Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2019

В работе рассматриваются разнообразные аспекты андренергической системы мозга, ее анатомические особенности, рецепторный аппарат, а также взаимосвязь с другими нейромедиаторными системами. Специальное внимание уделяется биосинтезу норадреналина и его физиологическому значению. Норадареналин оказывает существенное влияние на функциональное состояние нервной системы, поддержание избирательного внимания, консолидацию памяти. Он опосредует двигательную активность, мотивационное и эмоциональное поведение, оказывает влияние на болевой порог, обеспечивает вегетативные проявления большинства эмоциональных реакций, а также нейроиммунные и нейроэндокринные процессы. С норадреналином тесно связаны процессы адаптации и целый ряд эмоциональных состояний, таких как подавленность, тревога, ярость и агрессия. Адренергическая система вовлечена в патогенез депрессии и некоторых форм шизофрении. Тревожные, стрессовые расстройства, а также синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и нервные тики развиваются с участием этой системы. С учетом сказанного в работе рассматриваются основные эффекты психофармакологических препаратов, опосредованные адренергическими структурами мозга. Обсуждается адренергическое действие антипсихотических препаратов, антидепрессантов, стимуляторов и адреноблокаторов. Специальное внимание уделяется возможностям расширения клинического применения отечественного a1- и a2-адреноблокатора Пирроксана. Рассматриваются возможные сферы его применения, включая аугментацию и коррекцию эффектов антипсихотиков, антидепрессантов и стимуляторов. Особый интерес представляет накопление данных по применению Пирроксана при тревожных и стрессовых расстройствах, некоторых вариантах соматоформных расстройств, СДВГ, а также при нейроэндокринных и нейроиммунных нарушениях.
Ключевые слова: адренергическая система мозга, норадреналин, адренорецепторы, Пирроксан, антидепрессанты, психостимуляторы, антипсихотики, депрессия, шизофрения, стрессовые расстройства, синдром дефицита внимания и гиперактивности.
Для цитирования: Бобров А.Е., Краснослободцева Л.А., Мутных Е.М. Психофармакология адренергической системы мозга и возможности применения Пирроксана. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 20 (2): 16–30.

Psychopharmacology of the brain adrenergic system and Pyrroxan possible applications

A.E.Bobrov1,2, L.A.Krasnoslobodtseva1, E.M.Mutnykh1
1N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1;
2V.P.Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, Kropotkinskii per., d. 23 bobrov2004@yandex.ru

The review deals with various aspects of the brain andrenergic system, its anatomical features, receptor apparatus, as well as the relationship with other neurotransmitter systems. Special attention is paid to the biosynthesis of norepinephrine and its physiological significance. Noradrenalin plays an essential role in the functional state of the nervous system, in the maintenance of the selective attention and for memory consolidation. It mediates the moving activity, motivation and emotional behavior, it influences the pain threshold,provides autonomic manifestations of most emotional reactions, as well as neuro-immune and neuroendocrine processes.  Noradrenalin is closely related to the processes of adaptation and to quite a number of emotional states such as depression, panic, rage and agression. Adrenergic system is involved into the pathogenesis of depression and some forms of schizophrenia. Panic, stress disorders and nervous tics develop with the participation of adrenergic system. Considering the above mentioned, this work covers the main effects of psychopharmacological medication mediated by adrenergic system of the brain. We also discuss the adrenergic effects of antipsychotics, antidepressants, stimulants and adrenoblockers. A special attention is paid to the possibilities of clinical application of the domestic a1 and a2 adrenoblocker Pyrroxan. We consider the possible spheres of its apprication, including augmentation and correction of the effects of antipsychotics, antidepressants and stimulants. It is of particular interest the further accumulation of the data on application of Pyrroxan in anxiety and stress disorders, in some forms of somatoform disorders, ADHD as well as in neroendocrine and neuroimmune disorders.
Key words: brain adrenergic system, norepinephrine, adrenergic receptors, Pyrroxan, antidepressants, psychostimulants, antipsychotics, depression, schizophrenia, stress disorders, attention deficit and hyperactivity disorder.
For citation: Bobrov A.E., Krasnoslobodtseva L.A., Mutnykh E.M. Psychopharmacology of the brain adrenergic system and Pyrroxan possible applications. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 20 (2): 16–30.

Адренергическая система головного мозга

Адренергическая система мозга включает норадреналин- и адреналинсодержащие нейроны. Считается, что адренергическая система на 90% состоит из нейронов, содержащих норадреналин. Эти нейроны в продолговатом и среднем мозге формируют ряд клеточных групп [1]. Основная их часть расположена в скоплениях нейронов ствола мозга, в частности в голубоватом пятне и латеральных ядрах покрышки. Проекции этих нейронов идут в лимбическую систему, таламус, гипоталамус, мозжечок и кору больших полушарий [2, 3]. При этом фронтальная кора, гиппокамп и обонятельная луковица получают нейрон-ные волокна почти исключительно от нервных клеток голубоватого пятна, где расположено 45% норадренергических нейронов мозга. Нейроны же латеральной покрышки иннервируют многие гипоталамические ядра. Следует также указать, что адренергические нейроны имеют тесную взаимосвязь с серотониновыми нейронами ствола мозга, в частности расположенными в ядрах шва продолговатого мозга [4].
В мозге адренергические рецепторы представлены двумя типами – a и b. Причем каждый из этих типов имеет несколько подтипов. Важнейшие подтипы a-рецепторов – это a1- и a2-рецепторы [1]. Они, в свою очередь, подразделяются еще на несколько подгрупп. Все подтипы адренергических рецепторов являются постсинаптическими, за исключением a2, которые могут быть пресинаптическими. Физиологическая активность постсинаптических рецепторов повышается в результате их связывания с норадреналином. Это способствует изменению проводимости сигнала в аксонах, а также экспрессии генов в постсинаптических нервных клетках. В отличие от них пресинаптические a2-рецепторы регулируют выброс норадреналина, в связи с чем они называются ауторецепторами [5]. Этот тип рецепторов локализуется в терминалях аксонов, а также теле нейрона и расположенных рядом дендритах. При связывании a2-рецепторов норадреналином они «выключают» дальнейший выброс данного нейромедиатора. Указанный механизм известен как регулирующая негативная обратная связь [6]. При стимуляции рецепторов этого подтипа нейрон прекращает свою импульсную активность, что, как считается, препятствует перевозбуждению норадреналиновых нейронов.
Препараты, которые стимулируют пресинаптические a2-рецепторы, могут тормозить или блокировать выброс норадреналина. В то же время химические вещества, которые являются антагонистами этих рецепторов, снижают отмеченный эффект торможения и тем самым усиливают высвобождение норадреналина [5, 7].
Здесь следует подчеркнуть еще одно обстоятельство. Дело в том, что норадреналин может регулировать серотониновые рецепторы, так же как серотониновые рецепторы могут влиять на активность норадреналиновых [3, 8, 9]. При этом существует не только регулирующая негативная обратная связь через a2-адренорецепторы, при активации которых подавляется выброс серотонина в окончаниях аксонов. Имеется еще и положительная обратная связь, которая реализуется через a1-адренорецепторы, расположенные на теле и дендритах нейронов. Их активация в этом случае усиливает выделение серотонина. Таким образом, норадреналин может оказывать двунаправленное влияние на функции серотониновых рецепторов [10]. Если преобладает активность a2-адренорецепторов в окончаниях аксонов серотониновых нейронов, то выброс серотонина падает. Если же преобладает активность a1-адренорецепторов на теле и дендритах таких нейронов, то выброс серотонина усиливается [11, 12].
В свою очередь, как указывалось, серотонин может влиять на активность норадреналина [9]. Но при этом существует только негативная обратная связь, которая реализуется через некоторые подтипы серотониновых рецепторов. Аналогичный механизм работает и в отношении высвобождения дофамина [13]. Через негативную обратную связь серотониновые нейроны могут одновременно тормозить активность норадреналина и дофамина в префронтальной коре. Говоря другими словами, адренергические нейроны через различные подтипы рецепторов включены в целый комплекс регуляторных взаимосвязей, осуществляющих прямую и перекрестную регуляцию активности моноаминовых нейротрансмиттеров [14–16].
Выше уже отмечалось, что a1- и a2-адренорецепторы подразделяются еще на несколько групп. Немаловажное значение имеют a2A-, a2B- и a2C-подтипы [17]. a2A-Рецепторы широко представлены во многих отделах мозга, однако их наибольшая плотность отмечается в коре и голубоватом пятне. Считается, что эти рецепторы опосредуют эффекты норадреналина в префронтальной коре и с ними связаны такие симптомы, как невнимательность, гиперактивность и импульсивность [18].
a2B-Рецепторы сконцентрированы в таламусе и могут играть важную роль в реализации седативных эффектов норадреналина. a2C-Рецепторы локализуются главным образом в полосатом теле.
Помимо a-адренорецепторов в центральной нервной системе (ЦНС) широко представлены b-адренорецепторы [14, 19]. Однако характер их локализации и распределения менее изучен. Известно только, что b-рецепторы особенно широко представлены в коре больших полушарий и мозжечке. В неокортексе чаще встречаются b1-рецепторы, которые локализуются главным образом на теле нейрона. Их основным агонистом является норадреналин [20]. В мозжечке доминирует b2-тип рецепторов, которые в основном располагаются на клетках глии и сосудов. Этот подтип рецепторов более чувствителен к адреналину.
Оба подтипа b-рецепторов способствуют активации целевых клеток. Так, активация указанных рецепторов на пирамидальных клетках коры приводит к возрастанию их возбудимости, а в таламических релейных нейронах активация b-рецепторов способствует улучшению проводимости входных афферентных сигналов через релейные ядра таламуса.
Физиологическая функция b-адренорецепторов неоднозначна [21]. Так, b-рецепторы в неокортексе могут располагаться на интернейронах, и их активация сопровождается тормозными процессами. В тех же случаях, когда они обеспечивают прямое аксосоматическое взаимодействие с целевыми клетками, в этих клетках развиваются процессы возбуждения. Однако эффекты возбуждения рецепторов данного подтипа зависят от уровня тонической активации целевых клеток. По всей видимости, именно этот эффект b-адренорецепторов создает условия для сохранения общего уровня активации мозга, а также способствует поддержанию селективного внимания.
Обобщая сказанное, следует подчеркнуть, что a1- и b-адренорецепторы оказывают стимулирующее воздействие на импульсную активность нейронов головного мозга, тогда как a2-рецепторы обычно ее тормозят [14]. Поскольку же норадреналин имеет наибольшее сродство к a2-рецепторам, при низких концентрациях этого медиатора происходит торможение нейрональной активности, а при больших концентрациях – ее усиление, поскольку при этом норадреналин начинает связываться с a1- и b-рецепторами [10].
Следует указать, что функции норадреналина в ЦНС реализуются не только через синапсы. На терминалях адренергических нейронов нередко обнаруживаются специфические варикозные расширения, которые образуют на аксоне целую последовательность, напоминающую бусы. Подобные структуры обнаружены как на периферических адренергических терминалях, так и в различных областях мозга (кора больших полушарий, миндалина, гипоталамус и др.). Эти варикозные расширения обладают функциями пресинаптических окончаний, через которые норадреналин выделяется в межклеточное пространство. В результате его действие не сводится к локальной передаче от одного нейрона к другому, а реализуется также по механизму, который аналогичен диффузному воздействию на мозг гормонов – так называемой объемной нейротрансмиссии [10, 22].
Таким образом, разнообразие и неодинаковое распределение адренергических рецепторов в мозге, разнонаправленность их эффектов, перекрестные взаимодействия с рецепторами других нейромедиаторных и нейрогормональных систем, а также наличие различных вариантов трансмиссии норадреналина не позволяют на сегодняшний день однозначно прогнозировать эффекты адренергических препаратов, исходя только из нейрохимического и морфологического строения ЦНС [14, 23].
С этой целью обычно прибегают к проведению нейрофизиологических экспериментов и фармакологических проб [6]. Выработанные на такой комплексной основе научные концепции существенно помогают ориентироваться в указанном многообразии нейрохимических взаимодействий, в которые вовлечена адренергическая система. В частности, электрофизиологические исследования показывают, что в ЦНС норадреналин влияет на регуляцию функционального состояния, поддержание селективного внимания и консолидацию памяти [24, 25]. Он опосредует двигательную активность, мотивационное и эмоциональное поведение, регуляцию болевого порога, обеспечивает вегетативные проявления большинства эмоциональных реакций [2, 26], а также нейроиммунные и нейроэндокринные процессы [27–30].
Так, повышение тонуса норадренергической системы приводит к усилению двигательной активности и улучшению выработки реакций активного избегания болевых стимулов [31]. Понижение же активности норадренергической системы мозга вследствие блокады синтеза норадреналина приводит к уменьшению поведенческой активности, а реакции активного избегания замедляются или вообще исчезают [32].
Норадреналин оказывает значительное влияние на уровень общей психической активации – уровень бодрствования [2]. Этому способствует диффузный характер распределения норадренергических коллатералей в мозге. Вместе с тем наряду с поддержанием общего уровня бодрствования норадренергическая система выполняет важные функции, связанные с активизацией избирательного внимания [24, 33].
Еще одна функция адренергической системы сопряжена с регуляцией эмоционального состояния. Так, имеются убедительные данные, указывающие на то, что недостаточность норадренергической передачи может способствовать формированию депрессии. В то же время оптимальная активность этой системы необходима для выполнения когнитивных задач. Гиперактивация адренергической системы отмечается при тревоге и ажитации [34]. Норадренергическая система мозга принимает участие также в формировании эмоции ярости и агрессии [35].
Имеются данные и о том, что норадренергическая система, в частности нейроны голубоватого пятна, опосредуют процессы научения и памяти [7].
Говоря иначе, через адренергическую систему реализуется стимулирующее влияние на многие функции мозга, включая эмоциональные и когнитивные процессы. Одновременно эта система тесно связана с восприятием интерорецепторных и ряда возбуждающих внешних сигналов. В связи с этим можно сказать, что интегральная функция центральной адренергической системы заключается в обеспечении психофизиологических основ настороженности и селективного внимания при появлении новых и неожиданных раздражителей, а также трансформации поведения, необходимой для адаптации в изменяющихся условиях среды [2, 7].

Синтез и обмен катехоламинов

Образование норадреналина и адреналина в организме человека тесно сопряжено с обменом еще одного моноамина – дофамина, который также играет важную физиологическую роль. Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина, которая попадает в мозг из кровотока с помощью активного транспортера тирозина [36]. Внутри клетки тирозин подвергается последовательной химической трансформации при помощи трех ферментов. 
На I этапе с помощью ключевого для синтеза норадреналина фермента – тироксингидроксилазы тирозин превращается в ДОФА [37]. Далее фермент ДОФА-декарбоксилаза переводит ДОФА в дофамин. На последнем, III этапе, дофамин с помощью фермента дофамин-b-гидроксилазы конвертируется в норадреналин, который затем накапливается в синаптических пузырьках до тех пор, пока он не начнет высвобождаться под влиянием нервного импульса [38]. Однако для того, чтобы норадреналин начал выполнять свои физиологические функции, он должен быть доставлен из пузырьков в цитоплазму терминали нейрона. Этот процесс выполняется с помощью специального пузырькового транспортера моноаминов.
Действие норадреналина прекращается под влиянием двух основных ферментов, которые переводят его в неактивные метаболиты. Первый фермент – это моноаминоксидаза, который расположен на митохондриях пресинаптического нейрона. Второй фермент – катехол-О-метилтрансфераза, который, как считается, локализуется вне пресинаптических нервных терминалей [36]. При этом основными метаболитами норадреналина являются 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль и ванилинминдальная кислота [39].
Однако инактивация норадреналина возможна не только при помощи катаболических ферментов. Для этого существует также транспортный насос, удаляющий норадреналин из синапса без его разложения. Служащий этой цели активный норадреналиновый транспортер локализуется на пресинаптической терминали. При этом неизрасходованный норадреналин может быть либо вторично использован при прохождении нервного импульса, либо подвергнут разложению с помощью описанных катаболических ферментов.

Психофармакологические адренергические средства

Возможности фармакологического воздействия на адренергическую передачу нервных импульсов довольно разнообразны [40, 41]. Направленность действия веществ может быть следующей:
1) влияние на синтез норадреналина;
2) нарушение депонирования норадреналина в везикулах;
3) угнетение ферментативной инактивации норадреналина;
4) влияние на выделение норадреналина из окончаний;
5) нарушение процесса обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями;
6) угнетение экстранейронального захвата медиатора;
7) непосредственное воздействие на адренорецепторы эффекторных клеток.
При этом клинические проявления эффектов фармакологических препаратов, избирательно воздействующих на указанные механизмы, могут быть весьма сходными. К тому же целый ряд адренергических средств обладает возможностью влиять одновременно на несколько механизмов. Учитывая это, в медицинской практике чаще используется упрощенная классификация психофармакологических средств. Она исходит из представлений о том, что фармакологические препараты могут либо стимулировать, либо блокировать адренергическую систему. Ее стимуляция воспроизводит эффекты норадреналина, а блокада – оказывает противоположное действие.
Препараты, которые стимулируют адренергическую систему, называются адреномиметиками, или агонистами норадреналиновых рецепторов. Препараты же, блокирующие эту систему, обозначаются как адреноблокаторы или антагонисты норадреналиновых рецепторов. Таким образом, адреномиметики и адреноблокаторы влияют главным образом на адренорецепторы. Однако помимо них существуют еще вещества, которые блокируют адренергическую систему, но не через рецепторы, а косвенно. Они получили название симпатолитиков.
Все эти вещества с разными адренергическими эффектами широко применяются в медицине – кардиологии, пульмонологии, неврологии, урологии, дерматологии и других областях. Причем в зависимости от показаний используются либо адреномиметики, либо адренолитики или симпатолитики.
Особую значимость адренергические препараты имеют для психиатрии. Однако здесь ввиду сложности организации адренергической системы мозга их действие далеко не всегда можно свести к двум противоположным эффектам. Поэтому для квалификации эффектов адренергических средств в психофармакологии чаще используется их более дифференцированная классификация [10]. В основу ее положены либо клинические показания (например, стимуляторы, антидепрессанты, противоалкогольные средства и др.), либо конкретные механизмы действия (агонисты a1-адренорецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы, неселективные блокаторы b-адренорецепторов и т.п.) [42].
С учетом сказанного анализ применения адренергических препаратов в психиатрии лучше всего проводить исходя из клинических показаний, дополняя их рассмотрением известных механизмов действия [10, 43, 44].

Адренергические эффекты антипсихотиков

Антипсихотики в своем подавляющем большинстве являются антагонистами a1- и a2-адренорецепторов. Многие полагают, что блокада a1-адренорецепторов способствует подавлению позитивной симптоматики, тогда как блокада a2-адренорецепторов снижает выраженность негативных и когнитивных нарушений [45].
Выраженность антагонизма к адренорецепторам у разных препаратов варьирует в сотни раз. Как показано, наибольший антагонизм к a1-рецепторам из антипсихотиков отмечается у илоперидона, а наименьший – арипипразола, в то время как антагонизм к a2-адренорецепторам в наибольшей степени выражен у азенапина, а в наименьшей – у кветиапина [46]. Интересно, что в средних терапевтических дозах наиболее выраженный антагонизм к a2-адренорецепторам обнаруживается у клозапина.
Имеются данные о том, что выраженность ряда побочных эффектов антипсихотиков, в частности ортостатическая гипотензия, головокружение, тахикардия, обусловлены их аффинитетом к a-адренорецепторам. В частности, способность антипсихотиков блокировать сосудистые 
a1-адренорецепторы ассоциируется с ортостатической гипотензией, а тахикардия связана с увеличением высвобождения норадреналина вследствие блокады пресинаптических a2-адренорецепторов [47]. Что же касается нарушения проводимости сердца, астении и сексуальных дисфункций, которые также часто отмечаются при назначении антипсихотиков, то эти эффекты могут быть сопряжены с блокадой b-рецепторов [48].
Особого внимания заслуживает также место адренергической системы в метаболических нарушениях, которые являются одним из наиболее важных побочных эффектов при терапии атипичными антипсихотиками. Показано, что гиперинсулинемия, возникающая при назначении оланзепина, опосредуется a1-адренорецепторами [49].
Однако влияние на адренорецепторы может сказываться не только на побочных эффектах этих препаратов, но и оказывать модулирующее действие на их основной антипсихотический эффект. Так, согласно концепции, выдвинутой T.Svensson [45], выраженный антагонизм к a1-адренорецепторам может проявляться аугментацией влияния антипсихотиков на D2-дофаминовые рецепторы в мезолимбической области. В то же время блокада a2-адренорецепторов может способствовать повышению уровней как норадреналина, так и дофамина в префронтальной коре.
В литературе имеется ряд сообщений, подтверждающих это положение. В частности, рисперидон является сильным блокатором a-адренорецепторов [50]. Широкий спектр эффективности другого антипсихотика – кветиапина может быть объяснен тем, что его важнейший метаболит норкветиапин способен блокировать транспортер норадреналина [46, 51]. Это действие может усиливать общий антипсихотический эффект кветиапина, несмотря на то, что сам этот препарат обладает сравнительно низкой способностью связывать D2-дофаминовые рецепторы.
В целом ряде исследований показана эффективность аугментации эффектов антипсихотиков при купировании агрессивного поведения больных шизофренией и органическими психическими расстройствами с помощью таких b-адреноблокаторов, как пропранолол, метопролол, надолол и пинодол [46].

Адренергические эффекты антидепрессантов

Большинство антидепрессантов обладает способностью увеличивать выброс норадреналина. При изучении уже самых первых представителей препаратов этого класса (изониазида и имипрамина) было обнаружено, что они способствуют повышению уровня этого нейромедиатора. Было также показано, что у больных депрессией нарушен обмен норадреналина в голубоватом пятне, что выражается в повышении уровня предшественников норадреналина, тирозингидроксилазы и снижении плотности транспортера норадреналина. Концентрация 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля, который является главным метаболитом норадреналина, в спинномозговой жидкости положительно коррелирует с общим бременем депрессии на протяжении жизни, а его концентрация в слюне у мужчин коррелирует с клинической тяжестью депрессии [52, 53].
Многие антидепрессанты, включая классические трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминоксидазы, оказывают влияние на уровень норадреналина или функциональную активность адренорецепторов [54]. Однако, поскольку антидепрессанты первого поколения воздействуют сразу на несколько нейрохимических систем, выделение адренергических эффектов оказывается затруднительным, и их рассмотрение в данном обзоре нецелесообразно. Более продуктивным представляется анализ механизмов действия и клинических эффектов препаратов, которые обладают селективным действием.
Среди них селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина – СИОЗН (ребоксетин) [55]; ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (бупропион) [56]; ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – ИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин, милнацепран, левомилнаципран, дезвенлафаксин [54]; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, циталопрам), а также препараты с мультимодальным воздействием на a2-адренорецепторы [57–59]. Все эти средства прямо или косвенно модулируют эффекты норадредалина, а также его взаимодействие с другими нейромедиаторными и нейропептидными системами.
На адренергическую систему воздействуют классические СИОЗС, главным образом опосредованно, через блокаду серотониновых рецепторов на уровне ствола мозга, что приводит к увеличению высвобождения норадреналина и дофамина в коре больших полушарий [13, 60]. Кроме этого, такой препарат, как флуоксетин, наряду с его серотонинергическими свойствами обладает свойствами ингибитора обратного захвата норадреналина, что при больших дозировках может приобретать немаловажное клиническое значение [61]. Аналогичное действие имеет и пароксетин [62, 63]. При этом блокада a2-адренорецептеров может явиться перспективным средством аугментации эффектов антидепрессантов [64].
В значительно большей степени воздействие на адренергическую передачу оказывают препараты из группы ИОЗСН [65, 66]. Сочетанное повышение уровней серотонина и норадреналина в мозге в принципе должно способствовать усилению антидепрессивного эффекта, что в целом и наблюдается при использовании венлафаксина в повышенных дозировках [67]. Более того, преимущество ИОЗСН по сравнению с СИОЗС обнаруживается при терапии болевых синдромов, а также вазомоторных нарушений и других вегетативных симптомов при менопаузе (дулоксетин, дезвенлафаксин) [68, 69]. В этом плане особенно полезен милнаципран, ингибирующее влияние которого на обратный захват норадреналина выражен в наибольшей степени по сравнению с другими препаратами данной группы [70]. Со способностью ИОЗСН ингибировать обратный захват норадреналина и повышать в коре больших полушарий уровень дофамина связывают также их способность улучшать когнитивное функционирование при старческих депрессиях [24, 71, 72]. Интересно, что два препарата из группы ИОЗСН облают противоположным эффектом на a1-рецепторы мочевого пузыря. Если дулоксетин уменьшает недержание мочи, то милнаципран может в некоторых случаях его провоцировать [73, 74].
Вместе с тем в литературе периодически появляются работы, указывающие на недостаточную клиническую эффективность ИОЗСН в сравнении с СИОЗС, что говорит о неоднозначности описанных эффектов и необходимости проведения дополнительных исследований [71, 75, 76].
В контексте изучения адренергической системы особого внимания заслуживают средства, являющиеся агонистами адренергической и дофаминергической системы. К ним относится, в частности, антидепрессант бупропион [77]. Этот препарат является ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина. При этом, несмотря на активацию дофаминовой трансмиссии, он не обладает наркогенным потенциалом, что объясняется медленным и неполным характером связывания им дофаминовых рецепторов. Его психофармакологический эффект направлен на редукцию переживаний утраты, безрадостности, апатии, неуверенности и преодоление анергии [78]. Бупропион обладает активирующими и даже стимулирующими свойствами, улучшает когнитивные функции, часто используется для уменьшения повышенной сонливости, а также для снижения тяги к никотину при прекращении курения [79]. Имеется также положительный опыт применения этого препарата в сочетании с налтрексоном для лечения ожирения (но не при нервной анорексии, когда он может провоцировать судорожные припадки) [80]. Побочные эффекты бупропиона неотделимы от его основного эффекта на дофаминергическую и норадренергическую систему (бессонница, тремор, возбуждение, головокружение, головные боли, сухость слизистых, запор, тошнота, потеря аппетита, потливость) [56, 77].
Еще более специфичным агонистом адренергической системы является антидепрессант из группы СИОЗН ребоксетин [81]. Эффективность этого препарата как антидепрессанта в клинической практике оказалась весьма ограниченной и непостоянной (высокая частота остаточных симптомов – нарушения сна, утомляемость, нарушения психологической концентрации), поэтому в настоящее время он используется редко. Аналогично невысокой антидепрессивной активностью характеризуется и другой представитель этого класса – атомоксетин [82]. Тем не менее ребоксетин, как и атомоксетин, показал хорошую эффективность при лечении СДВГ [65, 83].
Опыт свидетельствует, что использование СИОЗН вызывает не только диффузное увеличение выброса норадреналина во всех норадреналиновых синапсах, но и способствует повышению уровня дофамина в префронтальной коре. Это вызывает широкий спектр изменений, которые включают не только терапевтические, но и побочные эффекты (бессонницу, головокружение, раздражительность, тревогу, артериальную гипертензию, диарею, тошноту, запор, недержание или задержку мочи, дисменорею, потливость, разнообразные сексуальные дисфункции). При этом высокие дозы СИОЗН, которые обычно оказывают активирующий эффект, на некоторых людей производят седативное воздействие. Возможно, что это обусловлено запредельным торможением корковых пирамидальных нейронов.
Важный механизм воздействия на адренергическую систему при использовании антидепрессантов связан с блокадой a2-адренорецепторов. Этот механизм реализуется препаратом миртазапин [84, 85]. Поскольку выброс норадреналина по механизму обратной связи блокируется его взаимодействием с пресинаптическими a2-адренорецепторами, расположенными на терминалях норадренергических нейронов, то блокада этих рецепторов будет приводить к усилению выброса норадреналина, в том числе в терминалях, идущих из голубоватого пятна в кору больших полушарий и ядра шва продолговатого мозга. В коре ингибирование a2-адренорецепторов, которые находятся в терминалях адренергических нейронов, приводит к понижению их активности. В свою очередь, активность указанных нейронов, которые в обычных условиях реципрокно подавляют деятельность серотониновых нейронов, падает. В результате снятия этого тормозного влияния под влиянием антагонистов a2-адренорецепторов выброс серотонина возрастает. В ядрах же шва эти препараты способствуют усилению выброса норадреналина из a1-адренорецепторов, которые расположены на теле и дендритах серотониновых нейронов. Это опять-таки приводит к активизации серотониновых нейронов и повышению уровня серотонина. Таким образом ингибиторы a2-адренорецепторов, как и ИОЗСН, приводят к возрастанию уровня как норадреналина, так и серотонина. Однако это достигается разными путями. В случае ИОЗСН – за счет блокады обратного захвата обоих трансмиттеров, а при применении миртазапина – за счет блокады a2-адренорецепторов. По всей видимости, этими особенностями действия миртазапина обусловлена его потенциальная способность при совместном назначении с галоперидолом снижать выраженность негативной симптоматики у больных шизофренией [86].
Таким образом, сам факт стимулирующего действия антидепрессантов на адренергическую систему свидетельствует о большой роли, которую играет эта система в патогенезе депрессии. Эти представления и были в свое время положены в основу так называемой моноаминовой гипотезы депрессий [87].
Ключевое положение данной гипотезы заключается в том, что депрессия развивается вследствие недостатка нейромедиаторов норадреналина и/или серотонина [88]. Эти воззрения позволили целенаправленно разработать новые классы антидепрессантов, эффект которых реализуется через повышение уровня моноаминов в мозге, что, в свою очередь, способствует постепенному изменению количества и чувствительности постсинаптических рецепторов, а также появлению сопряженного с этим клинического эффекта.
Как показано в последние годы, перестройки в рецепторном аппарате нейронов и глиальных клеток, по всей видимости, способствуют изменениям в экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротрансмиттерных рецепторов, а также увеличению продукции различных нейротрофических факторов, таких как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) [89]. Указанный механизм до недавнего времени считался универсальным для всех терапевтически эффективных антидепрессантов и рассматривался как общий завершающий компонент их фармакологического действия [90].
Однако все применяемые в настоящее время антидепрессанты обладают рядом общих недостатков. Среди них – задержка наступления фармакологического действия, недостаточная эффективность и частые рецидивы депрессии. Эти особенности действия антидепрессантов принято связывать с изменением чувствительности рецепторов к норадреналину и серотонину.
Вследствие этого, несмотря на то что повышение уровня моноаминов – важнейший элемент при фармакологическом лечении депрессий, в настоящее время активно исследуются новые мишени для воздействия на моноамины мозга. Такие работы показывают, что единого механизма в действии антидепрессантов не существует [91].
На протяжении последних лет активно разрабатываются новые подходы к терапии депрессий, которые отходят от классической моноаминовой концепции. К ним относятся назначение в качестве препаратов с антидепрессивным эффектом витамина D, ненасыщенных жирных кислот, а также применение транскраниальной магнитотерапии, фототерапии и ряда других [92–97].
Важнейшим достижением в этой сфере явилось открытие быстрого антидепрессивного эффекта кетамина [94]. Как оказалось, он обусловлен способностью указанного препарата блокировать NMDA-рецепторы [98], что приводит к активации AMPA-рецепторов и резкому усилению глутаматергической трансмиссии. В конечном счете все это способствует значительному возрастанию синаптической пластичности, опосредованной увеличением продукции BDNF [90]. На физиологическом же уровне описанные процессы приводят к общей активации, повышению устойчивости к длительному стрессу, адаптивной перестройке поведения и когнитивных процессов [99, 100].
Интересно, что редукция депрессивной симптоматики при использовании кетамина коррелирует с силой его психотомиметического действия [101], выраженностью фазы медленного сна, а также уровнем BDNF плазмы [102].
Таким образом, эти данные показали, что как «старые» представления о роли моноаминов в генезе и терапии депрессии, так и новые сведения о роли глутаматергической передачи замыкаются на проблему синаптической пластичности, которая, в свою очередь, ставит вопрос о функциональной значимости различных отделов мозга [89, 90]. Особенно интересные в указанном отношения структуры – передняя поясная извилина и миндалина, с которыми связывается поддержание рабочей памяти [103, 104].

Центральные агонисты и антагонисты норадреналина

В психиатрии применяется целый ряд препаратов, стимулирующих и блокирующих адренорецепторы. Для объяснения особенностей их действия необходимо обратить внимание на ряд адренергических механизмов, которые лежат в основе важных психологических симптомов психических расстройств [100]. Это, в частности, относится к связи между норадреналином, патологической тревогой и страхами.
Чрезмерный выброс норадреналина в голубоватом пятне способствует не только активации периферической вегетативной нервной системы, но и приводит к возбуждению и перевозбуждению других структур мозга [72, 105], в первую очередь это миндалина, префронтальная кора и таламус. Таким образом, повышение активности норадреналинергических структур может запускать целый ряд симптомов тревоги, таких как страх, кошмары, состояния повышенной возбудимости и напряжения, флешбеки и панические приступы [34].
Патогенетически происхождение тревожных состояний опосредуется двумя главными механизмами [10, 106]. Первый связан с адренергическими структурами мозга, тесно сопряженными с миндалиной, в которой происходит интеграция и первичная оценка сенсорной и когнитивной информации на предмет имеющейся угрозы. Считается, что субъективное переживание страха регулируется посредством реципрокных связей между миндалиной, орбитофронтальной корой и передней поясной извилиной. Нарушения переработки информации в префронтальной коре головного мозга под влиянием избытка норадреналина также, очевидно, играет в этом механизме существенную роль.
Что же касается двигательных компонентов тревоги, таких как борьба, бегство или замирание, то они опосредуются связями между миндалиной и периакведуктальным серым веществом мозга. А вегетативные и гормональные проявления тревожных реакций обеспечиваются связями миндалины с префронтальной корой, периакведуктальным серым веществом, гипоталамусом и гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой осью.
Вторая нейронная цепочка, сопряженная с клиническими проявлениями тревоги, является нейробиологической основой генерализованного тревожного расстройства. Этот симптомокомплекс тесно связан с нарушением высших когнитивных функций, включая процессы прогнозирования, и определяется беспокойством по различным малозначимым поводам, в основе которого лежит феномен так называемой непереносимости неопределенности. Указанные процессы реализуются через кортико-стриато-таламо-кортикальную нейронную цепь, в которой также имеются норадренергические структуры [107, 108]. Предположительно тревожное беспокойство опосредуется чрезмерной норадренергической стимуляцией адренергических постсинаптических рецепторов в миндалине и префронтальной коре, что также приводит к когнитивным нарушениям [100].
Теоретически многие проявления тревоги могут быть сопряжены с гиперактивацией a1- и b1-адренергических постсинаптических рецепторов в миндалине или префронтальной коре. На это указывает то, что ночные кошмары при тревожных состояниях могут быть уменьшены с помощью a1-адреноблокаторов. К препаратам этого класса относят антигипертоническое средство празозин.
Симптомы же страха и тревожного беспокойства могут быть уменьшены с помощью ингибиторов обратного захвата норадреналина. Однако при этом следует иметь в виду, что их назначение может в начальной фазе терапии привести к транзиторному усилению тревоги. Это, в частности, происходит при назначении ингибиторов серотонина и норадреналина, а также СИОЗН, в частности ребоксетина. При продолжительном же лечении подобные средства снижают чувствительность постсинаптических норадреналиновых рецепторов, в частности b1-рецепторов. Указанный эффект проявляется клинически выраженным уменьшением симптомов тревожного беспокойства. Особенно часто b-адреноблокаторы используются при терапии «исполнительской фобии» – одного из частых вариантов социальной фобии [109, 110].
С патологической тревогой тесно связана еще одна группа психопатологических состояний – это стрессовые расстройства. Одним из важных механизмом патогенеза посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) является адренергическая гиперактивация [111]. Как известно, усиление адренергических функций, наблюдаемое в опасных ситуациях, может способствовать чрезмерной консолидации памяти о них в миндалине [112]. Аналогичный эффект отмечается при использовании агонистов a1-адренорецепторов. В частности, с гиперактивацией указанных рецепторов связывается ряд ключевых проявлений ПТСР, таких как возбудимость, взрывчатость, тревога, панические приступы, флешбеки и кошмарные сновидения [113]. Сказанное дает основания полагать, что антагонисты a1-адренорецепторов могут оказаться полезными при лечении расстройств сна при ПТСР [114]. И действительно, как было показано в ряде работ, антагонист a1-адренорецепторов празозин оказывает выраженный эффект в отношении обусловленных ПТСР расстройств сна [115]. Этот эффект, по всей видимости, достигается за счет подавления связанных с тревогой архаичных когнитивных процессов, которые проявляются в состоянии сна [116]. Аналогичным действием обладает еще доксазозин, который в отличие от более новых антагонистов a1-адренорецепторов проникает через гематоэнцефалический барьер.
Клиническое применение адренергических препаратов в этих случаях осуществляется с целями предупреждения консолидации стрессовых переживаний, а также для ослабления их реконсолидации. Дело в том, что нарушения памяти и другие когнитивные сдвиги играют большую роль в их патогенезе. В частности, имеются указания на то, что b-адреноблокаторы, принятые в первые часы после стрессового события, могут существенно снизить вероятность возникновения ПТСР [117]. Аналогично при реактивации стрессовых переживаний их прием может ослаблять интенсивность эмоциональных реакций. Это происходит, как предполагается, вследствие способности b-адреноблокаторов вмешиваться в синтез и ресинтез белковых молекул, связанных с эмоциональной памятью.
Применение b-адреноблокаторов может способствовать улучшению адаптации больных раком молочной железы за счет снижения частоты интрузивных мыслей, связанных со стрессовой ситуацией [118]. Сходными эффектами обладает также агонист a2-адренорецепторов клонидин [119].
Следующий по важности синдром, в генезе которого принимает участие адренергическая система, – болевой [120, 121]. Очевидно, что целый ряд стрессовых событий вызывает боль и, в свою очередь, хроническая боль может вызывать стресс. Такие хронические болевые синдромы, как фибромиалгия или хроническая боль в спине нередко сопровождаются гибелью нейронов дорсолатеральной префронтальной коры, что может способствовать нарастанию когнитивной дисфункции. Кроме того, хроническая боль может сопровождаться уменьшением плотности нейронов в височной коре и таламусе, что, в свою очередь, предрасполагает к возникновению депрессии. В связи с этим хронические болевые синдромы сопровождаются не только физической болью, но и усталостью, нарушением концентрации, бессонницей, а также депрессией и тревогой [122].
Регуляция боли осуществляется по нескольким нейромедиаторным системам [123]. Среди них особое положение занимает нисходящий норадреналиновый путь, который начинается в адренергических нейронах голубоватого пятна, а также латеральной покрышки. Указанные нейроны, нисходящие в спинной мозг, ингибируют первичные афферентные волокна через активацию пресинаптических a2-адренорецепторов [124]. Это объясняет, почему такие агонисты a2-рецепторов, как клонидин могут облегчать боль у некоторых пациентов с хроническими болями.
В свою очередь, серотонин также может блокировать первичные афферентные волокна через постсинаптические 5-HT1B-рецепторы. С учетом этого использование ИОЗСН является терапией выбора для купирования нейропатических болей [68].
Еще одним психопатологическим состоянием, в генезе которого существенную роль играют адренергические процессы, является СДВГ. Указанный синдром чаще всего наблюдается у детей и связан с задержкой развития дофаминергической и адренергической системы [125]. Этому соответствуют различные нейроморфологические аномалии, локализующиеся преимущественно в области префронтальной области коры и базальных ганглиев [126]. Учитывая сказанное, СДВГ нередко трактуется как расстройство, характеризующееся нарушением регуляции обмена норадреналина и дофамина в префронтальной коре. Причем у некоторых пациентов имеет место дефицит норадреналина и дофамина, а других – избыток указанных нейромедиаторов. Данное расстройство чаще всего проявляется в детском возрасте, однако в значительном количестве случаев оно сохраняется и после достижения взрослости. В этом случае оно нередко осложняется коморбидными расстройствами (тревожные, депрессивные, расстройства личности и злоупотребление психоактивными веществами).
Целью лечения больных СДВГ является повышение эффективности информационных процессов в префронтальной коре и сопряженных с нею областях мозга (базальные ядра, миндалина, ядра таламуса и др.). При этом ставится задача повысить тоническую, но не фазовую активность норадреналина и дофамина [127, 128]. Это достигается за счет увеличения регуляции доставки препарата, а также степенью и продолжительностью связывания транспортера препаратами стимулирующего действия.
Дело в том, что при пониженном уровне дофамина и норадреналина в префронтальной коре у индивида происходит нарушение функций активного внимания, что, в свою очередь, способствует моторной гиперактивации и вызывает потребность в постоянной смене фокуса внимания. Для преодоления этого необходимо повышение дофамина и норадреналина до оптимального уровня. Это достигается с помощью стимуляторов и агонистов норадреналина [65, 129]. В тех же случаях, когда указанные медиаторы выделяются в избыточной концентрации (что бывает при стрессе, расстройствах поведения, психотических, а также маниакальных и смешанных состояниях), целесообразно добиваться снижения их концентрации [130]. С указанной целью могут применяться антипсихотики, блокирующие дофаминовые рецепторы (например, при тиках). При этом бывает оправданным сочетание препаратов с различным характером действия: антипсихотиков, стимуляторов, агонистов норадреналина, а также антидепрессантов СИОЗС. Во многих таких случаях происходит усиление тревоги, депрессии или злоупотребления психоактивными веществами. Выходом в подобных ситуациях является аугментация антидепрессантов или анксиолитиков с помощью тонических активаторов дофаминовой или норадреналиновой системы (ингибиторов обратного захвата норадреналина или агонистов a2-адренорецепторов) [10, 62].
Наиболее часто применяемым с этой целью за рубежом является препарат метилфенидат, ингибирующий процессы обратного захвата и транспорта как дофамина, так и норадреналина. Сходным действием обладает и другой стимулятор – амфетамин [131]. Однако места его связывания на дофаминовых и норадреналиновых синапсах несколько иные.
При применении стимуляторов с целью лечения СДВГ необходимо учитывать еще один фактор. Это – режим дозирования и фармакокинетические особенности препаратов. Наибольший успех достигается при постепенном и замедленном поступлении препарата, а также наиболее полном и длительном его связывании с дофаминовыми и норадреналиновыми рецепторами [10]. Это позволяет избегать опасной в плане формирования злоупотребления эйфории.
Для лечения СДВГ в последние годы все чаще используют препараты норадренолинергического спектра. Это в первую очередь атомоксетин [82]. Механизм его действия связан с ингибицией обратного захвата норадреналина. Поэтому он обладает и определенными антидепрессивными свойствами. Блокада обратного захвата норадреналина в префронтальной коре способствует повышению в этой области как концентрации норадреналина, так и дофамина. В то же время ввиду малого количества норадреналиновых нейронов в прилежащем ядре повышения концентрации этих медиаторов в подкорковых структурах не происходит. Поэтому указанный препарат не обладает наркогенным потенциалом. Сходными свойствами обладает еще один антидепрессант – ребоксетин из категории ингибиторов обратного захвата норадреналина, а также ИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин, милнацепран) [83, 132].
Особую группу представляют препараты агонисты a2А-адренергических рецепторов. a2A-рецепторы расположены преимущественно в префронтальной коре и голубоватом пятне, в то же время в прилежащем ядре, с которым связываются механизмы лекарственной зависимости, их мало. Считается, что указанные адренорецепторы играют важную роль в возникновении основных симптомов СДВГ. Учитывая это, при лечении СДВГ в последние годы все чаще стали использовать прямые агонисты a2A-адренорецепторов. К ним относятся гуанфацин и клонидин [133]. Последний является относительно неспецифическим агонистом a2-рецепторов и воздействует на a2A-, a2B-, а также a2C-рецепторы. Он обладает также рядом дополнительных фармакологических свойств, в связи с чем при его назначении возможны различные побочные эффекты [134]. В противоположность ему гуанфацин обладает максимальной специфичностью в отношении a2A-рецепторов, лишь в незначительной степени воздействуя на другие подтипы a2-рецепторов. Терапевтический эффект этого препарата обусловлен его воздействием на постсинаптические a2A-рецепторы, что приводит к улучшению когнитивного функционирования и упорядочению поведения.
В заключение этого раздела нельзя не упомянуть о возможной роли норадреналина в генезе шизофрении и, в особенности, параноидных состояний [135, 136]. Не исключено, что по крайней мере в ряде случаев шизофрении она провоцируется увеличением концентрации норадреналина, которое, в свою очередь, может быть следствием стресса или наследственной предрасположенности [48]. На это указывает повышение уровня норадреналина и его метаболитов в плазме крови и спинномозговой жидкости больных шизофренией, а также корреляция ряда психотических симптомов с уровнем данного медиатора [137]. Кроме того, об этом косвенно свидетельствует часто наблюдаемое обострение психоза при сочетанном назначении антипсихотиков с дезипрамином, который может повышать уровень норадреналина [138]. Следует подчеркнуть, что норадреналиновая теория не противоречит наиболее распространенным представлениям о том, что генез шизофренической симптоматики связан с повышением уровня дофамина или гипофункцией рецепторов NMDA. Она обращает внимание лишь на то, что повышение уровня норадреналина является дополнительным фактором, который следует учитывать для понимания патогенеза шизофрении и ее лечения. При этом нужно иметь в виду, что основным уязвимым моментом данной гипотезы остается то, что повышение норадреналина во время острого психоза может быть следствием не столько патогенетических факторов, запускающих процесс, сколько результатом психологического стресса, который сопровождает изменения сознания, восприятия и мышления [48].
Из норадреналиновой гипотезы шизофрении следует ряд мероприятий по повышению эффективности лечения этого заболевания. Так, применение антагониста a2-адренорецепторов клонидина и гуанфацина может понижать интенсивность психотической симптоматики, улучшать память и внимание, а также оказывается весьма полезным при возникновении поздней дискинезии, обусловленной нейролептиками [139, 140]. Использование антагониста a1-адренорецепторов празозина, как было показано на моделях психоза на животных, также перспективно при лечении шизофрении [141]. К этому же надо добавить и то, что в исследованиях 1980-х и 1990-х годов были обнаружены факты, указывающие на целесообразность в ряде случаев применения b-адреноблокаторов при терапии «исполнительской фобии» – адреноблокаторов в комплексной терапии шизофрении. Однако последующие исследования не смогли подтвердить эти предположения [142].
Тем не менее вопрос о применении препаратов, влияющих на уровень норадреналина в ЦНС, нельзя считать закрытым. Наоборот, использование препаратов, влияющих на a1-, a2- и b-адренорецепторы (клонидин, гуанфацин, пропранолон, празозин и др.), может оказаться целесообразным в случаях недостаточной эффективности антипсихотиков, появления поздней дискинезии, а также при наличии когнитивных нарушений у больных шизофренического спектра [48]. Естественно, что это следует делать при соблюдении необходимых мер безопасности и надлежащем отслеживании побочных эффектов.
Сказанное в отношении патогенеза и терапии расстройств шизофренического спектра может полностью относиться и к биполярному аффективному расстройству, поскольку генетические и нейрохимические аномалии, а также фармакотерапия аффективных расстройств имеют много общего с расстройствами шизофренического спектра [143–145].

Заключение

Обобщая сказанное, следует сказать, что адренергическая система мозга занимает важнейшее место в деятельности мозга. Ее изучение имеет огромное значение для нейробиологии, психофармакологии и психиатрии в целом. Накопленный в этом отношении объем знаний весьма значителен, но он нуждается в серьезном обобщении. На сегодняшний день понятно, что адренергические механизмы выполняют ключевые физиологические функции, такие как поддержание уровня бодрствования и активности, обеспечение оптимального уровня побуждений, эмоциональности, познавательной деятельности и реагирования на стрессоры. Эта система вовлечена в разнообразные структурно-функциональные, нейрохимические, генетические, иммунологические и эндокринные процессы. Сложность и разветвленность адренергической системы указывает на то, что она играет важную интегрирующую и опосредующую роль в формировании поведения, что особенно ярко проявляется при психоневрологических заболеваниях.
В связи с этим изыскание средств и способов нормализации и динамической «настройки» адренергической системы приобретает большую значимость для психиатрии. Однако традиционный подход, основанный на концепции «симптомов-мишеней» здесь вряд ли окажется продуктивным, поскольку вследствие многофункциональности адренергической системы результаты фармакологических воздействий далеко не всегда оказываются прогнозируемыми. Это связано с индивидуальными особенностями больных, динамикой их состояния, средовыми факторами и самой системной природой фармакологических эффектов [146].
С учетом сказанного современная психофармакология в дополнение к уже существующим средствам терапии нуждается в препаратах достаточно широкого спектра действия, показания к применению которых не были бы «привязаны» к определенным психопатологическим состояниям, а могли бы быть нацелены на отдельные психофизиологические системы. Одним из таких средств, действие которых направлено на регулирование активности адренергической системы, является отечественный препарат Пирроксан.

Перспективные направления использования препарата Пирроксан

Пирроксан по своим фармакологическим свойствам относится к адреноблокаторам, т.е. его фармакологический эффект связан с блокадой как периферических, так и центральных адренорецепторов. При этом данных о специфичности препарата в отношении какого-либо типа или подтипа адренорецепторов в доступной литературе не имеется. Такое положение, с одной стороны, затрудняет выработку каких-либо конкретных рекомендаций по его клиническому применению, но, с другой стороны, не исключает использования данного препарата при широком спектре состояний, сопровождающихся гиперактивацией адренергической системы. При этом логично допустить, что эффективность препарата будет существенно зависеть от исходных конституциональных особенностей индивидуума. В этом плане Пирроксан может быть использован как средство, с помощью которого могут производиться диагностическая оценка напряженности общего тонуса адренергической системы и его «плавное» изменение. Изучение ресурсов адренергической системы имеет большое значение при прогнозировании стрессовых реакций у здоровых лиц, при динамической оценке ряда психопатологических и нейровегетативных расстройств, а также для индивидуального подбора терапии. Это может оказаться весьма полезным при индивидуализации лечения, что связано с выявлением механизмов тревожных и депрессивных состояний, а также при подборе терапии для больных СДВГ.
Как было показано, широкое и варьирующее распределение адренергических рецепторов в мозге, разнообразие их типов и подтипов, неодинаковый характер связанных с ними функциональных эффектов, а также перекрестные взаимодействия с рецепторами других нейрохимических систем не позволяют однозначно предсказывать эффекты норадреналинергических препаратов. Это относится к широкому кругу психофармакологических средств, включая антипсихотики, антидепрессанты и стимуляторы. Объективированная оценка реакции на введение стандартных дозировок Пирроксана может производиться с помощью различных психофизиологических методов, например, оценки вариабельности сердечного ритма или кожно-гальванической реакции [147].
Оценивая эффекты Пирроксана как адреноблокатора, следует иметь в виду потенциальные мишени его фармакологического воздействия. Они по логике должны корреспондировать со структурой адренергической системы мозга. Поскольку норадренергическая система наиболее представлена в стволе мозга (голубоватое пятно и латеральные ядра покрышки), откуда волокна адренергических нейронов идут в лимбическую систему и гапоталамус, то эффекты этого препарата связаны с купированием психовегетативного возбуждения, а также регулированием взаимодействия вегетативной нервной системы и эмоций. Это находит подтверждение в успешном использовании данного препарата при купировании панических приступов и соматоформных вегетативных дисфункций. Не исключено, что он может оказаться полезным при терапии ряда психоэндокринных расстройств, сопровождающихся гиперактивацией адренергической системы (гипертиреоза, болезни Иценко–Кушинга, некоторых форм гипоталамических аменорей, перименопаузальных тревожно-депрессивных состояний) [148].
Наряду со сказанным Пирроксан может быть апробирован в качестве средства для аугментации эффектов антипсихотиков, поскольку мезолимбические отделы адренергической системы участвуют в формировании как позитивной, так и негативной симптоматики шизофрении. Сюда же следует отнести роль адренергической системы в формировании лекарственного диабета при назначении атипиков [149]. Последнее особенно интересно в связи с тем, что Пирроксан может в ряде случаев повышать уровень сахара.
Второй блок адренергической системы мозга связан с префронтальной корой, таламусом и отчасти – миндалиной. Эти структуры отвечают за процессы интеграции инстинктивно-эмоциональных и когнитивных процессов, формирование побуждений и прогнозирование деятельности. Здесь прежде всего следует обратить внимание на когнитивные нарушения, которые тесно сопряжены с тревожными расстройствами, а также депрессией. Дефицитарность когнитивных процессов – частое явление при депрессиях и генерализованной тревоге, особенно в пожилом и старческом возрасте [150, 151]. Модуляция адренорецепторов в префронтальной коре может заметно улучшать когнитивные функции у приматов и людей [152, 153].
Наконец, как уже отмечалось, норадренергическая систем играет большую роль в возникновении СДВГ. При этом расстройстве в префронтальной коре может фиксироваться не только недостаток катехоламинов, но и их избыток [10, 154]. Последнее особенно характерно для больных, длительно получающих стимуляторы, а также при наличии коморбидных стрессовых и тревожных расстройств, а также маниакальных и смешанных состояний в рамках биполярного расстройства [62].
С учетом того, что адренергическая система оказывает влияние на основные компоненты исполнительных функций (процессы смены установки, внимание, обратное научение и торможение реакций) [153]. С учетом того, что адренергическая система оказывает влияние на  исполнительные функций (процессы смены установки, внимание, обратное научение и торможение реакций), Пирроксан может быть использован для их дифференцированной оценки при изучении когнитивных нарушений.
К задачам изучения когнитивных процессов при тревожных и депрессивных состояниях примыкает оценка реакции адренергической системы на фоне возникновения телесных сенсаций при тревожных и тревожно-депрессивных состояниях. Пирроксан оказывает на эту симптоматику положительное действие [155]. Между тем данные биологических, генетических и нейровизуализационных исследований указывают на то, что усиление внимания к телесным сенсациям при паническом расстройстве сопряжено с повышением уровня бодрствования и гиперактивацией корковых структур, ответственных за формирование избирательного внимания [156]. Имеются основания полагать, что адреноблокирующее действие Пирроксана оказывает положительное влияние на телесные сенсации именно за счет устранения этой гиперактивации.
Еще одним перспективным направлением изучения клинического применения Пирроксана является его использование для лечения стрессовых психических расстройств [157]. Данные о влиянии адреноблокаторов на кошмарные сновидения у больных ПТСР побуждают детально изучить применимость Пирроксана для лечения стрессовых расстройств [114, 115].
Наконец, говоря о перспективных направлениях применения Пирроксана, следует обратить внимание на то, что адренергическая система может оказывать регулирующее влияние на иммунные процессы [27]. При лечении биполярного расстройства, а также при некоторых формах депрессивных и тревожных состояний у пациентов иногда отмечается появление крапивницы, которая может иметь как преходящий, так и хронический характер [158]. 
Хроническая крапивница, как и вообще аллергические реакции, часто бывает связана со стрессовыми и тревожными состояниями [159, 160]. В этой связи следует принять во внимание возможность использования Пирроксана как средства, обладающего не только противозудным действием, но и потенциально способным благоприятно влиять на психогенную аллергию. 
В заключение хотелось бы отметить, что в опубликованной литературе по препарату Пирроксан сведения о его возможных побочных эффектах и осложнениях отражены мало (за исключением возможного повышения уровня глюкозы крови). В связи с этим, как представляется, указанный препарат нуждается в дополнительном и достаточно обширном клиническом изучении.

Общая характеристика препарата Пирроксан

Пирроксан (Pyrroxanum) представляет собой 6-[бета-(3-фенилпирролидил-1')-пропионил] бензо-1,4-диоксана гидрохлорид – C21H23O3-HCl [161].
Механизм его действия связан с центральным и периферическим неселективным адреноблокирующим действием. Он блокирует постсинаптические a1- и пресинаптические a2-адренорецепторы независимо от места их локализации. Препарат понижает чувствительность адренорецепторов к норадреналину, а также изменяет проницаемость клеточных мембран.
Пирроксан проникает через гематоэнцефалический и гистогематический барьер. При этом он избирательно накапливается в гипоталамусе, задняя область которого содержит преимущественно норадренергические нейроны. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его эффективная концентрация достигается через 30–40 мин и сохраняется на протяжении 3–4 ч. Выводится почками. Пирроксан имеет большой объем распределения в различные ткани и жидкости, включая ликвор. Продукты его метаболизма способны надолго (до 10 сут) задерживаться в органах и тканях (плазма, головной мозг, печень, почки), что ведет к стойкому терапевтическому эффекту.
Пирроксан ослабляет передачу адренергических сосудосуживающих импульсов, устраняет спазм и расширяет периферические сосуды, особенно артериолы и прекапилляры; улучшает кровоснабжение мышц, кожи, слизистых оболочек. Подавляет возбудимость диэнцефальных структур мозга и регулирует тонус симпатоадреналовой системы.
В медицинской практике Пирроксан применяется при диэнцефальных и гипертонических кризах, его также назначают для ослабления синдрома отмены при морфинной, опийной, кодеиновой и алкогольной зависимости. Кроме этого, имеются и другие показания к применению Пирроксана, которые в основном связаны с его противотревожным действием. В частности, он показал эффективность при лечении соматоформных расстройств, ПТСР, оказывает выраженное лечебное действие при аллергодерматозах, хронической крапивнице, экземе и нейродермитах, протекающих с зудом, а также при климаксе, сопровождающемся гипертензией. Этот препарат применяют для профилактики морской и воздушной болезни [162].

Сведения об авторах
Бобров Алексей Евгеньевич – д-р мед. наук, проф. каф. психиатрии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова», рук. отд-ния консультативной и дистанционной психиатрии МНИИП филиала НМИЦ ПН им. В.П.Сербского. E-mail: bobrov2004@yandex.ru
Краснослободцева Лариса Алексеевна – доц. каф. психиатрии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: lara844@yandex.ru
Мутных Елена Михайловна – ассистент каф. психиатрии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: e.mut@yandex.ru