флувоксамин, как одновременно и мощный s1-агонист, и вещество, блокирующее катаболизм мелатонина и повышающее его уровень в крови и в ЦНС, демонстрирует особенно сильный по сравнению с другими СИОЗС анксиолитический эффект как в клинике, так и в экспериментах на животных и реже других СИОЗС вызывает обострение тревоги в начале терапии (I.Hindmarch, K.Hashimoto, 2010).
В 1990 г. эффективность флувоксамина в лечении тревожно-депрессивного расстройства (смешанного синдрома тревожности и депрессии) изучалась в крупном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ. В это исследование вошли 112 пациентов с тревожно-депрессивным расстройством, диагностированным согласно критериям DSM-III-R. Часть пациентов были рандомизированы к получению флувоксамина (50–300 мг/сут в зависимости от переносимости), часть – к получению лоразепама (от 1 до 6 мг/сут в зависимости от эффекта и переносимости) и часть – к получению плацебо. Авторы показали, что флувоксамин сопоставим по эффективности с лоразепамом в устранении тревоги и, в отличие от лоразепама, эффективен также в устранении депрессивных проявлений (D.Laws и соавт., 1990).
В 1998 г. эффективность флувоксамина при смешанном тревожно-депрессивном расстройстве изучалась в еще одном небольшом открытом исследовании. В это исследование вошли 13 пациентов. Флувоксамин показал высокую эффективность в купировании как депрессивных, так и тревожных проявлений. При этом большей редукции, по данным автора, подвергался депрессивный компонент тревожно-депрессивного синдрома (C.Houck, 1998).
В еще одном небольшом РКИ от 1999 г. авторы изучали эффективность флувоксамина при большом депрессивном расстройстве с коморбидным генерализованным тревожным расстройством. В этом исследовании участвовали 30 пациентов с большим депрессивным расстройством и коморбидным генерализованным тревожным расстройством согласно критериям DSM-III-R. Исследование длилось в течение 12 нед. Пациенты были рандомизированы к получению либо флувоксамина в гибко варьирующихся в зависимости от индивидуальной переносимости дозах (от 50 до 200 мг/сут), либо плацебо. При этом было показано, что флувоксамин статистически достоверно положительно влияет как на симптомы депрессии, так и на симптомы тревожности по сравнению с плацебо (S.Sonawalla и соавт., 1999).
В обзоре российских авторов от 2000 г., посвященном изучению эффективности различных СИОЗС при разных формах эндогенных депрессий, констатируется, что флувоксамин в связи с сильными анксиолитическими и антиангедоническими свойствами особенно эффективен при лечении тревожных и меланхолических депрессий, в то время как флуоксетин благодаря своим сильным стимулирующим свойствам более эффективен в лечении вяло-апатических депрессий (G.Panteleeva и соавт., 2000). К аналогичным выводам пришел в своем обзоре, посвященном дифференциальной эффективности разных СИОЗС при разных формах депрессий, известный психофармаколог профессор Стивен Шталь (S.Stahl, 2004). Ранее о том, что флувоксамин может быть особенно эффективен в лечении меланхолических и тревожных депрессий, сообщали и чешские авторы (J.Svestka и соавт., 1992).
В 2005 г. российские исследователи в открытом проспективном исследовании изучали эффективность флувоксамина в лечении психогенных депрессий, нередко протекающих с симптомами тревоги или с коморбидными тревожными расстройствами. В их исследовании участвовали 30 пациентов (6 мужчин и 24 женщины). Средний возраст участников исследования составил 39,8±2,5 года. Длительность психогенной депрессии до начала исследования составляла от 3 мес до 1,5 года, в среднем 9 мес. Флувоксамин назначался после периода отмены предшествующей терапии, составлявшего не менее 7 дней или не менее 5 периодов полувыведения применявшихся до него препаратов (по большему из двух чисел). Начальная доза препарата составляла 100 мг/сут в 2 приема. При отсутствии эффекта к сроку 2 нед доза повышалась до 200 мг/сут в 2 приема, а при необходимости (отсутствие эффекта к сроку 3 нед) доводилась до максимальной по инструкции 300 мг/сут.
В этом исследовании было показано, что флувоксамин эффективен в лечении разных форм психогенных депрессий, но особенно эффективен в лечении тревожных депрессий, депрессий с выраженным тревожным компонентом или с коморбидными тревожными расстройствами. Положительный эффект флувоксамина наступал быстро, уже на 2–3-й неделе терапии, и характеризовался равномерной и гармоничной редукцией всех компонентов тревожно-депрессивного синдрома, включая как депрессивные, так и тревожные и ипохондрические проявления, сенестопатии. Дальнейшая положительная динамика сохранялась в течение всех 8 нед исследования (Э.Б.Дубницкая, 2005).
Также известно, что АД, обладающие одновременно серотонинергической и норадренергической активностью – ТЦА, СИОЗСиН, ИМАО – обладают сильными анальгетическими свойствами. В то же время известно, что ни СИОЗС, ни селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) по отдельности не дают надежного и предсказуемого анальгетического эффекта, однако совместное применение СИОЗС (например, эсциталопрама) и СИОЗН (например, ребоксетина) приводит к развитию мощного анальгетического эффекта, не уступающего аналгезии, развивающейся при применении АД «двойного действия» – ТЦА или СИОЗСиН. Предполагается, что в основе этого лежит тот факт, что среди нисходящих серотонинергических и норадренергических волокон, модулирующих активность задних рогов спинного мозга, имеются как угнетающие (антиноцицептивные) волокна, так и стимулирующие (про-ноцицептивные), и только одновременная модуляция активности серотонинергической и норадренергической системы приводит к доминированию антиноцицептивной нисходящей импульсации (S.Stahl, 2013).
Однако флувоксамин, по-видимому, может являться приятным исключением из общего правила о недостаточной анальгетической активности СИОЗС в монотерапии (без добавления СИОЗН). И связано это, опять-таки, с его особыми, отличающими его от других СИОЗС, s1-агонистическими свойствами, а также с его способностью тормозить катаболизм мелатонина и повышать его концентрацию в крови и ЦНС (S.Stahl, 2013). Действительно, s1-рецепторы широко распространены именно в тех областях мозга, которые играют большую роль в модуляции болевой чувствительности, например, в поверхностных слоях задних рогов спинного мозга, периакведуктальном сером веществе, голубоватом пятне, таламусе, оливе, ростро-вентральной области продолговатого мозга. В соответствии с этим селективные s1-агонисты обладают мощными анальгетическими свойствами в экспериментах на животных (E.Cobos и соавт., 2008).
Как неслучайное совпадение рассматривается и тот факт, что такие мощные анальгетики и быстродействующие АД, как кетамин, декстрометорфан, мемантин, пентазоцин, обладают, среди прочих свойств, также свойствами мощных s1-агонистов. Предполагается, что это их свойство, наряду с NMDA-антагонизмом в случае кетамина, декстрометорфана, мемантина или опиоидным агонизмом в случае пентазоцина, играет важную роль в реализации их анальгетического и антидепрессивного действия (R.Howland, 2013; L.Nguyen и соавт., 2014; W.Hong и соавт., 2017). С другой же стороны, мелатонин и мелатонинергические агонисты тоже обладают анальгетическими свойствами (А.Н.Ханнанова и соавт., 2017).
Еще в 1994 г. было показано, что назначение флувоксамина в дозе 50–100 мг/сут при головных болях напряжения или мигренях, коморбидных с депрессивными состояниями, в течение 8 нед приводит к постепенной редукции как депрессивного синдрома, так и частоты и интенсивности приступов головной боли (V.Manna и соавт., 1994).
В 2002 г. японскими авторами было показано, что флувоксамин эффективен в купировании как постинсультной депрессии, так и постинсультного болевого синдрома, причем его анальгетический эффект не зависит от наличия или отсутствия коморбидной депрессии (M.Shimodozono и соавт., 2002).
В 2004 г. японскими авторами описаны два клинических случая, в которых флувоксамин оказался эффективным не только в купировании депрессивного синдрома на фоне постгерпетической невралгии, но и в купировании собственно болевого синдрома, связанного с невралгией. Авторы сделали вывод, что анальгетический эффект флувоксамина при постгерпетической невралгии связан с активацией периакведуктального серого вещества за счет вовлечения как серотониновых, так и s1-рецепторов и связанной с этим активацией нисходящих антиноцицептивных путей, что приводит к угнетению передачи в ЦНС первичных афферентных болевых импульсов (S.Ohyama и соавт., 2004).
Флувоксамин при лечении депрессий, возникающих на фоне ревматоидного артрита и других артритических заболеваний, показал себя в качестве не только эффективного АД, но и эффективного анальгетика и противовоспалительного средства, уменьшающего связанные с артритом боли в тазобедренном и коленном суставах. Авторы связали это с его серотонинергической и s1-агонистической активностью, а также иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами (H.Riesner и соавт., 2008).
На животных в экспериментальной модели депрессии, вызванной сахарным диабетом и сопровождающейся диабетической полинейропатией, было показано, что длительное введение флувоксамина (от 3 до 8 нед) приводит к развитию не только антидепрессивного, но и выраженного анальгетического эффекта в отношении болей, вызванных диабетической полинейропатией. Это дало авторам основание полагать, что спинальные s1-рецепторы наряду с серотониновыми рецепторами играют важную роль в патогенезе диабетической полинейропатии (T.Kato и соавт., 2013).
Рецепторы s1 и s2 в большом количестве имеются также в ЖКТ, где они принимают участие в регуляции моторики и секреции ЖКТ. Активация s1-рецепторов ЖКТ приводит к развитию противовоспалительного, анальгетического и промоторного (антидискинетического) эффекта. Это дало основание попытаться применить флувоксамин, как мощный s1-рецепторный агонист, в лечении синдрома раздраженного кишечника и воспалительных заболеваний кишечника.
В частности, показано, что флувоксамин эффективен в экспериментальной модели колита, вызванного ректальным введением уксусной кислоты, независимо от наличия или отсутствия у животных вызванной резерпином коморбидной депрессии. Эффективность флувоксамина в этой модели превышает эффективность не обладающего s1-рецепторными агонистическими свойствами пароксетина и частично снимается s1-антагонистом NE-100.
То есть этот эффект флувоксамина связан не только с его свойствами СИОЗС, но и с его s1-рецепторным агонизмом. Флувоксамин не только уменьшал связанное с болью поведение животных, но и снижал выраженность воспаления в толстой кишке, продукцию воспалительных цитокинов, частоту и интенсивность диареи, уменьшал степень гистологического повреждения слизистой, одновременно редуцируя проявления депрессии (M.Minaiyan и соавт., 2015).
В клинической практике высокая эффективность флувоксамина при синдроме раздраженного кишечника и при коморбидных с ним депрессиях, в особенности при форме, протекающей с поносами и/или с болями – эффективность, превышающая таковую у других СИОЗС – также отмечена давно (N.Emmanuel и соавт., 1997; C.Pae и соавт., 2007). Это различие в эффективности также приписывают наличию у флувоксамина s1-агонистического действия в кишечнике (C.Pae и соавт., 2007).
Нарушения сна при депрессиях связывают в значительной степени с дисфункцией серотонинергических и мелатонинергических систем мозга, а снотворный эффект L-триптофана или 5-гидрокситриптофана – 5-HTP (или известного народного средства – теплого молока с медом) – с высоким содержанием в молоке L-триптофана, облегчением проникновения L-триптофана в ЦНС под влиянием инсулина и глюкозы и последующим увеличением биосинтеза серотонина и мелатонина (Л.В.Ромасенко, И.А.Шанаева, 2008; S.Stahl, 2013).
В то же время известно, что неизбирательная стимуляция разных подтипов серотониновых рецепторов, которая имеет место при применении таких АД, как СИОЗС, СИОЗСиН, ТЦА, ИМАО, может оказывать неблагоприятное воздействие на сон и уровень тревожности. Одним из частых ПЭ при применении СИОЗС, СИОЗСиН, ИМАО, а также таких малоседативных ТЦА, как имипрамин, является развитие бессонницы, тревоги, возбуждения, беспокойства, особенно в начале терапии (S.Stahl, 2013).
Указанный ПЭ нередко вынуждает применять в дополнение к этим АД, особенно в начале терапии, различные снотворные средства или некоторые АД и АП со снотворным действием: бензодиазепины, Z-лекарства (зопиклон, золпидем, залеплон), тразодон, миртазапин, доксепин, амитриптилин, малые дозы кветиапина, оланзапина и др. Однако у каждого из них имеются и свои ПЭ. Возможность длительного применения бензодиазепинов и Z-лекарств ограничена еще и возможностью развития привыкания и пристрастия. В связи с этим важное значение при депрессиях и тревожных состояниях, сопровождающихся диссомническими нарушениями, приобретает правильный выбор АД с учетом его влияния на сон, его фазовую структуру и архитектонику, на циркадные ритмы для обеспечения возможности монотерапии и минимизации ПЭ, в частности риска возникновения или усиления бессонницы и тревоги (S.Stahl, 2013).
Большинство эффективных АД, в том числе все без исключения СИОЗС, подавляют REM-фазу сна, количество, продолжительность и латентность которой (время возникновения первой REM-фазы после засыпания) увеличены при депрессиях и тревожных состояниях. Тем не менее разные СИОЗС значительно различаются по качеству сна и по субъективным оценкам их влияния на сон. Флувоксамин является мощным ингибитором ферментов CYP1A2 и CYP2C19 системы смешанных оксидаз печени (системы цитохромов P450). Между тем оба этих фермента задействованы в катаболизме мелатонина. Под их влиянием мелатонин превращается либо в 6-гидроксимелатонин (продукт окисления CYP1A2, основной метаболит, более 90% общего катаболизма мелатонина), либо в N-ацетилсеротонин (Т.С.Сюняков, 2014). Благодаря этой своей способности тормозить катаболизм мелатонина и повышать его содержание в крови, ликворе и ЦНС флувоксамин выделяется среди других СИОЗС особенным положительным влиянием как на субъективное качество, так и на объективно регистрируемую продолжительность и фазовую структуру сна. Этот эффект не наблюдается при применении других СИОЗС (C.von Bahr и соавт., 2000; S.Hartter и соавт., 2001; Л.В.Ромасенко, И.А.Шанаева, 2008).
Важное значение в засыпании и в поддержании сна играет также ГАМК-нейростероидная система. Известно, что в вечернее время параллельно со снижением продукции корой надпочечников кортизола и понижением его уровня в крови возрастает секреция корой надпочечников прекурсоров кортизола, обладающих антиглюкокортикоидными, ГАМКергическими, анксиолитическими и снотворно-седативными свойствами – ДГЭА, прегненолона и прогестерона. Известно также, что в патогенезе как самих по себе депрессий и тревожных состояний, так и наблюдаемых при них диссомнических нарушений и нарушений циркадных ритмов большее значение имеет не сама по себе вечерняя гиперкортизолемия, а наблюдаемое при депрессиях и тревожных состояниях извращение соотношений кортизол/ДГЭА и кортизол/прогестерон, кортизол/ прегненолон (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012).
Кроме того, экзогенные глюкокортикоиды часто вызывают инсомнию, особенно при назначении в вечернее время, а экзогенный прегненолон, или быстро метаболизирующийся до прегненолона в печени микронизированный прогестерон, обладают выраженным снотворным и анксиолитическим действием. Синтетические стероидные аналоги нейростероидов, такие как предион (Виадрил), в свое время даже применялись в анестезиологии в качестве средств для наркоза (S.Stahl, 2013).
Между тем флувоксамин благодаря своей способности сильно тормозить систему цитохромов P450 печени, в особенности ферменты CYP1A2 и CYP2C19, тормозит катаболизм ДГЭА, прегненолона и аллопрегненолона в печени и способствует повышению их концентрации в крови, а также индуцирует биосинтез нейростероидов в ЦНС, но не влияет на катаболизм кортизола, осуществляемый другими ферментами (V.Uzunova и соавт., 1998; A.Guidotti, E.Costa, 1998). Одновременно, как и другие эффективные АД, флувоксамин способствует нормализации работы оси «гипоталамус–гипофиз–надпочечники» и устранению гиперкортизолемии. Это приводит к тому, что при его применении соотношения кортизол/ДГЭА, кортизол/прегненолон и кортизол/прогестерон нормализуются раньше и сильнее, чем при применении других СИОЗС. Возможно, торможение флувоксамином катаболизма ряда нейростероидов, наряду с влиянием флувоксамина на обмен мелатонина, тоже лежит в основе его положительного влияния на уровень тревожности, сон и циркадные ритмы (V.Uzunova и соавт., 1998; A.Guidotti, E.Costa, 1998; S.Stahl, 2013).
Особенно благоприятное по сравнению с другими СИОЗС влияние флувоксамина на качество, продолжительность и фазовую структуру сна у больных как с депрессивными и тревожными расстройствами, так и с первичной инсомнией неоднократно подтверждалось в различных исследованиях. Так, в двойном слепом сравнительном РКИ от 2002 г., сопоставившем флувоксамин и пароксетин по их влиянию на нормализацию сна у больных с депрессиями, было показано, что пароксетин чаще вызывает СИОЗС-индуцированные нарушения сна, чем флувоксамин. В то же время флувоксамин чаще способствует, наоборот, нормализации сна (N.Keltner и соавт., 2002).
Важно, что вызванные самим пароксетином или остаточными явлениями депрессии нарушения сна при лечении пароксетином нередко сохраняются и на этапе выхода из депрессивного состояния, на этапе становления ремиссии и продолжения поддерживающей терапии. В то же время нарушения сна, вызванные флувоксамином, если и наблюдаются в начале терапии (что бывает редко), то обычно носят преходящий, ограниченный во времени характер. А резидуальная инсомния как симптом депрессии флувоксамином снимается эффективнее, чем пароксетином (R.Silvestri и соавт., 2001).
Аналогичные результаты были получены и в более позднем (от 2003 г.) двойном слепом РКИ, сравнивавшем флувоксамин и флуоксетин по их влиянию на качество сна у больных с депрессиями. При этом было показано, что флувоксамин не только проявляет антидепрессивное действие быстрее флуоксетина, но и быстрее и сильнее устраняет диссомнические нарушения при депрессии, чем флуоксетин, приводит к более быстрому и более значительному по сравнению с флуоксетином улучшению субъективного качества, глубины и продолжительности сна и гораздо реже флуоксетина вызывает СИОЗС-индуцированные диссомнические нарушения (J.Dalery, A.Honig, 2003).
В последние десятилетия в поисках механизмов патогенеза депрессивных и тревожных состояний и потенциальных механизмов действия АД все большее значение придается сопровождающим депрессивные и тревожные расстройства хронобиологическим нарушениям (нарушениям циркадных ритмов) и, в частности, нарушениям цикла сон/бодрствование, нарушениям секреции мелатонина, кортизола и нейростероидов и способности тех или иных АД специфически нормализовывать их. Исследование этого вопроса применительно к флувоксамину (Феварину) в ходе I этапа программы MODuS в 2008 г. показало, что применение этого АД способствует заметной редукции диссомнических нарушений уже на 1-й неделе терапии, быстрому уменьшению выраженности как нарушений засыпания, так и ночных кошмаров, и патологических пробуждений в течение ночи. В дневное время у пациентов благодаря нормализации ночного сна отмечались улучшение когнитивного функционирования, уменьшение апатии, дневной сонливости и вялости, постепенное восстановление активности в отношении привычных сфер деятельности. Это было особенно актуально для амбулаторных больных, продолжающих работать по специальности. К моменту окончания исследования все три основные составляющие инсомнии (нарушения засыпания, нарушения глубины и качества сна и нарушения его общей продолжительности) подверглись значительной положительной динамике и у большинства больных редуцировались полностью. Утренняя и дневная сонливость как ПЭ при применении флувоксамина отмечались редко – только у 6 из 158 участников исследования, были нерезко выраженными и не явились причиной прекращения участия в исследовании ни в одном из шести зарегистрированных случаев (А.В.Андрющенко, Д.А.Бескова, 2008).
В другом российском исследовании от 2008 г. изучали эффективность применения флувоксамина (Феварина) в общей медицинской практике (т.е. у соматических больных) при коморбидных депрессиях с нарушениями сна. При этом было показано, что флувоксамин (Феварин) у этой категории больных не только обладает высокой эффективностью в качестве собственно АД (положительный эффект на депрессивную симптоматику при лечении им наблюдался у 65% пациентов), но и отличается от других СИОЗС особенно выраженным анксиолитическим действием и отчетливым избирательным нормализующим влиянием на диссомнические расстройства, на качество и продолжительность сна, скорость засыпания (Л.В.Ромасенко, И.А.Шанаева, 2008).
Известно, что диссомнические нарушения особенно часто наблюдаются при тяжелой депрессии, а их выраженность тесно коррелирует с тяжестью депрессии. В то же время известно, что СИОЗС нередко оказываются недостаточно эффективными при лечении тяжелых форм депрессий, в том числе при устранении связанных с тяжелой депрессией диссомнических нарушений, уступая при них по эффективности АД «двойного действия» (СИОЗСиН и ТЦА). В свете этого представляет особый интерес исследование эффективности флувоксамина при тяжелых депрессиях, проведенное российскими авторами в 2008 г. В этом исследовании было показано, что флувоксамин эффективен при тяжелых депрессиях разной синдромальной структуры – тоскливых (меланхолических), тревожных, апато-адинамических, психотических. Также авторами было показано, что важным преимуществом флувоксамина перед другими СИОЗС являются быстрое начало антидепрессивного эффекта и специфичность редукции им сопутствующих тревожных и диссомнических нарушений: первые признаки клинического улучшения по этим параметрам отмечаются уже на 1-й неделе терапии. В то же время важным преимуществом флувоксамина перед такими «стандартными» средствами лечения тяжелых форм депрессий, как ТЦА и СИОЗСиН, являются его лучшая переносимость и безопасность, меньшее количество ПЭ (М.А.Кинкулькина, 2008).
Как указывает Г.М.Дюкова в своем обзоре от 2008 г., флувоксамин (Феварин) благодаря своему влиянию на обмен мелатонина и более выраженному седативному и противотревожному действию по сравнению с другими СИОЗС может назначаться в вечернее время для улучшения засыпания и реже нуждается в добавлении транквилизаторов или снотворных средств, чем другие СИОЗС (Г.М.Дюкова, 2010). Другой российский автор, А.В.Федотова, в обзорной статье от 2008 г. также пишет, что флувоксамин (Феварин) обладает более выраженным по сравнению с другими СИОЗС анксиолитическим и седативным действием, улучшает качество сна и засыпание и поэтому служит препаратом выбора (особенно среди СИОЗС) для пациентов с тревожно-депрессивной симптоматикой и/или с нарушениями сна (А.В.Федотова, 2008).
Диссомнические нарушения особенно часто наблюдаются при депрессивных состояниях в онкологической практике. Это связано со многими факторами, такими как нозогенная тревога, нередко сопутствующий онкологическим заболеваниям выраженный болевой синдром, неблагоприятное влияние выделяемых опухолью и борющимися с ней клетками иммунной системы воспалительных цитокинов на обмен L-триптофана в пользу кинуренинового пути его катаболизма в ущерб биосинтезу серотонина и мелатонина и, как следствие, – неблагоприятное влияние на сон, а также ПЭ от химиотерапии, радиотерапии и др.
В исследовании российского автора от 2008 г. показано, что флувоксамин (Феварин) эффективен в лечении тревожных и депрессивных состояний и диссомнических нарушений у пациентов с онкологическими заболеваниями. Он обеспечивает быструю (начиная с 1-й недели) клинически значимую редукцию как депрессивной, так и тревожной симптоматики с одновременным улучшением качества и продолжительности сна и снижением выраженности болевого синдрома (М.А.Самушия, 2008).
В исследовании от 2010 г. было показано, что флувоксамин (Феварин), подавляя REM-фазу сна (фазу быстрых движений глаз) у пациентов с большим депрессивным расстройством, одновременно способствует увеличению количества глубоких фаз сна и снижению количества поверхностного сна и, в отличие от других СИОЗС, не оказывает значимого негативного влияния на d-сон или d-волны, по данным спектрального анализа электроэнцефалограммы во время сна. Это коррелирует с тем, что при клиническом применении флувоксамина гораздо реже, чем при применении других СИОЗС, наблюдаются жалобы на поверхностный, некачественный сон и чаще наблюдается, напротив, улучшение субъективного качества сна (Я.И.Левин, М.В.Ковальчук, 2010).
Флувоксамин (Феварин) также оказался высокоэффективен в лечении тревожных и депрессивных расстройств и диссомнических нарушений у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Авторами было показано, что применение флувоксамина приводит к статистически достоверному снижению не только проявлений депрессии и тревоги, но и диссомнических нарушений, улучшению качества, глубины и продолжительности сна, улучшению общего качества жизни больных с ХСН по сравнению с пациентами, получавшими только традиционную терапию ХСН (О.Ю.Ширяев и соавт., 2014). В этом контексте стоит отметить также и то, что флувоксамин, в отличие от других СИОЗС, благодаря своему s1-агонистическому действию, обладает еще и кардиопротективным действием. Это придает его использованию при лечении депрессий, тревожных состояний и диссомнических нарушений в кардиологии, в том числе при ХСН, дополнительный смысл (K.Hashimoto, 2013).
В обзоре 2016 г. А.Б.Смулевича и соавт. отмечается, что редукция депрессивной и тревожной симптоматики и улучшение качества ночного сна при применении флувоксамина (Феварина) наступают значительно быстрее, чем при применении других СИОЗС, и что улучшение качества сна и нормализация засыпания при применении флувоксамина отмечаются чаще и бывают и объективно более выраженными, и более субъективно убедительными для самого пациента, по сравнению с таковыми при применении других СИОЗС (А.Б.Смулевич и соавт., 2016). Это согласуется с данными исследований предыдущих лет, которые также обнаруживали при применении флувоксамина для лечения депрессивных и тревожных расстройств выраженное улучшение качества сна (со снижением соответствующих баллов по подшкалам сна HAM-A и HAM-D), более выраженное, чем при применении других СИОЗС (S.Wilson и соавт., 2000; R.Silvestri и соавт., 2001; N.Keltner и соавт., 2002; J.Dalery, A.Honig, 2003).
Флувоксамин положительно влияет на качество сна не только при депрессиях, но и при тревожных расстройствах, а также при первичных диссомниях. В частности, благоприятное воздействие флувоксамина на качество, глубину и продолжительность сна отмечалось у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством. Флувоксамин эффективен в отношении всех трех кластеров симптоматики посттравматического стрессового расстройства: непроизвольно всплывающие в сознании мысли и воспоминания, образы, связанные с психотравмирующей ситуацией; избегающее поведение; симптомы повышенной возбудимости ЦНС, включая бессонницу и кошмарные сновидения (T.Neylan и соавт., 2001). У пациентов, страдающих от других форм тревожных расстройств, таких как ОКР или паническое расстройство, также наблюдаются значительное улучшение качества, глубины и продолжительности сна и снижение частоты бессонницы при лечении флувоксамином по сравнению с другими СИОЗС (L.Dewulf и соавт., 1995).
С другой стороны, некоторые группы АД, например ТЦА, рассматриваются как потенциально негативно влияющие на выраженность КН вследствие наличия у них М-холинолитического, H1-гистаминоблокирующего или a1-адреноблокирующего действия. Некоторые другие группы АД, например СИОЗС, рассматриваются как либо недостаточно эффективные в устранении КН, либо потенциально негативно влияющие на выраженность КН из-за неизбирательной стимуляции разных подтипов серотониновых рецепторов, в том числе тех, которые для устранения КН желательно, наоборот, блокировать (5-HT2A/C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7), и связанного с этим реципрокного понижения уровней дофамина, норадреналина и ацетилхолина в префронтальной коре (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015; S.Stahl, 2013).
Флувоксамин может быть приятным исключением из общего правила о недостаточной эффективности СИОЗС в коррекции КН или неблагоприятном влиянии СИОЗС на выраженность КН. Связано это, опять-таки, с особенностями его вторичных фармакологических свойств, в частности, с его высоким аффинитетом к s1-рецепторам и сильной s1-агонистической активностью. Действительно, как неслучайное совпадение рассматривается тот факт, что такие совершенно разные по своему основному механизму действия препараты, положительно влияющие на выраженность КН, как NMDA-антагонисты мемантин и амантадин, психостимулятор метилфенидат, ингибитор холинэстеразы донепезил, являются одновременно и сильными s1-агонистами, а такой сильный s1-антагонист, как галоперидол, чаще других мощных АП вызывает жалобы на «отупение», трудности с учебой и усвоением материала и др. Предполагается, что в механизмах прокогнитивного действия упомянутых препаратов, наряду с основным их механизмом действия, значительную роль играет также их s1-агонизм, а в механизмах КН, вызванных галоперидолом, значительную роль наряду с блокадой D2-рецепторов играет его s1-антагонизм (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015; S.Stahl, 2013).
Селективные s1-агонисты проявляют выраженное положительное действие на когнитивные функции в экспериментах на животных. Флувоксамин, как мощный s1-агонист, также обладает выраженным положительным действием на когнитивные функции, превышающим таковое у других СИОЗС, подобной активностью не обладающих. Показано, что благодаря s1-агонизму флувоксамин модулирует активность серотонинергических систем дорсальных ядер шва и предотвращает их чрезмерную и неизбирательную активацию на фоне блокады обратного захвата серотонина, а также модулирует глутаматергическую нейротрансмиссию в гиппокампе. Принято считать, что именно это лежит в основе специфического прокогнитивного действия флувоксамина по сравнению с другими СИОЗС (Г.М.Дюкова, 2010; I.Hindmarch, K.Hashimoto, 2010; T.Hayashi, T.Tsung-Su, 2010; T.Ishima и соавт., 2014).
Активация s1-рецепторов также оказывает сильное противовоспалительное действие, уменьшает воспалительную активацию нейроглии, снижает эксайтотоксичность и уровень окислительного стресса в нейронах, усиливает нейрогенез и тормозит апоптоз нервных клеток, повышает нейропластичность (T.Ishima и соавт., 2014). Этот класс рецепторов относится к шаперонам (белкам теплового шока) и оказывает многообразное регулирующее действие на конфигурацию белковых макромолекул, разные нейромедиаторные системы, ионные каналы и метаботропные типы рецепторов, взаимодействие клеточных органелл, активность митохондрий, секрецию нейротрофических факторов, активность протеинкиназ и систем вторичных мессенджеров (I.Hindmarch, K.Hashimoto, 2010; T.Hayashi, T.Tsung-Su, 2010). Благодаря одновременной активации 5-HT1A и s1-рецепторов флувоксамин, в противоположность другим СИОЗС, не снижает, а повышает концентрации дофамина, норадреналина и ацетилхолина в префронтальной коре, что тоже способствует прокогнитивному действию (S.Hasebe и соавт., 2017).
Кроме высокого сродства к s1-рецепторам флувоксамин также обладает уникальной среди СИОЗС способностью тормозить биотрансформацию мелатонина и ряда нейростероидов (ДГЭА, прегненолона, аллопрегненолона) и повышать их концентрации в крови (V.Uzunova и соавт., 1998; A.Guidotti, E.Costa, 1998). В то же время как мелатонин и мелатонинергические агонисты, так и упомянутые нейростероиды тоже обладают выраженным прокогнитивным действием (S.Stahl, 2013; А.Н.Ханнанова и соавт., 2017). Это тоже может лежать в основе специфического прокогнитивного действия флувоксамина.
Показано, что СИОЗС как класс препаратов в целом оказывают меньшее негативное влияние на когнитивные функции, чем ТЦА. А среди СИОЗС также имеются значительные внутриклассовые различия: флувоксамин реже и меньше других СИОЗС вызывает СИОЗС-индуцированные КН и чаще других СИОЗС оказывает, наоборот, выраженное прокогнитивное действие (М.А.Винникова, А.В.Козырева, 2010). Важным преимуществом флувоксамина перед другими СИОЗС в контексте коррекции КН при депрессиях и тревожных состояниях является также его выраженное положительное влияние на качество и фазовую структуру сна. Между тем нарушения сна играют важную роль в патогенезе КН при депрессиях и тревожных состояниях, и показано, что выраженность КН в большей мере коррелирует не с тяжестью депрессии или тревожного состояния как таковых, а с выраженностью диссомнических нарушений при них и со степенью накопившегося дефицита сна (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015).
В 2012 г. В.В.Читловой проведено исследование эффективности Феварина (флувоксамина) при тревожных и меланхолических депрессиях амбулаторного уровня (от легкой до умеренной и средней тяжести). Автор показала, что Феварин (флувоксамин) наряду с выраженным и хорошо сбалансированным антидепрессивным и анксиолитическим действием обладает также и специфическим действием на КН, сопровождающие депрессию, и способствует улучшению когнитивного функционирования больных с депрессиями в большей мере, чем другие СИОЗС. Она сделала вывод, что высокая эффективность и безопасность, хорошая переносимость Феварина, обеспечивающие высокий уровень комплаентности и приверженности (адгерентности) пациентов терапии, наряду с его специфическим положительным влиянием на КН при депрессии позволяют рекомендовать его в качестве препарата первого выбора при психофармакотерапии тревожных и меланхолических депрессий легкой, умеренной и средней тяжести, особенно протекающих с выраженными КН, как в условиях стационара, так и амбулаторно (В.В.Читлова, 2012).
Авторы одного российского обзора от 2013 г. указали, что флувоксамин, как препарат, обладающий наибольшим сродством к s1-рецепторам среди всех СИОЗС, а также уникальной способностью тормозить катаболизм мелатонина и нейростероидов и повышать их уровень в крови и ЦНС, является одним из наиболее эффективных средств коррекции КН при депрессиях (М.М.Долженко, 2013).
Важно отметить, что задача коррекции КН, сопровождающих депрессивные расстройства, и достижения так называемой «когнитивной ремиссии» в последние десятилетия признается все более приоритетной. Показано, что именно КН, а не другие симптомы депрессии или ее общая тяжесть и продолжительность, в наибольшей мере определяют трудоспособность, социальное и профессиональное функционирование и долгосрочные функциональные исходы больных с депрессиями (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015).
В связи с этим особое значение приобретает поиск таких препаратов, которые обладают наряду с антидепрессивным действием также специфическим положительным действием на когнитивные функции. Одним из наиболее интересных препаратов в этом отношении является флувоксамин, обладающий высоким сродством к s1-рецепторам и мощным агонистическим воздействием на них, а также выраженной способностью тормозить катаболизм мелатонина и нейростероидов. Между тем s1-рецепторы регулируют активность множества нейромедиаторных систем: глутаматергической, дофаминергической, серотонинергической, норадренергической, холинергической. Они также снижают уровень окислительного стресса, секрецию воспалительных цитокинов, активируют процессы роста и разветвления нервных окончаний (нейропластичность), усиливают накопление фосфолипидов в мембранах нервных клеток и повышают их текучесть и устойчивость к вредным воздействиям, повышают нейрогенез (образование новых нервных клеток из стволовых клеток-предшественников) и тормозят апоптоз нейронов, повышают биосинтез и секрецию мозгового нейротрофического фактора – BDNF и фактора роста нервных окончаний – NGF (М.В.Иванов, А.В.Сорокина, 2014).
Благодаря своему взаимодействию с s1-рецепторами, а также способности тормозить катаболизм мелатонина и нейростероидов, флувоксамин оказывает наряду с антидепрессивным и анксиолитическим также выраженное нейропротективное, нейротрофическое, антиапоптотическое, противовоспалительное действие в ЦНС и улучшает когнитивное функционирование и трудоспособность больных с депрессивными расстройствами (М.В.Иванов, А.В.Сорокина, 2014).
(и любой другой психической патологии, в рамках которой развивается) к терапии (Ю.Л.Нуллер, 1981; M.Sierra, 2012; Ю.В.Быков и соавт., 2013).
Специалисты давно обратили внимание на то, что синдром ДП/ДР имеет определенное сходство как в этиологии и патогенезе, так и в клинических проявлениях с ОКР, на то, что в развитии синдрома ДП/ДР играют значительную роль обсессивная «зацикленность» пациента на мыслях об этом состоянии, фиксация на его симптомах, компульсивная перепроверка «нахожусь ли я в реальности или нет», «как я вижу мир». Это сходство проявляется и в клиническом ответе синдрома ДП/ДР на те или иные АД. А именно синдром ДП/ДР, подобно ОКР, проявляет преференциальную склонность давать положительный ответ на серотонинергические АД (СИОЗС, СИОЗСиН или кломипрамин), в том числе на флувоксамин. В то же время эффективность при этом синдроме преимущественно или чисто норадренергических АД, таких как ребоксетин, мапротилин, нортриптилин, статистически не отличается от плацебо (E.Hollander и соавт., 1990; M.Sierra, 2012).
Также достаточно давно было обращено внимание и на то, что синдром ДП/ДР тесно спаян с тревожными, фобическими и паническими проявлениями (даже теснее, чем с собственно депрессией). В свете этого делались успешные попытки лечить синдром ДП/ДР применением мощных анксиолитиков, таких как клоназепам, феназепам, лоразепам, диазепам (Ю.Л.Нуллер, 1981). Позже было показано, что те серотонинергические АД, которые обладают особенно выраженным анксиолитическим, антифобическим и антипаническим эффектом, например флувоксамин, могут иметь преимущество в лечении синдрома ДП/ДР перед АД преимущественно стимулирующего типа действия, такими как флуоксетин (E.Hollander и соавт., 1990; M.Sierra, 2012).
Кроме того, также было показано, что синдром ДП/ДР тесно спаян с диссомническими нарушениями (бессонница или нарушения засыпания при депрессиях, протекающих с синдромом ДП/ДР, встречается в 3 раза чаще, чем при депрессиях без этого синдрома), нарушениями циркадных ритмов (циркадианными десинхронозами, такими как синдром позднего засыпания), нарушениями секреции мелатонина (M.Sierra, 2012). В свете этого те из АД, которые обладают попутным нормализующим влиянием на сон, содержание мелатонина и циркадные ритмы, обладают потенциальным преимуществом в эффективности при лечении синдрома ДП/ДР. А это опять-таки дает флувоксамину, в силу его способности тормозить катаболизм мелатонина и улучшать ночной сон, способствовать нормализации циркадных ритмов, потенциальное преимущество перед другими СИОЗС и СИОЗСиН в лечении депрессий, протекающих с синдромом ДП/ДР (E.Hollander и соавт., 1990; M.Sierra, 2012).
Значительная часть пациентов с синдромом ДП/ДР не реагируют на терапию первой линии, которой являются СИОЗС, СИОЗСиН или кломипрамин в сочетании с бензодиазепиновыми анксиолитиками. Исследователи обратили внимание на то, что симптомы ДП/ДР отчасти сходны с теми симптомами притупления эмоций, которые испытывают больные с шизофреническим дефектом личности, или с тем эмоциональным отупением, которое возникает при применении больших доз АП. Эти симптомы связывают со снижением дофаминергической нейромедиации. Это послужило основанием для того, чтобы попытаться эмпирически применять при синдроме ДП/ДР, резистентном к препаратам первой линии, потенцирование различными прямо или косвенно дофаминергическими агентами, такими как ламотриджин (A.Bout и соавт., 2017), буспирон (S.Abbas и соавт., 1995), метилфенидат (Q.Foguet и соавт., 2011), амфетамин (T.Scarella, J.Franzen, 2017). При этом нередко достигался положительный терапевтический эффект (S.Abbas и соавт., 1995; Q.Foguet и соавт., 2011; M.Sierra, 2012; T.Scarella, J.Franzen, 2017; A.Bout и соавт., 2017).
Между тем, как уже указывалось, флувоксамин, в отличие от других СИОЗС, обладает непрямой дофаминергической активностью, связанной с одновременной активацией s1-рецепторов и 5-HT1A-серотониновых рецепторов (S.Hasebe и соавт., 2017). Это также может дать флувоксамину потенциальное преимущество перед другими СИОЗС в эффективности устранения «эмоциональной тупости», «роботоподобности», психической анестезии и ангедонии, сопровождающей синдром ДП/ДР (M.Sierra, 2012; S.Hasebe и соавт., 2017).
Наконец, неслучайным признается тот факт, что такие сильные NMDA-антагонисты, способные вызывать экспериментальную деперсонализацию, как кетамин (R.Howland, 2013), высокие дозы декстрометорфана (L.Nguyen и соавт., 2014), высокие дозы мемантина или амантадина (M.Peeters и соавт., 2004), обладают одновременно и свойствами сильных s1-агонистов. Предполагается, что гиперактивация s1-рецепторов наряду с NMDA-антагонизмом принимает участие в реализации как их быстрого антидепрессивного действия, так и их галлюциногенного и диссоциативного (деперсонализирующего) эффекта (M.Peeters и соавт., 2004; R.Howland, 2013; L.Nguyen и соавт., 2014). Показано, что очень сильная (максимальная или субмаксимальная) стимуляция s1-рецепторов экспериментальным селективным s1-агонистом, даже в отсутствие одновременной NMDA-блокады, способна вызывать деперсонализацию и галлюциногенные эффекты у добровольцев (B.Leonard, 2004; T.Maurice, T.Su, 2009).
В то же время s1-антагонист галоперидол нередко дает положительный эффект при синдроме ДП/ДР при добавлении его к серотонинергическим АД в очень малых дозах (0,5–1 мг), не дающих никакого существенного антидофаминергического и антипсихотического эффекта. Эти данные дают основания полагать, что s1-рецепторы участвуют в патогенезе синдрома ДП/ДР (M.Sierra, 2012; S.Stahl, 2013).
Показано, что мягкая, умеренная, тоническая стимуляция s1-рецепторов, такая, какая имеет место при применении терапевтических доз флувоксамина (в противоположность их гиперактивации при применении кетамина, высоких доз декстрометорфана), приводит к их постепенной десенситизации. Это также может лежать в основе терапевтического эффекта флувоксамина при синдроме ДП/ДР, в том числе резистентном к применению других серотонинергических АД (E.Hollander и соавт., 1990; M.Sierra, 2012).
Таким образом, предпочтительность применения именно флувоксамина при депрессиях, протекающих с синдромом ДП/ДР, может быть обоснована сразу с нескольких точек зрения: как с точки зрения наличия у него наряду с антидепрессивной также сильной анксиолитической, антифобической, антиобсессивной и антипанической активности, так и с точки зрения его нормализующего влияния на нередко нарушенные при этом синдроме сон и циркадные ритмы, уровень мелатонина, когнитивные функции, и с точки зрения наличия у флувоксамина, в отличие от некоторых других СИОЗС, непрямой дофаминергической активности и способности «оживлять эмоции», и с точки зрения вовлеченности s1-рецепторов в патогенез синдрома ДП/ДР и наличия у флувоксамина сильной s1-агонистической активности.
Агонисты s1-рецепторов, а также мелатонин и мелатонинергические агонисты, являются эффективными нейропротекторами в экспериментах на животных. В свете этого неудивительно, что флувоксамин как мощный s1-рецепторный агонист и одновременно препарат, повышающий содержание мелатонина в крови и ЦНС за счет торможения его катаболизма, привлек внимание специалистов, занимающихся поиском новых средств лечения ишемических поражений мозга, в качестве перспективного терапевтического агента (E.Sunami и соавт., 2012; S.Sato и соавт., 2014).
В 2012 г. было проведено небольшое пилотное открытое исследование по эффективности флувоксамина в качестве нейропротектора и АД при ишемическом инсульте (инфаркте головного мозга). В этом исследовании участвовали 19 пациентов с ишемическим инсультом, из них 9 получали в дополнение к стандартному лечению флувоксамин, а 10 – плацебо. При этом было показано, что назначение флувоксамина способствует не только уменьшению проявлений постинсультной депрессии и тревоги, но и устранению или смягчению нарушений сна, а также более быстрому восстановлению когнитивных, речевых и двигательных функций после перенесенного инсульта (E.Sunami и соавт., 2012).
Авторы исследования сделали вывод, что повышение уровня мелатонина и активация s1-рецепторов при назначении флувоксамина могут способствовать как нормализации сна, уменьшению постинсультной депрессии и тревоги за счет анксиолитического и антидепрессивного действия флувоксамина, так и уменьшению тяжести последствий инсульта и более быстрому постинсультному восстановлению когнитивных, речевых и двигательных функций за счет нейропротективного действия флувоксамина (E.Sunami и соавт., 2012).
В 2014 г. другая группа авторов изучали нейропротективное действие флувоксамина в эксперименте на животных, в модели фокальной церебральной ишемии, вызванной окклюзией одной из сонных артерий. Величину постишемического неврологического и когнитивного дефицита, а также размер зоны инфаркта определяли спустя 24 ч после операции. В обеих группах активного лечения животных – как в той, которая получала флувоксамин за 6 ч до операции и сразу после нее, так и в той, которая получала флувоксамин после операции и через 2 ч после нее – были зафиксированы значительное уменьшение размеров зоны церебрального инфаркта, а также уменьшение величины развившегося при этом неврологического и когнитивного дефицита по сравнению с контрольной группой животных, получавшей плацебо. Нейропротективное действие флувоксамина было более выраженным в группе превентивного лечения, но наблюдалось в обеих группах. Эти данные свидетельствуют о том, что флувоксамин, будучи сильным агонистом s1-рецепторов, является эффективным нейропротектором, уменьшает величину зоны инфаркта мозга и улучшает неврологические и когнитивные показатели при его применении в постинсультном или постишемическом периоде (S.Sato и соавт., 2014).
Так, еще в 2010 г. было показано, что флувоксамин оказывает кардиопротективное действие в экспериментальной модели ХСН, вызванной перегрузкой объемом или хроническим повышением артериального давления.
В этой модели он тормозит развитие гипертрофии левого желудочка, прогрессирование ХСН, уменьшает вторичное ишемическое повреждение гипертрофированного миокарда. При этом антагонист s1-рецепторов NE-100 предотвращал кардиопротективное действие флувоксамина, а совместное применение b-адреноблокаторов или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с флувоксамином приводило к усилению кардиопротективного действия обоих. Авторы сделали вывод, что кардиопротективное действие флувоксамина опосредуется его агонизмом к s1-рецепторам и что он является перспективным терапевтическим агентом в комплексной терапии ХСН и в профилактике развития ХСН на фоне хронической артериальной гипертензии (M.Bhuiyan и соавт., 2010; H.Tagashira и соавт., 2010).
Позднее, в 2012 г., тем же авторским коллективом было показано, что кардиопротективное действие флувоксамина проявляется и в другой экспериментальной модели – при экспериментальном остром инфаркте миокарда (ОИМ) или экспериментальной ишемической болезни сердца, вызываемой перевязкой или сужением диаметра одной из коронарных артерий. В этой модели применение флувоксамина как до, так и после искусственно созданной ишемизации миокарда способствовало уменьшению зоны ишемического поражения или некроза сердечной мышцы, улучшению функции оставшейся интактной части мышцы, повышению выживаемости животных с экспериментальным ОИМ. Превентивное применение флувоксамина давало больший эффект, чем применение постфактум, но эффект наблюдался в обоих случаях. При этом не обладающий клинически значимой s1-рецепторной активностью пароксетин в этой же модели кардиопротективного действия не оказывал, а кардиопротективное действие флувоксамина антагонизировалось или предотвращалось применением NE-100, селективного s1-антагониста. Таким образом, и при ишемической болезни сердца, и ОИМ кардиопротективное действие флувоксамина также опосредуется s1-рецепторами (H.Tagashira, K.Fukunaga, 2012).
В 2013 г. опубликован систематический обзор о роли s1-рецепторов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и депрессивных состояний. Автор этого обзора подчеркивает общность некоторых механизмов патогенеза ССЗ и депрессивных состояний, высокую коморбидность между ССЗ и депрессивными состояниями, наличие множественных патогенетических связей между теми и другими заболеваниями в обе стороны (например, через такие факторы, как часто встречающиеся при депрессивных состояниях ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, воспалительные сдвиги в цитокиновом профиле, снижение уровня BDNF, являющегося фактором роста не только для нейронов, но и для кардиомиоцитов) и участие белков-шаперонов, в частности белков s1-рецепторов, в патогенезе как ССЗ, так и депрессий. При этом автор данного обзора указал, что флувоксамин, являясь одновременно эффективным АД, противовоспалительным средством и кардиопротектором, благодаря своим s1-рецепторным свойствам может быть особенно выгодным препаратом для лечения депрессий, коморбидных с ССЗ (K.Hashimoto, 2013).
Обзор от 2014 г. подтвердил результаты предыдущих исследований, а также указал, что флувоксамин является эффективным кардиопротектором при назначении его в составе предоперационной премедикации перед операциями на открытом и остановленном сердце в условиях гипотермии. Авторы этого обзора также показали, что флувоксамин благодаря своей s1-рецепторной активности снижает выделение аденозинтрифосфата из клеток миокарда во внешнюю среду в условиях повреждения (ишемия, охлаждение, искусственная гипертрофия миокарда и др.) и одновременно увеличивает внутриклеточную продукцию и содержание аденозинтрифосфата в клетках, а также снижает ток ионов кальция и эксайтотоксическое повреждение кардиомиоцитов в этих условиях (H.Tagashira и соавт., 2014).
Немаловажно также и то, что флувоксамин, как и почти все СИОЗС, обладает очень высокой кардиобезопасностью при применении у больных с ССЗ. В частности, в отличие от ТЦА и СИОЗСиН он не вызывает тахикардии, не оказывает проаритмогенного действия, не влияет на электрокардиографические параметры, не обладает клинически значимой кардиотоксичностью. В отличие от циталопрама и эсциталопрама, способных вызывать дозозависимое удлинение интервала QT при применении их в повышенных дозах, флувоксамин подобным свойством не обладает (S.Stahl, 2013). Это обусловливает удобство, безопасность и целесообразность применения флувоксамина в кардиологической практике (О.О.Большакова, 2012).
Кроме того, флувоксамин благодаря своим s1-агонистическим свойствам является также эффективным нейро- и кардиопротектором при ишемических повреждениях ЦНС (ишемический инсульт), ХСН, ишемической болезни сердца, после перенесенного ОИМ. А благодаря своему влиянию на обмен мелатонина и нейростероидов флувоксамин эффективен в коррекции диссомнических нарушений и КН разного генеза, в том числе не связанных с депрессией.
Сведения об авторах
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
дереализации, выраженной анальгетической активностью, а также нейропротективным и кардиопротективным действием при церебральной ишемии и сердечно-сосудистых заболеваниях. Биологической основой для этих свойств флувоксамина, отличающих его от других СИОЗС, являются его выраженная агонистическая активность по отношению к s-рецепторам, а также его способность тормозить катаболизм мелатонина и нейростероидов и повышать их уровни в крови и центральной нервной системе. Наша статья посвящена анализу особенностей клинического применения флувоксамина при разных формах депрессий, диссомнических и когнитивных нарушениях, ишемических нарушениях центральной нервной системы, сердечно-сосудистых заболеваниях.
Ключевые слова: флувоксамин, Феварин, депрессивные состояния, диссомнические нарушения, ишемические нарушения, нейропротекция, s-рецептор, мелатонин, дегидроэпиандростерон, нейростероиды.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Флувоксамин: антидепрессант широкого спектра с рядом особенностей и преимуществ (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (1): 11–26.
Fluvoxamine: a broad spectrum antidepressant with several distinctive niches for its clinical use (a literature review)
R.A.Bekker1, Yu.V.Bykov21David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er Sheva;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310
yubykov@gmail.com
Fluvoxamine was historically the first antidepressant in the class of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). It has a number of unique advantages over other SSRIs: in particular, a good anxiolytic efficacy with less proneness to cause initial insomnia and activation, indirect dopaminergic effect, which determines its high efficiency in the elimination of anhedonia. It also has a specific positive influence on sleep quality and architectonics, on the circadian rhythms, on cognitive impairments accompanying depressive and anxiety states. It has specific efficacy in psychotic depressions in monotherapy, and in depressions with depersonalization-derealization syndrome. It also possesses strong analgesic activity (unlike other SSRIs), neuroprotective and neurotrophic, antiinflammatory and antiapoptotic, cardioprotective effects in cerebral ischemia and cardiovascular diseases. The biological basis for these properties of fluvoxamine, distinguishing it from other SSRIs, lies in its pronounced agonistic activity at sigma receptors, as well as its ability to inhibit the catabolism of melatonin and several neurosteroids and to increase their levels in the blood and central nervous system. Our article is devoted to the analysis of the clinical usefulness of fluvoxamine in various forms of depression, in insomnias and cognitive impairments, in ischemic disorders of the central nervous system, and in cardiovascular diseases.
Key words: fluvoxamine, Luvox, major depression, insomnia, cerebral ischemia, neuroprotection, cardiovascular diseases, s-receptor, melatonin, dehydroepiandrosterone, neurosteroid.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Fluvoxamine: a broad spectrum antidepressant with several distinctive niches for its clinical use (a literature review). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (1): 11–26.
Введение
Флувоксамин – это исторически первый антидепрессант (АД) из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Однако по ряду исторических причин специалисты обратили на него внимание лишь после появления флуоксетина (Прозака) и связанного с ним рыночного и медиабума. Флувоксамин доступен в качестве АД во многих странах с 1983 г. По состоянию на 2006 г. он доступен для лечения депрессивных и тревожных расстройств в 87 странах и регионах, включая страны – члены Евросоюза и другие европейские страны, а также Японию (I.Omori и соавт., 2010).Однако в США из-за жесткой позиции Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств он был зарегистрирован только в 1994 г. и лицензирован только для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), но не для лечения большой депрессии или других тревожных расстройств (J.Irons, 2005). Между тем в большинстве стран Евросоюза и в Японии он лицензирован также для лечения большой депрессии и ряда тревожных расстройств, включая ОКР, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство. По своему химическому строению флувоксамин отличается от всех других известных классов АД, в частности от трициклических АД (ТЦА), гетероциклических АД и других СИОЗС (I.Omori и соавт., 2010). В частности, интересно то, что флувоксамин является единственным моноциклическим СИОЗС – все остальные СИОЗС имеют бициклическое строение, т.е. содержат два кольца в молекуле (R.Fuller, D.Wong, 1987).
Почему именно флувоксамин?
На начальных этапах развития психофармакологии делались попытки как-то индивидуализировать и поставить на строго научную основу подбор того или иного АД депрессивным больным. В частности, одним из критериев для выбора АД служили форма депрессии и тип АД. Считалось, что седативные АД более подходят для тревожных и ажитированных депрессий, стимулирующие АД – для вялоапатических и заторможенных, а АД сбалансированного, гармоничного действия – для всех типов депрессий вообще, но в первую очередь для тоскливых, меланхолических. Одной из основ для этого стала разработанная Полем Кильхольцем схема классификации АД и типов депрессий [Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016 (a)].Позже в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) было показано, что конечный результат лечения депрессий как седативными, так и стимулирующими АД через 6–8 нед не различается, независимо от исходной формы депрессии. В связи с этим, а также в связи с появлением и широким распространением АД класса СИОЗС, у которых «седативный» конец спектра не так сильно отличается от «стимулирующего», как отличались амитриптилин и имипрамин в эпоху ТЦА, на долгие годы возобладала точка зрения о том, что лечить депрессии можно в принципе любым АД и что выбор того или иного АД должен диктоваться не формой или клинической симптоматикой депрессии, а такими соображениями, как частота тех или иных побочных эффектов (ПЭ) у того или иного препарата, его переносимость, личные предпочтения врача или пациента, фармакоэкономические соображения (стоимость лечения) и др. (S.Stahl, 2013).
Однако впоследствии было показано, что разные АД и, в частности, разные СИОЗС все же отличаются по эффективности на тех или иных подгруппах депрессивных состояний. При этом было показано, что это различие связано с наличием у тех или иных АД дополнительных, вторичных фармакологических свойств, таких как наличие у флуоксетина 5-HT2C-антагонизма (что придает ему дополнительные стимулирующие свойства и способность сильно понижать аппетит) или наличие у флувоксамина сильного агонизма к s1-рецепторам и способности тормозить катаболизм мелатонина и ряда нейростероидов и повышать их уровень в крови и в центральной нервной системе – ЦНС (что не только вносит значительный вклад в его антидепрессивную, анксиолитическую и антиобсессивную активность, но и придает ему дополнительные прокогнитивные, нейропротективные, анальгетические и антипсихотические свойства). Таким образом, на новом этапе развития психофармакологии оказалось, что форма депрессии и индивидуальный подбор АД с ее учетом все-таки имеют значение (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; S.Stahl, 2013). Это привело к возрождению индивидуального подхода к терапии депрессивных состояний, но уже на новом уровне, с учетом фармакогенетических и других особенностей больного.
Рассмотрению именно этих специфических особенностей и преимуществ флувоксамина при лечении определенных типов и форм депрессивных расстройств, а также его свойств нейропротектора и кардиопротектора при ишемических нарушениях и посвящена наша статья.
Фармакокинетика
После перорального применения флувоксамин почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Степень абсорбции не зависит от присутствия пищи. Пик плазменной концентрации флувоксамина достигается в пределах от 4 до 12 ч (таблетки с кишечнорастворимым покрытием) или от 2 до 8 ч – капсулы, таблетки (J.van Harten, 1995). Период полувыведения флувоксамина составляет около 24 ч (J.van Harten, 1993; H.Westenberg, C.Sandner, 2006), удлиняется при его длительном применении вследствие торможения им собственного метаболизма (J.van Harten, 1993).Флувоксамин слабо связывается с белками плазмы (J.van Harten, 1993). CYP2D6, который играет ведущую роль в метаболизме пароксетина и флуоксетина, по-видимому, играет клинически незначительную роль в метаболизме флувоксамина. Флувоксамин экскретируется в основном с мочой, преимущественно в виде метаболитов, и только незначительное количество (<4%) – в виде исходного соединения (J.van Harten, 1995).
Фармакокинетика флувоксамина у пожилых или больных с почечной недостаточностью практически не изменяется. Однако у больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью его период полувыведения увеличивается, а клиренс снижается. В связи с этим при печеночной недостаточности необходима коррекция дозы.
Флувоксамин ингибирует ряд ферментов цитохрома P450 печени, в частности CYP1A2, CYP2C19 и – в гораздо меньшей степени – CYP3A4 и CYP2D6. Это имеет важное клиническое значение при учете возможных межлекарственных взаимодействий флувоксамина с препаратами, метаболизируемыми этими ферментами. Кроме того, флувоксамин тормозит метаболизм мелатонина и ряда нейростероидов (дегидроэпиандростерона – ДГЭА, прегненолона, аллопрегненолона), что, как предполагается, имеет важное значение в механизмах его действия (H.Westenberg, C.Sandner, 2006).
Фармакодинамика и механизм действия
Флувоксамин отличается высокой специфичностью и селективностью связывания с белком-транспортером серотонина (SERT): его аффинитет к SERT (Ki=11 nM) более чем в 100 раз превышает его аффинность к белку-транспортеру норадреналина – NET (Ki=1119 nM). Аффинитет флувоксамина к DAT еще меньше и клинического значения не имеет (H.Westenberg, C.Sandner, 2006).Аффинитет почти ко всем другим подтипам рецепторов – серотониновым, гистаминовым, мускариновым и никотиновым ацетилхолиновым, a- и b-адренергическим, ГАМК-рецепторам, опиоидным и другим – у флувоксамина пренебрежимо мал. Единственным исключением из этого правила являются s1-рецепторы, к которым у флувоксамина имеется очень высокий аффинитет, сопоставимый с его аффинитетом к SERT (Ki=36 nM); H.Westenberg, C.Sandner, 2006.
Флувоксамин имеет самый высокий аффинитет к s1-рецепторам среди всех клинически доступных АД, и в частности среди СИОЗС. Между тем, s1-рецепторы вовлечены в патогенез депрессивных и тревожных состояний, ОКР, психотических расстройств, когнитивных нарушений (КН) и агрессивности, а также хронических болевых синдромов (H.Westenberg, C.Sandner, 2006).
Эффективность флувоксамина при меланхолических депрессиях
Достаточно давно известно, что тяжелые классические меланхолические, тоскливые депрессии, особенно с витальной, «эндогеноморфной» окраской, сопровождаются выраженными нарушениями не только серотонинергической, но и норадренергической и дофаминергической нейромедиации. Известно также, что при этом типе депрессий одним из ключевых, ядерных признаков является выраженная ангедония и что при этих депрессиях АД группы СИОЗС часто оказываются недостаточно эффективны, а преимущество в эффективности имеют препараты «двойного действия», т.е. ТЦА или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСиН (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012).Некоторые данные позволяют предполагать, что флувоксамин может быть приятным исключением из общего правила о недостаточной эффективности СИОЗС при тяжелых меланхолических депрессиях. В частности, показано, что флувоксамин благодаря своей способности одновременно как непосредственно активировать s1-рецепторы, так и косвенно активировать 5-HT1A-рецепторы через блокаду обратного захвата серотонина и повышение уровня серотонина в синапсах, приводит к повышению уровня дофамина в префронтальной коре, чего не наблюдается при применении других СИОЗС, не обладающих свойствами s1-агонистов. Это транслируется в эффективное устранение ангедонии (нормализацию потребления 5% раствора сахарозы) в экспериментальной модели депрессии у животных, вызванной применением пикротоксина. В то же время другие СИОЗС, устраняя ряд других поведенческих проявлений депрессии (например, поведенческое ингибирование или феномен «выученной безнадежности»), на ангедонию (потребление животными 5% раствора сахарозы) в этой модели практически не влияют. Этот специфический анти-ангедонический эффект флувоксамина, а также вызываемое им повышение уровня дофамина в префронтальной коре предотвращаются или снимаются введением s1-антагониста NE-100 или 5-HT1A-антагониста. В то же время сочетание экспериментального s1-агониста SKF-10047 c экспериментальным 5-HT1A-агонистом осемозотаном имитирует антиангедонический и в целом антидепрессивный эффект флувоксамина. Это доказывает важность одновременной активации флувоксамином обоих типов рецепторов для реализации его антидепрессивного и антиангедонического эффекта (S.Hasebe и соавт., 2017).
В клинической практике эффективность флувоксамина при тяжелых меланхолических депрессиях была эмпирически отмечена еще до получения упомянутых данных о косвенном дофаминергическом механизме этого эффекта. Так, в частности, еще в 1992 г. чешскими авторами было отмечено, что флувоксамин занимает особое место среди СИОЗС в этом плане, что его эффективность при тяжелых меланхолических депрессиях (меланхолический подтип депрессивного эпизода тяжелой степени по DSM-III-R), в отличие от эффективности других СИОЗС, достаточно высока (54% значительных улучшений или полных ремиссий и 16% частичных ремиссий) и практически не уступает эффективности ТЦА при лучшей переносимости. В том числе эффективной редукции подвергался и ключевой симптом меланхолической депрессии – ангедония (J.Svestka и соавт., 1992).
Ангедония и меланхолия также являются выраженными симптомами при таких связанных с нарушением дофаминергической нейромедиации депрессиях, как депрессии на фоне болезни Паркинсона (E.Dallé и соавт., 2017), постинсультные депрессии (J.Kasahara и соавт., 2016). Во всех этих случаях флувоксамин также показывает преимущество в эффективности перед другими СИОЗС как в клинике, так и в экспериментальных моделях на животных, вероятно, вследствие своего непрямого дофаминергического действия, связанного с одновременной активацией s1- и 5-HT1A-рецепторов, а также вследствие связанного с активацией s1-рецепторов нейропротективного и противовоспалительного действия (J.Kasahara и соавт., 2016; E.Dallé и соавт., 2017).
Дифференциальная эффективность флувоксамина именно при меланхолических депрессиях (включая и самые тяжелые формы), наряду с его эффективностью при тревожных депрессиях, регулярно подтверждается и в исследованиях российских авторов (I.Lopukhov, 1997; G.Panteleeva и соавт., 2000; O.Antipova и соавт., 2013).
Обобщая имеющиеся данные о дифференциальной эффективности разных АД, в частности флувоксамина, при разных типах депрессий, авторы одного свежего (2015 г.) западного обзора, опубликованного во влиятельном «Европейском журнале фармакологии», призвали к максимальной индивидуализации терапии, учету имеющейся симптоматики и формы депрессии при выборе АД (S.Korte и соавт., 2015).
Эффективность при психотических депрессиях
Известно, что психотические депрессии, в отличие от непсихотических, плохо поддаются монотерапии АД (имеют пониженный ответ на монотерапию АД). С другой же стороны, известно, что в патогенезе психотических форм депрессий, в отличие от непсихотических, задействованы не только серотонинергическая и/или норадренергическая, но и дофаминергическая система нейропередачи. Поэтому для преодоления терапевтической резистентности психотических депрессий к монотерапии АД необходимо одновременное воздействие, наряду с серотонинергической и/или норадренергической, также и на дофаминергическую нейропередачу. В свете этого традиционными средствами лечения психотических форм депрессий являются либо сочетание того или иного АД с влияющим на дофаминергическую нейропередачу антипсихотиком (АП), либо влияющая одновременно на многие системы нейропередачи электросудорожная терапия – ЭСТ (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; Ю.В.Быков и соавт., 2013; S.Stahl, 2013).Традиционно в качестве наиболее подходящих кандидатов на роль АД для сочетания с АП при лечении психотических форм депрессий рассматривались только те из АД, которые наряду с серотонинергической и/или норадренергической влияют также и на дофаминергическую нейропередачу в ЦНС (например, клинически значимо блокируют белок-транспортер дофамина – DAT или белок-транспортер норадреналина – NET, также способный транспортировать дофамин и выполняющий в префронтальной коре, где экспрессия DAT низкая, функцию основного транспортера дофамина). Этим критериям обязательного воздействия на дофаминергическую нейропередачу наряду с серотонинергической и/или норадренергической для успешности лечения психотической депрессии удовлетворяют ТЦА и СИОЗСиН, но не СИОЗС. Препараты группы СИОЗС считались в то время «ограниченными одной нейромедиаторной системой» и оттого «терапевтически малоперспективными» или «слишком слабыми» для лечения именно психотических форм депрессий (которые автоматически расценивались как тяжелые, по самому факту наличия психотической симптоматики, независимо от тяжести депрессивного синдрома); Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; S.Stahl, 2013.
Другими важными критериями выбора подходящего АД для сочетания с АП при лечении психотических форм депрессий считались наличие у АД выраженной седативной и противотревожной активности и относительно низкая склонность обострять тревогу, страхи или бессонницу в начале терапии, давать начальную «реакцию активации» или психомоторное возбуждение, поскольку давно известно, что тревога, страх, возбуждение или бессонница способствуют обострению психоза. Этим критериям некоторые из ТЦА и СИОЗСиН удовлетворяют в большей мере, чем другие. Именно это и обусловило в свое время высокую популярность седативного ТЦА амитриптилина в сочетании с различными АП (перфеназином, галоперидолом и др.), а в наше время – высокую популярность СИОЗСиН венлафаксина в сочетании с АП именно для лечения психотических депрессий (S.Stahl, 2013).
Однако такой подход к выбору АД для лечения психотических депрессий сопряжен с некоторыми проблемами. Во-первых, комбинированная терапия АД и АП сопряжена с большим количеством ПЭ по сравнению с монотерапией, более высокими финансовыми затратами на терапию, меньшим удобством схемы приема лекарств и более высоким риском снижения приверженности пациента терапии или отказа от нее. Во-вторых, сами по себе ТЦА или СИОЗСиН, даже в монотерапии, имеют больше ПЭ и более низкую по статистике приверженность пациентов терапии по сравнению с СИОЗС. В-третьих, оказалось, что применение ТЦА или СИОЗСиН (особенно ТЦА) для лечения этих форм депрессий ассоциируется с повышенным риском парадоксального обострения психотической симптоматики депрессии (вероятно, вследствие чрезмерной, избыточной активации дофаминергической системы), а также с повышенным риском переключения знака фазы из депрессии в манию или гипоманию или развития смешанного состояния или быстрого цикла (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; Ю.В.Быков и соавт., 2013; S.Stahl, 2013).
В свете этого врачи, сталкивающиеся с необходимостью лечения психотических депрессий, стали искать другие подходы к терапии этих состояний и, в частности, изыскивать возможности для монотерапии психотических депрессий одними лишь АД (в идеале – хорошо переносимыми и редко вызывающими инверсию фазы, развитие смешанного состояния или обострение психоза АД, типа СИОЗС), без добавления АП, что позволило бы минимизировать ПЭ и повысить приверженность больных терапии. При этом оказалось, что разные СИОЗС имеют различную эффективность в монотерапии психотических депрессий и, в частности, что флувоксамин имеет здесь значительное преимущество. Обнаружилось также, что это связано с различием вторичных фармакологических свойств разных СИОЗС, например, с наличием у флувоксамина выраженного s1-агонизма и с его высокой аффинностью к этому рецептору (S.Stahl, 2005; Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; S.Stahl, 2013).
Известно, что s1-рецепторы играют важную роль в патогенезе психозов вообще и, в частности, шизофрении и психотических форм депрессий, а также в механизмах действия некоторых галлюциногенов, психостимуляторов, диссоциативов и некоторых АП. Не является случайным совпадением тот факт, что сильные s1-агонисты, такие как кетамин, декстрометорфан, диметилтриптамин, являются галлюциногенами и диссоциативами и используются в качестве одной из экспериментальных моделей шизофрении (B.Leonard, 2004; M.Peeters и соавт., 2004; T.Maurice, T.Su, 2009; R.Howland, 2013; L.Nguyen и соавт., 2014). Сильной s1-агонистической активностью и галлюциногенными свойствами при передозировке обладают также кокаин и метамфетамин, тоже используемые в качестве экспериментальных моделей шизофрении (W.Hong и соавт., 2017). В то же время такие мощные АП, как галоперидол, зипрасидон, являются, среди прочего, s1-антагонистами или парциальными агонистами (Ю.В.Быков и соавт., 2016). Предполагается, что это, наряду с их способностью блокировать дофаминовые D2-рецепторы, вносит вклад в реализацию их антипсихотического эффекта (Ю.В.Быков и соавт., 2016).
С другой стороны, постепенная десенситизация s1-рецепторов при применении терапевтических доз умеренного s1-агониста мемантина признается одним из механизмов улучшения при его добавлении к АП при лечении психозов для потенцирования их эффекта [Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016 (b)]. Постулируется, что этот же эффект постепенной десенситизации s1-рецепторов может лежать в основе дифференциальной эффективности s1-агониста флувоксамина по сравнению с другими СИОЗС при психотических депрессиях (S.Stahl, 2005).
Среди всех СИОЗС флувоксамин является не только наиболее эффективным при монотерапии психотических форм депрессий, но и наиболее изученным с позиций доказательной медицины в этом отношении (S.Stahl, 2005). Рассмотрим имеющиеся данные об этом подробнее.
Первые сообщения о высокой эффективности флувоксамина в монотерапии, без добавления АП, при психотических депрессиях относятся к концу 1990-х годов, и позднее они неоднократно подтверждались, в том числе в РКИ. При этом было показано, что флувоксамин эффективен при этой форме депрессии в отношении как депрессивной, так и психотической симптоматики (F.Gatti и соавт., 1996; R.Zanardi и соавт., 1997, 2000; Y.Shirayama, K.Hashimoto, 2010).
В первом сообщении об этом, датированном 1996 г., была показана эффективность флувоксамина в монотерапии при психотической депрессии в открытом пилотном исследовании. В это исследование вошли 59 пациентов с психотической депрессией. Исследование длилось на протяжении 6 нед. У 48 из 59 пациентов (84,2%) был достигнут положительный эффект в отношении как депрессивной симптоматики, так и симптомов психоза. Авторы сделали вывод, что флувоксамин в монотерапии может быть сопоставим по эффективности с такими традиционными методами лечения психотической депрессии, как комбинация АП и АД или применение ЭСТ. При этом монотерапия флувоксамином обладает лучшей переносимостью и безопасностью по сравнению с этими методами. В частности, при монотерапии флувоксамином психотической депрессии не наблюдается характерного для АП экстрапирамидного синдрома или вызываемых ЭСТ КН (F.Gatti и соавт., 1996).
В последующем в другом открытом пилотном исследовании от 1997 г. было показано, что флувоксамин не только эффективен в отношении как депрессивной, так и психотической симптоматики в остром периоде лечения психотической депрессии, но и сохраняет свою терапевтическую эффективность в обоих отношениях во время поддерживающей терапии психотической депрессии на протяжении по крайней мере 30 мес. Из 30 участвовавших в исследовании пациентов у 25 (83,3%) пациентов флувоксамин оказался эффективен в предотвращении рецидива депрессивного психоза. Это сопоставимо с эффективностью комбинированной профилактики АД плюс АП при лучшей переносимости (R.Zanardi и соавт., 1997).
В 2000 г. было проведено небольшое двойное слепое РКИ с участием 28 пациентов, сравнивавшее эффективность в монотерапии при лечении психотической депрессии такого «стандартного» в этом отношении и обладающего прямой дофаминергической активностью за счет блокады NET и DAT АД, как мощный СИОЗСиН венлафаксин, и СИОЗС с s1-агонистической и непрямой дофаминергической активностью флувоксамина. Пациенты были рандомизированы к получению либо флувоксамина, либо венлафаксина. При этом было показано, что флувоксамин в монотерапии при лечении психотической депрессии сопоставим по эффективности с венлафаксином, но лучше переносится. В частности, флувоксамин не дает таких норадренергических ПЭ, как тахикардия, потливость, мидриаз (R.Zanardi и соавт., 2000). В 2004 г. к сходным выводам пришли авторы другого РКИ, сравнивавшего флувоксамин с мощным ТЦА имипрамином при лечении тяжелых, стационарного уровня, депрессий, в том числе психотических (W.van den Broek и соавт., 2004).
В 2009 г. опубликована серия из 5 клинических случаев, в которых монотерапия флувоксамином оказалась эффективной у больных с психотической депрессией. Это позволило избежать дополнительного назначения АП или направления на ЭСТ и их соответствующих ПЭ – экстрапирамидного синдрома или КН (T.Furuse, K.Hashimoto, 2009).
В 2010 г. опубликован клинический случай, в котором монотерапия s1-агонистом флувоксамином привела к ремиссии психотической депрессии. При этом попытка замены его на обладающий противоположными, s1-антагонистическими, свойствами сертралин привела к немедленному рецидиву психотической симптоматики, а возвращение к флувоксамину снова ее купировало (A.Kishimoto и соавт., 2010).
В 2011 г. опубликован интересный клинический случай 19-летнего японского юноши, находящегося в группе сверхвысокого риска развития шизофрении по причине отягощенного семейного анамнеза по этому заболеванию, страдающего депрессией и имевшего на момент обращения продромальные симптомы шизофрении. Лечение флувоксамином у этого юноши привело не только к купированию депрессивного синдрома, но и к устранению продромальных психотических симптомов, уменьшению выраженности негативной симптоматики и к улучшению социализации юноши, предотвращению развития психоза. Авторы заключили, что флувоксамин, будучи сильным s1-агонистом, может быть эффективен в лечении депрессии и одновременно предотвращении развития психоза у больных, находящихся в группе высокого риска его развития или имеющих продромальные симптомы, и что антипсихотический эффект флувоксамина не связан непосредственно с его антидепрессивным действием и, по-видимому, реализуется через нейропротективные и нейротрофические свойства
s1-агонистов (S.Tadokoro и соавт., 2011).
Эффективность при тревожных ипохондрических депрессиях
Известно, что в патогенезе тревоги и тревожных расстройств большую роль играет серотонин и что АДс серотонинергическим действием, в частности СИОЗС и СИОЗСиН, ТЦА, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), реализуют свое анксиолитическое действие во многом за счет наступающей при их длительном применении постепенной десенситизации разных подтипов серотониновых рецепторов (S.Stahl, 2013).
В то же время известно, что неизбирательная стимуляция таких подтипов серотониновых рецепторов, как 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, наблюдаемая при приеме АД, часто бывает причиной обострения тревоги, развития или усиления бессонницы, возбуждения, беспокойства, особенно в начале терапии АД и особенно в случаях, когда применяемый АД не обладает какими-либо дополнительными механизмами седативного и противотревожного действия, каковыми в случае ТЦА, например, является их сильная H1-антигистаминная, M-холиноблокирующая и a1-адреноблокирующая активность (S.Stahl, 2013).
Поэтому не является удивительным то, что специалисты, занимающиеся лечением тревожных состояний и тревожных депрессий, сосредоточили свое внимание на поиске АД, обладающих такими дополнительными быстро работающими механизмами противотревожного действия, менее склонных давать обострение тревоги в начале терапии и в то же время лишенных тех недостатков, которыми обладают ТЦА (в связи с тем, что антигистаминные, М-холиноблокирующие и a1-адреноблокирующие свойства дают им не только седативные и противотревожные свойства, но и ряд весьма неприятных ПЭ, таких как сонливость, прибавка массы тела, ортостатическая гипотензия, запоры и др.); S.Stahl, 2013.
В частности, взоры специалистов обратились к флувоксамину как препарату, обладающему, помимо общих свойств СИОЗС, также свойствами мощного s1-агониста и способностью тормозить катаболизм мелатонина и повышать его уровень в крови и ЦНС. Достаточно давно было известно, что s1-агонисты обладают противотревожными свойствами. В частности, s1-агонизм, наряду с агонизмом к MT1 и MT2 мелатонинергическим рецепторам, признается одним из основных механизмов анксиолитического действия оригинального российского препарата Афобазол (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2017). Агонизм к s1-рецепторам также лежит в основе части анксиолитического, антидепрессивного и нейропротективного действия эндогенных нейростероидов, таких как прогестерон, прегненолон, аллопрегненолон, ДГЭА (T.Chen и соавт., 2017). С агонизмом к s1-рецепторам связывают и парадоксальный анксиолитический эффект терапевтических доз психостимулятора метилфенидата (C.Zhang и соавт., 2012). С другой стороны, мелатонин и мелатонинергические агонисты также обладают анксиолитическими свойствами (А.Н.Ханнанова и соавт., 2017).
В свете этих данных неудивительно, что флувоксамин, как одновременно и мощный s1-агонист, и вещество, блокирующее катаболизм мелатонина и повышающее его уровень в крови и в ЦНС, демонстрирует особенно сильный по сравнению с другими СИОЗС анксиолитический эффект как в клинике, так и в экспериментах на животных и реже других СИОЗС вызывает обострение тревоги в начале терапии (I.Hindmarch, K.Hashimoto, 2010).
В 1990 г. эффективность флувоксамина в лечении тревожно-депрессивного расстройства (смешанного синдрома тревожности и депрессии) изучалась в крупном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ. В это исследование вошли 112 пациентов с тревожно-депрессивным расстройством, диагностированным согласно критериям DSM-III-R. Часть пациентов были рандомизированы к получению флувоксамина (50–300 мг/сут в зависимости от переносимости), часть – к получению лоразепама (от 1 до 6 мг/сут в зависимости от эффекта и переносимости) и часть – к получению плацебо. Авторы показали, что флувоксамин сопоставим по эффективности с лоразепамом в устранении тревоги и, в отличие от лоразепама, эффективен также в устранении депрессивных проявлений (D.Laws и соавт., 1990).
В 1998 г. эффективность флувоксамина при смешанном тревожно-депрессивном расстройстве изучалась в еще одном небольшом открытом исследовании. В это исследование вошли 13 пациентов. Флувоксамин показал высокую эффективность в купировании как депрессивных, так и тревожных проявлений. При этом большей редукции, по данным автора, подвергался депрессивный компонент тревожно-депрессивного синдрома (C.Houck, 1998).
В еще одном небольшом РКИ от 1999 г. авторы изучали эффективность флувоксамина при большом депрессивном расстройстве с коморбидным генерализованным тревожным расстройством. В этом исследовании участвовали 30 пациентов с большим депрессивным расстройством и коморбидным генерализованным тревожным расстройством согласно критериям DSM-III-R. Исследование длилось в течение 12 нед. Пациенты были рандомизированы к получению либо флувоксамина в гибко варьирующихся в зависимости от индивидуальной переносимости дозах (от 50 до 200 мг/сут), либо плацебо. При этом было показано, что флувоксамин статистически достоверно положительно влияет как на симптомы депрессии, так и на симптомы тревожности по сравнению с плацебо (S.Sonawalla и соавт., 1999).
В обзоре российских авторов от 2000 г., посвященном изучению эффективности различных СИОЗС при разных формах эндогенных депрессий, констатируется, что флувоксамин в связи с сильными анксиолитическими и антиангедоническими свойствами особенно эффективен при лечении тревожных и меланхолических депрессий, в то время как флуоксетин благодаря своим сильным стимулирующим свойствам более эффективен в лечении вяло-апатических депрессий (G.Panteleeva и соавт., 2000). К аналогичным выводам пришел в своем обзоре, посвященном дифференциальной эффективности разных СИОЗС при разных формах депрессий, известный психофармаколог профессор Стивен Шталь (S.Stahl, 2004). Ранее о том, что флувоксамин может быть особенно эффективен в лечении меланхолических и тревожных депрессий, сообщали и чешские авторы (J.Svestka и соавт., 1992).
В 2005 г. российские исследователи в открытом проспективном исследовании изучали эффективность флувоксамина в лечении психогенных депрессий, нередко протекающих с симптомами тревоги или с коморбидными тревожными расстройствами. В их исследовании участвовали 30 пациентов (6 мужчин и 24 женщины). Средний возраст участников исследования составил 39,8±2,5 года. Длительность психогенной депрессии до начала исследования составляла от 3 мес до 1,5 года, в среднем 9 мес. Флувоксамин назначался после периода отмены предшествующей терапии, составлявшего не менее 7 дней или не менее 5 периодов полувыведения применявшихся до него препаратов (по большему из двух чисел). Начальная доза препарата составляла 100 мг/сут в 2 приема. При отсутствии эффекта к сроку 2 нед доза повышалась до 200 мг/сут в 2 приема, а при необходимости (отсутствие эффекта к сроку 3 нед) доводилась до максимальной по инструкции 300 мг/сут.
В этом исследовании было показано, что флувоксамин эффективен в лечении разных форм психогенных депрессий, но особенно эффективен в лечении тревожных депрессий, депрессий с выраженным тревожным компонентом или с коморбидными тревожными расстройствами. Положительный эффект флувоксамина наступал быстро, уже на 2–3-й неделе терапии, и характеризовался равномерной и гармоничной редукцией всех компонентов тревожно-депрессивного синдрома, включая как депрессивные, так и тревожные и ипохондрические проявления, сенестопатии. Дальнейшая положительная динамика сохранялась в течение всех 8 нед исследования (Э.Б.Дубницкая, 2005).
Эффективность при депрессиях, коморбидных с болевым синдромом
Известно, что в патогенезе хронических болевых синдромов значительную роль играет пониженная активность нисходящих антиноцицептивных серотонинергических и норадренергических нервных волокон, исходящих из таламуса, периакведуктального серого вещества, оливы, голубоватого пятна и некоторых других структур ЦНС и модулирующих активность восходящих, проводящих болевые импульсы, путей от задних рогов спинного мозга (S.Stahl, 2013).Также известно, что АД, обладающие одновременно серотонинергической и норадренергической активностью – ТЦА, СИОЗСиН, ИМАО – обладают сильными анальгетическими свойствами. В то же время известно, что ни СИОЗС, ни селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) по отдельности не дают надежного и предсказуемого анальгетического эффекта, однако совместное применение СИОЗС (например, эсциталопрама) и СИОЗН (например, ребоксетина) приводит к развитию мощного анальгетического эффекта, не уступающего аналгезии, развивающейся при применении АД «двойного действия» – ТЦА или СИОЗСиН. Предполагается, что в основе этого лежит тот факт, что среди нисходящих серотонинергических и норадренергических волокон, модулирующих активность задних рогов спинного мозга, имеются как угнетающие (антиноцицептивные) волокна, так и стимулирующие (про-ноцицептивные), и только одновременная модуляция активности серотонинергической и норадренергической системы приводит к доминированию антиноцицептивной нисходящей импульсации (S.Stahl, 2013).
Однако флувоксамин, по-видимому, может являться приятным исключением из общего правила о недостаточной анальгетической активности СИОЗС в монотерапии (без добавления СИОЗН). И связано это, опять-таки, с его особыми, отличающими его от других СИОЗС, s1-агонистическими свойствами, а также с его способностью тормозить катаболизм мелатонина и повышать его концентрацию в крови и ЦНС (S.Stahl, 2013). Действительно, s1-рецепторы широко распространены именно в тех областях мозга, которые играют большую роль в модуляции болевой чувствительности, например, в поверхностных слоях задних рогов спинного мозга, периакведуктальном сером веществе, голубоватом пятне, таламусе, оливе, ростро-вентральной области продолговатого мозга. В соответствии с этим селективные s1-агонисты обладают мощными анальгетическими свойствами в экспериментах на животных (E.Cobos и соавт., 2008).
Как неслучайное совпадение рассматривается и тот факт, что такие мощные анальгетики и быстродействующие АД, как кетамин, декстрометорфан, мемантин, пентазоцин, обладают, среди прочих свойств, также свойствами мощных s1-агонистов. Предполагается, что это их свойство, наряду с NMDA-антагонизмом в случае кетамина, декстрометорфана, мемантина или опиоидным агонизмом в случае пентазоцина, играет важную роль в реализации их анальгетического и антидепрессивного действия (R.Howland, 2013; L.Nguyen и соавт., 2014; W.Hong и соавт., 2017). С другой же стороны, мелатонин и мелатонинергические агонисты тоже обладают анальгетическими свойствами (А.Н.Ханнанова и соавт., 2017).
Еще в 1994 г. было показано, что назначение флувоксамина в дозе 50–100 мг/сут при головных болях напряжения или мигренях, коморбидных с депрессивными состояниями, в течение 8 нед приводит к постепенной редукции как депрессивного синдрома, так и частоты и интенсивности приступов головной боли (V.Manna и соавт., 1994).
В 2002 г. японскими авторами было показано, что флувоксамин эффективен в купировании как постинсультной депрессии, так и постинсультного болевого синдрома, причем его анальгетический эффект не зависит от наличия или отсутствия коморбидной депрессии (M.Shimodozono и соавт., 2002).
В 2004 г. японскими авторами описаны два клинических случая, в которых флувоксамин оказался эффективным не только в купировании депрессивного синдрома на фоне постгерпетической невралгии, но и в купировании собственно болевого синдрома, связанного с невралгией. Авторы сделали вывод, что анальгетический эффект флувоксамина при постгерпетической невралгии связан с активацией периакведуктального серого вещества за счет вовлечения как серотониновых, так и s1-рецепторов и связанной с этим активацией нисходящих антиноцицептивных путей, что приводит к угнетению передачи в ЦНС первичных афферентных болевых импульсов (S.Ohyama и соавт., 2004).
Флувоксамин при лечении депрессий, возникающих на фоне ревматоидного артрита и других артритических заболеваний, показал себя в качестве не только эффективного АД, но и эффективного анальгетика и противовоспалительного средства, уменьшающего связанные с артритом боли в тазобедренном и коленном суставах. Авторы связали это с его серотонинергической и s1-агонистической активностью, а также иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами (H.Riesner и соавт., 2008).
На животных в экспериментальной модели депрессии, вызванной сахарным диабетом и сопровождающейся диабетической полинейропатией, было показано, что длительное введение флувоксамина (от 3 до 8 нед) приводит к развитию не только антидепрессивного, но и выраженного анальгетического эффекта в отношении болей, вызванных диабетической полинейропатией. Это дало авторам основание полагать, что спинальные s1-рецепторы наряду с серотониновыми рецепторами играют важную роль в патогенезе диабетической полинейропатии (T.Kato и соавт., 2013).
Рецепторы s1 и s2 в большом количестве имеются также в ЖКТ, где они принимают участие в регуляции моторики и секреции ЖКТ. Активация s1-рецепторов ЖКТ приводит к развитию противовоспалительного, анальгетического и промоторного (антидискинетического) эффекта. Это дало основание попытаться применить флувоксамин, как мощный s1-рецепторный агонист, в лечении синдрома раздраженного кишечника и воспалительных заболеваний кишечника.
В частности, показано, что флувоксамин эффективен в экспериментальной модели колита, вызванного ректальным введением уксусной кислоты, независимо от наличия или отсутствия у животных вызванной резерпином коморбидной депрессии. Эффективность флувоксамина в этой модели превышает эффективность не обладающего s1-рецепторными агонистическими свойствами пароксетина и частично снимается s1-антагонистом NE-100.
То есть этот эффект флувоксамина связан не только с его свойствами СИОЗС, но и с его s1-рецепторным агонизмом. Флувоксамин не только уменьшал связанное с болью поведение животных, но и снижал выраженность воспаления в толстой кишке, продукцию воспалительных цитокинов, частоту и интенсивность диареи, уменьшал степень гистологического повреждения слизистой, одновременно редуцируя проявления депрессии (M.Minaiyan и соавт., 2015).
В клинической практике высокая эффективность флувоксамина при синдроме раздраженного кишечника и при коморбидных с ним депрессиях, в особенности при форме, протекающей с поносами и/или с болями – эффективность, превышающая таковую у других СИОЗС – также отмечена давно (N.Emmanuel и соавт., 1997; C.Pae и соавт., 2007). Это различие в эффективности также приписывают наличию у флувоксамина s1-агонистического действия в кишечнике (C.Pae и соавт., 2007).
Эффективность при диссомнических нарушениях
Известно, что серотонин играет одну из ключевых ролей в регуляции сна и циркадных ритмов. Во-первых, серотонин является прекурсором для образования мелатонина – гормона эпифиза, играющего важнейшую роль в регуляции сна и циркадных ритмов, в индукции засыпания и в поддержании сна. Во-вторых, стимуляция серотониновых рецепторов подтипа 5-HT1A оказывает просомническое и анксиолитическое действие, в то время как стимуляция серотониновых рецепторов подтипов 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 сопряжена с развитием тревоги, возбуждения и бессонницы (Л.В.Ромасенко, И.А.Шанаева, 2008; S.Stahl, 2013).Нарушения сна при депрессиях связывают в значительной степени с дисфункцией серотонинергических и мелатонинергических систем мозга, а снотворный эффект L-триптофана или 5-гидрокситриптофана – 5-HTP (или известного народного средства – теплого молока с медом) – с высоким содержанием в молоке L-триптофана, облегчением проникновения L-триптофана в ЦНС под влиянием инсулина и глюкозы и последующим увеличением биосинтеза серотонина и мелатонина (Л.В.Ромасенко, И.А.Шанаева, 2008; S.Stahl, 2013).
В то же время известно, что неизбирательная стимуляция разных подтипов серотониновых рецепторов, которая имеет место при применении таких АД, как СИОЗС, СИОЗСиН, ТЦА, ИМАО, может оказывать неблагоприятное воздействие на сон и уровень тревожности. Одним из частых ПЭ при применении СИОЗС, СИОЗСиН, ИМАО, а также таких малоседативных ТЦА, как имипрамин, является развитие бессонницы, тревоги, возбуждения, беспокойства, особенно в начале терапии (S.Stahl, 2013).
Указанный ПЭ нередко вынуждает применять в дополнение к этим АД, особенно в начале терапии, различные снотворные средства или некоторые АД и АП со снотворным действием: бензодиазепины, Z-лекарства (зопиклон, золпидем, залеплон), тразодон, миртазапин, доксепин, амитриптилин, малые дозы кветиапина, оланзапина и др. Однако у каждого из них имеются и свои ПЭ. Возможность длительного применения бензодиазепинов и Z-лекарств ограничена еще и возможностью развития привыкания и пристрастия. В связи с этим важное значение при депрессиях и тревожных состояниях, сопровождающихся диссомническими нарушениями, приобретает правильный выбор АД с учетом его влияния на сон, его фазовую структуру и архитектонику, на циркадные ритмы для обеспечения возможности монотерапии и минимизации ПЭ, в частности риска возникновения или усиления бессонницы и тревоги (S.Stahl, 2013).
Большинство эффективных АД, в том числе все без исключения СИОЗС, подавляют REM-фазу сна, количество, продолжительность и латентность которой (время возникновения первой REM-фазы после засыпания) увеличены при депрессиях и тревожных состояниях. Тем не менее разные СИОЗС значительно различаются по качеству сна и по субъективным оценкам их влияния на сон. Флувоксамин является мощным ингибитором ферментов CYP1A2 и CYP2C19 системы смешанных оксидаз печени (системы цитохромов P450). Между тем оба этих фермента задействованы в катаболизме мелатонина. Под их влиянием мелатонин превращается либо в 6-гидроксимелатонин (продукт окисления CYP1A2, основной метаболит, более 90% общего катаболизма мелатонина), либо в N-ацетилсеротонин (Т.С.Сюняков, 2014). Благодаря этой своей способности тормозить катаболизм мелатонина и повышать его содержание в крови, ликворе и ЦНС флувоксамин выделяется среди других СИОЗС особенным положительным влиянием как на субъективное качество, так и на объективно регистрируемую продолжительность и фазовую структуру сна. Этот эффект не наблюдается при применении других СИОЗС (C.von Bahr и соавт., 2000; S.Hartter и соавт., 2001; Л.В.Ромасенко, И.А.Шанаева, 2008).
Важное значение в засыпании и в поддержании сна играет также ГАМК-нейростероидная система. Известно, что в вечернее время параллельно со снижением продукции корой надпочечников кортизола и понижением его уровня в крови возрастает секреция корой надпочечников прекурсоров кортизола, обладающих антиглюкокортикоидными, ГАМКергическими, анксиолитическими и снотворно-седативными свойствами – ДГЭА, прегненолона и прогестерона. Известно также, что в патогенезе как самих по себе депрессий и тревожных состояний, так и наблюдаемых при них диссомнических нарушений и нарушений циркадных ритмов большее значение имеет не сама по себе вечерняя гиперкортизолемия, а наблюдаемое при депрессиях и тревожных состояниях извращение соотношений кортизол/ДГЭА и кортизол/прогестерон, кортизол/ прегненолон (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012).
Кроме того, экзогенные глюкокортикоиды часто вызывают инсомнию, особенно при назначении в вечернее время, а экзогенный прегненолон, или быстро метаболизирующийся до прегненолона в печени микронизированный прогестерон, обладают выраженным снотворным и анксиолитическим действием. Синтетические стероидные аналоги нейростероидов, такие как предион (Виадрил), в свое время даже применялись в анестезиологии в качестве средств для наркоза (S.Stahl, 2013).
Между тем флувоксамин благодаря своей способности сильно тормозить систему цитохромов P450 печени, в особенности ферменты CYP1A2 и CYP2C19, тормозит катаболизм ДГЭА, прегненолона и аллопрегненолона в печени и способствует повышению их концентрации в крови, а также индуцирует биосинтез нейростероидов в ЦНС, но не влияет на катаболизм кортизола, осуществляемый другими ферментами (V.Uzunova и соавт., 1998; A.Guidotti, E.Costa, 1998). Одновременно, как и другие эффективные АД, флувоксамин способствует нормализации работы оси «гипоталамус–гипофиз–надпочечники» и устранению гиперкортизолемии. Это приводит к тому, что при его применении соотношения кортизол/ДГЭА, кортизол/прегненолон и кортизол/прогестерон нормализуются раньше и сильнее, чем при применении других СИОЗС. Возможно, торможение флувоксамином катаболизма ряда нейростероидов, наряду с влиянием флувоксамина на обмен мелатонина, тоже лежит в основе его положительного влияния на уровень тревожности, сон и циркадные ритмы (V.Uzunova и соавт., 1998; A.Guidotti, E.Costa, 1998; S.Stahl, 2013).
Особенно благоприятное по сравнению с другими СИОЗС влияние флувоксамина на качество, продолжительность и фазовую структуру сна у больных как с депрессивными и тревожными расстройствами, так и с первичной инсомнией неоднократно подтверждалось в различных исследованиях. Так, в двойном слепом сравнительном РКИ от 2002 г., сопоставившем флувоксамин и пароксетин по их влиянию на нормализацию сна у больных с депрессиями, было показано, что пароксетин чаще вызывает СИОЗС-индуцированные нарушения сна, чем флувоксамин. В то же время флувоксамин чаще способствует, наоборот, нормализации сна (N.Keltner и соавт., 2002).
Важно, что вызванные самим пароксетином или остаточными явлениями депрессии нарушения сна при лечении пароксетином нередко сохраняются и на этапе выхода из депрессивного состояния, на этапе становления ремиссии и продолжения поддерживающей терапии. В то же время нарушения сна, вызванные флувоксамином, если и наблюдаются в начале терапии (что бывает редко), то обычно носят преходящий, ограниченный во времени характер. А резидуальная инсомния как симптом депрессии флувоксамином снимается эффективнее, чем пароксетином (R.Silvestri и соавт., 2001).
Аналогичные результаты были получены и в более позднем (от 2003 г.) двойном слепом РКИ, сравнивавшем флувоксамин и флуоксетин по их влиянию на качество сна у больных с депрессиями. При этом было показано, что флувоксамин не только проявляет антидепрессивное действие быстрее флуоксетина, но и быстрее и сильнее устраняет диссомнические нарушения при депрессии, чем флуоксетин, приводит к более быстрому и более значительному по сравнению с флуоксетином улучшению субъективного качества, глубины и продолжительности сна и гораздо реже флуоксетина вызывает СИОЗС-индуцированные диссомнические нарушения (J.Dalery, A.Honig, 2003).
В последние десятилетия в поисках механизмов патогенеза депрессивных и тревожных состояний и потенциальных механизмов действия АД все большее значение придается сопровождающим депрессивные и тревожные расстройства хронобиологическим нарушениям (нарушениям циркадных ритмов) и, в частности, нарушениям цикла сон/бодрствование, нарушениям секреции мелатонина, кортизола и нейростероидов и способности тех или иных АД специфически нормализовывать их. Исследование этого вопроса применительно к флувоксамину (Феварину) в ходе I этапа программы MODuS в 2008 г. показало, что применение этого АД способствует заметной редукции диссомнических нарушений уже на 1-й неделе терапии, быстрому уменьшению выраженности как нарушений засыпания, так и ночных кошмаров, и патологических пробуждений в течение ночи. В дневное время у пациентов благодаря нормализации ночного сна отмечались улучшение когнитивного функционирования, уменьшение апатии, дневной сонливости и вялости, постепенное восстановление активности в отношении привычных сфер деятельности. Это было особенно актуально для амбулаторных больных, продолжающих работать по специальности. К моменту окончания исследования все три основные составляющие инсомнии (нарушения засыпания, нарушения глубины и качества сна и нарушения его общей продолжительности) подверглись значительной положительной динамике и у большинства больных редуцировались полностью. Утренняя и дневная сонливость как ПЭ при применении флувоксамина отмечались редко – только у 6 из 158 участников исследования, были нерезко выраженными и не явились причиной прекращения участия в исследовании ни в одном из шести зарегистрированных случаев (А.В.Андрющенко, Д.А.Бескова, 2008).
В другом российском исследовании от 2008 г. изучали эффективность применения флувоксамина (Феварина) в общей медицинской практике (т.е. у соматических больных) при коморбидных депрессиях с нарушениями сна. При этом было показано, что флувоксамин (Феварин) у этой категории больных не только обладает высокой эффективностью в качестве собственно АД (положительный эффект на депрессивную симптоматику при лечении им наблюдался у 65% пациентов), но и отличается от других СИОЗС особенно выраженным анксиолитическим действием и отчетливым избирательным нормализующим влиянием на диссомнические расстройства, на качество и продолжительность сна, скорость засыпания (Л.В.Ромасенко, И.А.Шанаева, 2008).
Известно, что диссомнические нарушения особенно часто наблюдаются при тяжелой депрессии, а их выраженность тесно коррелирует с тяжестью депрессии. В то же время известно, что СИОЗС нередко оказываются недостаточно эффективными при лечении тяжелых форм депрессий, в том числе при устранении связанных с тяжелой депрессией диссомнических нарушений, уступая при них по эффективности АД «двойного действия» (СИОЗСиН и ТЦА). В свете этого представляет особый интерес исследование эффективности флувоксамина при тяжелых депрессиях, проведенное российскими авторами в 2008 г. В этом исследовании было показано, что флувоксамин эффективен при тяжелых депрессиях разной синдромальной структуры – тоскливых (меланхолических), тревожных, апато-адинамических, психотических. Также авторами было показано, что важным преимуществом флувоксамина перед другими СИОЗС являются быстрое начало антидепрессивного эффекта и специфичность редукции им сопутствующих тревожных и диссомнических нарушений: первые признаки клинического улучшения по этим параметрам отмечаются уже на 1-й неделе терапии. В то же время важным преимуществом флувоксамина перед такими «стандартными» средствами лечения тяжелых форм депрессий, как ТЦА и СИОЗСиН, являются его лучшая переносимость и безопасность, меньшее количество ПЭ (М.А.Кинкулькина, 2008).
Как указывает Г.М.Дюкова в своем обзоре от 2008 г., флувоксамин (Феварин) благодаря своему влиянию на обмен мелатонина и более выраженному седативному и противотревожному действию по сравнению с другими СИОЗС может назначаться в вечернее время для улучшения засыпания и реже нуждается в добавлении транквилизаторов или снотворных средств, чем другие СИОЗС (Г.М.Дюкова, 2010). Другой российский автор, А.В.Федотова, в обзорной статье от 2008 г. также пишет, что флувоксамин (Феварин) обладает более выраженным по сравнению с другими СИОЗС анксиолитическим и седативным действием, улучшает качество сна и засыпание и поэтому служит препаратом выбора (особенно среди СИОЗС) для пациентов с тревожно-депрессивной симптоматикой и/или с нарушениями сна (А.В.Федотова, 2008).
Диссомнические нарушения особенно часто наблюдаются при депрессивных состояниях в онкологической практике. Это связано со многими факторами, такими как нозогенная тревога, нередко сопутствующий онкологическим заболеваниям выраженный болевой синдром, неблагоприятное влияние выделяемых опухолью и борющимися с ней клетками иммунной системы воспалительных цитокинов на обмен L-триптофана в пользу кинуренинового пути его катаболизма в ущерб биосинтезу серотонина и мелатонина и, как следствие, – неблагоприятное влияние на сон, а также ПЭ от химиотерапии, радиотерапии и др.
В исследовании российского автора от 2008 г. показано, что флувоксамин (Феварин) эффективен в лечении тревожных и депрессивных состояний и диссомнических нарушений у пациентов с онкологическими заболеваниями. Он обеспечивает быструю (начиная с 1-й недели) клинически значимую редукцию как депрессивной, так и тревожной симптоматики с одновременным улучшением качества и продолжительности сна и снижением выраженности болевого синдрома (М.А.Самушия, 2008).
В исследовании от 2010 г. было показано, что флувоксамин (Феварин), подавляя REM-фазу сна (фазу быстрых движений глаз) у пациентов с большим депрессивным расстройством, одновременно способствует увеличению количества глубоких фаз сна и снижению количества поверхностного сна и, в отличие от других СИОЗС, не оказывает значимого негативного влияния на d-сон или d-волны, по данным спектрального анализа электроэнцефалограммы во время сна. Это коррелирует с тем, что при клиническом применении флувоксамина гораздо реже, чем при применении других СИОЗС, наблюдаются жалобы на поверхностный, некачественный сон и чаще наблюдается, напротив, улучшение субъективного качества сна (Я.И.Левин, М.В.Ковальчук, 2010).
Флувоксамин (Феварин) также оказался высокоэффективен в лечении тревожных и депрессивных расстройств и диссомнических нарушений у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Авторами было показано, что применение флувоксамина приводит к статистически достоверному снижению не только проявлений депрессии и тревоги, но и диссомнических нарушений, улучшению качества, глубины и продолжительности сна, улучшению общего качества жизни больных с ХСН по сравнению с пациентами, получавшими только традиционную терапию ХСН (О.Ю.Ширяев и соавт., 2014). В этом контексте стоит отметить также и то, что флувоксамин, в отличие от других СИОЗС, благодаря своему s1-агонистическому действию, обладает еще и кардиопротективным действием. Это придает его использованию при лечении депрессий, тревожных состояний и диссомнических нарушений в кардиологии, в том числе при ХСН, дополнительный смысл (K.Hashimoto, 2013).
В обзоре 2016 г. А.Б.Смулевича и соавт. отмечается, что редукция депрессивной и тревожной симптоматики и улучшение качества ночного сна при применении флувоксамина (Феварина) наступают значительно быстрее, чем при применении других СИОЗС, и что улучшение качества сна и нормализация засыпания при применении флувоксамина отмечаются чаще и бывают и объективно более выраженными, и более субъективно убедительными для самого пациента, по сравнению с таковыми при применении других СИОЗС (А.Б.Смулевич и соавт., 2016). Это согласуется с данными исследований предыдущих лет, которые также обнаруживали при применении флувоксамина для лечения депрессивных и тревожных расстройств выраженное улучшение качества сна (со снижением соответствующих баллов по подшкалам сна HAM-A и HAM-D), более выраженное, чем при применении других СИОЗС (S.Wilson и соавт., 2000; R.Silvestri и соавт., 2001; N.Keltner и соавт., 2002; J.Dalery, A.Honig, 2003).
Флувоксамин положительно влияет на качество сна не только при депрессиях, но и при тревожных расстройствах, а также при первичных диссомниях. В частности, благоприятное воздействие флувоксамина на качество, глубину и продолжительность сна отмечалось у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством. Флувоксамин эффективен в отношении всех трех кластеров симптоматики посттравматического стрессового расстройства: непроизвольно всплывающие в сознании мысли и воспоминания, образы, связанные с психотравмирующей ситуацией; избегающее поведение; симптомы повышенной возбудимости ЦНС, включая бессонницу и кошмарные сновидения (T.Neylan и соавт., 2001). У пациентов, страдающих от других форм тревожных расстройств, таких как ОКР или паническое расстройство, также наблюдаются значительное улучшение качества, глубины и продолжительности сна и снижение частоты бессонницы при лечении флувоксамином по сравнению с другими СИОЗС (L.Dewulf и соавт., 1995).
Эффективность в коррекции когнитивных нарушений
Известно, что в патогенезе КН как при депрессивных и тревожных расстройствах, так и при нейродегенеративных заболеваниях (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона) играют нарушения в дофаминергической, норадренергической, глутаматергической и холинергической системах мозга, а нарушениям в серотонинергической системе отводится сравнительно малая роль. В соответствии с этим для коррекции КН пытаются применять либо препараты, положительно влияющие на холинергическую нейропередачу (донепезил, галантамин, ривастигмин), либо препараты, модулирующие глутаматергическую нейропередачу (мемантин, амантадин), либо препараты, положительно влияющие на дофаминергическую и/или норадренергическую нейропередачу (психостимуляторы – амфетамин, метилфенидат, а также АД типа бупропиона, СИОЗСиН, вортиоксетин и др.); Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015; S.Stahl, 2013.С другой стороны, некоторые группы АД, например ТЦА, рассматриваются как потенциально негативно влияющие на выраженность КН вследствие наличия у них М-холинолитического, H1-гистаминоблокирующего или a1-адреноблокирующего действия. Некоторые другие группы АД, например СИОЗС, рассматриваются как либо недостаточно эффективные в устранении КН, либо потенциально негативно влияющие на выраженность КН из-за неизбирательной стимуляции разных подтипов серотониновых рецепторов, в том числе тех, которые для устранения КН желательно, наоборот, блокировать (5-HT2A/C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7), и связанного с этим реципрокного понижения уровней дофамина, норадреналина и ацетилхолина в префронтальной коре (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015; S.Stahl, 2013).
Флувоксамин может быть приятным исключением из общего правила о недостаточной эффективности СИОЗС в коррекции КН или неблагоприятном влиянии СИОЗС на выраженность КН. Связано это, опять-таки, с особенностями его вторичных фармакологических свойств, в частности, с его высоким аффинитетом к s1-рецепторам и сильной s1-агонистической активностью. Действительно, как неслучайное совпадение рассматривается тот факт, что такие совершенно разные по своему основному механизму действия препараты, положительно влияющие на выраженность КН, как NMDA-антагонисты мемантин и амантадин, психостимулятор метилфенидат, ингибитор холинэстеразы донепезил, являются одновременно и сильными s1-агонистами, а такой сильный s1-антагонист, как галоперидол, чаще других мощных АП вызывает жалобы на «отупение», трудности с учебой и усвоением материала и др. Предполагается, что в механизмах прокогнитивного действия упомянутых препаратов, наряду с основным их механизмом действия, значительную роль играет также их s1-агонизм, а в механизмах КН, вызванных галоперидолом, значительную роль наряду с блокадой D2-рецепторов играет его s1-антагонизм (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015; S.Stahl, 2013).
Селективные s1-агонисты проявляют выраженное положительное действие на когнитивные функции в экспериментах на животных. Флувоксамин, как мощный s1-агонист, также обладает выраженным положительным действием на когнитивные функции, превышающим таковое у других СИОЗС, подобной активностью не обладающих. Показано, что благодаря s1-агонизму флувоксамин модулирует активность серотонинергических систем дорсальных ядер шва и предотвращает их чрезмерную и неизбирательную активацию на фоне блокады обратного захвата серотонина, а также модулирует глутаматергическую нейротрансмиссию в гиппокампе. Принято считать, что именно это лежит в основе специфического прокогнитивного действия флувоксамина по сравнению с другими СИОЗС (Г.М.Дюкова, 2010; I.Hindmarch, K.Hashimoto, 2010; T.Hayashi, T.Tsung-Su, 2010; T.Ishima и соавт., 2014).
Активация s1-рецепторов также оказывает сильное противовоспалительное действие, уменьшает воспалительную активацию нейроглии, снижает эксайтотоксичность и уровень окислительного стресса в нейронах, усиливает нейрогенез и тормозит апоптоз нервных клеток, повышает нейропластичность (T.Ishima и соавт., 2014). Этот класс рецепторов относится к шаперонам (белкам теплового шока) и оказывает многообразное регулирующее действие на конфигурацию белковых макромолекул, разные нейромедиаторные системы, ионные каналы и метаботропные типы рецепторов, взаимодействие клеточных органелл, активность митохондрий, секрецию нейротрофических факторов, активность протеинкиназ и систем вторичных мессенджеров (I.Hindmarch, K.Hashimoto, 2010; T.Hayashi, T.Tsung-Su, 2010). Благодаря одновременной активации 5-HT1A и s1-рецепторов флувоксамин, в противоположность другим СИОЗС, не снижает, а повышает концентрации дофамина, норадреналина и ацетилхолина в префронтальной коре, что тоже способствует прокогнитивному действию (S.Hasebe и соавт., 2017).
Кроме высокого сродства к s1-рецепторам флувоксамин также обладает уникальной среди СИОЗС способностью тормозить биотрансформацию мелатонина и ряда нейростероидов (ДГЭА, прегненолона, аллопрегненолона) и повышать их концентрации в крови (V.Uzunova и соавт., 1998; A.Guidotti, E.Costa, 1998). В то же время как мелатонин и мелатонинергические агонисты, так и упомянутые нейростероиды тоже обладают выраженным прокогнитивным действием (S.Stahl, 2013; А.Н.Ханнанова и соавт., 2017). Это тоже может лежать в основе специфического прокогнитивного действия флувоксамина.
Показано, что СИОЗС как класс препаратов в целом оказывают меньшее негативное влияние на когнитивные функции, чем ТЦА. А среди СИОЗС также имеются значительные внутриклассовые различия: флувоксамин реже и меньше других СИОЗС вызывает СИОЗС-индуцированные КН и чаще других СИОЗС оказывает, наоборот, выраженное прокогнитивное действие (М.А.Винникова, А.В.Козырева, 2010). Важным преимуществом флувоксамина перед другими СИОЗС в контексте коррекции КН при депрессиях и тревожных состояниях является также его выраженное положительное влияние на качество и фазовую структуру сна. Между тем нарушения сна играют важную роль в патогенезе КН при депрессиях и тревожных состояниях, и показано, что выраженность КН в большей мере коррелирует не с тяжестью депрессии или тревожного состояния как таковых, а с выраженностью диссомнических нарушений при них и со степенью накопившегося дефицита сна (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015).
В 2012 г. В.В.Читловой проведено исследование эффективности Феварина (флувоксамина) при тревожных и меланхолических депрессиях амбулаторного уровня (от легкой до умеренной и средней тяжести). Автор показала, что Феварин (флувоксамин) наряду с выраженным и хорошо сбалансированным антидепрессивным и анксиолитическим действием обладает также и специфическим действием на КН, сопровождающие депрессию, и способствует улучшению когнитивного функционирования больных с депрессиями в большей мере, чем другие СИОЗС. Она сделала вывод, что высокая эффективность и безопасность, хорошая переносимость Феварина, обеспечивающие высокий уровень комплаентности и приверженности (адгерентности) пациентов терапии, наряду с его специфическим положительным влиянием на КН при депрессии позволяют рекомендовать его в качестве препарата первого выбора при психофармакотерапии тревожных и меланхолических депрессий легкой, умеренной и средней тяжести, особенно протекающих с выраженными КН, как в условиях стационара, так и амбулаторно (В.В.Читлова, 2012).
Авторы одного российского обзора от 2013 г. указали, что флувоксамин, как препарат, обладающий наибольшим сродством к s1-рецепторам среди всех СИОЗС, а также уникальной способностью тормозить катаболизм мелатонина и нейростероидов и повышать их уровень в крови и ЦНС, является одним из наиболее эффективных средств коррекции КН при депрессиях (М.М.Долженко, 2013).
Важно отметить, что задача коррекции КН, сопровождающих депрессивные расстройства, и достижения так называемой «когнитивной ремиссии» в последние десятилетия признается все более приоритетной. Показано, что именно КН, а не другие симптомы депрессии или ее общая тяжесть и продолжительность, в наибольшей мере определяют трудоспособность, социальное и профессиональное функционирование и долгосрочные функциональные исходы больных с депрессиями (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015).
В связи с этим особое значение приобретает поиск таких препаратов, которые обладают наряду с антидепрессивным действием также специфическим положительным действием на когнитивные функции. Одним из наиболее интересных препаратов в этом отношении является флувоксамин, обладающий высоким сродством к s1-рецепторам и мощным агонистическим воздействием на них, а также выраженной способностью тормозить катаболизм мелатонина и нейростероидов. Между тем s1-рецепторы регулируют активность множества нейромедиаторных систем: глутаматергической, дофаминергической, серотонинергической, норадренергической, холинергической. Они также снижают уровень окислительного стресса, секрецию воспалительных цитокинов, активируют процессы роста и разветвления нервных окончаний (нейропластичность), усиливают накопление фосфолипидов в мембранах нервных клеток и повышают их текучесть и устойчивость к вредным воздействиям, повышают нейрогенез (образование новых нервных клеток из стволовых клеток-предшественников) и тормозят апоптоз нейронов, повышают биосинтез и секрецию мозгового нейротрофического фактора – BDNF и фактора роста нервных окончаний – NGF (М.В.Иванов, А.В.Сорокина, 2014).
Благодаря своему взаимодействию с s1-рецепторами, а также способности тормозить катаболизм мелатонина и нейростероидов, флувоксамин оказывает наряду с антидепрессивным и анксиолитическим также выраженное нейропротективное, нейротрофическое, антиапоптотическое, противовоспалительное действие в ЦНС и улучшает когнитивное функционирование и трудоспособность больных с депрессивными расстройствами (М.В.Иванов, А.В.Сорокина, 2014).
Эффективность при депрессиях с деперсонализационным синдромом
Синдром деперсонализации-дереализации (синдром ДП/ДР) часто встречается при депрессивных состояниях, особенно тяжелых или затяжных, хронических, и сам является маркером и предиктором тяжести депрессивного состояния и его затяжного, хронического течения. Кроме того, синдром ДП/ДР часто плохо поддается терапии АД и обусловливает выраженную резистентность депрессии(и любой другой психической патологии, в рамках которой развивается) к терапии (Ю.Л.Нуллер, 1981; M.Sierra, 2012; Ю.В.Быков и соавт., 2013).
Специалисты давно обратили внимание на то, что синдром ДП/ДР имеет определенное сходство как в этиологии и патогенезе, так и в клинических проявлениях с ОКР, на то, что в развитии синдрома ДП/ДР играют значительную роль обсессивная «зацикленность» пациента на мыслях об этом состоянии, фиксация на его симптомах, компульсивная перепроверка «нахожусь ли я в реальности или нет», «как я вижу мир». Это сходство проявляется и в клиническом ответе синдрома ДП/ДР на те или иные АД. А именно синдром ДП/ДР, подобно ОКР, проявляет преференциальную склонность давать положительный ответ на серотонинергические АД (СИОЗС, СИОЗСиН или кломипрамин), в том числе на флувоксамин. В то же время эффективность при этом синдроме преимущественно или чисто норадренергических АД, таких как ребоксетин, мапротилин, нортриптилин, статистически не отличается от плацебо (E.Hollander и соавт., 1990; M.Sierra, 2012).
Также достаточно давно было обращено внимание и на то, что синдром ДП/ДР тесно спаян с тревожными, фобическими и паническими проявлениями (даже теснее, чем с собственно депрессией). В свете этого делались успешные попытки лечить синдром ДП/ДР применением мощных анксиолитиков, таких как клоназепам, феназепам, лоразепам, диазепам (Ю.Л.Нуллер, 1981). Позже было показано, что те серотонинергические АД, которые обладают особенно выраженным анксиолитическим, антифобическим и антипаническим эффектом, например флувоксамин, могут иметь преимущество в лечении синдрома ДП/ДР перед АД преимущественно стимулирующего типа действия, такими как флуоксетин (E.Hollander и соавт., 1990; M.Sierra, 2012).
Кроме того, также было показано, что синдром ДП/ДР тесно спаян с диссомническими нарушениями (бессонница или нарушения засыпания при депрессиях, протекающих с синдромом ДП/ДР, встречается в 3 раза чаще, чем при депрессиях без этого синдрома), нарушениями циркадных ритмов (циркадианными десинхронозами, такими как синдром позднего засыпания), нарушениями секреции мелатонина (M.Sierra, 2012). В свете этого те из АД, которые обладают попутным нормализующим влиянием на сон, содержание мелатонина и циркадные ритмы, обладают потенциальным преимуществом в эффективности при лечении синдрома ДП/ДР. А это опять-таки дает флувоксамину, в силу его способности тормозить катаболизм мелатонина и улучшать ночной сон, способствовать нормализации циркадных ритмов, потенциальное преимущество перед другими СИОЗС и СИОЗСиН в лечении депрессий, протекающих с синдромом ДП/ДР (E.Hollander и соавт., 1990; M.Sierra, 2012).
Значительная часть пациентов с синдромом ДП/ДР не реагируют на терапию первой линии, которой являются СИОЗС, СИОЗСиН или кломипрамин в сочетании с бензодиазепиновыми анксиолитиками. Исследователи обратили внимание на то, что симптомы ДП/ДР отчасти сходны с теми симптомами притупления эмоций, которые испытывают больные с шизофреническим дефектом личности, или с тем эмоциональным отупением, которое возникает при применении больших доз АП. Эти симптомы связывают со снижением дофаминергической нейромедиации. Это послужило основанием для того, чтобы попытаться эмпирически применять при синдроме ДП/ДР, резистентном к препаратам первой линии, потенцирование различными прямо или косвенно дофаминергическими агентами, такими как ламотриджин (A.Bout и соавт., 2017), буспирон (S.Abbas и соавт., 1995), метилфенидат (Q.Foguet и соавт., 2011), амфетамин (T.Scarella, J.Franzen, 2017). При этом нередко достигался положительный терапевтический эффект (S.Abbas и соавт., 1995; Q.Foguet и соавт., 2011; M.Sierra, 2012; T.Scarella, J.Franzen, 2017; A.Bout и соавт., 2017).
Между тем, как уже указывалось, флувоксамин, в отличие от других СИОЗС, обладает непрямой дофаминергической активностью, связанной с одновременной активацией s1-рецепторов и 5-HT1A-серотониновых рецепторов (S.Hasebe и соавт., 2017). Это также может дать флувоксамину потенциальное преимущество перед другими СИОЗС в эффективности устранения «эмоциональной тупости», «роботоподобности», психической анестезии и ангедонии, сопровождающей синдром ДП/ДР (M.Sierra, 2012; S.Hasebe и соавт., 2017).
Наконец, неслучайным признается тот факт, что такие сильные NMDA-антагонисты, способные вызывать экспериментальную деперсонализацию, как кетамин (R.Howland, 2013), высокие дозы декстрометорфана (L.Nguyen и соавт., 2014), высокие дозы мемантина или амантадина (M.Peeters и соавт., 2004), обладают одновременно и свойствами сильных s1-агонистов. Предполагается, что гиперактивация s1-рецепторов наряду с NMDA-антагонизмом принимает участие в реализации как их быстрого антидепрессивного действия, так и их галлюциногенного и диссоциативного (деперсонализирующего) эффекта (M.Peeters и соавт., 2004; R.Howland, 2013; L.Nguyen и соавт., 2014). Показано, что очень сильная (максимальная или субмаксимальная) стимуляция s1-рецепторов экспериментальным селективным s1-агонистом, даже в отсутствие одновременной NMDA-блокады, способна вызывать деперсонализацию и галлюциногенные эффекты у добровольцев (B.Leonard, 2004; T.Maurice, T.Su, 2009).
В то же время s1-антагонист галоперидол нередко дает положительный эффект при синдроме ДП/ДР при добавлении его к серотонинергическим АД в очень малых дозах (0,5–1 мг), не дающих никакого существенного антидофаминергического и антипсихотического эффекта. Эти данные дают основания полагать, что s1-рецепторы участвуют в патогенезе синдрома ДП/ДР (M.Sierra, 2012; S.Stahl, 2013).
Показано, что мягкая, умеренная, тоническая стимуляция s1-рецепторов, такая, какая имеет место при применении терапевтических доз флувоксамина (в противоположность их гиперактивации при применении кетамина, высоких доз декстрометорфана), приводит к их постепенной десенситизации. Это также может лежать в основе терапевтического эффекта флувоксамина при синдроме ДП/ДР, в том числе резистентном к применению других серотонинергических АД (E.Hollander и соавт., 1990; M.Sierra, 2012).
Таким образом, предпочтительность применения именно флувоксамина при депрессиях, протекающих с синдромом ДП/ДР, может быть обоснована сразу с нескольких точек зрения: как с точки зрения наличия у него наряду с антидепрессивной также сильной анксиолитической, антифобической, антиобсессивной и антипанической активности, так и с точки зрения его нормализующего влияния на нередко нарушенные при этом синдроме сон и циркадные ритмы, уровень мелатонина, когнитивные функции, и с точки зрения наличия у флувоксамина, в отличие от некоторых других СИОЗС, непрямой дофаминергической активности и способности «оживлять эмоции», и с точки зрения вовлеченности s1-рецепторов в патогенез синдрома ДП/ДР и наличия у флувоксамина сильной s1-агонистической активности.
Ишемические нарушения
Ишемические поражения головного мозгаАгонисты s1-рецепторов, а также мелатонин и мелатонинергические агонисты, являются эффективными нейропротекторами в экспериментах на животных. В свете этого неудивительно, что флувоксамин как мощный s1-рецепторный агонист и одновременно препарат, повышающий содержание мелатонина в крови и ЦНС за счет торможения его катаболизма, привлек внимание специалистов, занимающихся поиском новых средств лечения ишемических поражений мозга, в качестве перспективного терапевтического агента (E.Sunami и соавт., 2012; S.Sato и соавт., 2014).
В 2012 г. было проведено небольшое пилотное открытое исследование по эффективности флувоксамина в качестве нейропротектора и АД при ишемическом инсульте (инфаркте головного мозга). В этом исследовании участвовали 19 пациентов с ишемическим инсультом, из них 9 получали в дополнение к стандартному лечению флувоксамин, а 10 – плацебо. При этом было показано, что назначение флувоксамина способствует не только уменьшению проявлений постинсультной депрессии и тревоги, но и устранению или смягчению нарушений сна, а также более быстрому восстановлению когнитивных, речевых и двигательных функций после перенесенного инсульта (E.Sunami и соавт., 2012).
Авторы исследования сделали вывод, что повышение уровня мелатонина и активация s1-рецепторов при назначении флувоксамина могут способствовать как нормализации сна, уменьшению постинсультной депрессии и тревоги за счет анксиолитического и антидепрессивного действия флувоксамина, так и уменьшению тяжести последствий инсульта и более быстрому постинсультному восстановлению когнитивных, речевых и двигательных функций за счет нейропротективного действия флувоксамина (E.Sunami и соавт., 2012).
В 2014 г. другая группа авторов изучали нейропротективное действие флувоксамина в эксперименте на животных, в модели фокальной церебральной ишемии, вызванной окклюзией одной из сонных артерий. Величину постишемического неврологического и когнитивного дефицита, а также размер зоны инфаркта определяли спустя 24 ч после операции. В обеих группах активного лечения животных – как в той, которая получала флувоксамин за 6 ч до операции и сразу после нее, так и в той, которая получала флувоксамин после операции и через 2 ч после нее – были зафиксированы значительное уменьшение размеров зоны церебрального инфаркта, а также уменьшение величины развившегося при этом неврологического и когнитивного дефицита по сравнению с контрольной группой животных, получавшей плацебо. Нейропротективное действие флувоксамина было более выраженным в группе превентивного лечения, но наблюдалось в обеих группах. Эти данные свидетельствуют о том, что флувоксамин, будучи сильным агонистом s1-рецепторов, является эффективным нейропротектором, уменьшает величину зоны инфаркта мозга и улучшает неврологические и когнитивные показатели при его применении в постинсультном или постишемическом периоде (S.Sato и соавт., 2014).
Заболевания сердца
Известно, что s1-рецепторы обильно экспрессируются не только в ЦНС, но и в сердечной мышце. Также известно, что сердечная мышца является второй по плотности экспрессии s1-рецепторов структурой человеческого тела после ЦНС и что активация s1-рецепторов оказывает кардиопротективное действие. В свете этого неудивительно, что флувоксамин стали изучать в качестве потенциального кардиопротектора при различных заболеваниях сердца (M.Bhuiyan и соавт., 2010; H.Tagashira и соавт., 2010).Так, еще в 2010 г. было показано, что флувоксамин оказывает кардиопротективное действие в экспериментальной модели ХСН, вызванной перегрузкой объемом или хроническим повышением артериального давления.
В этой модели он тормозит развитие гипертрофии левого желудочка, прогрессирование ХСН, уменьшает вторичное ишемическое повреждение гипертрофированного миокарда. При этом антагонист s1-рецепторов NE-100 предотвращал кардиопротективное действие флувоксамина, а совместное применение b-адреноблокаторов или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с флувоксамином приводило к усилению кардиопротективного действия обоих. Авторы сделали вывод, что кардиопротективное действие флувоксамина опосредуется его агонизмом к s1-рецепторам и что он является перспективным терапевтическим агентом в комплексной терапии ХСН и в профилактике развития ХСН на фоне хронической артериальной гипертензии (M.Bhuiyan и соавт., 2010; H.Tagashira и соавт., 2010).
Позднее, в 2012 г., тем же авторским коллективом было показано, что кардиопротективное действие флувоксамина проявляется и в другой экспериментальной модели – при экспериментальном остром инфаркте миокарда (ОИМ) или экспериментальной ишемической болезни сердца, вызываемой перевязкой или сужением диаметра одной из коронарных артерий. В этой модели применение флувоксамина как до, так и после искусственно созданной ишемизации миокарда способствовало уменьшению зоны ишемического поражения или некроза сердечной мышцы, улучшению функции оставшейся интактной части мышцы, повышению выживаемости животных с экспериментальным ОИМ. Превентивное применение флувоксамина давало больший эффект, чем применение постфактум, но эффект наблюдался в обоих случаях. При этом не обладающий клинически значимой s1-рецепторной активностью пароксетин в этой же модели кардиопротективного действия не оказывал, а кардиопротективное действие флувоксамина антагонизировалось или предотвращалось применением NE-100, селективного s1-антагониста. Таким образом, и при ишемической болезни сердца, и ОИМ кардиопротективное действие флувоксамина также опосредуется s1-рецепторами (H.Tagashira, K.Fukunaga, 2012).
В 2013 г. опубликован систематический обзор о роли s1-рецепторов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и депрессивных состояний. Автор этого обзора подчеркивает общность некоторых механизмов патогенеза ССЗ и депрессивных состояний, высокую коморбидность между ССЗ и депрессивными состояниями, наличие множественных патогенетических связей между теми и другими заболеваниями в обе стороны (например, через такие факторы, как часто встречающиеся при депрессивных состояниях ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, воспалительные сдвиги в цитокиновом профиле, снижение уровня BDNF, являющегося фактором роста не только для нейронов, но и для кардиомиоцитов) и участие белков-шаперонов, в частности белков s1-рецепторов, в патогенезе как ССЗ, так и депрессий. При этом автор данного обзора указал, что флувоксамин, являясь одновременно эффективным АД, противовоспалительным средством и кардиопротектором, благодаря своим s1-рецепторным свойствам может быть особенно выгодным препаратом для лечения депрессий, коморбидных с ССЗ (K.Hashimoto, 2013).
Обзор от 2014 г. подтвердил результаты предыдущих исследований, а также указал, что флувоксамин является эффективным кардиопротектором при назначении его в составе предоперационной премедикации перед операциями на открытом и остановленном сердце в условиях гипотермии. Авторы этого обзора также показали, что флувоксамин благодаря своей s1-рецепторной активности снижает выделение аденозинтрифосфата из клеток миокарда во внешнюю среду в условиях повреждения (ишемия, охлаждение, искусственная гипертрофия миокарда и др.) и одновременно увеличивает внутриклеточную продукцию и содержание аденозинтрифосфата в клетках, а также снижает ток ионов кальция и эксайтотоксическое повреждение кардиомиоцитов в этих условиях (H.Tagashira и соавт., 2014).
Немаловажно также и то, что флувоксамин, как и почти все СИОЗС, обладает очень высокой кардиобезопасностью при применении у больных с ССЗ. В частности, в отличие от ТЦА и СИОЗСиН он не вызывает тахикардии, не оказывает проаритмогенного действия, не влияет на электрокардиографические параметры, не обладает клинически значимой кардиотоксичностью. В отличие от циталопрама и эсциталопрама, способных вызывать дозозависимое удлинение интервала QT при применении их в повышенных дозах, флувоксамин подобным свойством не обладает (S.Stahl, 2013). Это обусловливает удобство, безопасность и целесообразность применения флувоксамина в кардиологической практике (О.О.Большакова, 2012).
Заключение
Как видно из приведенных нами данных литературы, флувоксамин (Феварин) является высокоэффективным средством для лечения разных форм депрессий, но особенно эффективен – и имеет здесь ощутимые преимущества перед другими АД и, в частности, другими СИОЗС – при меланхолических (тоскливых) депрессиях, включая самые тяжелые их формы, депрессиях с выраженной ангедонией, психотических депрессиях, тревожных, ажитированных или сопровождающихся выраженными диссомническими нарушениями депрессиях, депрессиях, коморбидных с теми или иными тревожными расстройствами, депрессиях, протекающих с выраженными КН, депрессиях с коморбидными хроническими болевыми синдромами или с выраженными соматическими болевыми симптомами, обусловленными самой депрессией. Эти особенности клинического действия флувоксамина связывают с его s1-агонистической активностью и с его влиянием на обмен мелатонина и нейростероидов.Кроме того, флувоксамин благодаря своим s1-агонистическим свойствам является также эффективным нейро- и кардиопротектором при ишемических повреждениях ЦНС (ишемический инсульт), ХСН, ишемической болезни сердца, после перенесенного ОИМ. А благодаря своему влиянию на обмен мелатонина и нейростероидов флувоксамин эффективен в коррекции диссомнических нарушений и КН разного генеза, в том числе не связанных с депрессией.
Сведения об авторах
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список1. Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Терапевтические аспекты применения феварина (флувоксамина малеата) по результатам натуралистической программы Modus. Психиатрия и психофармакотерапия. 2008; 10 (3): 29–34. / Andriushchenko A.V., Beskova D.A. Terapevticheskie aspekty primeneniia fevarina (fluvoksamina maleata) po rezul'tatam naturalisticheskoi programmy Modus. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2008; 10 (3): 29–34. [in Russian]
2. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Афобазол (фабомотизол): анксиолитик, и не только (израильско-российский взгляд на проблему). Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (4): 12–21. /Bekker R.A., Bykov Yu.V. Afobazole (fabomotizole): is it only an anxiolytic? An Israeli-Russian view of the problem. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (4): 12–21. [in Russian]
3. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Когнитивные нарушения при депрессиях: клиническое значение и современные возможности терапии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2015; 17 (4): 40–5. / Bekker R.A., Bykov Yu.V. Cognitive impairment in depression: clinical significance and current treatment options. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2015; 17 (4): 40–45. [in Russian]
4. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Мемантин: возможности и перспективы применения в психиатрии (обзор современных данных). Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (4): 42–51. / Bekker R.A., Bykov Yu.V. Memantine: a review of its use in psychiatry. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (4): 42–51. [in Russian]
5. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Поль Кильхольц и его вклад в мировую психиатрию. Дневник психиатра. 2016; 3: 3–6. / Bekker R.A., Bykov Iu.V. Pol' Kil'khol'ts i ego vklad v mirovuiu psikhiatriiu. Dnevnik psikhiatra. 2016; 3: 3–6. [in Russian]
6. Большакова О.О. Роль антидепрессантов в современной кардиологии. Клин. фармакология и терапия. 2012; 4 (21): 19–24. / Bol'shakova O.O. Rol' antidepressantov v sovremennoi kardiologii. Klin. farmakologiia i terapiia. 2012; 4 (21): 19–24. [in Russian]
7. Быков Ю.В., Беккер Р.А., Резников М.К. Депрессии и резистентность. Практическое руководство. М.: РИОР; ИНФРА-М, 2013. / Bykov Iu.V., Bekker R.A., Reznikov M.K. Depressii i rezistentnost'. Prakticheskoe rukovodstvo. M.: RIOR; INFRA-M, 2013. [in Russian]
8. Быков Ю.В., Беккер Р.А., Сюняков Т.С. Зипрасидон: баланс между эффектами, эффективностью и переносимостью. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (4): 52–62. / Bykov Yu.V., Bekker R.A., Syunyakov T.S. Ziprasidone: the past, the present and the future of an antipsychotic. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (4): 52–62. [in Russian]
9. Винникова М.А., Козырева А.В. Возможности применения феварина (флувоксамина) в терапии аффективных нарушений, встречающихся при болезнях зависимости. Наркология. 2010; 9 (105): 69–76. / Vinnikova M.A., Kozyreva A.V. Vozmozhnosti primeneniia fevarina (fluvoksamina) v terapii affektivnykh narushenii, vstrechaiushchikhsia pri bolezniakh zavisimosti. Narkologiia. 2010; 9 (105): 69–76. [in Russian]
10. Долженко М.М. Депрессивные и тревожные расстройства в кардиологии: возможности комбинированной терапии антидепрессантом и антигипоксантом. Междунар. неврол. журн. 2013; 5 (59): 152–60. / Dolzhenko M.M. Depressivnye i trevozhnye rasstroistva v kardiologii: vozmozhnosti kombinirovannoi terapii antidepressantom i antigipoksantom. Mezhdunar. nevrol. zhurn. 2013; 5 (59): 152–60. [in Russian]
11. Дубницкая Э.Б. Опыт применения флувоксамина (феварина) при психогенных депрессиях. Психиатрия и психофармакотерапия. 2005; 7 (2): 77–8. / Dubnitskaia E.B. Opyt primeneniia fluvoksamina (fevarina) pri psikhogennykh depressiiakh. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2005; 7 (2): 77–8. [in Russian]
12. Дюкова Г.М. Расстройства адаптации в медицинской практике: диагностика и терапия. Эффективная фармакотерапия. 2010; 16: 6–11. / Diukova G.M. Rasstroistva adaptatsii v meditsinskoi praktike: diagnostika i terapiia. Effektivnaia farmakoterapiia. 2010; 16: 6–11. [in Russian]
13. Иванов М.В., Сорокина А.В. Влияние фармакотерапии антидепрессантами на когнитивные функции при депрессивных расстройствах: возможности применения флувоксамина. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. 2014; 3: 22–127. / Ivanov M.V., Sorokina A.V. Vliianie farmakoterapii antidepressantami na kognitivnye funktsii pri depressivnykh rasstroistvakh: vozmozhnosti primeneniia fluvoksamina. Obozrenie psikhiatrii i meditsinskoi psikhologii im. V.M.Bekhtereva. 2014; 3: 22–127. [in Russian]
14. Кинкулькина М.А. Лечение тяжелых эндогенных депрессий феварином (флувоксамин). Психиатрия и психофармакотерапия. 2007; 9 (4): 39–44. / Kinkul'kina M.A. Lechenie tiazhelykh endogennykh depressii fevarinom (fluvoksamin). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2007; 9 (4): 39–44. [in Russian]
15. Левин Я.И., Ковальчук М.В. Депрессия и нарушения сна. Эффективная фармакотерапия. 2010; 18: 18–24. / Levin Ia.I., Koval'chuk M.V. Depressiia i narusheniia sna. Effektivnaia farmakoterapiia. 2010; 18: 18–24. [in Russian]
16. Мазо Г.Э., Незнанов Н.Г. Терапевтически резистентные депрессии. СПб., 2012. / Mazo G.E., Neznanov N.G. Terapevticheski rezistentnye depressii. SPb., 2012. [in Russian]
17. Нуллер Ю.Л. Депрессия и деперсонализация. Л.: Медицина, 1981. / Nuller Iu.L. Depressiia i depersonalizatsiia. L.: Meditsina, 1981. [in Russian]
18. Ромасенко Л.В., Шанаева И.А. Лечение расстройств сна при депрессии у пациентов с соматическими заболеваниями. Справочник поликлинического врача. 2008; 13: 58–62. / Romasenko L.V., Shanaeva I.A. Lechenie rasstroistv sna pri depressii u patsientov s somaticheskimi zabolevaniiami. Handbook for Practitioners Doctors. 2008; 13: 58–62. [in Russian]
19. Самушия М.А. Феварин (Флувоксамин) в терапии тревожно-депрессивных нозогенных реакций у пациентов с онкологическими заболеваниями. Психические расстройства в общей медицине. 2008; 1: 33–7. / Samushiia M.A. Fevarin (Fluvoksamin) v terapii trevozhno-depressivnykh nozogennykh reaktsii u patsientov s onkologicheskimi zabolevaniiami. Mental Disorders in General Medicine. 2008; 1: 33–7. [in Russian]
20. Смулевич А.Б., Ильина Н.А., Читлова В.В. Место флувоксамина в лечении депрессии в России: открытое неконтролируемое рандомизированное многоцентровое обсервационное исследование. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (1): 4–10. / Smulevich A.B., Ilyina N.A., Chitlova V.V. Fluvoxamine in Treatment of Depression in Russian Patients: An Open-Label Uncontrolled and Randomized Multicenter Observational Study. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (1): 4–10. [in Russian]
21. Сюняков Т.С. Влияние флувоксамина на уровни мелатонина: обзор литературы и анализ потенциальной клинической значимости. Психиатрия и психофармакотерапия. 2014; 16 (1): 33–8. / Syunyakov T.S. Effects of fluvoxamine on the melatonin levels: literature overview and possible clinical implication. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2014; 16 (1): 33–8. [in Russian]
22. Федотова А.В. Тревожно-депрессивные расстройства в общеклинической практике. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008; 3 (4): 83–90. / Fedotova A.V. Trevozhno-depressivnye rasstroistva v obshcheklinicheskoi praktike. Ratsional'naia farmakoterapiia v kardiologii. 2008; 3 (4): 83–90. [in Russian]
23. Ханнанова А.Н., Быков Ю.В., Беккер Р.А. Перспективы применения мелатонина в терапии различных психических расстройств (Обзор литературы). В мире научных открытий. 2017; 1 (9): 131–49. / Khannanova A.N., Bykov Yu.V., Bekker R.A. Perspektivy primeneniia melatonina v terapii razlichnykh psikhicheskikh rasstroistv (Obzor literatury). V mire nauchnykh otkrytii. 2017; 1 (9): 131–49. [in Russian]
24. Читлова В.В. Тревожные депрессии: аспекты психопатологии и терапии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2012;
4: 27–33. / Chitlova V.V. Anxious depressions: aspects of psychopathology and therapy. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2012; 4: 27–33. [in Russian]
25. Ширяев О.Ю., Будневский А.В., Янковская В.Л. Психосоматические аспекты терапии хронической сердечной недостаточности у больных с тревожно-депрессивными расстройствами. Прикладные информационные аспекты медицины. 2014; 1 (17): 214–20. / Shiriaev O.Iu., Budnevskii A.V., Iankovskaia V.L. Psikhosomaticheskie aspekty terapii khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti u bol'nykh s trevozhno-depressivnymi rasstroistvami. Prikladnye informatsionnye aspekty meditsiny. 2014; 1 (17): 214–20. [in Russian]
26. Abbas S, Chandra PS, Srivastava M. The use of fluoxetine and buspirone for treatment-refractory depersonalization disorder. J Clin Psychiatry 1995; 56 (10): 484.
27. Antipova OS, Krasnov VN, Trofimova OS. [The changes in the autonomic regulation in depressive disorders of moderate severity]. [Article in Russian]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S.S.Korsakova 2013; 113
(11 Pt 2): 65–73.
28. Bhuiyan MS, Tagashira H, Shioda N, Fukunaga K. Targeting s1 receptor with fluvoxamine ameliorates pressure-overload-induced hypertrophy and dysfunctions. Expert Opin Ther Targets 2010; 14 (10): 1009–22.
29. Bout A, Berhili N, Benbrahim M et al. [Lamotrigine in the treatment of resistant depersonalization disorder: A case report]. [Article in French]. Encephale 2017. pii: S0013-7006(17)30113-6
30. Chen T, Tanaka M, Wang Y et al. Neurosteroid dehydroepiandrosterone enhances activity and trafficking of astrocytic GLT-1 via s1 receptor-mediated PKC activation in the hippocampal dentate gyrus of rats. Glia 2017; 65 (9): 1491–503.
31. Cobos EJ, Entrena JM, Nieto FR et al. Pharmacology and therapeutic potential of sigma(1) receptor ligands. Curr Neuropharmacol 2008; 6 (4): 344–66.
32. Dalery J, Honig A. Fluvoxamine versus fluoxetine in major depressive episode: a double-blind randomised comparison. Hum Psychopharmacol 2003; 18: 379–84.
33. Dallé E, Daniels WM, Mabandla MV. Fluvoxamine maleate normalizes striatal neuronal inflammatory cytokine activity in a Parkinsonian rat model associated with depression. Behav Brain Res 2017; 316: 189–96.
34. Dewulf L, Hendrickx B, Lesaffre E. Epidemiological data of patients treated with fluvoxamine: results from a 12 week non-comparative multicentre study. Int Clin Psychopharmacol 1995; 9 (Suppl. 4): 67–72.
35. Emmanuel NP, Lydiard RB, Crawford M. Treatment of irritable bowel syndrome with fluvoxamine. Am J Psychiatry 1997; 154 (5): 711–2.
36. Foguet Q, Alvárez MJ, Castells E, Arrufat F. Methylphenidate in depersonalization disorder: a case report. Actas Esp Psiquiatr 2011;
39 (1): 75–8.
37. Fuller RW, Wong DT. Serotonin reuptake blockers in vitro and in vivo. J Clin Psychopharmacol 1987; 7 (Suppl. 6): 36S–43S.
38. Furuse T, Hashimoto K. Fluvoxamine monotherapy for psychotic depression: the potential role of sigma-1 receptors. Ann Gen Psychiatry 2009; 8: 26.
39. Gatti F, Bellini L, Gasperini M et al. Fluvoxamine alone in the treatment of delusional depression. Am J Psychiatry 1996; 153 (3): 414–6.
40. Guidotti A, Costa E. Can the antidysphoric and anxiolytic profiles of selective serotonin reuptake inhibitors be related to their ability to increase brain 3 alpha, 5 alpha-tetrahydroprogesterone (allopregnanolone) availability? Biol Psychiatry 1998; 44 (9): 865–73.
41. Hartter S, Wang X, Weigmann H et al. Differential effects of fluvoxamine and other antidepressants on the Biotransformation of Melatonin. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 167–74.
42. Hasebe S, Ago Y, Watabe Y et al. Anti-anhedonic effect of selective serotonin reuptake inhibitors with affinity for sigma-1 receptors in picrotoxin-treated mice. Br J Pharmacol 2017; 174 (4): 314–27.
43. Hashimoto K. Sigma-1 receptor chaperone and brain-derived neurotrophic factor: emerging links between cardiovascular disease and depression. Prog Neurobiol 2013; 100: 15–29.
44. Hayashi T, Tsung-Su TP. Cholesterol at the endoplasmic reticulum: roles of the sigma-1 receptor chaperone and implications thereof in human diseases. Subcell Biochem 2010; 51: 381–98.
45. Hindmarch I, Hashimoto K. Cognition and depression: the effects of fluvoxamine, a sigma-1 receptor agonist, reconsidered. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2010; 25: 193–200.
46. Hollander E, Liebowitz MR, DeCaria C et al. Treatment of depersonalization with serotonin reuptake blockers. J Clin Psychopharmacol 1990; 10 (3): 200–3.
47. Hong WC, Yano H, Hiranita T et al. The sigma-1 receptor modulates dopamine transporter conformation and cocaine binding and may thereby potentiate cocaine self-administration in rats. J Biol Chem 2017; 292 (27): 11250–61.
48. Houck C. An open-label pilot study of fluvoxamine for mixed anxiety-depression. Psychopharmacol Bull 1998; 34 (2): 225–7.
49. Howland RH. Ketamine for the treatment of depression. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv 2013; 51 (1): 11–4.
50. Irons J. Fluvoxamine in the treatment of anxiety disorders. Neuropsychiatr Dis Treat 2005; 1 (4): 289–99.
51. Ishima T, Fujita Y, Hashimoto K. Interaction of new antidepressants with sigma-1 receptor chaperones and their potentiation of neurite outgrowth in PC12 cells. Eur J Pharmacol 2014; 727: 167–73.
52. Kasahara J, Uchida H, Tezuka K, Oka N. Postischemic Anhedonia Associated with Neurodegenerative Changes in the Hippocampal Dentate Gyrus of Rats. Neural Plast 2016; 2016: 5054275.
53. Kato T, Kajiyama S, Hamada H, Kawamoto M. Long-term administration of fluvoxamine attenuates neuropathic pain and involvement of spinal serotonin receptors in diabetic model rats. Hiroshima J Med Sci 2013; 62 (4): 83–9.
54. Keltner NL, McAfee KM, Taylor CL. Mechanism and treatment of SSRis-induced sexual dysfunction. Perspect Psychiatr Care 2002; 38: 111–6.
55. Kishimoto A, Todani A, Miura J et al. The opposite effects of fluvoxamine and sertraline in the treatment of psychotic major depression: a case report. Ann Gen Psychiatry 2010; 9: 23.
56. Korte SM, Prins J, Krajnc AM et al. The many different faces of major depression: it is time for personalized medicine. Eur J Pharmacol 2015; 753: 88–104.
57. Laws D, Ashford JJ, Anstee JA. A multicentre double-blind comparative trial of fluvoxamine versus lorazepam in mixed anxiety and depression treated in general practice. Acta Psychiatr Scand 1990; 81 (2): 185–9.
58. Leonard BE. Sigma receptors and sigma ligands: background to a pharmacological enigma. Pharmacopsychiatry 2004; 37 (Suppl. 3): S166–70.
59. Lopukhov IG. [A comparative clinical evaluation of the antidepressive activity of fluoxetine and fluvoxamine]. [Article in Russian]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S.S.Korsakova. 1997; 97 (4): 53–7.
60. Manna V, Bolino F, Di Cicco L. Chronic tension-type headache, mood depression and serotonin: therapeutic effects of fluvoxamine and mianserine. Headache 1994; 34 (1): 44–9.
61. Maurice T, Su TP. The pharmacology of sigma-1 receptors. Pharmacol Ther 2009; 124 (2): 195–206.
62. Minaiyan M, Hajhashemi V, Rabbani M et al. Evaluation of anti-colitic effect of fluvoxamine against acetic acid-induced colitis in normal and reserpinized depressed rats. Eur J Pharmacol 2015; 746: 293–300.
63. Neylan TC, Metzler TJ, Schoenfeld FB et al. Fluvoxamine and sleep disturbances in posttraumatic stress disorder. J Trauma Stress 2001; 14: 461–7.
64. Nguyen L, Robson MJ, Healy JR et al. Involvement of sigma-1 receptors in the antidepressant-like effects of dextromethorphan. PLoS One 2014; 9 (2): e89985.
65. Ohyama S, Kuniyoshi M, Nishi S, Inanaga K. [Postherpetic neuralgia alleviated by an SSRI fluvoxamine: two cases of PHN accompanied with depression were treated with fluvoxamine]. [Article in Japanese]. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi 2004; 24 (2): 79–81.
66. Omori IM, Watanabe N, Nakagawa A et al. Fluvoxamine versus other antidepressive agents for depression. Cochrane Database Syst Rev 2010; 3: CD006114.
67. Pae CU, Masand PS, Ajwani N et al. Irritable bowel syndrome in psychiatric perspectives: a comprehensive review. Int J Clin Pract 2007; 61 (10): 1708–18.
68. Panteleeva GP, Abramova LI, Korenev AN. [Selective serotonin reuptake inhibitors in the therapy of various types of endogenous depressions]. [Article in Russian]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S.S.Korsakova 2000; 100 (3): 36–41.
69. Peeters M, Romieu P, Maurice T et al. Involvement of the sigma 1 receptor in the modulation of dopaminergic transmission by amantadine. Eur J Neurosci 2004; 19 (8): 2212–20.
70. Riesner HJ, Zeitler C, Schreiber H, Wild A. [Additional treatment in chronic pain syndrome due to hip and knee arthritis with the selective serotonin reuptake inhibitor fluvoxamine (Fevarin]. [Article in German]. Z Orthop Unfall 2008; 146 (6): 742–6.
71. Sato S, Kawamata T, Kobayashi T, Okada Y. Antidepressant fluvoxamine reduces cerebral infarct volume and ameliorates sensorimotor dysfunction in experimental stroke. Neuroreport 2014;
25 (10): 731–6.
72. Scarella TM, Franzen JR. Case report: Improvement in dissociative symptoms with mixed amphetamine salts. J Trauma Dissociation 2017; 18 (5): 649–62.
73. Shimodozono M, Kawahira K, Kamishita T et al. Reduction of central poststroke pain with the selective serotonin reuptake inhibitor fluvoxamine. Int J Neurosci 2002; 112 (10): 1173–81.
74. Shirayama Y, Hashimoto K. A case of psychotic depression treated with fluvoxamine monotherapy. Clin Psychopharmacol Neurosci 2010; 8: 53–4.
75. Sierra M. Depersonalization: A New Look at a Neglected Syndrome. 1st Ed. Cambridge University Press, 2012.
76. Silvestri R, Pace-Schott E, Gersh T et al. Effects of fluvoxamine and paroxetine on sleep structure in normal subjects: a home-based Nightcap evaluation during drug administration and withdrawal.
J Clin Psychiatry 2001; 62: 642–52.
77. Sonawalla SB, Spillmann MK, Kolsky AR et al. Efficacy of fluvoxamine in the treatment of major depression with comorbid anxiety disorders. J Clin Psychiatry 1999; 60 (9): 580–3.
78. Stahl SM. Antidepressant treatment of psychotic major depression: potential role of the sigma receptor. CNS Spectr 2005; 10 (4): 319–23.
79. Stahl SM. Selectivity of SSRIs: individualising patient care through rational treatment choices. Int J Psychiatry Clin Pract 2004; 8 (Suppl. 1): 3–10.
80. Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Application. 4th Ed. Cambridge University Press, 2013.
81. Sunami E, Usuda K, Nishiyama Y et al. A preliminary study of fluvoxamine maleate on depressive state and serum melatonin levels in patients after cerebral infarction. Intern Med 2012; 51 (10): 1187–93.
82. Svestka J, Cesková E, Rysánek R et al. [The status of fluvoxamine among the antidepressive agents]. [Article in Czech]. Cesk Psychiatr 1992; 88 (5): 209–19.
83. Tadokoro S, Kanahara N, Kikuchi S et al. Fluvoxamine may prevent onset of psychosis: a case report of a patient at ultra-high risk of psychotic disorder. Ann Gen Psychiatry 2011; 10: 26.
84. Tagashira H, Bhuiyan MS, Shioda N, Fukunaga K. Fluvoxamine rescues mitochondrial Ca2+ transport and ATP production through s1-receptor in hypertrophic cardiomyocytes. Life Sci 2014; 95 (2): 89–100.
85. Tagashira H, Bhuiyan S, Shioda N et al. s1-receptor stimulation with fluvoxamine ameliorates transverse aortic constriction-induced myocardial hypertrophy and dysfunction in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 299 (5): H1535–45.
86. Tagashira H, Fukunaga K. [Cardioprotective effect of fluvoxamine, sigma-1 receptor high affinity agonist]. [Article in Japanese]. Yakugaku Zasshi 2012; 132 (2): 167–72.
87. Uzunova V, Sheline Y, Davis JM et al. Increase in the cerebrospinal fluid content of neurosteroids in patients with unipolar major depression who are receiving fluoxetine or fluvoxamine. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95 (6): 3239–44.
88. Van den Broek WW, Birkenhäger TK, Mulder PG et al. A double-blind randomized study comparing imipramine with fluvoxamine in depressed inpatients. Psychopharmacology (Berl) 2004; 175 (4): 481–6.
89. Van Harten J. Clinical pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 1993; 24 (Suppl. 1): 203–9.
90. Van Harten J. Overview of the pharmacokinetics of fluvoxamine. Clin Pharmacokinet 1995; 29 (Suppl. 1): 1–9.
91. Von Bahr C, Ursing C, Yasui N et al. Fluvoxamine but not citalopram increases serum melatonin in healthy subjects – an indication that cytochrome P450 CYP1A2 and CYP2C19 hydroxylate melatonin. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 123–7.
92. Westenberg HG, Sandner C. Tolerability and safety of fluvoxamine and other antidepressants. Int J Clin Pract 2006; 60 (4): 482–91.
93. Wilson SJ, Bell C, Coupland NJ, Nutt DJ. Sleep Changes During Long-Term Treatment of Depression with Fluvoxamine – A Home-Based Study. Psychopharmacology 2000; 149: 360–5.
94. Zanardi R, Franchini L, Gasperini M et al. Long-term treatment of psychotic (delusional) depression with fluvoxamine: an open pilot study. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12: 195–7.
95. Zanardi R, Franchini L, Serretti A et al. Venlafaxine versus fluvoxamine in the treatment of delusional depression: a pilot double-blind controlled study. J Clin Psychiatry 2000; 61: 26–9.
96. Zhang CL, Feng ZJ, Liu Y et al. Methylphenidate enhances NMDA-receptor response in medial prefrontal cortex via s1 receptor: a novel mechanism for methylphenidate action. PLoS One 2012; 7 (12): e51910.