Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2019

Вторая часть обзора посвящена клиническим исследованиям препарата Церебролизин при деменциях (преимущественно болезни Альцгеймера и сосудистой деменции). Данные исследований показывают, что применение Церебролизина при деменциях в монотерапии и комбинации с антидементными препаратами оказывает достоверное улучшение как электрофизиологических параметров мозга, так и когнитивных функций с пролонгированным последействием в дозировках от 10 до 30 мл внутривенного введения препарата при однократном или повторяющихся курсах. Курсовое лечение сосудистой деменции подобно курсовому лечению при болезнях Альцгеймера, согласно большинству рассмотренных исследований, – 20 инфузий, чаще всего 5 инфузий в неделю в течение 4 нед. Имеется хорошая переносимость препарата при редких побочных действиях.
Ключевые слова: Церебролизин, болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция.
Для цитирования: Будза В.Г., Антохин Е.Ю., Палаева Р.И., Друзь В.Ф. Нейротрофины (Церебролизин) – перспективный путь в разработке болезнь-модифицирующей терапии нервно-психических заболеваний. Обзор (часть 2): клинические исследования при деменции. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (2): 31–40.

Neurotrophins (Cerebrolysin) – a perspective way in development of disease-modifying therapy nervous-mental diseases. Review (part 2): clinical studies in the studies in dementia

V.G.Budza, E.Yu.Antokhin, R.I.Palaeva, V.F.Druz
Orenburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 460000, Russian Federation, Orenburg, ul. Sovetskaia, d. 6
antioh73@yandex.ru

The second part of the review is devoted to clinical studies of the drug cerebrolysin in dementias (mainly Alzheimer's disease and vascular dementia). The data show that the use of cerebrolysin in dementias in monotherapy and in combination with antidementia drugs has a significant positive improvement in both the electrophysiological parameters of the brain and cognitive functions with prolonged aftereffect in doses of 10 to 30 ml IV infusions of the drug in single or repeated courses. The course treatment of vascular dementia is similar to the course treatment for Alzheimer's disease, according to the most described trials, 20 infusions per course, 5 infusions per week for 4 weeks. There is a good tolerability of the drug with rare side effects.
Key words: cerebrolysin, Alzheimer's disease, vascular dementia.
For citation: Budza V.G., Antokhin E.Yu., Palaeva R.I., Druz V.F. Neurotrophins (Cerebrolysin) – a perspective way in development of disease-modifying therapy nervous-mental diseases. Review (part 2): clinical studies in the studies in dementia. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (2): 31–40.

Исходя из современных достижений нейроморфологии, нейропсихиатрии и нейрофармакологии основными направлениями терапии нейродегенеративных заболеваний представляются следующие [10, 21, 23, 83]:
а) защита нервных клеток от токсических метаболитов, образующихся в ходе дегенеративных процессов;
б) влияние на метаболизм амилоидного b-белка и образование нейрофибриллярных филаментов;
в) непосредственная компенсация гипофункции холинергической системы с помощью холиномиметических средств;
г) активация других нейромедиаторных систем мозга, компенсирующих дефицит холинергических функций.

Болезнь Альцгеймера

К настоящему времени накоплен большой опыт применения Церебролизина в клинической практике и прежде всего в лечении органических поражений головного мозга, начиная от инсульта и заканчивая болезнью Альцгеймера (БА) [24, 35, 44, 61, 72]. Плейотропные эффекты этого препарата проявляются преимущественно в гиппокампе и фронтальной коре. Эти области мозга обусловливают как основные дементные синдромы, так и другие неврологические расстройства (различного рода энцефалопатии, в том числе и эндогенные). Полимодальность терапевтического эффекта Церебролизина позволяет отнести этот препарат к болезнь-модифицирующему, поскольку он воздействует на прогрессирование болезненного процесса путем его замедления или торможения [66, 67].
Особое место среди дементных заболеваний по негативному бремени для общества занимает БА [2, 3, 6–8, 25]. По мнению G.Plosker и соавт. [60], БА – «наиболее часто встречающаяся форма деменции (50–70% от общего количества)», по мнению других авторов, – 40–50% от общего числа деменций. Приведенные в предыдущих наших обзорах экспериментальные исследования нейротрофических ростовых факторов in vitro и in vivo на клеточном и молекулярных уровнях, а также клинические данные эффективности их на различные звенья нейродегенеративного процесса позволили выдвинуть новую терапевтическую стратегию нейродегенеративных заболеваний – «пептидергическую (нейротрофную)» терапию [16, 17].
Согласно О.А.Гомазкову [16], Церебролизин содержит набор нейропептидов (олигопептидов) с подобными эффектами действия, что и нейротрофические факторы головного мозга, в связи с чем этот препарат «воздействует на различные «мишени нейрональных структур», и осуществляет присущие нейротрофическим эндогенным факторам функции на различных популяциях клеток центральной нервной системы, корригируя различные звенья патологического процесса при деменции.
Для изучения клинической эффективности Церебролизина при БА были проведены рандомизированные двойные слепые и открытые плацебо-контролируемые исследования. При осуществлении таких плацебо-контролируемых работ в большинстве случаев первичные конечные точки оценивали по шкалам ADAS-cog/ADAS-cog+ и CIBIC+/GCI [GCI/CGIS/C] сразу после лечения или спустя несколько недель после окончания терапии [33, 35, 38, 70, 71]. Обнаружено в большинстве этих работ сопоставимое, статистически достоверное улучшение общих оценок по указанным шкалам у пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести БА [33, 60, 70] и у пациентов с более выраженными когнитивными нарушениями [34, 70]. Улучшение по этим шкалам отмечено и в случаях оценки состояния пациентов сразу после лечения [37, 69, 70] и в тех, когда оценку выполняли спустя несколько недель после приема последней дозы препарата [32, 34, 59]. C.Bаe и соавт. [37] опубликовали данные рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования эффективности Церебролизина, как уже указывалось, у больных легкой и средней степени тяжести БА, в которых не были обнаружены статистически значимые межгрупповые различия по шкалам ADAS-cog/ADAS-cog+. В этом исследовании после 4-недельного курса лечения Церебролизином первичный анализ результатов выполнен только на 12-й неделе. В другом более раннем многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [38] эффективности Церебролизина (34 пациента составляли испытуемую группу, 19 больных – контрольную) группа испытуемых получила Церебролизин (30 мл внутривенно капельно с раствором хлорида натрия) в течение 4 нед (5 дней в неделю), контрольная группа – плацебо. В отличие от предыдущих многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследований в данной работе, проводилась оценка результатов не только первичных переменных с помощью шкал ADAS-cog и CGIS/C, но и вторичных – с помощью шкал MMSE, GDS (шкала оценки старческой депрессии), Лоутона (IADL), индекса Катца (ADI). Терапевтический эффект Церебролизина в 2–3 раза превосходил эффект плацебо по шкалам ADAS-cog, CGIS/C и MMSE после 4 нед лечения. Более скромные результаты получены E.Ruether и соавт. [67] в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности Церебролизина у 120 больных со средней тяжестью БА – констатировалось лишь умеренное улучшение. Подобные результаты получены и M.Rainer и соавт. [62] у 80% из 645 леченных Церебролизином в той же дозе больных с БА (средней тяжести), однако достоверные данные, свидетельствующие о значимой эффективности препарата, зафиксированы у более молодого контингента пациентов с легкой тяжестью атрофического процесса. В многоцентровом исследовании (двойном слепом плацебо-контролируемом) S.Xiao и соавт. [82] при лечении Церебролизином (30 мл внутривенно капельно 5 дней в неделю) больных с легкой и умеренной тяжестью БА с оценкой результатов по шкалам MMSE и GCI первичных точек выявлено достоверное улучшение состояния пациентов.
В 2015 г. S.Gauthier и соавт. [47] опубликовали метаанализ 6 рандомизированных (5 из которых были двойные слепые) плацебо-контролируемых исследований (810 рандомизированных пациентов [784 ITT (96,8%) пациентов] с БА легкой и умеренной тяжести), где больные получали 
Церебролизин по такой же методике, что и в описываемых работах: 30 мл 5 дней в неделю в течение 4 нед. Отмечены достоверные положительные эффекты в пользу Церебролизина относительно плацебо в отношении когнитивных функций, оцененных по ADAS-cog/ADAS-cog+ или MMSE по окончании терапии; общего клинического впечатления, оцененного по CIBIC+ или CGI, а также общего положительного влияния от лечения (объединенная оценка когнитивной сферы и клинического впечатления) после окончания курса препарата и спустя 6 мес от начала терапии. Стоит отметить, что именно общее положительное влияние лечения (global benefit), которое представляет собой формальное объединение оценки изменения клинического впечатления и когнитивных функций [т.е. у больного должно наблюдаться улучшение когнитивной сферы, оцененное по шкалам, и он сам (люди, ухаживающие за ним) должен отмечать улучшение состояния], являющиеся в настоящий момент самыми важными доменами оценки состояния пациентов с БА, оценивается Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) при разработке и подтверждении эффективности препаратов для лечения деменции [85]. Важным моментом данного метаанализа является также проведенный анализ «риск/польза» от применения препарата. Выявлено положительно соотношение в пользу Церебролизина: NNT=3 (number needed to treat, число больных, которых нужно пролечить, чтобы получить пользу от терапии) для улучшения клинического впечатления и NNT=7 для общего положительного влияния от лечения к 6-му месяцу, при этом NNT=501 (вред от лечения) для отказа пациента от лечения в связи с нежелательным явлением. В заключение авторы делают вывод о том, что врачам, ищущим новые направления в лечении БА легкой и умеренной стадии, стоит рассматривать Церебролизин в качестве терапевтического агента.
E.Albrecht и соавт. [28] сообщили о применении Церебролизина при БА, констатировав, что его действие способствует восстановлению нормального уровня кровотока, нормализации церебрального метаболизма в теменных и височных областях мозга. Работами R.Ader и соавт. [27], B.Becher и соавт. [39], С.И.Гавриловой и соавт. [14] подтверждена, а также показана в экспериментальных исследованиях [15, 18, 19, 43, 48] нейроиммунотрофическая активность Церебролизина, посредством которой предотвращается активация клеток микроглии, индуцирующей астроглиоз. И.В.Дамулин [20] в своих исследованиях установил, что Церебролизин снижает уровень амилоидогенных пептидов, запускающих процесс нейродегенерации в случаях БА. Данные эффекты Церебролизина отмечены и в других работах [13, 15, 21, 25, 35, 37, 73]. В этих плацебо-контролируемых исследованиях констатировалось значительное клиническое улучшение, в частности ориентировки в окружающем, запоминания, воспроизведения прошлой информации, произвольного внимания, повышения продуктивности повседневной активности [54, 67]. S.Gauthier и соавт. [46] опубликовали результаты многоцентрового (14 клинических центров) двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 192 пациентов с БА легкой и умеренной степени тяжести, леченных Церебролизином (30 мл внутривенно капельно в 100 мг физраствора). Оценка клинического состояния проводилась до начала лечения, а затем с определением эффективности терапевтического воздействия Церебролизина через 1, 3, и 6 мес от начала лечения. Длительность исследования составляла 4 нед, каждую неделю проводилось 5 инъекций. Анализ первичных переменных происходил с помощью показателей шкал CIBIC+ и ADAS-cog, а вторичных – с помощью шкалы MMSE, Корнельской шкалы депрессии, шкалы оценки инвалидности, шкалы сохранности самоподдержки при осуществлении физических функций (Phisical Self-Maintenance Scale), шкалы активности повседневной жизни, шкалы оценки поведения при БА и рейтинговой шкалы клинических симптомов деменции. Через 3 мес проведения терапии Церебролизином анализ первичных переменных не обнаружил значимых различий испытуемой группы от группы плацебо по шкале ADAS-cog, однако достоверное различие между ними констатировалось по шкале CIBIS+ [позитивные показатели в испытуемой группе были у 70% пациентов, а в группе плацебо – 57% (p<0,007), статистически значимой оказалась разница в рейтинге клинической симптоматики: с положительной реакцией в используемой группе – 80%, в группе плацебо – 55%]. Значимое различие выявилось и по шкале DAD (disability assessment in dementia). Определилось, что после курса терапии Церебролизином следует улучшение в состоянии больных с увеличением активности в повседневной жизни и уменьшением поведенческих расстройств. Полученные данные, по мнению авторов, подтверждают способность Церебролизина замедлять прогрессирование БА, поскольку даже после прекращения лечения у больных сохранялась тенденция к улучшению их состояния. Авторы подчеркивают, что на общий рейтинг влияло возрастание способности пациентов к преодолению трудностей, возникающих в повседневной жизни, согласно данным шкалы инвалидности, которая связана с деменцией. Открытые исследования также подтверждают высокую эффективность Церебролизина по сравнению с плацебо, в частности по шкалам ADAS-cog, CIBIS+ и DAD [55]. Согласно M.Grundman и соавт. [49], в связи с участием в патогенезе БА нейровоспаления, провоспалительные триггеры, включая циркулирующие цитокины, активируют отложения амилоида и скопление глиальных клеток вокруг этих патологических амилоидных образований с высвобождением дополнительных порций цитокинов и активных форм кислорода, углубляя тем самым патологический нейродегенеративный процесс. Дефицит нейротрофических факторов (фактора роста нейрона – NGF, нейротрофического фактора головного мозга – BDNF, инсулиноподобного фактора роста-1 – IGF-1) способствует дегенерации базальных нейронов переднего мозга – основного источника ацетилхолина в мозге, нарушая трансмиттерную передачу сигналов при БА. Кроме того, в результате дефицита этих факторов ухудшается нейрональная пластичность, нарастает апоптоз, амилоид – как связанная патология с утратой синапсов [21]. Работы X.Alvarez и соавт. [32, 57] обнаружили нейровоспалительные изменения в головном мозге с увеличением в сыворотке крови фактора некроза опухоли (ФНО-a) со снижением нейротрофического IGF-1 у 251 пациента с БА с легкой и умеренно выраженной степенью тяжести. Эта работа с двойным слепым плацебо-контролируемым методом оценки эффективности вводимого пациентом капельно Церебролизина в дозах 10, 30, 60 мл или плацебо (физиологический раствор) в течение 4 нед с 5-кратным введением в неделю, а затем 2-кратным в неделю в течение 8 нед с периодом без лечения до 12 нед (общая продолжительность обследования 24 нед), выявила снижение циркулирующего в сыворотке ФНО-a и увеличение IGF-1. Эти эффекты Церебролизина способствуют уменьшению воспалительной и проапаптозной деятельности ФНО-a, стимулируют нейротрофическое действие и антиамилоидогенез IGF-1, тем самым замедляя прогрессирование заболевания.
Известно, что специфическим нейроморфологическим субстратом при нейродегенерации альцгеймеровского типа являются патологические изменения нейрофибрилл вплоть до формирования нейрофибриллярных клубков [1, 68]. 
Однако очень мало, по мнению E.Ruether и соавт. [68], в литературе достоверных данных о веществах, способных избирательно и эффективно влиять на эти патологические изменения. Было уже сказано [68] об эффекте Церебролизина с ингибированием повышенной экспрессии фермента кальцийзависимой протеазы кальпаин-2, которая, по мнению ряда авторов, катализирует патологический протеолиз МАБ-2 с образованием нейрофибриллярных изменений при БА.
Болезнь-модифицирующее действие Церебролизина проявляется при БА не только достоверным улучшением во время лечения когнитивных функций, общего функционирования пациентов, их активности в повседневной жизни [80], но длительно сохраняющимся эффектом после окончания курса лечения – в течение нескольких месяцев [68, 74]. В исследовании E.Ruether и соавт. [69] в течение 28-недельного слепого плацебо-контролируемого исследования у 149 пациентов с БА, леченных Церебролизином, сохранился в течение 2 мес положительный эффект после окончания терапии. Повторный курс лечения, проведенный в последующем (после 2 мес) Церебролизином, подтвердил сохранение долгосрочного положительного эффекта. Такую же длительность лечебного эффекта, сохраняющегося после активного курса, продемонстрировала и работа M.Panisset и соавт. [59] с двойным слепым исследованием применения Церебролизина (30 мл 5 дней в неделю на протяжении 4 нед) у 192 больных БА.
Поскольку одним из основных направлений терапии нейродегенеративных заболеваний является [21] непосредственная компенсация гипофункции холинергической системы, которая подвергается значительному разрушению в результате атрофического процесса при БА, а введение в эксперименте Церебролизина [77] стимулирует рост нейронов со специфическим действием на холинергические нейроны базальных отделов переднего мозга [71], а также повышение выживания холинергических нейронов в мозге трансгенных мышей [78], комбинированное лечение этого заболевания Церебролизином с ингибиторами холинэстеразы должно оказывать аугментированный эффект в связи с синергизмом их действий. Эффективность ингибиторов холинэстеразы (средств, воздействующих на одно из звеньев патогенеза БА) снижается с течением времени. Утрата эффективности этих препаратов, с одной стороны, обусловливается прогрессивной деградацией холинэргических нейронов, с другой, – дефицитом нейротрофических факторов, ответственных за сохранность их функционирования. Ряд научных данных свидетельствует об усилении выживаемости холинергических нейронов путем активации их специфических 
TrkA-рецепторов зрелым NGF, в то время как незрелый про-NGF вызывает гибель клеток путем воздействия на рецепторный комплекс, состоящий из низкоаффиного нейтрофинового рецептора p75NTR и сортилина. В связи с тем что при БА в головном мозге снижается присутствие TrkA-рецепторов с увеличением уровня про-NGF при отсутствии изменения уровня сортилина p75NTR возникает апоптоз и смерть холинергических нейронов [21]. Работа R.Nikolov [58] продемонстрировала возможность защиты холинергических нейронов от дегенерации применением нейротрофических средств, в частности Церебролизина, который может увеличивать и/или пролонгировать чувствительность этих нейронов к холинергическим средствам, улучшая клиническое состояние больных. В 28-недельном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании лечения пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести БА больные были разделены на:
1) получавших Церебролизин 10 мл ежедневно 5 дней в неделю в период 1–4 и 13–16-й недель исследования;
2) принимавших донепезил 5 мг per os в первые 4 нед, а затем 10 мг/сут;
3) получавших комбинированную терапию.
При проведении оценки общеклинического исхода обнаружены достоверные различия в группах Церебролизина и комбинированной терапии по сравнению с группой донепезила. 
Работами X.Alvarez и соавт. [33, 34] с двойным слепым сравнительным исследованием Церебролизина с донепезилом и их комбинацией (1-я группа – введение 10 мл Церебролизина в течение 4 нед по 5 дней в неделю; 2-я – прием донепезила 5 мг per os в течение 4 нед, а затем 10 мг в течение последующих 24 нед; 3-я – комбинированная терапия этими двумя препаратами с описанной схемой приема) обнаружено улучшение когнитивных функций по сравнению с исходным состоянием. Наиболее выраженный эффект наблюдался в группе с комбинированной терапией по шкалам ADAS-cog+, однако достоверных различий обнаружено не было при сравнении наименьших квадратов средних изменений с исходными условиями к 28-й неделе. Межгрупповые различия достигли статистической значимости только при сравнении 1 и 2-й групп в пользу Церебролизина по шкале CIBIC+ на 28-й неделе (p<0,05). В более поздней работе X.Alvarez и соавт. [36] сопоставлено лечение Церебролизином, донепезилом с определением изменения BDNF в сыворотке крови у 158 пациентов с БА легкой и умеренно тяжелой степенью и связь его уровня в зависимости от наличия ApoE 4 аллеля у больных. Дизайн исследования был таким же, как и в предыдущих его работах. Выявлено, что:
1) Церебролизин увеличивает уровень BDNF в мозге больных БА и в случаях комбинированной терапии его с донепезилом лечебный эффект аугментируется и прологнируется;
2) повышение фактора BDNF, индуцируемого Церебролизином, ассоциируется с повышением IGF-1;
3) уровень повышения BDNF был выше у носителей ApoE4 и обусловливал более выраженное улучшение когнитивных навыков.
Отмечено, что уровень BDNF значительно выше в группе с комбинированной терапией, чем в группах донепезила и Церебролизина. 
Сравнительное исследование лечебного эффекта у больных с легкой и умеренной тяжестью БА Церебролизина с другим ингибитором холинэстеразы ривастигмином и связи этого эффекта с ApoE4 было проведено С.И.Гавриловой и соавт. [45]. В данном исследовании Церебролизин вводился по 30 мл в 100 мл физраствора в одной группе больных, а во 2-й ривастигмин в максимально переносимой дозировке, продолжительность лечения – 16 нед. Оба вида лечения сразу по окончании показали достоверный клинический эффект. Через 8 нед после завершения терапии в группе с ривастигмином не было выявлено достоверных изменений по сравнению с исходными значениями ни по одной из психометрических шкал, в то время как в группе с Церебролизином наблюдалось достоверное улучшение по шкалам ADAS-cog и IADL, но не по шкале MMSE. Исследование также выявило связь между ApoE4-генотипом и терапевтическим ответом: у больных с присутствием этого генотипа ответ на лечение Церебролизином и ривастигмином был один и тот же, а при отсутствии ApoE4 у больных положительный эффект наблюдался в случаях лечения Церебролизином в 3 раза чаще, чем у леченных ривастигмином. Подобным образом у больных с присутствием ApoE4-генотипа отсроченные эффекты Церебролизина достоверно не отличались от эффектов ривастигмина, а при отсутствии такого генотипа эффект Церебролизина в 13 раз превышал эффект ривастигмина.
Следовательно, терапия Церебролизином, и особенно комбинации его с холинергическими препаратами, может обеспечить длительные и значимые положительные клинические эффекты у пациентов с БА, и это усиление и/или пролонгирование холинергического ответа в течение длительного времени обусловливает возможность замедления прогрессирования заболевания.
Курсовое лечение Церебролизином исходя из накопленного опыта проводится дозами от 10 до 30 мл в день у больных БА в течение 4 нед. Количество таких курсов должно зависеть от клинического ответа пациента, однако предполагается проведение 2–4 курсов в год с интервалами от 8 до 20 нед. В начале терапии считается более правильным проводить 2 последовательных курса лечения Церебролизином в течение 6 мес, поскольку имеются данные о наличии усиливающего эффекта, если 2-й курс проводится спустя 8 нед после окончания лечения. Необходимо помнить, что клинический ответ на Церебролизин более заметен к концу лечебного периода либо после него [9]. Описанное курсовое лечение рекомендовано на опыте применения Церебролизина при БА легкой и умеренной тяжести. Однако на поздних стадиях деменции, по данным R.Allegri и соавт. [29], наиболее эффективной является доза 60 мл.

Сосудистая деменция

Сосудистая деменция, по мнению А.Guekht и соавт. [50], скорее всего, представляет собой гетерогенный синдром, состоящий из нескольких различных клинико-морфологических единиц. Распространенность ее колеблется в зависимости от страны между 1,2 и 4,2% старше 65 лет. Ее частота увеличивается с возрастом. Ежегодно показатели заболеваемости сосудистой деменцией – 6–12 случаев на 1 тыс. населения старше 70 лет. Согласно D.Muresanu и соавт. [56], сосудистая деменция является второй по значимости причиной деменции после БА и составляет 50% от всех случаев деменций. За многие годы внимание было сосредоточено на потенциальных методах лечения: блокаторах кальциевых каналов, ацетилсалициловой кислоте, ингибиторах агрегации тромбоцитов, цитиколине и др. [50, 53]. Ингибиторы холинэстаразы и мемантин оказывают, по мнению А.Guekht и соавт., только довольно слабое улучшение познавательных функций [50].
Церебролизин является, по мнению этого автора, «исключительным компонентом» для лечения сосудистой деменции, поскольку велика необходимость во внедрении новых терапевтических стратегий для положительного влияния на когнитивные расстройства, связанные с цереброваскулярной патологией. Клинические исследования показали выраженное положительное с достоверными значениями улучшение когнитивной деятельности пациентов с сосудистой деменцией. Авторами использовались известные тесты, применявшиеся при БА (ADAS-cog, CIBIS+, CGI, MMSE, тесты на исполнительные функции – Trail-Making Test, активности повседневной жизни – DAD, способность к самостоятельному обслуживанию – PSMS, инструментальная активность в повседневной жизни – IADL) [4, 5, 32, 37, 67, 69, 70, 79, 81, 83]. А.Guekht и соавт. [50] провели двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование эффективности и безопасности лечения Церебролизином в течение 24 нед. Из 260 пациентов отобраны 242 человека, которые на всем протяжении лечения получали 100 мг ацетилсалициловой кислоты. Эти больные были разделены на 2 группы, участникам одной из которых внутривенно вводили Церебролизин 20 мг со 100 мл физиологического раствора, другой – плацебо в виде 100 мл физиологического раствора. Церебролизин вводили 5 дней в неделю в течение 4 нед с последующим перерывом в 2 мес, и затем повторный курс лечения Церебролизином с такой же длительностью. Закончили лечение 217 пациентов (5,8% – в группе Церебролизина и 4,5% – в группе плацебо, основной причиной отказа от лечения был отзыв согласия). Оценка результатов проводилась по описанным тестам [4, 5, 32, 37, 67, 69, 70, 79, 81, 83].
Нежелательные явления легкой степени констатированы у 9,1% в группе Церебролизина и 5,9% – в группе плацебо в виде головной боли, астении, головокружения. Только у 3 пациентов, принимавших Церебролизин, выявились тяжелые нежелательные явления: острый пиелонефрит – 1 пациент, злокачественные новообразования легких – 1 и у одного больного – рак ректосигмовидного отдела кишечника. Все эти тяжелые нежелательные явления не были причинно-следственно связаны с введением Церебролизина.
Эффективность препарата Церебролизин констатировалась по всем тестам у всех больных, со значительным улучшением их функций и состоянием по сравнению с плацебо. Авторы делают вывод, что Церебролизин продемонстрировал эффект у больных с легкой и средней степенью тяжести сосудистого слабоумия, который явно выходит за рамки симптоматического лечения. Более ранние исследования X.Alvarez и соавт. [30, 56] показали, что у пожилых больных контрольной группы с сосудистой деменцией при введении Церебролизина улучшались как когнитивные функции, так и a-частотный диапазон электроэнцефалографии (ЭЭГ). Была обнаружена прямая корреляция между нарушением когнитивных функций и снижением уровня активности (замедление показателей ЭЭГ при черепно-мозговой травме) [31]. Многими авторами определено потенциально стабилизирующее воздействие Церебролизина на сосудистый процесс у больных сосудистой деменцией со значимым улучшением познавательных функций и глобального функционирования [32, 37, 59, 69, 70].
Работы D.Muresanu и соавт. [56, 57] были направлены на анализ количественных параметров ЭЭГ, соотношения определенных частотных анализов, выражаемых коэффициентом их силы мощности и отражающих замедление или активизацию ЭЭГ, ассоциированных с когнитивными нарушениями у больных с легкой и умеренной степенью тяжести сосудистой деменцией. Проводились анализ изменения когнитивных функций с помощью теста ADAS-cog, а также измерение количественных параметров ЭЭГ с вычислением коэффициента выраженности скорости частотных диапазонов (соотношение d + t/a + b). Увеличение данного коэффициента указывает на замедление ЭЭГ, в то время как его снижение – на десинхронизацию/ускорение ЭЭГ [31, 63]. Базовые показатели шкалы ADAS-cog демонстрировали значимые положительные корреляции с активностью d и t частотных диапазонов и отрицательные с a-диапазоном, что соответствовало возрастанию коэффициента мощности/активности ЭЭГ – отражение замедление/снижение активности параметров ЭЭГ. Это связано со снижением когнитивных функций у больных сосудистой деменцией. Оценивался эффект Церебролизина при введении 2 доз (10 и 30 мл) в сравнении с плацебо в изменении когнитивных функций и количественных параметров ЭЭГ. 41 пациент (21 женщина и 20 мужчин в возрасте от 51 до 88 лет, в среднем 70,7±1,6 года) с легкой и умеренной тяжестью сосудистой деменции были включены в пилотное плацебо-контролируемое исследование и разделены на 3 группы:
1) введение Церебролизина 10 мл (n=16);
2) введение Церебролизина 30 мл (n=15);
3) введение плацебо (n=10).
Общий объем инфузии составлял 50 мл. Корреляционные отношения между оценкой уровня когнитивных функций и количественных параметров ЭЭГ после лечения Церебролизином (обеими дозами) показали значительное снижение баллов по ADAS-cog с ускорением/возрастанием активности паттерна ЭЭГ, в то время как в группе плацебо каких-либо статистически достоверных изменений не произошло. Эти данные согласуются с данными, полученными в ранее проведенном двойном слепом клиническом исследовании подобных больных, в котором констатировали наибольшее улучшение когнитивных расстройств при введении 10 мл Церебролизина [32], а также соответствуют результатам проведенных ранее работ, в которых отмечается значительное улучшение памяти и внимания после лечения Церебролизином [62].
Открытое расширенное исследование D.Muresanu и соавт. [57] показало значительное достоверное улучшение познавательных функций и положительных изменений параметров ЭЭГ в виде уменьшения коэффициента мощности с возрастанием активности ее. Усиление активности ЭЭГ, индуцированное Церебролизином, имело дозозависимый характер с большим положительным влиянием при введении 30 мл Церебролизина. Найденная в этом исследовании взаимозависимость познавательных функций и активности ЭЭГ и их параллельное улучшение при воздействии Церебролизина подтверждают концепцию P.Taishi и соавт. [76] об использовании количественных параметров ЭЭГ в качестве биологических маркеров (контроля эффективности) у больных сосудистой деменцией в клинических исследованиях при комбинации Церебролизина с другими препаратами.
Таким образом, Церебролизин, редуцируя активность d-частотного диапазона с увеличением активности a-диапазона, значительно снижает коэффициент мощности ЭЭГ с возрастанием активности (ускорения) паттерна ее. Это активирующее влияние лечения Церебролизином на параметры ЭЭГ у больных сосудистой деменцией, по мнению авторов, может опосредовать изменения метаболизма головного мозга, поскольку предполагаются корреляционные соотношения между параметрами ЭЭГ и церебрального метаболизма глюкозы, найденные у пациентов с сосудистой деменцией [75]. Данное обстоятельство представлено работой R.Boado и соавт. [40], как мы указывали в экспериментальной части, в которой найдено, что Церебролизин способствует повышению проникновения через гематоэнцефалический барьер транспортера глюкозы – GLUT1, а увеличение поставки глюкозы в мозг – улучшению его метаболизма. Активация параметров ЭЭГ, обусловленная Церебролизином, наблюдается и после окончания лечения. X.Alvarez и соавт. в своем исследовании показали, что эффект Церебролизина по редукции коэффициента мощности частотных диапазонов ЭЭГ наблюдался спустя 3 мес после окончания лечения (30 мл, внутривенно, в течение 20 дней) пожилых больных с черепно-мозговой травмой [31]. Кроме продолжительности последействия Церебролизина по окончании терапии [57] выявлены схожий результат параллельного улучшения когнитивных функций и снижение коэффициента мощности частотных диапазонов ЭЭГ независимо от вводимой дозы препарата (10 или 30 мл). Однако авторы оставляют открытым вопрос дозозависимости эффекта Церебролизина и заявляют о необходимости дальнейших исследований данного явления в силу относительно короткой продолжительности лечения и небольшого размера выборки пациентов.
Наряду с «чистыми» формами деменций (БА, сосудистой деменции), по данным многих авторов, встречаются довольно часто смешанные деменции – сосудистая в сочетании с БА (с ранним и поздним началом последней) [2, 3, 7, 8, 24, 52, 53, 65].
В нашем исследовании деменций позднего возраста из 223 стационарных больных деменцией альцгеймеровского типа (поздний вариант БА) были диагностированы 92 пациента с «чистой» атрофией и 131 – смешанной деменцией [1]. Относительно недавние работы показали возможность дифференциального диагноза «чистой» сосудистой деменции и смешанной (сосудистая деменция в сочетании с атрофией Альцгеймера) с учетом медленных частот ЭЭГ, коэффициентов мощности a/d-частотных диапазонов сочетания очаговых и диффузных нарушений ЭЭГ. Результаты их работ позволяют использовать количественные параметры ЭЭГ в качестве биомаркеров диагностики сосудистой деменции в клинических исследованиях [57]. Результат исследования P.Taishi и соавт. [76] в эксперименте с крысами продемонстрировал: снижение концентрации ФНО-a вызывает уменьшение активности d-диапазона у этих животных, что можно использовать для мониторинга терапевтических мероприятий сосудистой деменции.
В крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 147 пациентов с сосудистой деменцией легкой и умеренной степени тяжести S.Xiao и соавт. [81] были получены данные, свидетельствующие об увеличении показателей шкалы MMSE по сравнению с исходными данными на 2,7 балла в испытуемой группе (введение Церебролизина 30 мл в день в течение 5 дней 4 нед) и 1,7 балла в группе плацебо (p=0,028).
В ряде пилотных исследований эффекта Церебролизина у больных сосудистой деменцией при введении его в дозах 10 и 30 мл в день (5 дней в неделю в течение 4 нед) с одновременной оценкой количественных параметров ЭЭГ при контроле плацебо подтверждены результаты работ D.Muresanu и соавт. [57] о достоверной позитивной связи между изменениями когнитивных функций и количественных параметров ЭЭГ.
Шесть рандомизированных плацебо-контролируемых исследований Церебролизина с участием 597 пациентов были подвергнуты метаанализу [42], который выявил положительное влияние этого препарата на общие когнитивные функции [шкала MMSE, разница взвешенных средних (РВС) 1,1; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,37–1,82]. Аналогичный результат получен при использовании шкалы ADAS-соg+ (РBC 4,01; 95% ДИ 5,36–2,66). Отмечено достоверное улучшение и общего клинического функционирования (относительный риск 2,71, 45% ДИ 1,83–4,00).
Н.В.Верещагиным и соавт. [11, 12] исследована эффективность лечения Церебролизином легких форм мультиинфарктной деменции у 60 пациентов с введением препарата утром и вечером (15 мл/сут) с плацебо-контролем (введение физраствора в той же дозе) в течение 28 дней. Было отмечено существенное улучшение a- и b-ритмов ЭЭГ параллельно со статически значимым повышением продуктивности функции абстрактного мышления и памяти (тест Арнольда–Кольмана), а также сокращение времени реакции на простые и сложные стимулы.
Положительные эффекты Церебролизина в отношении восстановления когнитивных функций и повышении качества жизни пациентов, страдающих как от нейродегенеративного, так и сосудистого заболевания, могут быть объяснены с точки зрения способности препарата влиять на компоненты нейрососудистой единицы: активировать процессы нейрогенеза и синаптогенеза (усиление дифференциации клеток-предшественников и образование новых синаптических связей) [93], олигодендрогенеза (восстановление структуры клеток глии) [94] и ангиогенеза (формирование новых сосудов через активацию VEGF+-клеток) [95].
Во всех исследовательских работах по эффективности и безопасности Церебролизина у дементных больных отмечается его хорошая переносимость. Нежелательные явления в диапазоне от более 1:10 000 до 1:1000 (редкие) включают нарушение питания (отсутствие аппетита) или беспокойство, зуд, головокружение при быстром введении препарата и/или усиление потоотделения. Очень редкие нежелательные явления с частотой не более 1 на 10 тыс. включают расстройства иммунной системы (гиперчувствительность, аллергические или местные воспалительные реакции), эпиприступы, расстройства сердечной деятельности (сердцебиение или аритмии, возникающие при форсировании введения препарата), гастроинтестинальные нарушения (диспепсия, диарея, запоры), реакции в месте введения препарата (покраснения или ощущения жжения) [24, 41, 47].
Результатом описанных работ стало включение Церебролизина в австрийские рекомендации по лечению БА (уровень В) и сосудистой деменции (уровень С) [86]. В рамках лечения БА препарат также представлен в практических руководствах в Аргентине [87], лечения БА и цереброваскулярных заболеваний – в Румынии [88]. В России входит в национальные рекомендации по лечению БА как на стадии профилактики (уровень С), так и лечения мягкой и средневыраженной деменции (уровень В) [89] и федеральные стандарты лечения деменции различной этиологии и БА [90–92].
Таким образом, применение Церебролизина при деменциях в монотерапии и комбинации с антидементными препаратами оказывает достоверное положительное улучшение как электрофизиологических параметров мозга, так и когнитивных функций с пролонгированным последействием в дозах от 10 до 30 мл внутривенного введения препарата при однократном или повторяющихся курсах. Курсовое лечение сосудистой деменции подобно курсовому лечению при БА, согласно описанным исследованиям, рекомендациям и стандартам терапии, – 20 инфузий, чаще всего 5 инфузий в неделю в течение 4 нед.

Сведения об авторах
Будза Владимир Георгиевич – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии, медицинской психологии ФГБОУ ВО ОрГМУ. E-mail: k_budda@orgma.ru
Антохин Евгений Юрьевич – канд. мед. наук, доц., зав. каф. клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО ОрГМУ. E-mail: antioh73@yandex.ru
Палаева Розалия Ильдаровна – ассистент каф. клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО ОрГМУ. E-mail: rozaliana8@mail.ru
Друзь Владимир Федорович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, медицинской психологии ФГБОУ ВО ОрГМУ. E-mail: vfdruz@mail.ru