Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2019

Цель настоящего исследования состояла в сравнительном изучении влияния различных по механизмам действия антипсихотических препаратов (кветиапина, арипипразола и галоперидола) на психопатологическую симптоматику и состояние нейрокогнитивных функций в процессе лечения больных шизоаффективным расстройством (ШАР). В исследование вошли результаты динамического изучения 121 больного в возрасте от 17 до 66 лет с диагнозом ШАР. В результате исследования был проведен анализ клинической симптоматики, характеризующей нарушение познавательных функций у обследованных больных, а также выполнено сопоставительное исследование соотношения нейрокогнитивных параметров и клиники ШАР. Результаты выполненной работы показали, что атипичные антипсихотики по целому ряду психофармакологических эффектов существенно превосходят галоперидол при лечении ШАР. На это указывают достоверный уровень взаимодействия этапа терапии и препарата при дисперсионном анализе повторных измерений суммарного балла PANSS, а также результаты спланированных попарных сравнений изменений этого параметра в процессе терапии тремя антипсихотиками.
Ключевые слова: шизоаффективное расстройство, арипипразол, кветиапин, галоперидол, антипсихотические препараты, когнитивные функции, ACE-R, FAB, тест Струпа, PANSS.
Для цитирования: Бобров А.Е., Мутных Е.М., Краснослободцева Л.А. и др. Влияние терапии атипичными нейролептиками на когнитивное функционирование пациентов с шизоаффективным расстройством. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (2): 53–57.

Influence of the therapy with atypical antipsychotic drugs on cognitive functioning of the patients affected by schizoaffective disorder

A.E.Bobrov1,2, E.M.Mutnykh1, L.A.Krasnoslobodtseva1, A.N.Bogdan1, Yu.V.Seiku1
1N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1;
2V.P.Serbsky National Medical Research Center of Psychiatry and Narcology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, Kropotkinskii per., d. 23 bobrov2004@yandex.ru

The objective of the present study consisted to comparatively study the influence of different by their actions antipsychotic drugs (quetiapine, aripiprazole and haloperidol) on psychopathological symptoms and on the state of neurocognitive functions in the process of treatment of the patients affected by schizoaffective disorder (SAD). The study comprised the results of dynamic study of 121 patients at the age from 17 till 66 years with the diagnosis of SAD. As a result of the study we realized the analysis of clinical symptoms which characterize the violation of cognitive functions of the audited patients and at the same time we realized the comparative study of the ratio between neurocognitive parameters and the clinic SAD. The results of this work demonstrated that atypical antipsychotic drugs for quite a number of psychopharmacological affects surpass haloperidol during the treatment of SAD. It is confirmed by a truthful level of interaction between the therapy stage and the medicine after dispersion analysis of repetitive measures of the total point PANSS and at the same time by the results of planned pairwise comparisons of measures of this parameter in the course of therapy with three antipsychotic drugs.
Key words: schizoaffective disorder, aripiprazole, quetiapine, haloperidol, antipsychotic drugs, cognitive functions, ACE-R, FAB, Stroop test, PANSS.
For citation: Bobrov A.E., Mutnykh E.M., Krasnoslobodtseva L.A. et al. Influence of the therapy with atypical antipsychotic drugs on cognitive functioning of the patients affected by schizoaffective disorder. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (2): 53–57.

Одной из основных патопсихологических характеристик таких тяжелых психических заболеваний, как шизофрения и шизоаффективное расстройство (ШАР), является нарушение когнитивных процессов, которое проявляется на всех этапах заболевания.
Исследования, посвященные ШАР, проводились с начала XX в. Е.Крепелин (1919 г.) указывал на существование большого количества случаев, которые по характеру своих клинических проявлений занимают промежуточное положение между ранним слабоумием и маниакально-депрессивным психозом.
Сам термин «шизоаффективный психоз» был введен J.Kasanin, который в 1933 г. описал 9 случаев психоза, существенно отличающихся как от шизофрении, так и от маниакально-депрессивного психоза.
До настоящего времени ШАР – одна из наиболее дискуссионных диагностических категорий в клинической психиатрии. На протяжении последних лет в изучении клинических проявлений ШАР был сделан ряд важных шагов (Г.П.Пантелеева, П.В.Бологов, 2008). Они касаются выделения ключевых клинико-типологических характеристик, влияющих на течение и прогноз ШАР. К ним относятся клинические варианты динамики (аффект- и шизодоминантный), тип доминирующего патологического аффекта (маниакальный, депрессивный, смешанный), а также характер преобладающего бредового синдрома (наглядно-образный, чувственный, интерпретативный).
В зависимости от характера заболевания при ШАР могут выявляться различные когнитивные нарушения: снижение внимания, памяти, скорости переработки информации и исполнительных функций. Отмечается также нарушение гибкости мышления, страдают его концептуальные и контекстуальные компоненты (J.Gold, P.Harvey, 1993; B.Gallhofer, 1995; T.Sharma, Ph.Harvey, 2000; И.Я.Гурович и соавт., 2004 и др.). Когнитивным нарушениям при хронических психозах в последние годы придается особенно большое значение (R.Bilder и соавт., 2002; D.Abrahamson, 1983; R.Silverberg-Shalev и соавт., 1981; J.Sweeney и соавт., 1991).
Исследования, проведенные на основе больших выборок данных с участием больных, страдающих шизофренией с разными формами и типами течения болезни, показывают: такие лица проходят многие нейрокогнитивные тесты хуже (в среднем на 1–3 стандартных отклонения) по сравнению с контрольной группой. При этом наиболее выражены нарушения внимания, памяти, скорости обработки информации и исполнительных функций (T.Sharma, Ph.Harvey, 2000).
Нейрокогнитивный дефицит во многом обусловливает нарушения социальной адаптации больных при выполнении повседневных бытовых действий, общественных, профессиональных обязанностей, негативно воздействует на уровень самостоятельности в социальном окружении. Так, по данным исследователей, нейрокогнитивный дефицит выявлялся не менее чем в 50% случаев, связанных с нарушениями социального функционирования (P.Harvey, 1983; M.Green, 1996). Более того, нейрокогнитивный дефицит являлся более значимым прогностическим признаком уровня и качества функционирования индивида в обществе, чем уровень позитивных либо негативных симптомов (D.Velligan и соавт., 1997).
Взаимосвязь нейрокогнитивного дефицита при шизофрении с уровнем социальной компетентности и адаптированности пациентов представляется чрезвычайно значимой для разработки реабилитационных программ, имеющих своей конечной целью восстановление когнитивного и социального функционирования больных.
Терапия и психосоциальная реабилитация ШАР имеет свои существенные особенности. Они связаны с недостаточностью эффекта традиционных нейролептиков в отношении аффективного компонента ШАР, высокой частотой их побочных эффектов, а также их неэффективностью при проведении профилактических мероприятий в отношении большой категории больных ШАР.
С учетом этого перспективной альтернативой традиционным нейролептикам являются атипичные антипсихотики. Такие препараты оказывают не только антипсихотическое действие, но и могут применяться для профилактики повторных приступов ШАР. Более того, имеются сведения, что они оказывают положительное прокогнитивное воздействие.
Вместе с этим, несмотря на то, что выраженность и характер когнитивных нарушений могут являться предиктором ответа на фармакотерапию, нейрокогнитивные пробы в целях определения показаний к дифференцированной терапии психических расстройств больных используются крайне редко. Поэтому немаловажное практическое значение приобретает дифференцированная динамическая оценка прокогнитивных эффектов разных групп антипсихотических препаратов, назначаемых больным ШАР.

Материалы и методы

В группу исследования были включены пациенты, классифицируемые по Международной классификации болезней 10-го пересмотра в рубрике F25 (ШАР). Пациенты наблюдались в Психиатрической клинической больнице №4 им. П.Б.Ганнушкина Департамента здравоохранения 
г. Москвы.
Критерии включения пациентов в исследование:
• наличие психического расстройства (F25), диагностированного на основании медицинской документации, анамнестических данных, клинико-психопатологического, нейрокогнитивного методов исследований;
• возраст 17–70 лет;
• добровольное согласие на проведение исследования;
• женщины детородного возраста допускаются к участию в исследовании при условии согласия применять приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции;
• согласие пациента на проведение лекарственной терапии.
Критерии исключения из исследования были одинаковыми во всех группах. В исследование не включались пациенты в случае наличия:
• органических поражений головного мозга;
• алкоголизма, наркомании, интоксикационных состояний, менингоэнцефалии, тяжелых черепно-мозговых травм, онкологических и других тяжелых соматических заболеваний в стадии обострения;
• противопоказаний для назначения изучаемых препаратов;
• отказа от участия в добровольном исследовании препаратов.
Пациенты были разделены на группы сравнения в зависимости от назначенного антипсихотика. Использовались препараты: кветиапин, арипипразол, галоперидол.
Основные методы исследования: анамнестический, клинико-патологический, неврологический, нейропсихологический, статистический.
Методами нейропсихологического исследования были изучены все включенные; использовались модифицированная Адденбрукская когнитивная шкала (Addenbrooke's Cognitive Examination – Revised – ACE-R), тест «Батарея лобной дисфункции» (Frontal Assessment Battery – FAB), методика словесно-цветовой интерференции для диагностики когнитивного стиля – тест Струпа.
Эффективность терапии оценивали с помощью шкал, позволяющих дать количественную и качественную оценку изучаемым показателям. Использовали: шкалу оценки положительных и негативных симптомов (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS), шкалу общего клинического впечатления, шкалу оценки побочных эффектов препаратов.
Статистическую обработку материала с учетом того, что распределение большинства изученных переменных не соответствовало нормальному, проводили методами непараметрической статистики (дисперсионный анализ – ДА по Краскелу–Уоллису, коэффициент корреляции Спирмена).

Результаты

Первоначальной задачей работы было изучение взаимосвязи клинических признаков ШАР, которые рассматриваются клиницистами как существенные для квалификации этого расстройства, с психометрическими характеристиками выраженности и структуры психопатологических нарушений у этой категории пациентов, которые используются для оценки эффективности лечения. Для психометрической оценки состояния пациентов использовалась шкала PANSS.
В результате исследования был проведен анализ клинической симптоматики, характеризующей нарушение познавательных функций у обследованных больных, а также выполнено сопоставительное исследование соотношения нейрокогнитивных параметров и клиники ШАР.
В частности, клинико-психопатологическим методом были прицельно рассмотрены особенности восприятия, мышления и памяти у всех пациентов, вошедших в группу обследования. Параллельно применялся ряд нейропсихологических методик, позволяющих дать обобщенную формализованную характеристику состоянию основных когнитивных функций (КФ) и процессов.
Обобщенные данные, касающиеся изменений когнитивного функционирования у обследованных пациентов по шкале ACE-R, представлены в табл. 1.
Как следует из табл. 1, в остром и подостром состоянии (при поступлении в стационар) у больных отмечалось выраженное снижение показателей, характеризующих функциональное состояние всех изученных когнитивных доменов.
Особенно заметными были нарушения в доменах вербальной беглости (скорости ассоциативных процессов), речевых процессов (понятийного мышления) и памяти, где снижение медианных значений составляло относительно нормативных значений 40–20%.
Таким образом, анализ данных, полученных по ACE-R, говорит о том, что у больных ШАР при поступлении отмечались отчетливые когнитивные нарушения. Они выражались как в значительном снижении общего уровня когнитивной деятельности, так и по отдельным доменам. Особенно заметными эти нарушения были в доменах речевых процессов, памяти и вербальной беглости.
В исследовании также проводилось сопоставление между данными, полученными в ходе проведения теста Струпа, и клиническими характеристиками пациентов.
Методика Струпа позволяет получить дополнительные показатели – вербальности и интерференции, предложенные Д.Броверманом.
На рисунке показаны усредненные результаты теста Струпа, выполненные больными ШАР, а также пациентами группы сравнения (пациенты, находящиеся в длительной ремиссии после перенесенной монополярной депрессии). Как следует из рисунка, у больных ШАР отмечается резкое замедление по параметрам прочтения. Причем, в отличие от аналогичных показателей у больных аффективным расстройством, при ШАР отмечается отчетливое замедление не только неконгруэнтного, но и конгруэнтного прочтения.
Наряду с ACE-R и тестом Струпа для исследования КФ у больных ШАР была использована FAB (табл. 2).
Распределение результатов обследования пациентов с ШАР в зависимости от клинического варианта этого расстройства каких-либо определенных различий выявить не позволяет. В работе были оценены изменения нарушений в процессе терапии и то, как они связаны с общим клиническим улучшением состояния.


В связи с этим было предпринято сравнительное динамическое изучение когнитивных и психометрических параметров состояния больных в процессе их фармакологического лечения традиционным (галоперидол) и атипичными антипсихотиками (кветиапин и арипипразол).
Изучение динамики психопатологической симптоматики, оцениваемой по PANSS, свидетельствует, что в результате лечения уменьшение выраженности расстройств превосходило 20% порог у 37 больных, принимавших кветиапин, 33 больных, принимавших арипипразол, и 22 больных, принимавших галоперидол. Всего доля успешно пролеченных пациентов при назначении атипичных антипсихотиков составила 84%, что несколько больше, чем при применении галоперидола.
Как показал статистический анализ (табл. 3), по всем шкалам PANSS по всем трем группам больных имеются статистически достоверные различия, отражающие позитивную динамику состояния больных ШАР.
Нормализация психопатологического состояния больных по PANSS на фоне галоперидола происходила несколько медленнее, чем при применении атипиков. Данное обстоятельство особенно заметно в отношении редукции негативной симптоматики. Под влиянием кветиапина и арипипразола в первую очередь уменьшалась выраженность умеренных депрессивных нарушений, а также негативной симптоматики. В отличие от этого при назначении галоперидола прежде всего происходила редукция бреда, возбуждения, враждебности и психотической тревоги.
Анализ данных по атипичным антипсихотикам показал следующее. На фоне лечения кветиапином общая выраженность психических расстройств заметно снижалась. На II этапе среднее значение суммарного балла по PANSS уменьшалось на 8% от исходного уровня, а на III – на 12,8% и достигло уровня статистической достоверности (p<0,001). При этом выраженность расстройств по шкале позитивных симптомов на II этапе понизилась на 1,9% (p<0,05), а на III – на 16,1% (p<0,001).
Дифференцированный анализ динамики психометрических, нейрокогнитивных и интегративных клинических параметров свидетельствует о том, что в изменении состояния больных проявляется отчетливая последовательность. Редукция негативных психических расстройств и восстановление большинства КФ на протяжении первых 3 нед лечения происходят сравнительно медленно. Терапевтические сдвиги по этим параметрам на отставленных этапах терапии (3–6-я неделя) существенно более значительны, и по своей величине они превосходят начальные изменения в 2–3 раза. Это наиболее заметно в динамике негативных психических расстройств по PANSS, всех параметров ACE-R. Динамика по тесту Струпа имеет более сложный характер: у ряда препаратов (арипипразол, галоперидол) прослеживается четкая этапность при выполнении 2 и 3 заданий этого теста, тогда как в других заданиях имеет место равномерное улучшение при выполнении проб.
Второй момент, на который следует указать при анализе работы, состоит в том, что разные антипсихотики неодинаково влияют на редукцию психических расстройств и нейрокогнитивные функции. Особенно заметно такое дифференцированное действие на негативную симптоматику по PANSS, а также на когнитивные процессы (память, ассоциативные процессы, понятийное мышление, функции гнозиса и праксиса, а также исполнительные функции). Во всех указанных случаях эффекты атипичных антипсихотиков более выражены по сравнению с антипсихотиком I поколения галоперидолом.


С учетом сказанного представляется важным дать интегративную оценку наблюдаемым в ходе терапии когнитивным сдвигам и соотнести их с изменениями, регистрируемыми с помощью традиционной интегративной и психометрической оценки.
Из приведенных данных можно сделать следующее заключение. Прежде всего негативная симптоматика по PANSS редуцируется с заметной задержкой в сравнении с позитивной и общей психопатологической симптоматикой. Во-вторых, восстановление КФ также происходит с некоторой задержкой и отстает от редукции позитивной симптоматики. При этом важно указать, что в начальном периоде лечения антипсихотики, вне зависимости от их класса, способствуют восстановлению функций памяти и понятийного мышления. Лишь на отставленных этапах терапии к этим процессам присоединяется восстановление ассоциативных процессов и исполнительных функций.
Данный момент представляется особенно важным, поскольку эффекты антипсихотиков традиционно связываются лишь с «эффектами устранения» – редукцией агрессии, аффекта и подавлением психотической симптоматики. Полученные в ходе данного исследования результаты свидетельствуют, что их лечебное действие может быть связано также с «эффектами восстановления», которые опосредуются памятью, понятийным мышлением и ассоциативными процессами. O.Hertrich в 1965 г. положил теорию симптомов-мишеней в основу обобщающей концепции дифференцированных показаний к применению специфических для психозов препаратов.
В связи с полученными результатами особый интерес вызывает изучение соотношения между динамикой клинической симптоматики и нейрокогнитивными нарушениями у больных ШАР. В ряде исследований, посвященных взаимосвязи между психопатологическими и когнитивными нарушениями при неаффективных психозах, показано, что психотические симптомы «ортогональны» по отношению к когнитивным. Говоря другими словами, прямой взаимосвязи между ними не существует. Это может указывать на различную природу указанных нарушений и обычно рассматривается как свидетельство того, что нейрокогнитивный дефицит представляет собой только почву для формирования психопатологических проявлений, определяющих нозографическую специфику соответствующих психозов. В настоящем исследовании показано, что указанная взаимосвязь не определяется не только при «продольном» изучении симптоматики, но и при ее динамическом исследовании. Это подтверждает высказанные ранее предположения о различной природе когнитивных и психопатологических проявлений ШАР и ставит перед психиатрами целый ряд важных методологических проблем, связанных с многосторонней оценкой психофармакологических эффектов.

Выводы

В процессе терапевтической динамики психического состояния больных ШАР целесообразно наряду с «эффектами устранения» выделять «эффекты восстановления», которые, в частности, опосредуются улучшением КФ. Общее клиническое впечатление обусловлено интегративной оценкой фармакологических эффектов обоих типов.
Нормализация состояния больных ШАР в процессе антипсихотической терапии имеет определенную последовательность, когда эффекты устранения и эффекты восстановления проявляются неодинаково.
В первоначальном периоде происходят редукция позитивной и общей психопатологической симптоматики, а также восстановление КФ (памяти и понятийного мышления и др.).
В последующем начинается более выраженная редукция негативной симптоматики, что сопровождается улучшением когнитивного функционирования: нормализацией ассоциативных процессов, улучшением исполнительных функций, а также восстановлением и других КФ. В этот же период происходит и повышение общей клинической оценки состояния больных.
Антипсихотики разных групп неодинаково влияют на редукцию КФ. Было выявлено преимущество атипичных антипсихотиков, которое проявляется прежде всего в восстановлении памяти, внимания и конструктивной деятельности.

Сведения об авторах
Бобров Алексей Евгеньевич – д-р мед. наук, проф. каф. психиатрии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова», рук. отд-ния консультативной и дистанционной психиатрии МНИИП филиала НМИЦ ПН им. В.П.Сербского. E-mail: bobrov2004@yandex.ru
Мутных Елена Михайловна – ассистент каф. психиатрии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: e.mut@yandex.ru
Краснослободцева Лариса Алексеевна – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: lara844@yandex.ru
Богдан Анатолий Николаевич – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: anatol.bogdan@gmail.com
Сейку Юрий Викторович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: juri.seyku@gmail.com