Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2023

Abstract
In the first part of this article, we presented the reader with the history of the discovery and study of the phenomenon of tardive movement disorders, described their clinical symptoms, classification of their varieties, epidemiological data on their prevalence in the psychiatric population, and emphasized the great social significance of this problem.
In the current, second part of the article, we present to the reader all the hypotheses available in modern scientific literature, put forward at different times by different authors, which discuss the possible pathophysiological mechanisms for the development of tardive movement disorders. We also show and substantiate that, according to modern concepts, the pathogenesis of tardive movement disorders is likely to be complex and multifactorial. It cannot be attributed or reduced to the simplest mechanistic hypothesis of the development of compensatory hypersensitivity of the D2 subtype of dopamine receptors in the striatum, as was believed previously.
According to the current mainstream view at the pathophysiology of tardive movement syndromes, factors such as oxidative stress, neuroinflammation and neurodegeneration, direct neurotoxic effect of psychotropic drugs and/or their metabolites, various neuroendocrine abnormalities (for example, brain insulin resistance, hyperactivity of the hypothalamic – pituitary – adrenal axis), neurochemical disturbances in neurotransmitter systems other than dopamine system itself (for example, in endogenous opioid, endocannabinoid, GABAergic, cholinergic, neurosteroid and other systems) – also play a substantial role.
Here the situation is in many ways similar to the situation that is currently developing in the field of research into the pathogenesis of, say, affective disorders or schizophrenia. With the accumulation of new knowledge in these areas, it also gradually became obvious that the pathogenesis of affective disorders cannot be reduced to or fully explained by the simplest monoamine hypothesis. Likewise, the pathogenesis of schizophrenia also does not fit well into the framework of the simplest, mechanistic dopamine hypothesis.
In the third and final part of this article, we will review and describe the currently available methods of treating tardive movement disorders, the evidence base for their use, indications and contraindications. We will also provide the reader with our own step-by-step algorithm for selecting treatments for these disorders.
Keywords: tardive movement disorders, tardive psychopathological syndromes, tardive dyskinesia, tardive psychosis, dopamine receptor hypersensitivity, pathophysiology, striatum
For citation: Yu.V. Bykov, R.A. Bekker. Tardive movement disorders as severe complications of psychopharmacotherapy. Part II – pathophysiology. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2023; 1: 6–25.

Введение
В предыдущей части нашей статьи мы представили читателю историю открытия и изучения феномена тардивных двигательных расстройств. Мы также подробно описали их клиническую симптоматику, классификацию их разновидностей, эпидемиологические данные об их распространенности в психиатрической популяции, описали демографические характеристики пациентов с тардивными двигательными расстройствами (стратификация групп риска по полу, возрасту, длительности применения психотропных средств и так далее), подчеркнули большую социальную значимость этой проблемы и ее сильное негативное влияние как на общее качество жизни пациентов, так и на эффективность собственно психотропной терапии (ввиду нередкой статистической связи развития тардивных двигательных синдромов с одновременным развитием тардивных психопатологических синдромов, таких как поздние психозы гиперчувствительности, или с развитием терапевтической резистентности).
В рамках настоящей, второй части этой статьи мы представляем читателю все найденные нами в современной научной литературе, выдвигавшиеся в разное время разными авторами, гипотезы относительно возможных патофизиологических механизмов развития тардивных двигательных расстройств. Мы также показываем и обосновываем, что, согласно современным представлениям, патогенез тардивных двигательных расстройств – по всей вероятности, является сложным и многофакторным, и что его нельзя сводить только лишь к простейшей механистической гипотезе о развитии компенсаторной гиперчувствительности D2 подтипа дофаминовых рецепторов в стриатуме, как считалось ранее.
В третьей, заключительной части этой статьи мы рассмотрим существующие на сегодняшний день методы лечения тардивных двигательных расстройств, доказательную базу для их применения, показаний и противопоказаний. В ней мы также предложим читателю наш собственный ступенчатый алгоритм выбора методов лечения этих расстройств, учитывающий особенности фармацевтического рынка России и стран СНГ.

Гипотезы о патогенетических механизмах развития  тардивных двигательных расстройств
На данный момент среди ученых отсутствует единая, общепринятая точка зрения на то, какие же именно патогенетические механизмы могут лежать в основе развития тардивных двигательных расстройств под влиянием длительной психотропной терапии [1].
Разными авторами в разное время были предложены несколько различных гипотез относительно патофизиологических механизмов, которые могут приводить к развитию тардивных двигательных расстройств у части пациентов, длительно получающих или ранее длительно получавших психотропную терапию. Среди выдвинутых разными исследователями в разное время гипотез – такие, как гипотеза развития компенсаторной гиперчувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов вследствие их длительной блокады; гипотеза истощения или недостаточности в работе системы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК); гипотеза недостаточности в работе холинергических систем; гипотеза о роли дисфункции эндогенной опиоидной или эндоканнабиноидной систем, нейростероидной системы; гипотеза о роли оксидативного стресса; гипотеза о роли нарушений в синаптической пластичности и синаптогенезе; нейротоксическая гипотеза; гипотеза дефекта во внутриклеточных и межклеточных адаптивных сигнальных каскадах и другие [2].
Важно отметить, что все перечисленные выше гипотезы отнюдь не являются взаимоисключающими. Скорее, они могут рассматриваться как взаимодополняющие. Наиболее вероятно, что патогенез тардивных двигательных расстройств является сложным и многофакторным, и что в развитии данных расстройств принимает участие одновременно несколько или даже одновременно много различных патогенетических механизмов [2].
Более того, представляется весьма вероятным, что у разных пациентов вклад каждого из предполагаемых патогенетических механизмов развития тардивных двигательных расстройств в проявление болезни (в то, что это двигательное расстройство развилось именно у этого пациента) может быть различным [2].
Рассмотрим каждую из основных гипотез о возможных механизмах патогенеза тардивных двигательных расстройств подробнее.

Гипотеза развития компенсаторной  сверхчувствительности постсинаптических  дофаминовых рецепторов стриатума вследствие их  длительной блокады
Одной из наиболее распространенных гипотез о патогенетических механизмах развития тардивных двигательных расстройств является гипотеза о том, что длительная, хроническая блокада дофаминовых рецепторов стриатума антагонистами дофамина (в частности, антипсихотиками, или, например, метоклопрамидом, прометазином, циннаризином) вызывает компенсаторное увеличение количества и плотности постсинаптических дофаминовых рецепторов в этой области мозга (их апрегуляцию) и/или развитие компенсаторной гиперчувствительности (сенситизацию) постсинаптических дофаминовых рецепторов стриатума к действию дофамина [1, 3].
Между тем давно известно, что избыточная или же недостаточно сбалансированная тормозящими ГАМКергическими и холинергическими влияниями, дофаминергическая активность в тех центрах стриатума, которые регулируют двигательную активность, может привести к появлению аномальных непроизвольных движений, таких как тики, хорея, гемибаллизм или стереотипии. Этот эффект можно наблюдать, в частности, при передозировке леводопы, D2/D3 агонистов или психостимуляторов, или при некоторых неврологических заболеваниях, таких как болезнь Хантингтона [1, 3].
Все применяемые сегодня в клинической практике антипсихотические препараты являются антагонистами или парциальными агонистами одного или нескольких подтипов дофаминовых рецепторов. Среди прочего, все применяемые сегодня антипсихотики обязательно должны являться антагонистами или парциальными агонистами именно D2 подтипа этих рецепторов. Наряду с этим различные антипсихотики могут обладать или не обладать также и другими рецепторными свойствами, которые, однако, в обсуждаемом нами контексте не являются существенными (они обуславливают либо нежелательные побочные эффекты антипсихотиков, либо, наоборот, смягчение некоторых их побочных эффектов, как в случае с антагонизмом к 5-HT2A подтипу серотониновых рецепторов, уменьшающим экстрапирамидные побочные явления, но, в отличие от сродства к D2 рецепторам, эти свойства не обуславливают собственно антипсихотический эффект). Предпринимавшиеся разными исследовательскими группами и фармацевтическими компаниями попытки создания антипсихотических препаратов с иными, не анти-дофаминергическими, механизмами действия пока не привели к успеху [4, 5].
Терапевтический эффект большинства известных на сегодняшний день антипсихотиков (за исключением, возможно, клозапина и кветиапина, которые даже при максимальных дозах занимают не более 50–55% D2 рецепторов мозга и, вероятно, имеют еще какие-то дополнительные механизмы реализации антипсихотического действия) обеспечивается благодаря блокаде не менее чем 65–70% от общего количества D2 рецепторов в мезолимбической системе (в случае полных антагонистов D2 рецепторов), или же благодаря парциальному агонизму к D2 рецепторам с занятием не менее чем 90–95% от общего количества D2 рецепторов в мезолимбической системе (в случае парциальных агонистов D2 рецепторов, таких как арипипразол, брекспипразол, карипразин) [6].
Однако проблема в том, что связывание антипсихотиков с D2 рецепторами головного мозга вовсе не является избирательным. Оно вовсе не ограничивается одной лишь только мезолимбической системой, где оно необходимо и помогает устранить продуктивную психопатологическую симптоматику (бред, галлюцинации, возбуждение и т. п.). Связывание антипсихотиков с D2 рецепторами в остальном мозгу приводит к развитию разнообразных побочных эффектов. В частности, их связывание с D2 рецепторами мезокортикальной системы приводит к развитию вторичной (ятрогенной) негативной симптоматики (так называемого «нейролептик-индуцированного дефицитарного синдрома»): апатии, абулии и когнитивных нарушений. Связывание антипсихотиков с D2 рецепторами туберо-инфундибулярной системы (гипоталамуса и гипофиза) приводит к развитию гиперпролактинемии. Связывание их с D2 рецепторами «центров удовольствия» в лимбической системе приводит к развитию ангедонии, первичной нейролептической дисфории и, в конечном итоге, нейролептической депрессии [6].
Аналогичным образом, связывание антипсихотиков с D2 рецепторами нигростриарной системы, при определенном уровне их блокады (выше 70-80%) – закономерно вызывает развитие острых экстрапирамидных нарушений, таких как лекарственный паркинсонизм, острая акатизия, острые дискинезии, острые дистонические реакции [4, 5, 6].
Между тем хорошо известно, что при любом возмущающем внешнем воздействии, в том числе фармакологическом, организм человека или животного всегда стремится к восстановлению гомеостаза, в числе прочего за счет «включения механизмов противодействия». В соответствии с этим, длительное лечение большинством клинически применяемых антипсихотиков (за исключением, опять-таки, лишь клозапина и кветиапина) закономерно приводит к компенсаторному повышению количества и плотности различных подтипов дофаминовых рецепторов (их апрегуляции), в первую очередь – рецепторов подтипа D2, в разных областях мозга, к компенсаторному повышению их чувствительности (сенситизации) к эндогенному дофамину (за счет повышения аффинитета рецепторов к дофамину, либо за счет усиления внутриклеточной передачи дофаминергического сигнала), а также к компенсаторному усилению биосинтеза и кругооборота дофамина. Эти эффекты наблюдаются в том числе и в нигростриарной системе, ответственной за регуляцию двигательных актов [4, 5, 6].
Вся эта совокупность компенсаторных перестроек приводит к тому, что измененная подобным образом дофаминергическая система мозга, и в том числе – дофаминергическая система стриатума, становится очень «хрупкой», несбалансированной. Поэтому даже небольшие, ранее не приводившие ни к каким неблагоприятным последствиям, флуктуации эндогенного уровня дофамина в мезолимбической системе, на фоне этой «хрупкости и чувствительности» – приводят к «ускользанию антипсихотического эффекта», за счет снижения уровня блокады D2 рецепторов в мезолимбической системе, вызванной антипсихотиком [7, 8].
Аналогичное «ускользание» от D2 блокады в стриатуме за счет компенсаторного увеличения количества, плотности и чувствительности D2 рецепторов в нем и/или компенсаторного усиления выделения в нем дофамина, согласно этой гипотезе, как раз и вызывает появление аномальных непроизвольных движений, то есть – тардивных дискинезий, тардивных дистоний, тардивных тиков и т. п., подобно тому, как эти же движения наблюдаются при передозировке леводопы, психостимуляторов или D2/D3 агонистов, и в противоположность лекарственному паркинсонизму (то есть гипокинезии), который наблюдается при «успешном сохранении» уровня блокады D2 рецепторов в нигростриарной системе [7, 8].
Эта гипотеза хорошо объясняет многие из наблюдаемых фактов, хотя и не все. В частности, она хорошо объясняет, почему у многих, даже у большинства (хотя и не у всех) пациентов с шизофренией и другими психотическими расстройствами при длительном лечении антипсихотиками происходит постепенное снижение эффективности этих лекарств, порой вплоть до развития полной или частичной резистентности к ним, и почему на фоне первоначально эффективной поддерживающей терапии у многих пациентов со временем возникают сначала кратковременные «прорывы» психотической симптоматики, а затем и полноценные обострения или рецидивы. Это во многих случаях вынуждает с годами или с каждым новым эпизодом болезни постепенно увеличивать дозы антипсихотиков, чтобы добиться того же эффекта. По крайней мере, те дозы, которые были достаточны у пациентов с первым эпизодом психоза, почти никогда не бывают достаточными уже во втором эпизоде, хотя это не всегда верно при сравнении второго и последующих эпизодов [6, 7, 8].
Эта гипотеза также хорошо объясняет, почему проявления тардивных двигательных расстройств обычно временно уменьшаются («маскируются»), или даже временно полностью исчезают, после повышения доз антипсихотиков (то есть после восстановления прежнего уровня блокады D2 рецепторов стриатума), но потом снова возвращаются в еще худшей, усиленной форме (повторное «успешное ускользание от блокады» в стриатуме на фоне дальнейшего прогрессирования компенсаторной гиперчувствительности D2 рецепторов). Или почему проявления тардивных двигательных расстройств обычно временно усиливаются (иногда – очень резко усиливаются) вскоре после снижения доз или полной отмены антипсихотиков, но с течением времени, при очень больших (многие месяцы и годы) сроках воздержания от их дальнейшего приема, имеют тенденцию к некоторому улучшению, а иногда (в 15% случаев) – даже к спонтанной полной их ремиссии [6, 7, 8].
Кроме того, эта гипотеза также хорошо объясняет, почему атипичные антипсихотики, дающие меньшую по сравнению с типичными антипсихотиками степень D2 блокады именно в нигростриарной области (и, соответственно, меньше, чем типичные препараты, вызывающие развитие компенсаторной гиперчувствительности D2 рецепторов именно в стриатуме), вызывают развитие тардивных двигательных расстройств гораздо реже, чем типичные антипсихотики. И почему клозапин и кветиапин, вообще не вызывающие развития феномена компенсаторной гиперчувствительности D2 рецепторов в стриатуме, в силу их относительно слабой D2 блокирующей активности – почти никогда сами по себе не вызывают развития тардивных двигательных расстройств (особенно это относится к клозапину) [6, 7, 8].
Наряду с уже упоминавшейся нами выше компенсаторной гиперчувствительностью дофаминовых рецепторов подтипа D2, некоторые исследования показывают, что развитие аналогичной компенсаторной гиперчувствительности дофаминовых рецепторов подтипов D3, D4 и D5 также может играть роль в патогенетических механизмах развития тардивных двигательных расстройств [9, 10].
На данный момент уже достоверно установлено, что компенсаторное повышение количества и плотности дофаминовых рецепторов подтипов D3 и D5 под влиянием длительного лечения антипсихотиками положительно коррелирует с развитием тардивных двигательных расстройств. Вместе с тем данные о роли изменений в количестве и плотности дофаминовых рецепторов подтипа D4 в патогенезе этих расстройств, и о том, происходят ли вообще изменения в этом подтипе рецепторов при терапии антипсихотиками (и любыми ли?), пока противоречивы [9, 10].
Однако, при всей своей привлекательности и простоте, и большой объясняющей силе, гипотеза «развития компенсаторной гиперчувствительности дофаминовых рецепторов стриатума под влиянием длительного приема антипсихотиков» как причины развития тардивных двигательных расстройств и тардивных психозов все-таки объясняет далеко не все наблюдаемые факты. В частности, она не объясняет, почему при лечении большинством антипсихотиков (кроме клозапина и кветиапина) компенсаторная гиперчувствительность дофаминовых рецепторов стриатума обязательно развивается у всех и всегда (это неизбежный и прямой биохимический эффект лечения антипсихотиками). Однако резистентность к антипсихотикам, тардивные психозы или тардивные двигательные расстройства развиваются все-таки не у всех пациентов, длительно получавших антипсихотики, а только у части из них (хотя и весьма значительной) [6].
Для объяснения этого феномена предложена гипотеза «сверхчувствительности», или «суперчувствительности» дофаминовых рецепторов (dopamine receptor supersensitivity) у пациентов с тардивными двигательными расстройствами или тардивными психозами. Эта «сверхчувствительность», по мысли авторов гипотезы, может количественно или качественно отличаться от «обычной», всегда развивающейся при длительной терапии антипсихотиками, компенсаторной гиперчувствительности или апрегуляции дофаминовых рецепторов (dopamine receptor hypersensitivity or upregulation). На данный момент само существование этих гипотетических отличий между состояниями «болезненной тардивной суперчувствительности» и «обычной компенсаторной гиперчувствительности» дофаминовых рецепторов пока не доказано. Неизвестно также, являются ли эти гипотетические различия количественными или качественными, и какова их биологическая сущность [6].
Также возможно, что в развитии тардивных двигательных расстройств у определенных пациентов и в их отсутствии у других пациентов, помимо всегда наблюдаемых при антипсихотической терапии изменений в чувствительности дофаминовых рецепторов, играют роль какие-то другие факторы, например одновременно происходящие или имевшиеся до начала терапии изменения в ГАМКергической, холинергической, эндогенной опиоидной, эндоканнабиноидной, нейростероидной или других нейромедиаторных системах мозга, оксидативный стресс, нейротоксическое действие антипсихотиков и др. [6].

Гипотеза о вовлечении норадренергической системы мозга
Известно, что экстрапирамидная (нигростриарная) система получает модулирующую иннервацию от «центральной норадренергической станции головного мозга» – голубоватого пятна, а также от структур лимбической системы. Нейроны различных структур нигростриарной системы экспрессируют на своих клеточных мембранах большое количество α- и β-адренергических рецепторов [11].
Также хорошо известно, что введение антипсихотиков как у пациентов, так и у здоровых добровольцев, и у лабораторных животных, всегда приводит к выраженным вторичным изменениям в функционировании не только дофаминергической системы мозга (через которую, по-видимому, первично и реализуется их антипсихотический эффект), но и двух других основных мозговых моноаминергических систем – норадренергической и серотонинергической [2, 12].
Поэтому уже достаточно давно были выдвинуты предположения о том, что изменения в норадренергической системе мозга под влиянием антипсихотиков, наряду с уже описанными нами в предыдущем разделе изменениями в дофаминергической системе (в частности, развитием компенсаторной гиперчувствительности дофаминовых рецепторов, ускорением биосинтеза и метаболизма дофамина), также могут играть роль в патогенезе тардивных двигательных расстройств [2, 12].
У части пациентов с тардивными двигательными расстройствами, действительно, обнаруживаются признаки гиперактивности норадренергической системы мозга, например повышенный уровень норадреналина и его метаболитов в ликворе [13, 14].
В соответствии с этим, предпринимавшиеся в разное время разными коллективами авторов попытки лечения тардивных двигательных расстройств с помощью различных фармакологических агентов, прямо или косвенно воздействующих на активность норадренергической системы (липофильных α1- и/или β-адреноблокаторов, α2-адреностимулятора клонидина, α-метилдофы, некоторых антидепрессантов, повышающих уровень норадреналина 
в ЦНС и способствующих постепенной десенситизации α- и β-адренорецепторов, например, дезипрамина или моклобемида), действительно, иногда приносили терапевтический успех у части пациентов с этими расстройствами [12, 15].

Гипотеза о вовлечении серотонинергической  системы мозга
Наряду с уже упоминавшейся нами в предыдущем разделе модулирующей норадренергической иннервацией от голубоватого пятна, экстрапирамидная (нигростриарная) система получает модулирующую иннервацию также от «центральной серотонинергической станции головного мозга» – ядер шва. Структуры лимбической системы модулируют активность нигростриарной системы как через норадренергические, так и через серотонинергические проекции. Нейроны различных структур нигростриарной системы экспрессируют на своих клеточных мембранах большое количество серотониновых рецепторов различных подтипов, прежде всего подтипов 5-HT1A, 5-HT2A и 
5-HT2C [11].
Также, как мы уже упоминали ранее, введение антипсихотиков и у пациентов, и у здоровых добровольцев, и у лабораторных животных всегда приводит к выраженным вторичным изменениям в функционировании не только дофаминергической системы мозга (через которую, как принято считать, первично и реализуется их антипсихотический эффект), но и двух других основных мозговых моноаминергических систем – норадренергической и серотонинергической [2, 12].
Поэтому уже достаточно давно были выдвинуты предположения о том, что изменения в серотонинергической системе мозга под влиянием антипсихотиков, наряду с уже описанными нами в предыдущих двух разделах изменениями в дофаминергической и норадренергической системах, также могут играть роль в патогенезе тардивных двигательных расстройств [2, 12].
У части пациентов с тардивными двигательными расстройствами обнаруживаются признаки гиперактивности серотонинергической системы мозга, например повышенный уровень серотонина и его метаболитов в ликворе [13, 14].
В экспериментах на животных было показано, что введение им L-триптофана, а также блокада 5-HT2A и/или 
5-HT2C подтипов серотониновых рецепторов с помощью ритансерина, кетансерина или сегансерина, либо модуляция активности 5-HT1A рецепторов с помощью буспирона, способна ослаблять не только «острые» экстрапирамидные побочные явления (острую акатизию, лекарственный паркинсонизм, острые дискинезии, каталепсию), но и проявления орофациальной тардивной дискинезии, вызванные предшествующим длительным введением экспериментальным животным галоперидола [16, 17, 18, 19].
Гипотезу о возможном вовлечении серотонинергической системы мозга в патогенез тардивных двигательных расстройств поддерживают еще два факта. Во-первых, это тот факт, что между полиморфизмами некоторых генов, имеющих отношение к регуляции работы серотонинергической системы (в частности, генов серотониновых рецепторов подтипов 5-HT2A и 5-HT2C), и риском развития тардивных двигательных расстройств обнаружена сильная корреляция [20, 21, 22, 23].
Во-вторых, это тот факт, что атипичные антипсихотики, являющиеся либо сильными блокаторами 5-HT2A и 5-HT2C подтипов серотониновых рецепторов (как большинство из них), либо сильными парциальными агонистами 
5-HT1A подтипа (как арипипразол, брекспипразол, карипразин), имеют гораздо более низкий риск развития тардивных двигательных расстройств при длительном лечении ими, чем типичные антипсихотики [6, 24].
В соответствии с этим, предпринимавшиеся в разное время разными авторами попытки лечения тардивных двигательных расстройств с помощью применения различных 5-HT2A/C антагонистов (ципрогептадина, тразодона, нефазодона, миансерина, миртазапина, ритансерина, кетансерина) или парциальных агонистов 5-HT1A рецепторов (буспирона), а также с помощью введения в пищу 
L-триптофана или 5-гидрокситриптофана, они действительно приносят терапевтический эффект у части пациентов с этими расстройствами [25, 26, 27].

Гипотеза о роли нарушений в мелатонинергической системе и в работе оси гипоталамус – гипофиз – надпочечники
Уже достаточно давно было выдвинуто предположение о том, что гиперкортизолемия и гиперактивность оси гипоталамус – гипофиз – надпочечники (ГГН), часто наблюдаемые при самых различных психических заболеваниях (в первую очередь – при стрессовых, аффективных и тревожных расстройствах, а также при острых психозах, протекающих с выраженным аффективным компонентом, с тревогой, страхом, возбуждением), могут повышать риск развития тардивных двигательных расстройств при длительном применении антипсихотиков [28, 29].
Предполагаемый патофизиологический механизм неблагоприятного влияния хронической гиперкортизолемии на риск развития тардивных двигательных расстройств при длительном лечении антипсихотиками может быть связан с торможением глюкокортикоидами нейрогенеза и усилением апоптоза нервных клеток. В самом деле, проапоптотический эффект длительно повышенных концентраций глюкокортикоидов наблюдается не только в лимбической системе, гиппокампе и префронтальной коре (хотя именно эти области мозга обычно оказываются наиболее пострадавшими от хронического воздействия высоких концентраций глюкокортикоидов, вплоть до развития частичной атрофии этих структур), но и в двигательных ядрах стриатума [28, 29].
Действительно, исследования показывают, что у пациентов с патологическим дексаметазоновым тестом (с полным отсутствием супрессии или с недостаточной супрессией уровня кортизола наутро после приема на ночь 1 мг дексаметазона) и/или с повышенным уровнем кортизола в крови, повышенной его суточной экскрецией в моче – риск развития тардивных двигательных расстройств при длительном лечении антипсихотиками повышен, по сравнению с теми пациентами, у которых дексаметазоновый тест и показатели базальной секреции кортизола находятся в пределах нормы [28, 29].
Важными доказательствами той патогенетической роли, которую гиперактивность оси ГГН может играть в развитии тардивных двигательных расстройств, является также ассоциация между определенными полиморфизмами в гене одного из подтипов рецептора меланокортина MCR-4 (меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), наряду с адренокортикотропным гормоном (АКТГ), является одним из продуктов расщепления проопиомеланокортина) и в гене рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона (КРФ) 1-го типа (CRH1R), и риском развития этого осложнения при длительном лечении антипсихотиками, а также то, что у экспериментальных животных, развивших орофациальную тардивную дискинезию под влиянием галоперидола, уровни МСГ и АКТГ в ткани гипофиза и уровень КРФ в ткани мозга выше, чем у тех животных, у которых она не развилась [22, 30].
Вовлечение оси ГГН в патогенез тардивных двигательных расстройств, наряду с вовлечением норадренергической и серотонинергической систем, хорошо объясняет такие факты, как усиление проявлений тардивных двигательных расстройств при стрессе, более высокую подверженность развитию этого осложнения антипсихотической терапии у пациентов с аффективными и тревожными расстройствами или с большим удельным весом аффективной и/или тревожной симптоматики в картине психоза, а также у более тяжелых и более острых пациентов, по сравнению с более легкими [28, 29].
Снижение с возрастом, а также при стрессе или при аффективных и тревожных нарушениях секреции мелатонина, который, помимо прочих своих эффектов, тормозит активность оси ГГН, может объяснять более высокую подверженность развитию этого осложнения антипсихотической терапии у пожилых пациентов, и опять-таки у пациентов с аффективными и тревожными расстройствами, с хронической бессонницей [29].
Положительное влияние назначения экзогенного мелатонина на проявления тардивных двигательных расстройств хорошо известно [29, 31].
Было показано, что лечение пациентов с психотической формой депрессии с помощью блокатора глюкокортикоидных рецепторов мифепристона или блокаторов биосинтеза кортизола (кетоконазол, метирапон) иногда приводит к улучшению не только по линии собственно депрессии, но и по линии нередко имеющихся у этих пациентов, вследствие предшествующего длительного лечения комбинациями антидепрессантов и антипсихотиков, тардивных двигательных нарушений. Это указывает на то, что антиглюкокортикоидные агенты (мифепристон, кетоконазол, метирапон) могут быть перспективными средствами лечения данного тяжелого осложнения психотропной терапии, и заслуживают прицельного изучения в этом контексте [32].
С другой же стороны, в 1988 году было опубликовано интересное клиническое наблюдение серии из двух случаев тардивной дискинезии и одного случая идиопатической сенильной хореи, в котором терапевтический успех принесло применение прямо противоположного подхода – лечения небольшими дозами синтетического глюкокортикоида преднизолона (15 мг/сут с последующим снижением до 10 и затем до 5 мг/сут). Авторы связали описанный ими антидискинетический эффект преднизолона с тем косвенным модулирующим влиянием, которое оказывают глюкокортикоиды на активность моноаминергических систем мозга, а также с их противовоспалительными, антицитокиновыми и мембраностабилизирующими свойствами [33].

Гипотеза о роли дисфункции или слабости ГАМКергической иннервации в экстрапирамидной  системе
Хорошо известно, что тормозные ГАМКергические интернейроны полосатого тела и бледного шара отвечают за поддержание баланса между прямым и косвенным стрио-паллидарными путями, между дофаминергической и холинергической иннервацией в нигростриарной системе, а также за точность и «энергетическую экономичность» произвольных движений, и за сдерживание избыточной, чрезмерно быстрой (подобной броску, хореиформной) или ненужной, бесцельной, хаотической двигательной активности [34].
Еще в 1979 году было показано, что ГАМК-миметик мусцимол способен уменьшать аномальные непроизвольные движения у пациентов с тардивными двигательными расстройствами [35].
В связи с этим была выдвинута гипотеза, что токсическое разрушение ГАМКергических нейронов при длительном воздействии антипсихотиков, или же изначальная слабость ГАМКергической нейромедиации в стрио-паллидарной системе у конкретного пациента, может служить одной из причин развития тардивных двигательных расстройств [36, 37, 38].
На животных моделях было показано, что избыток ГАМКергической иннервации в нигростриарной системе (например, вызванный электрической стимуляцией ГАМКергических вставочных нейронов бледного шара) – 
точно так же приводит к развитию симптомов паркинсонизма, как и недостаточность дофаминергической иннервации в ней (например, вызванная хирургическим или 
химическим разрушением клеток черной субстанции, истощением депо дофамина с помощью резерпина, или блокадой D2 дофаминовых рецепторов нигростриарной 
системы с помощью антипсихотиков) [4].
И наоборот, снижение ГАМКергической нейромедиации в нигростриарной системе лабораторных животных (например, с помощью хирургического или химического разрушения части бледного шара, содержащей ГАМКергические вставочные нейроны) – точно так же приводит к развитию избыточных, неэкономичных, быстрых (хореиформных) гиперкинетических и дискинетических движений, очень похожих на аномальные движения при тардивных двигательных расстройствах, как и избыточная дофаминергическая стимуляция в ней (например, с помощью прямой электростимуляции, введения больших доз психостимуляторов или прямых D2/D3 агонистов) [4].
Аналогичная реципрокная (взаимно угнетающая) связь между ГАМКергической и дофаминергической иннервацией в нигростриарной системе хорошо известна и у человека. Эта реципрокная связь между ГАМК и дофамином в нигростриарной системе давно используется в терапевтических целях – например, вживление имплантируемых электродов в область ГАМКергических нейронов бледного шара и использование D2 блокаторов и/или ГАМКергических препаратов при тикозных и гиперкинетических расстройствах, и, наоборот, вживление имплантируемых электродов в дофаминергические области стриатума, в таламус или в субталамическое ядро и использование про-дофаминергических препаратов при болезни Паркинсона и других паркинсонических расстройствах [6].
Генетические исследования, которые показали наличие ассоциаций между определенными полиморфизмами генов, имеющих отношение к работе ГАМКергических систем мозга, и риском развития тардивных двигательных расстройств при длительном лечении антипсихотиками, предоставили дополнительные доказательства для того, чтобы считать, что дисфункция ГАМКергических нейронов стрио-паллидарной системы имеет отношение к патогенетическим механизмам развития тардивных двигательных расстройств [5].
Несмотря на столь солидное теоретическое обоснование, на практике лечение тардивных двигательных расстройств с помощью различных прямо или косвенно ГАМКергических препаратов (вальпроатов, габапентина, прегабалина, бензодиазепинов, баклофена, пирацетама, мусцимола и др.) показывает достаточно скромные, а порой – противоречивые или смешанные результаты. В одних исследованиях и для одних терапевтических агентов из этого класса лечение тардивных двигательных расстройств оказалось эффективным, в то время как в других – не было обнаружено отличия эффекта активного препарата от плацебо [4].

Гипотеза о роли дисфункции или слабости  холинергической иннервации в экстрапирамидной  системе
Подобно ГАМК, ацетилхолин также имеет реципрокные взаимоотношения с дофамином в экстрапирамидной системе. Хорошо известно, что центральные М-холиноблокаторы (например, бипериден, тригексифенидил, дифенгидрамин, скополамин, атропин), подобно дофаминергическим агонистам, способны уменьшать симптомы паркинсонизма и акатизии, как лекарственно индуцированные (например, возникающие при приеме антипсихотиков, метоклопрамида, циннаризина, прометазина), так и возникающие в рамках, например, болезни Паркинсона или других паркинсонических расстройств. В то же время М-холиноблокаторы, как и дофаминергические агонисты, могут усиливать проявления тикозных и гиперкинетических расстройств, в том числе проявления тардивных двигательных расстройств [6].
И наоборот, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, ривастигмин, галантамин, способны, подобно блокаторам D2 дофаминовых рецепторов, уменьшать выраженность тикозных и гиперкинетических явлений, но одновременно усиливают проявления паркинсонизма и акатизии любой этиологии, а также острые экстрапирамидные побочные эффекты блокаторов D2 дофаминовых рецепторов [6].
Гипотеза о том, что недостаточность холинергической иннервации в нигростриарной системе (изначально имевшаяся у пациента или развившаяся в процессе лечения антипсихотиками) может играть роль в патогенетических механизмах развития тардивных двигательных расстройств, впервые была выдвинута, когда ученые отметили, что у крыс, получавших галоперидол, резко изменяется содержание ацетилхолина в определенных областях мозга, а также активность транспортера холина (прекурсора ацетилхолина), и отмечается гибель части холинергических нейронов [8].
Так, в частности, в 2001 году Гримм с соавторами сравнивали количество холинергических нейронов и их биохимическую активность в стриатуме и прилежащем ядре у крыс, получавших галоперидол (21 мг/кг) с таковыми показателями у крыс, получавших плацебо. У крыс, которые получали галоперидол, было показано первоначальное резкое увеличение активности транспортера холина и повышение биосинтеза ацетилхолина (на 1400% по сравнению с крысами из контрольной группы, получавшей плацебо), и последующее уменьшение количества клеток, содержащих ацетилхолин и холин-ацетилтрансферазу (из-за их апоптотической гибели) в вентральной части стриатума и в прилежащем ядре [39].
Несмотря на достаточно убедительные экспериментальные данные, показывающие вовлечение холинергической системы мозга в патогенез тардивных двигательных расстройств, и на наличие еще более убедительного теоретического обоснования, практические результаты лечения тардивных двигательных расстройств с помощью прекурсоров холина, таких, как холина альфосцерат, или с помощью центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин), оказались достаточно скромными, чтобы не сказать разочаровывающими [8].

Гипотеза о роли нарушений в работе эндогенной опиоидной системы
Участвующие в работе так называемого «непрямого» стрио-паллидарного пути ГАМКергические тормозные интернейроны, наряду с ГАМК, содержат и выделяют в синаптическую щель также мет-энкефалин в качестве ко-медиатора. Кроме того, в двигательных ядрах базальных ганглиев, наряду с ГАМКергическими и дофаминергическими, имеется также большое количество «чисто» опиоидергических нейронов, содержащих, например, динорфин или энкефалины в качестве единственного секретируемого нейромедиатора. Это заставляет предполагать, что эндогенная опиоидная система может играть не менее важную роль в регуляции движений, чем ГАМКергическая, дофаминергическая или холинергическая системы [40].
Гипотеза о роли нарушений в работе эндогенной опиоидной системы (имевшихся у пациента еще до начала психотропной терапии, или же развившихся под ее влиянием) в патогенезе тардивных двигательных расстройств основывается на нескольких фактах [41].
Во-первых, еще в 1970-х годах было отмечено, что у пациентов с давней (многомесячной или многолетней) опиоидной зависимостью, особенно у тех, кто принимает не героин, оксикодон или другие морфиноподобные соединения, а высокопотентные синтетические опиоиды (производные фентанила), или же находится на метадоновой заместительной терапии, часто развиваются гиперкинетические двигательные нарушения, очень напоминающие тардивные двигательные расстройства, возникающие при длительном лечении антипсихотиками [42, 43].
Во-вторых, с тех же времен анестезиологам было хорошо известно, что острое (однократное) введение высокопотентных опиоидов, особенно синтетических (метадон, производные фентанила) способно вызвать у неврологически здорового человека выраженную мышечную ригидность, в частности, ригидность мышц грудной клетки, а также гипокинезию, брадикинезию и ряд других симптомов, напоминающих лекарственный паркинсонизм от антипсихотиков, а иногда даже может вызвать острую дискинезию или острую дистоническую реакцию. А у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона или другими паркинсоническими расстройствами, введение высокопотентных опиоидов часто приводит к усугублению имеющейся паркинсонической симптоматики и к снижению терапевтического эффекта леводопы или D2/D3 агонистов. 
С другой же стороны, опиоиды способны уменьшать вызванные леводопой или D2/D3 агонистами дискинезии у пациентов с болезнью Паркинсона [43, 44].
В-третьих, было показано, что такие совершенно разные нейродегенеративные заболевания, поражающие базальные ганглии, как болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, сопровождаются, среди прочего, гибелью опиоид-содержащих нейронов базальных ганглиев. В то же время у части пациентов с тикозными расстройствами и синдромом Туретта, напротив, обнаруживается повышенная активность опиоидергической системы базальных ганглиев [45].
Введение экспериментальным животным природных опиоидных пептидов (энкефалинов или эндорфинов) в желудочки мозга или непосредственно с помощью микроинъекций в базальные ганглии, так же, как и введение им (системное или в желудочки мозга) мощных синтетических опиоидов, вызывает у них мышечный гипертонус, брадикинезию и другие проявления, сходные с проявлениями паркинсонизма от введения антипсихотиков, и иногда провоцирует у них острые дискинезии [46].
А длительное введение макакам резус метадона может приводить к появлению у них симптомов, сходных с тардивной дискинезией. Оно также резко сенсибилизирует макак, не развивших тардивную дискинезию после хронического введения метадона, к проявлению «скрытых» дискинезий после введения им даже небольших доз леводопы, амфетамина или метамфетамина. Кроме того, сочетание длительного введения макакам относительно небольших доз метадона с длительным введением им же небольших доз антипсихотиков (доз, при которых ни метадон, ни антипсихотик по отдельности не способны надежно вызвать развитие тардивных дискинезий) резко увеличивало вероятность развития у них тардивных дискинезий. В то же время у макак, не получавших длительно ни метадон, ни антипсихотики, очень трудно спровоцировать дискинезии даже при больших дозах однократно вводимой леводопы, амфетамина или метамфетамина [46].
Этот эффект хронического введения метадона макакам оказался настолько надежным и предсказуемым, что ныне длительное введение этим животным метадона, наряду с длительным введением им антипсихотиков, служит одной из экспериментальных моделей тардивной дискинезии [47].
Четвертый факт, указывающий на возможное вовлечение эндогенной опиоидной системы в патогенез тардивных двигательных расстройств, заключается в том, что острое введение галоперидола или других типичных антипсихотиков экспериментальным животным приводит к повышению концентрации энкефалинов и динорфина в базальных ганглиях, причем это повышение пропорционально дозе антипсихотика. В то же время длительное введение экспериментальным животным типичных антипсихотиков приводит к постепенному уменьшению количества опиоидергических клеток в базальных ганглиях (вероятно, вследствие их апоптотической гибели из-за оксидативного стресса при чрезмерно активной их работе), и к снижению содержания энкефалинов и динорфина в ткани базальных ганглиев [47].
С другой же стороны, клозапин, который, как известно, обладает очень низким потенциалом вызывания как острых экстрапирамидных побочных явлений, так и тардивных двигательных расстройств, не вызывает в экспериментах на животных ни острого повышения концентрации энкефалинов и динорфина в ткани базальных ганглиев, ни последующей при хроническом введении гибели опиоид-содержащих клеток и снижения содержания энкефалинов в базальных ганглиях [47].
Длительное введение антипсихотиков экспериментальным животным приводит к стойкому, перманентному повышению количества дендритов, дендритных шипиков и плотности динорфинергических синапсов у динорфин-содержащих клеток прилежащего ядра (nucleus accumbens). 
В то же время часть динорфин-содержащих клеток прилежащего ядра при продолжении лечения, напротив, уменьшается в размерах, теряет аксоны и дендриты и затем погибает. Как первый, так и второй тип изменений особенно выражен у тех животных, которые под влиянием длительного введения антипсихотиков развили стереотипные жевательные движения (орофациальную тардивную дискинезию). Это показывает, что динорфинергическая (каппа-опиоидная) система может играть роль в патогенезе тардивных двигательных расстройств [48].
Введение экспериментальным животным как клинически применяемых неселективных опиоидных антагонистов (налоксона, налтрексона), так и экспериментальных селективных антагонистов определенных их подтипов, таких как нор-биналторфимин (антагонист каппа-подтипа), пептид CTOP (антагонист мю-подтипа) или налтриндол (антагонист дельта-подтипа), уменьшает у них проявления орофациальной тардивной дискинезии, вызванные хроническим введением антипсихотиков [49].
Наконец, еще один факт в пользу гипотезы о роли эндогенной опиоидной системы в патогенезе тардивных двигательных расстройств заключается в том, что недавно обнаружена корреляция между определенными полиморфизмами в генах мю- и дельта-подтипов опиоидных рецепторов, и риском развития тардивных двигательных расстройств у пациентов с шизофренией [50, 51].
В то же время результаты клинического изучения как опиоидных агонистов, так и опиоидных антагонистов в качестве средств лечения тардивных двигательных расстройств у человека – более скромные, и отчасти противоречивые. С одной стороны, в некоторых исследованиях показано, что низкие или стандартные дозы налоксона или налтрексона при этих расстройствах, по-видимому, неэффективны. Другие же авторы констатируют наличие эффекта от этого вмешательства. Третьи сообщают о выраженном эффекте от применения именно высоких доз налтрексона (200 мг/сут), а также о потенцировании высокими дозами налтрексона положительного действия ГАМКергических агонистов на проявления тардивных двигательных расстройств [40].
Однако имеются и сообщения об эффективности при тардивных двигательных расстройствах применения, напротив, перорального морфина сульфата (20–60 мг/сут), а также об эффективности слабых опиоидов (кодеина, пропоксифена) при акатизии, в том числе и при тардивной ее форме. При этом отмечалось, что эффект морфина на тардивные двигательные нарушения был короче, чем его обезболивающий эффект (в тех случаях, когда тардивная дистония была болезненной) [44, 52]. В то же время указывается, что опиоиды, вероятно, более эффективны при острой акатизии, чем при тардивной [53].
Это противоречие (как могут при одном и том же двигательном расстройстве быть эффективны как опиоидные антагонисты типа налтрексона, так и опиоидные антагонисты типа морфина?) может быть кажущимся. По-видимому, на разных этапах развития тардивных двигательных расстройств, или у разных подгрупп пациентов с этими расстройствами, может наблюдаться как гиперактивность, так и недостаточная активность эндогенной опиоидной системы. Или же возможно другое объяснение – что морфин всего лишь «маскирует» проявления тардивных дистоний и дискинезий (подобно тому, как это делают антипсихотики), в то время как налтрексон, возможно, оказывает истинное лечебное действие [54].

Гипотеза о роли нарушений в работе  эндоканнабиноидной системы
Известно, что введение экспериментальным животным антипсихотиков (как типичных, так и атипичных) или, наоборот, леводопы, психостимуляторов – приводит к выраженным вторичным изменениям в работе эндоканнабиноидной системы на нескольких уровнях – как в активности ферментов, участвующих в биосинтезе и разрушении анандамида и других эндоканнабиноидов, в уровне анандамида, так и в количестве и плотности каннабиноидных CB1 и CB2 рецепторов в разных областях мозга, включая и моторный стриатум [55, 56].
Изменения в работе эндоканнабиноидной системы (в частности, в количестве и плотности каннабиноидных рецепторов, в экспрессии генов ферментов биосинтеза и разрушения анандамида в разных областях мозга, в уровнях анандамида в ликворе и в периферической крови) под влиянием терапии антипсихотиками зарегистрированы также и у человека [57, 58].
С другой же стороны, известно также и о том, что работа эндоканнабиноидной системы глубоко нарушается при многих неврологических расстройствах, проявляющихся, среди прочего, именно двигательными нарушениями, например, при болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, тикозных расстройствах, синдроме Туретта [59, 60].
Экзогенные каннабиноиды, например, медицинская марихуана или ее стандартизованный экстракт (набиксимолс), чистый дельта-9-тетрагидроканнабинол, чистый каннабидиол, уже давно и с успехом применяются на Западе при лечении различных не ятрогенных двигательных расстройств, в том числе болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, различных тикозных расстройств, синдрома Туретта [61, 62].
Показано также, что экзогенные каннабиноиды могут оказывать нейропротективное и противовоспалительное действие и уменьшать оксидативный стресс в нейронах при этих неврологических заболеваниях, и тем самым тормозить дальнейшее прогрессирование двигательных расстройств при них. Между тем мы знаем, что оксидативный стресс в нейронах и нейровоспаление играют важную роль также и в патогенезе тардивных двигательных расстройств, возникающих при длительном лечении антипсихотиками [63].
Обнаружена ассоциация между определенными полиморфизмами в гене каннабиноидного рецептора CB1 и риском развития тардивных двигательных расстройств при длительном лечении антипсихотиками [64].
Введение в желудочки мозга экспериментальных животных анандамида уменьшает у них проявления орофациальной тардивной дискинезии, вызванные длительным приемом галоперидола. К такому же эффекту приводит введение животным (системное или непосредственно в желудочки мозга) не галлюциногенного и не аддиктивного каннабиноида – каннабидиола. Кроме того, применение каннабидиола также оказалось способен предотвращать или тормозить развитие тардивной дискинезии и уменьшать оксидативный стресс, нейровоспаление и нейродегенерацию при длительном введении экспериментальным животным галоперидола [65, 66].
В то же время введение экспериментальным животным дельта-9-тетрагидроканнабинола усиливает каталепсию, гипокинезию и брадикинезию (проявления лекарственного паркинсонизма) при введении им резерпина или блокаторов D2 рецепторов, и, по-видимому, неблагоприятно влияет на риск развития тардивных дискинезий при длительном их приеме [67].
Все эти факты в совокупности дали основания предполагать, что нарушения в работе эндоканнабиноидной системы, вызванные длительным приемом антипсихотиков, могут играть роль в патогенезе тардивных двигательных расстройств у человека, и что экзогенные каннабиноиды могут оказаться эффективными в их лечении. Особенно привлекателен в этом отношении каннабидиол, так как он, в отличие от галлюциногенного, анксиогенного и психотомиметического дельта-9-тетрагидроканнабинола, обладает собственными антипсихотическими, противотревожными и антидепрессивными свойствами [66].
И действительно, в одном небольшом открытом исследовании применение каннабидиола оказалось эффективным у части добровольцев с тардивными дискинезиями и тардивными дистониями, не поддававшимися другой терапии [66].
Гипотеза о роли нарушений в работе пуринергической
(аденозиновой) системы мозга
Известно, что аденозин, наряду с ГАМК, является одним из основных тормозных нейромедиаторов в ЦНС. Аденозиновая система модулирует активность почти всех остальных нейромедиаторных систем мозга, в том числе дофаминергической и глутаматергической [68].
Аденозиновая система мозга принимает участие в регуляции цикла сон/бодрствование, когнитивных функций, концентрации внимания, настроения, эмоций, уровня тревожности, болевой чувствительности и многих других мозговых процессов. В контексте данной статьи наиболее важно то, что аденозиновая система принимает участие также в регуляции двигательных актов, и в целом уровня двигательной активности [68].
Вторичные изменения в активности аденозиновой системы мозга, наступающие под влиянием введения в организм антипсихотиков, могут играть роль как в реализации собственно их лечебного, антипсихотического действия, так и в риске развития определенных побочных эффектов при лечении ими, в том числе – как острых экстрапирамидных нарушений, так и тардивных двигательных расстройств [68].
В частности, в двигательных ядрах стриатума имеется большое количество аденозиновых A2A рецепторов. Важно, что A2A аденозиновые рецепторы часто ко-локализованы на клеточной мембране нейронов стриатума рядом с дофаминовыми рецепторами D2 подтипа, и могут формировать с D2 рецепторами гетеродимерные рецепторные комплексы [69].
Кроме того, было показано, что аденозиновые A2A рецепторы на поверхности мембран нейронов стриатума часто ко-локализуются рядом с ангиотензиновыми рецепторами AT1 подтипа, и могут образовывать гетеродимерные рецепторные комплексы также и с ними. Между тем о вовлечении ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в целом, и ангиотензинергической системы мозга, как ее интегральной части, в патогенетические механизмы развития как ряда психических и неврологических расстройств, так и острых экстрапирамидных побочных эффектов, и тардивных двигательных нарушений тоже давно и хорошо известно [70].
Уже достаточно давно было выдвинуто предположение, что нарушения в работе аденозиновой системы мозга (изменения количества и плотности аденозиновых рецепторов, содержания аденозина в ликворе и др.), наблюдаемые, с одной стороны, при шизофрении и аффективных расстройствах, а с другой – при таких нейродегенеративных заболеваниях, проявляющихся, среди прочего, именно двигательными расстройствами, как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, могут играть роль в этиологии и патогенезе этих заболеваний [69, 71].
Действительно, было показано, что определенные полиморфизмы в гене аденозинового рецептора A2A подтипа, например, 1976 T > С, 2592 C/T ins, могут быть связаны с повышенным риском развития как болезни Паркинсона, так и шизофрении. Кроме того, эти же полиморфизмы могут быть связаны и с повышенным риском развития острых экстрапирамидных побочных эффектов, и с повышенным риском развития тардивных двигательных расстройств при длительном лечении антипсихотиками 
[69, 71].
В экспериментах на животных было показано, что длительное введение антипсихотиков приводит к повышению количества и плотности не только дофаминовых рецепторов подтипа D2 в стриатуме, но также и аденозиновых рецепторов подтипа A2A в той же области мозга. Более того, изменения в количестве и плотности аденозиновых рецепторов подтипа A2A в стриатуме хорошо коррелировали с изменениями в количестве и плотности дофаминовых рецепторов подтипа D2 в этой же области мозга, а также с дозой и длительностью воздействия галоперидола на экспериментальных животных. Оба типа патологических рецепторных изменений оказались более выраженными у тех животных, у которых под влиянием галоперидола развилась орофациальная тардивная дискинезия, чем у тех, у кого она не развилась, и хорошо коррелировали с тяжестью дискинезии (частотой стереотипных жевательных движений) [72].
В экспериментах на животных было показано, что введение в желудочки мозга аденозина, так же как и введение экспериментальным животным, наоборот, антагонистов аденозиновых рецепторов (кофеина или теофиллина), способно тормозить развитие орофациальной тардивной дискинезии под влиянием длительного введения галоперидола, уменьшать оксидативный стресс и нейровоспаление в стриатуме, ослаблять проявления уже развившейся тардивной дискинезии. В то же время одновременное введение экспериментальным животным аденозина и кофеина либо теофиллина предсказуемо приводит к отсутствию какого-либо лечебного эффекта, поскольку они проявляют взаимно антагонистическое, а не синергистическое действие на активность аденозиновой системы мозга [73, 74].
В двух других сериях экспериментов на животных было показано, что введение экспериментальным животным препаратов, повышающих аденозинергическую нейротрансмиссию, таких как дипиридамол (ингибитор обратного захвата аденозина), аллопуринол (ингибитор ксантиноксидазы, угнетающий катаболизм аденозина), нимодипин (препарат, который является не только блокатором медленных кальциевых каналов L-типа, но и ингибитором транспорта аденозина), также способно тормозить развитие орофациальной тардивной дискинезии под влиянием длительного введения галоперидола, уменьшать оксидативный стресс и нейровоспаление в стриатуме, ослаблять проявления уже развившейся тардивной дискинезии. 
К сходному эффекту приводит также введение экспериментальным животным ролипрама (ингибитора фосфодиэстеразы типа IV), влияющего на внутриклеточную передачу сигнала от аденозиновых рецепторов [75, 76, 77].
Показано также, что одновременное введение экспериментальным животным терапевтических доз истрадефиллина (антипаркинсонического препарата из группы селективных антагонистов аденозиновых рецепторов подтипа A2A) и лозартана (селективного антагониста ангиотензиновых рецепторов подтипа AT1) приводит к взаимному усилению их положительного действия на проявления орофациальной тардивной дискинезии, вызванные длительным введением галоперидола. Более того, одновременное введение этих двух препаратов в суб-терапевтических дозах (в тех дозах, в которых ни один из них по отдельности не проявляет антидискинетического действия) – приводит к развитию терапевтического эффекта в данной экспериментальной модели [70].
В клинической практике положительное влияние антагонистов аденозиновых рецепторов на проявления как острой, так и тардивной дискинезии у человека тоже известно давно. Еще в старых руководствах по психиатрии при возникновении или усилении любого из этих двух типов двигательных нарушений у пациента рекомендовалось одновременное инъекционное введение хлорпромазина и кофеина [78].

Гипотеза о роли нарушений в работе нитрергической  системы мозга (системы оксида азота (II))
Показано, что длительное, хроническое введение экспериментальным животным галоперидола приводит к значительному снижению активности нейрональной изоформы синтазы оксида азота (II) (nNOS) в стриатуме и, как следствие, к снижению содержания оксида азота (II) (NO) в стриатальной нервной ткани. Этот эффект особенно выражен у тех животных, у которых под влиянием галоперидола развивается орофациальная тардивная дискинезия, и пропорционален ее тяжести. К такому же эффекту снижения активности nNOS в стриатуме приводит старение животных. Возрастное снижение активности nNOS в стриатуме может отчасти объяснять известную повышенную чувствительность пожилых людей к развитию как острых экстрапирамидных побочных явлений, так и тардивных двигательных расстройств под влиянием терапии антипсихотиками [79].
Интересно отметить, что как минимум некоторые атипичные антипсихотики (оланзапин и клозапин), которые, как известно, ассоциируются с меньшим риском возникновения острых экстрапирамидных побочных явлений и тардивных двигательных расстройств по сравнению с типичными препаратами, и могут оказывать положительное лечебное действие при уже развившихся тардивных двигательных расстройствах, в этой экспериментальной модели оказывают прямо противоположное воздействие на активность nNOS в стриатуме (повышают, а не снижают ее) [80].
Отмечена также корреляция между наличием определенных полиморфизмов в генах nNOS и другой – эндотелиальной – изоформы синтазы оксида азота (II) (eNOS) и риском развития тардивных двигательных расстройств при длительном лечении антипсихотиками [81, 82, 83].
В соответствии с этим, рядом авторов отмечено положительное воздействие на проявления орофациальной тардивной дискинезии у леченых галоперидолом крыс физиологических доноров оксида азота (II) – L-аргинина, 
L-теанина, а также фармакологических его доноров – нитратов, таких как молсидомин, изосорбида динитрат (нитросорбид), и, напротив, отрицательное воздействие метиленовой сини, блокирующей nNOS и растворимую гуанилатциклазу, участвующую во внутриклеточной передаче нитрергического сигнала [84, 85].
Другими же авторами отмечено, напротив, патологическое повышение активности nNOS в стриатуме при хроническом воздействии галоперидола, пропорциональное дозе и длительности его воздействия, особенно у тех животных, у которых в итоге развивается орофациальная тардивная дискинезия. В соответствии с этим, они отметили положительное антидискинетическое действие в данной экспериментальной модели ингибиторов NOS 
(L-NAME, пароксетина, метиленовой сини), а также препаратов, нарушающих дальнейшую внутриклеточную нейропередачу нитрергического сигнала (блокатора медленных кальциевых каналов L-типа фелодипина, ингибитора кальмодулина – циклоспорина А) [86, 87].
Между этими, казалось бы, противоречивыми результатами может в действительности не быть никакого противоречия. Дело в том, что оксид азота (II), в зависимости от его исходного уровня в нервной ткани и от условий его выделения, может оказывать как антиоксидантное, противовоспалительное и нейропротективное, так и прооксидантное, провоспалительное и проапоптотическое действие. А его выделение регулируется многими различными факторами. Поэтому не исключено, что у части пациентов с тардивными двигательными расстройствами развивается гиперэкспрессия nNOS, а у другой части – наоборот, снижение активности nNOS ниже нормы. Лечебные подходы к этим двум подгруппам пациентов, очевидно, должны различаться [86, 87].

Гипотеза о роли нарушений в чувствительности  мозга к инсулину
Известно, что острые стрессовые состояния сопровождаются кратковременным, преходящим повышением резистентности периферических тканей к инсулину, которая затем, по миновании острого стресса, нормализуется. Происходит повышение инсулинорезистентности периферических тканей при остром стрессе за счет многих различных механизмов, в частности за счет развития при остром стрессе гиперкатехоламинемии и гиперкортизолемии, за счет действия ряда других стрессовых гормонов, активации системы воспалительных цитокинов и др. [6].
Эволюционно-биологический смысл этого механизма состоит в том, что в условиях острого стресса организм может «переключить» мышцы, жировую ткань и другие, в норме высоко чувствительные к инсулину, ткани с «обычного» для них режима потребления в основном глюкозы на потребление в основном альтернативных источников энергии, таких как свободные жирные кислоты и кетоновые тела. Таким образом, эффективно «экономится» для потребления мозгом глюкоза и повышается ее уровень в крови. Это весьма важно в условиях острого стресса, так как мозг, в отличие от периферических тканей, способен утилизировать для своих метаболических потребностей почти исключительно только глюкозу, а его энергетические потребности на фоне стресса значительно возрастают [6].
Также хорошо известно, что как хронический стресс, так и многие психические расстройства (в частности, аффективные расстройства, шизофрения) приводят к сбоям в работе этого, изначально эволюционно полезного, механизма. При этом нередко развивается стойкая инсулинорезистентность периферических тканей (то есть она не нормализуется по миновании острого стресса). Это хорошо объясняет повышенную склонность пациентов с данными психическими расстройствами к нарушению толерантности к глюкозе, к развитию сахарного диабета 2-го типа, ожирения и метаболического синдрома [6].
Однако еще более важно то, что все упомянутые психические расстройства всегда сопровождаются также развитием инсулинорезистентности ЦНС (своеобразного «изолированного мозгового сахарного диабета 2-го типа»). Инсулинорезистентность ЦНС у пациентов с этими психическими расстройствами наблюдается даже в отсутствие инсулинорезистентности периферических тканей (то есть при нормальной их чувствительности к инсулину). Принято считать, что инсулинорезистентность мозга играет важную роль как в общем патогенезе аффективных расстройств и шизофрении, так и, особенно, в патогенезе нейровоспаления, нейродегенерации и когнитивных нарушений при этих заболеваниях [6].
Между тем многие психотропные препараты, прежде всего антипсихотики (и типичные, и атипичные) и некоторые антидепрессанты, сами ассоциируются с повышением резистентности тканей к инсулину, с нарушением толерантности к глюкозе, прибавкой массы тела и с повышением риска развития ожирения и сахарного диабета 2-го типа, метаболического синдрома. Повышение инсулинорезистентности тканей вплоть до развития сахарного диабета 2-го типа на фоне психотропной терапии может наблюдаться и у пациентов с сохранением нормальной массы тела [6].
В контексте данной статьи важно то, что, как мы уже упоминали ранее в разделе о факторах риска, инсулинорезистентность тканей (нарушение толерантности к глюкозе) или сахарный диабет, а также ожирение или избыточная масса тела, метаболический синдром – являются независимыми факторами риска для развития тардивных двигательных нарушений [6].
Клинические исследования показали, что у тех пациентов с шизофренией, у которых развились тардивные двигательные нарушения, уровни глюкозы, гликированного гемоглобина и инсулина в крови натощак в среднем выше, чем у сопоставимых по всем прочим параметрам (масса тела, пол, возраст, стаж и тяжесть заболевания, принимаемые препараты и их дозы) пациентов с шизофренией, не страдающих тардивными двигательными нарушениями [88].
В экспериментах на животных было показано, что инсулин-сенситизирующий (повышающий чувствительность периферических тканей и ЦНС к инсулину) препарат пиоглитазон, по своему механизму действия являющийся активатором PPAR-γ, а также гипохолестеринемический и способствующий снижению массы тела и уменьшению инсулинорезистентности препарат фенофибрат, являющийся активатором PPAR-α, оба способны предотвращать или уменьшать проявления орофациальной тардивной дискинезии, вызванные длительным введением крысам галоперидола. Показано, что этот эффект у обоих препаратов опосредуется через повышение инсулин-чувствительности ЦНС, через снижение уровня оксидативного стресса в ЦНС и через свойственное обоим этим препаратам противовоспалительное и иммуномодулирующее действие [89].
Уже давно было известно также и то, что различные противодиабетические препараты и инсулин-сенситизаторы (метформин, пиоглитазон и его аналоги, агонисты GLP-1 и др.) показывают нейропротективную активность в животных моделях болезни Паркинсона, болезни Хантингтона и других нейродегенеративных заболеваний, сопровождающихся двигательными нарушениями. Предварительные результаты клинического изучения их эффективности при данных заболеваниях у человека тоже обнадеживают [90, 91].
Это дает основания надеяться, что, по аналогии, данные препараты могут быть эффективны и в лечении тардивных двигательных нарушений.
Вместе с тем специальных исследований клинической эффективности инсулин-сенситизаторов или противодиабетических препаратов именно для лечения тардивных двигательных нарушений, вызванных длительным лечением антипсихотиками, пока не существует. В то же время в ряде клинических исследований, посвященных применению метформина или агонистов GLP-1 (лираглутида либо эксенатида) для профилактики набора массы и развития метаболических нарушений при лечении антипсихотиками или для коррекции уже развившихся дислипидемии, ожирения, инсулинорезистентности, констатировалось попутное уменьшение у пациентов симптоматики тардивных двигательных нарушений [92, 93].
В исследовании, посвященном изучению эффективности адъювантного применения другого инсулин-сенситизатора, пиоглитазона, для коррекции негативной и когнитивной симптоматики шизофрении, также было отмечено попутное улучшение симптоматики тардивных двигательных нарушений [94].
Кроме того, в литературе опубликовано также некоторое количество старых сообщений об эффективности применения низких доз самого инсулина в лечении тардивных двигательных нарушений, вызванных длительным лечением антипсихотиками. Важно подчеркнуть, что во всех этих случаях речь шла о пациентах, не страдавших коморбидным сахарным диабетом или преддиабетом (нарушением толерантности к глюкозе) [88, 95].

Гипотеза о роли нарушений в работе нейростероидной системы
Хорошо известно, что различные психические расстройства, в том числе депрессивные расстройства, шизофрения, тревожные расстройства, сопровождаются изменениями в нейростероидных профилях ликвора и периферической крови, и что эти изменения коррелируют с тяжестью болезненной симптоматики и уровнем стресса [6].
Также известно, что прием тех или иных психотропных препаратов приводит к значительным изменениям уровней нейростероидов в мозгу и в периферической крови. Так, например, прием антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) закономерно приводит к повышению содержания аллопрегненолона и дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в ЦНС. Некоторые авторы даже считают, что это может являться одним из механизмов их антидепрессивного и противотревожного действия [96].
Однако далеко не всегда изменения в уровнях нейростероидов в ЦНС и в крови под влиянием психотропных препаратов направлены в «нужную», «хорошую» сторону. Например, введение антипсихотиков может приводить к снижению активности ароматазы в ЦНС (а следовательно, и к снижению образования в ЦНС эстрадиола), а также к снижению активности в ЦНС 5α-редуктазы (и, как следствие, к снижению образования в ЦНС 5α-дигидротестостерона – биологически активной формы тестостерона, а также других 5α-восстановленных нейростероидов) [97, 98].
С учетом того, что нейростероиды обладают нейропротективными и противовоспалительными свойствами, а также способностью уменьшать оксидативный стресс в нейронах, стимулировать нейрогенез и предотвращать апоптоз нервных клеток, закономерно возникло предположение о том, что нарушения в работе нейростероидной системы мозга, вызванные хроническим введением антипсихотиков, могут иметь отношение к патогенезу вызываемых антипсихотиками тардивных двигательных нарушений [99, 100, 101].
Действительно, было показано, что введение в организм экспериментальных животных прекурсоров аллопрегнанолона – прегненолона либо прогестерона, или введение им экзогенного ДГЭА – оказалось способно тормозить развитие орофациальных тардивных дискинезий при длительном введении галоперидола и уменьшать проявления уже развившейся тардивной дискинезии [99, 100, 101].
Позже было показано, что и в клинике эти препараты также способны уменьшать проявления тардивных двигательных нарушений, по крайней мере, у части пациентов с этим осложнением [99, 100, 101].
Подобным же действием обладает эстрадиол [102, 103].
Участие нейростероидной системы в патогенезе тардивных двигательных расстройств хорошо объясняет и гендерные различия в их распространенности, и роль менопаузы в повышении риска их возникновения у женщин, и то, почему эти двигательные нарушения обычно усиливаются у менструирующих женщин в предменструальную фазу цикла, а также почему они усиливаются на фоне стресса [101].

Гипотеза о роли активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Известно, что РААС, наряду с осью ГГН, принимает активное участие в реализации ответа организма на тот или иной стресс, в том числе и на психоэмоциональный стресс. Также хорошо известно, что РААС нередко проявляет патологически повышенную активность при целом ряде психических расстройств, в частности при депрессивных и тревожных расстройствах, при шизофрении [6].
Гиперактивность РААС, наряду с гиперкатехоламинемией и гиперкортизолемией, хорошо объясняет повышенную склонность пациентов со многими психическими расстройствами к развитию артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, даже при сохранении нормальной массы тела и отсутствии признаков ожирения, инсулинорезистентности или метаболического синдрома [6].
С другой же стороны, известно, что разные психотропные средства (антипсихотики, антидепрессанты, нормотимики) могут как исправлять нарушения в работе РААС, связанные с самим психическим расстройством, так и, наоборот, способствовать дополнительному повышению ее активности и развитию артериальной гипертензии. Это во многом зависит от конкретного механизма действия того или иного психотропного препарата, а также от особенностей его рецепторного профиля [6].
Известно также, что ангиотензин является не только циркулирующим в крови пептидным гормоном, но и важным нейропептидом. Он секретируется некоторыми нейронами головного мозга и играет в нем роль паракринного (для ближайших нервных клеток) нейромедиатора. Головной мозг, в том числе двигательные ядра стриатума, содержит большое количество рецепторов к ангиотензину, как 1-го, так и 2-го типа (AT1 и AT2). В стриатуме также имеются и сами ангиотензинергические нейроны [104].
Кроме того, в головном мозгу имеется также большое количество минералокортикоидных рецепторов (рецепторов к альдостерону) [105].
Показано, что длительное введение экспериментальным животным галоперидола приводит как к общей активации РААС, так и к локальному повышению содержания ангиотензина в стриатуме. Увеличение биосинтеза и высвобождения ангиотензина в стриатуме оказалось особенно выраженным как раз у тех животных, у которых развилась орофациальная тардивная дискинезия, и было пропорциональным ее тяжести [104].
Авторы этого исследования показали также, что введение экспериментальным животным ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) лизиноприла или прямого антагониста AT1 подтипа ангиотензиновых рецепторов кандесартана способно тормозить развитие орофациальной тардивной дискинезии при хроническом введении галоперидола, уменьшать проявления уже развившейся тардивной дискинезии, а также ослаблять оксидативный стресс и нейровоспаление, вызванные длительным воздействием галоперидола [104].
Также уже достаточно давно было известно, что активация РААС в целом, и активация минералокортикоидных рецепторов мозга в частности, вовлечены в патогенез многих нейродегенеративных заболеваний, например, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, сосудистой энцефалопатии. Было известно и о том, что прямая блокада минералокортикоидных рецепторов с помощью эплеренона способна оказывать нейропротективное действие при этих заболеваниях, тормозить прогрессирование как двигательных, так и когнитивных нарушений при них, уменьшать их выраженность. В экспериментах на животных было показано, что такое действие эплеренона распространяется и на тардивные дискинезии [105].
В этой связи интересно отметить, что советские, а позднее и российские авторы, еще в 1980-х и 1990-х годах пытались с определенным успехом использовать спиронолактон (другой, более старый, прямой антагонист минералокортикоидных рецепторов) для лечения болезни Паркинсона и возникающих при ней дискинезий от леводопы, а также, по аналогии, для лечения тардивных дискинезий [106, 107].
В то же время со спиронолактоном, по-видимому, дело обстоит не так просто, как с эплереноном, с ИАПФ или с прямыми антагонистами AT1 ангиотензиновых рецепторов (сартанами). В сообщении от 2007 года описывается клинический случай, в котором применение спиронолактона у пациента с коморбидностью болезни Паркинсона и застойной сердечной недостаточности привело к значительному усилению двигательных нарушений, причем как паркинсонических, так и дискинетических. Авторы связали это с тем, что спиронолактон, в отличие от эплеренона, не является достаточно селективным по отношению к минералокортикоидным рецепторам, а также блокирует биосинтез андрогенов и ряда нейростероидов, что нежелательно [108].

Гипотеза о роли простагландинов, воспалительных цитокинов и нейровоспаления

Хорошо известно, что простагландины и различные воспалительные цитокины (интерфероны, интерлейкины) принимают активное участие в патогенезе как ряда психических расстройств (например, шизофрении, депрессивных расстройств), так и множества нейродегенеративных заболеваний, в том числе сопровождающихся двигательными нарушениями – в частности, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера [6].
С другой же стороны, известно также, что, в отличие от антидепрессантов, систематически проявляющих противовоспалительные свойства и способствующих нормализации воспалительных сдвигов в эйкозаноидном и цитокиновом профилях крови и ликвора, влияние антипсихотиков на эти параметры далеко не столь однозначно – оно может быть как противовоспалительным, так и способствующим усилению или возникновению de novo нейровоспаления. В этом отношении имеются значительные различия между типичными и атипичными антипсихотиками, зависящие от рецепторного профиля конкретного препарата [6].
Кроме того, влияние антипсихотиков на параметры нейровоспаления (положительное или отрицательное) также зависит от их дозы, длительности введения и от исходного баланса воспалительных и противовоспалительных систем [6].
Так, показано, что длительное введение экспериментальным животным достаточно больших доз галоперидола или рисперидона приводит к значительному повышению уровней воспалительных цитокинов (интерлейкина-1-бета, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей-альфа и интерферона-гамма) и простагландинов, и одновременно – к снижению уровней противовоспалительных цитокинов (интерлейкина-10, интерлейкина-22) в стриатуме крыс [109].
Более того, было показано, что воспалительные сдвиги в цитокиновом профиле стриатума оказались сильнее выражены у крыс, получавших галоперидол, чем у крыс, получавших рисперидон. Они также оказались более выраженными у тех животных, у которых в результате длительного введения антипсихотиков развилась орофациальная тардивная дискинезия, чем у тех, у кого она не развилась. Уровни воспалительных цитокинов в стриатуме крыс хорошо коррелировали со степенью тяжести тардивной дискинезии (с частотой стереотипных жевательных или лизательных движений) [109].
В одном эксперименте на животных было показано, что введение им нестероидного противовоспалительного препарата индометацина (мощного блокатора обеих изоформ циклооксигеназы, а следовательно, биосинтеза простагландинов) тормозит развитие у крыс орофациальных тардивных дискинезий на фоне длительного введения галоперидола, а также уменьшает у них проявления уже развившейся тардивной дискинезии [110].
В нескольких клинических исследованиях было показано, что у тех пациентов с шизофренией, у которых в результате длительной антипсихотической терапии развились тардивные двигательные расстройства, уровни воспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также уровни простагландинов в плазме крови значительно отличались не только от уровней цитокинов и простагландинов у здоровых лиц из контрольной группы, но и от тех пациентов с шизофренией с сопоставимым стажем лечения антипсихотиками и сопоставимой тяжестью заболевания, у которых тардивные двигательные расстройства не развились [111, 112, 113].
Обнаружена также корреляция между определенными генетическими полиморфизмами в генах, кодирующих белки некоторых цитокинов или их рецепторов (например, интерлейкина-10, фактора некроза опухолей-альфа) и в гене циклооксигеназы типа 2, и риском развития тардивных двигательных расстройств при лечении антипсихотиками [114, 115, 116].
Каких-либо клинических исследований, специально посвященных изучению эффективности тех или иных противовоспалительных препаратов или иммуномодуляторов в лечении тардивных двигательных расстройств у человека пока не проводилось. Однако в ряде клинических исследований, посвященных изучению потенциальной эффективности этого класса препаратов (например, аспирина, целекоксиба, миноциклина, статинов и даже азатиоприна) в качестве адъювантных средств лечения собственно шизофрении, был отмечен попутный положительный эффект этих препаратов и на проявления тардивных двигательных расстройств, имевшиеся у части пациентов. Это говорит о том, что данный класс препаратов заслуживает прицельного изучения не только в качестве потенциальных средств лечения шизофрении и депрессивных состояний, но и в качестве перспективных терапевтических агентов при тардивных двигательных расстройствах [117, 118].

Гипотеза о роли оксидативного стресса
Гипотеза о роли оксидативного стресса в патогенетических механизмах развития тардивных двигательных расстройств основывается на том, что все без исключения клинически применяемые антипсихотики блокируют дофаминовые рецепторы. Это приводит к компенсаторному усилению биосинтеза катехоламинов, в частности дофамина, и их катаболизма. Результатом увеличения биосинтеза и катаболизма катехоламинов является попутное увеличение продукции свободных радикалов (активных форм кислорода) и усиление оксидативного стресса в нейронах [1, 38].
Так, в частности, моноаминоксидаза типа Б – один из ферментов, которые метаболизируют выделившийся в синаптическую щель дофамин – в действительности способна метаболизировать вовсе не только дофамин. Хорошо известно, что именно активация (окисление) моноаминоксидазой типа Б метилфенилтетрагидропиридина (МФТП) приводит к образованию его нейротоксичного метаболита и к гибели дофаминергических нейронов. Такой же эффект может производить обработка моноаминоксидазой многих других потенциальных токсинов из окружающей среды, ежедневно в небольших количествах, поступающих в наш организм с пищей и водой [1].
Поэтому чрезмерное повышение активности моноаминоксидазы Б на фоне терапии антипсихотиками может приводить, наряду с повышением метаболизма дофамина, также к повышению образования токсичных активных метаболитов из поступающих в организм с пищей и водой посторонних веществ (ксенобиотиков), и к проявлению их нейротоксичности, а затем и к развитию стойких тардивных двигательных расстройств [1].
Кроме того, сама по себе моноаминоксидаза, в силу механизма своей работы, даже при работе со своими «обычными» субстратами, такими, как дофамин, всегда генерирует свободные радикалы. Усиление генерации свободных радикалов при повышении активности моноаминоксидазы – закономерно вызывает усиление перекисного окисления липидов, истощение пула естественных антиоксидантов и антиоксидантных ферментов в клетке, и в пределе может вызвать апоптотическую гибель нейронов в результате чрезмерного оксидативного стресса и свободнорадикального повреждения клетки [1, 4, 37, 38].
Между тем базальные ганглии мозга, которые как раз и участвуют в регуляции двигательных актов, в частности стриатум и черная субстанция, либо сами содержат большое количество тел дофаминовых нейронов (как это имеет место быть для черной субстанции), либо получают обильную аксональную дофаминергическую иннервацию (как в случае стриатума). Поэтому эти области мозга особенно подвержены риску развития оксидативного стресса и связанной с ним апоптотической гибели нейронов и нейродегенерации при чрезмерной активации моноаминоксидазы (которая активируется вследствие компенсаторного повышения биосинтеза и высвобождения дофамина на фоне длительного лечения антипсихотиками). Это хорошо объясняет, почему нейротоксические последствия длительного лечения антипсихотиками проявляются именно тардивными двигательными нарушениями [119].

Гипотеза о прямой нейротоксичности антипсихотиков
Имеются данные о том, что, по крайней мере, некоторые антипсихотики могут образовывать метаболиты, которые могут быть непосредственно токсичными для нейронов (то есть, не через общий для всех антипсихотиков механизм компенсаторного повышения биосинтеза и катаболизма дофамина, и связанное с этим усиление оксидативного стресса при блокаде дофаминовых рецепторов, а напрямую).
В частности, галоперидол образует метаболит HPP+, который структурно сходен с активным метаболитом МФТП, и может быть непосредственно токсичным для нервных клеток, в первую очередь – для дофаминергических нейронов. Это, а также необратимая инактивация сигма-1 рецепторов этим метаболитом, может объяснять более высокую частоту развития тардивных двигательных нарушений при длительном лечении именно галоперидолом, по сравнению с лечением другими типичными антипсихотиками в сопоставимых дозах [120].
Вместе с тем опубликованный в 2011 году систематический обзор показал, что связь между наличием или отсутствием у того или иного антипсихотика потенциально нейротоксичных метаболитов, и риском развития тардивных двигательных расстройств при терапии именно этим антипсихотиком – все еще окончательно не выяснена. Для большинства, если не всех, современных атипичных антипсихотиков декларируется отсутствие потенциально нейротоксичных метаболитов (по крайней мере, это является одной из целей при их целенаправленном создании). Однако, несмотря на это, атипичные антипсихотики все же способны вызывать тардивные двигательные нарушения, хотя и реже, чем типичные [121].

Гипотеза о роли нарушений в глутаматергической 
системе, нарушений синаптической пластичности 
и синаптогенеза
Имеются доказательства, свидетельствующие о возможном вовлечении в патогенетические механизмы развития тардивных двигательных расстройств нарушений в работе глутаматергической системы мозга, которая участвует в регуляции синаптической пластичности, синаптогенеза (образования новых синапсов) и, наоборот, элиминации (прунинга) ненужных синапсов. Наибольшее количество данных по этому поводу касается вовлеченности в патогенез тардивных двигательных расстройств нарушений в работе именно NMDA (N-метил-D-аспартатного) подтипа глутаматергических рецепторов, а также связанной с ними системы внутриклеточного кальциевого сигналинга [4, 38].
В моделях тардивных двигательных расстройств на животных использование бесконкурентного антагониста NMDA подтипа глутаматных рецепторов – мемантина – приводило к торможению развития тардивной дискинезии (стереотипных облизываний мордочки), а также к уменьшению выраженности уже развившейся тардивной дискинезии, вызванной длительным введением галоперидола [122].

Гипотезы о роли генетических факторов
Существует немало данных о том, что предрасположенность к развитию тардивных двигательных расстройств под влиянием длительной психотропной терапии может иметь частично генетическую природу. Вместе с тем некоторые сообщения о роли полиморфизмов тех или иных конкретных генов в предрасположенности к развитию тардивных двигательных расстройств недостаточно убедительны, или противоречивы (одними авторами подтверждаются, другими – опровергаются). Это пока не позволяет сделать окончательные выводы по данному вопросу [123, 124, 125].
Уже достаточно давно известны описания семейных (то есть с явной наследственной предрасположенностью) случаев тардивных двигательных расстройств, например, среди психически больных членов одной семьи в нескольких (двух или даже трех) поколениях, получавших антипсихотики в разное время (причем даже не обязательно один и тот же антипсихотик) [22].
С другой стороны, имеющиеся данные свидетельствуют и о том, что у некоторых пациентов, напротив, риск развития тардивных двигательных расстройств под влиянием психотропной терапии может быть ниже, чем у других, то есть что некоторые пациенты могут обладать своеобразной «врожденной генетической защитой» от развития этого тяжелого и инвалидизирующего осложнения психотропной терапии (подобно тому, как у пациентов с определенными генетическими полиморфизмами риск развития агранулоцитоза при приеме клозапина резко повышен, а у других, с другими полиморфизмами этих же генов, значительно снижен по сравнению с общей популяцией) [126].
В нескольких сообщениях повышенный риск развития тардивных двигательных расстройств под влиянием длительной психотропной терапии связывали с полиморфизмом Ser9Gly в гене дофаминового рецептора подтипа D3, а также с определенными полиморфизмами в генах серотониновых рецепторов подтипов 5-HT2A и 5-HT2C [20, 127].
В 2014 году Федоренко и соавторы сообщили, что определенные полиморфизмы в гене, кодирующем одну из изоформ фермента фосфатидилинозитол-5-фосфат 4-киназы (гене PIP5K2A), которые обычно связывают с повышенной предрасположенностью к развитию шизофрении и других расстройств шизофренического спектра, могут также повышать и предрасположенность к развитию тардивных двигательных расстройств под влиянием длительной психотропной терапии [126].

Заключение
Как видно из приведенных нами данных литературы, патогенез тардивных двигательных расстройств – весьма сложный и многофакторный. Он далеко не исчерпывается широко распространенными традиционными представлениями о развитии компенсаторной гиперчувствительности дофаминовых рецепторов или о нейротоксичности антипсихотиков и о возникающих вследствие этого нейродегенеративных изменениях в нигростриарной системе мозга как о якобы единственной причине развития этого осложнения.
В действительности, как мы показали в этой статье, в патогенетические механизмы развития тардивных двигательных расстройств в той или иной степени вовлечены буквально все нейромедиаторные системы мозга – не только дофаминергическая, но и норадренергическая, и серотониновая, и ГАМКергическая, и холинергическая, и пуринергическая (аденозиновая), и эндогенная опиоидная, эндоканнабиноидная, нейропептидные системы (в том числе ангиотензиновая), глутаматергическая, нитрергическая система и др. Кроме того, в патогенезе этих расстройств участвуют также различные нейроэндокринные механизмы (гиперактивность оси ГГН, нарушение инсулиночувствительности ЦНС и др.), оксидативный стресс, иммунологические нарушения и нейровоспаление.
В следующей, третьей части нашей статьи мы рассмотрим методы профилактики и лечения этого тяжелого и грозного осложнения длительной психотропной терапии.