Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2023

Abstract
Introduction. The problem of searching for the predictors of therapeutic response in pharmacotherapy of depressive disorders remains relevant. Personality predictors may be important in determining the treatment tactics.
The aim of the study was to assess the influence of personality traits on the effectiveness of pharmacotherapy for non-psychotic depression.
Materials and methods. The study included 61 patients with single (F32.0 - F32.2) or recurrent depressive episode (F33.0 - F33.2). The patients filled the Temperament and Character Inventory (TCI) and the 16-factor personality questionnaire (16-PF) prior to treatment. The severity of depression and therapeutic dynamics were evaluated by the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) before the start of therapy, and then on the 14th, 28th and 56th days of treatment. The therapy was prescribed by the attending physician.
Results. Responders (patients with ≥50% reduction in MADRS scores) after 8 weeks  of treatment were characterized by low values of «Self-Reliance» (Q2; 16-PF) (i.e., more group-oriented and affiliative) (r= -.400 p=.0003; FDRp=. 025), and patients who did not even partially respond to therapy (reduction <25% of MADRS scores) after 4 weeks of treatment, on the contrary, were characterized by high values of factor Q2 (r=.392; p=.0001; FDRp=.017). Response to therapy after 8 weeks of treatment was more common in patients with a high level of cooperation (TCI) (r=.382 p=.001; FDRp=.038). Another factor negatively correlated with non-response after 4 weeks of treatment was the factor C "Emotional stability" (16-PF) (r = -.302 p=.004; FDRp =.046). The effectiveness of antidepressant therapy in logistic regression models were best explained by the values of factors C and Q2 in combination with the reduction of the total MADRS score at the first 2 weeks of the treatment.
Key words: depression, pharmacotherapy for depression, predictors of treatment response, personality traits.
For citation: A.V. Ovchinnikov, T.I. Vazagaeva, R.V. Akhapkin. Predicting treatment response to antidepressant medication using parametric personality characteristics. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2022; 3: 26–32.

Введение
По современным представлениям фармакотерапия, являющаяся наиболее распространённым методом лечения депрессивных расстройств (ДР), имеет ограниченную эффективность. Так, в исследовании STAR*D, по своему дизайну приближенном к реалиям клинической практики, только у 50% пациентов возникал положительный ответ на первый курс терапии, при этом каждый неэффективный курс фармакотерапии увеличивает риск хронификации депрессии и рецидива в будущем [1]. В связи с этим в фармакотерапии ДР остается актуальной проблема поиска предикторов терапевтического ответа, учет которых может иметь важное значение в выборе оптимальной тактики лечения, что согласуется с современными представлениями о персонализированной медицине.
К числу прогностических факторов, влияющих на исход терапии депрессии, относятся конституционально-личностные особенности пациентов. Установление высокой коморбидности расстройств личности (РЛ)  с депрессиями, составляющей порядка 45% среди пациентов со всеми ДР и до 60% среди пациентов с хроническими депрессиями и дистимией [2], способствовало повышению интереса исследователей к проблеме их взаимосвязи. Тем не менее, представления о влиянии коморбидного РЛ на эффективность терапии депрессии спустя несколько десятилетий изучения этого вопроса остаются противоречивыми. Так, в соответствии с результатами систематического обзора, проведенного экспертной группой авторов наиболее значимых публикаций в этой области, наличие коморбидной личностной патологии вдвое снижает шансы на достижение ремиссии после месяца терапии вне зависимости от используемых методов лечения (как фармакологических, так и нелекарственных) [3]. В то же время в другом крупном систематическом обзоре и метаанализе, в который включались только результаты рандомизированных клинических исследований, такая связь не была выявлена [4].
Отрицательное влияние коморбидных РЛ на результативность терапии депрессии может быть обусловлено низким уровнем комплаенса, большей уязвимостью таких пациентов к стрессовым воздействиям, сложностью выстраивания доверительных отношений с другими людьми и, как следствие, отсутствием социальной поддержки [5]. В частности, в недавнем метаанализе было обнаружено, что наличие личностной коморбидности оказывает вдвое больший негативный эффект на социальное функционирование пациента, чем непосредственно тяжесть депрессии [6].
Альтернативным подходом к изучению взаимосвязи депрессии с личностью стало исследование влияния отдельных личностных черт (дименсий) на возникновение, течение и терапию ДР. Такое направление искусственно объединяет многообразие теорий личности и созданных на их основе психометрических инструментов. Как известно, рубрика РЛ в МКБ-11 не включает категории, использовавшиеся в МКБ-10 и DSM-V; на смену им приходит дименсиональная модель, оценивающая, с одной стороны, степень тяжести РЛ (как легкую, умеренную или тяжелую), и набор переменных, лежащих в основе структуры личности (негативная эмоциональность, отстраненность, диссоциальность, расторможенность, ананкастность и пограничный паттерн) [7]. Выбор дименсий для новой классификации  является прямым следствием доминирования параметрических моделей (прежде всего «Большой Пятёрки» [8]) среди методов изучения личности и личностной патологии [9], а представленные в новой классификации дименсии являются «патологическими» вариантами шкал пятифакторной модели личности (так, негативной эмоциональности соответствует нейротизм, отстраненности – низкий уровень экстраверсии, диссоциальности – низкий уровень сотрудничества, расторможенности – низкий уровень осознанности) [10,11]. В ряде работ психологические параметрические модели, разработанные прежде всего для описания непатологических личностей и валидизированные на общей популяции, использовались для описания психопатий и прогнозирования их динамики. Результаты этих исследований показали бо́льшую валидность и прогностическую ценность дименсионального подхода по сравнению с категориальным, а также хорошую воспроизводимость результатов, что со временем привело к пересмотру парадигмы личностных расстройств [11,12].
Хотя, по мнению авторов, использование параметрических моделей личности может оказаться более продуктивным, чем традиционной клинической классификации психопатий, и при изучении влияния личностной патологии на эффективность терапии депрессии [13], результаты проведенных к настоящему времени исследований с применением параметрического подхода также неоднозначны. Чаще всего предикторами неэффективности терапии оказывались высокие значения дименсий, связанных с негативными представлениями о себе и склонностью испытывать негативные эмоции (например, избегание опасности или нейротизм), то есть содержательно пересекающихся с депрессивными симптомами [14] и коррелирующих с динамикой депрессии [15]. Кроме того, во многих исследованиях, сообщавших о связи между личностными дименсиями и эффективностью антидепрессивной терапии, не учитывались клинические и социодемографические показатели, которые также могли повлиять на эффективность лечения [14]. Таким образом, предикторы из числа личностных факторов могут отражать клинические проявления депрессии (прежде всего тяжесть), учет которых может нивелировать предполагаемую прогностическую значимость рассматриваемых факторов.
Целью настоящего исследования являлась оценка влияния личностных факторов из опросников Клонингера и Кеттелла на эффективность фармакотерапии депрессии на сроке на сроке четырех и восьми недель лечения.

Материалы и методы
Исследование по дизайну являлось проспективным обсервационным. Перед началом исследования все пациенты подписывали добровольное информированное согласие. Работа была выполнена в Отделе пограничной психиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России на базе филиала Психиатрической клинической больницы №4 им. П.Б. Ганнушкина «Психиатрический стационар им. В. А. Гиляровского» в период с 2019 по 2021 год. В исследование включались пациенты, находившиеся на амбулаторном и стационарном лечении с установленным диагнозом депрессивного эпизода легкой, умеренной или тяжелой степени без психотических симптомов, возникшим первично (F32.0 - F32.2 по МКБ-10) или повторно (F33.0 - F33.2).
До начала лечения пациенты заполняли опросник темперамента и характера Клонингера в адаптации С.Н. Ениколопова и А.Г. Ефремова 2001 года, версия с 125 пунктами (Temperament and Character Inventory (TCI-125) [16] и 16-факторный личностный опросник Кеттелла в адаптации Шмелева А.Г., Похилько В.И., Соловейчика А.С. 1988 года, форма А с 187 пунктами (Sixteen Personaflity Factor Questionnaire, 16PF) [17]. Тяжесть депрессии и терапевтическая динамика оценивались с помощью шкалы Монтгомери-Асберг для оценки депрессии (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) до начала терапии, а затем на 14, 28 и 56 день лечения [18].
Всего был обследован 61 пациент (27 мужчин и 34 женщины). Средний возраст больных составил 30,2 года (стандартная ошибка = 1,12; стандартное отклонение = 8,7), от 18 до 48 лет. Выраженность депрессии  по шкале MADRS определялась как лёгкая (7-19 баллов, 7 пациентов, 12%), умеренная (20-34 баллов, 48 пациентов, 78%) или тяжёлая (35 и более баллов, 6 пациентов, 10%). Медиана баллов по шкале MADRS составляла 26; мода – 22; квартильный размах –8.
Терапия назначалась лечащим врачом по клиническим показаниям. В 43случаях (70,5%) проводилась монотерапия антидепрессантом, в 18 случаях (29,5%) назначалась комбинация антидепрессанта и анксиолитика или гипнотика. В 51 случае (83,6%) в качестве АД использовались селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в 6 случаях (9,8%) – венлафаксин, дважды назначались кломипрамин (3,3%)  и миртазапин (3,3%).
Из исследования исключались пациенты, у которых выявлялись 1) маниакальные, гипоманиакальные или смешанные эпизоды в анамнезе; 2) прямые или косвенные указания на органическую этиологию психических расстройств; 3) умственная отсталость, шизофрения или шизотипическое расстройство; 4) психические и поведенческие расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ.
В качестве возможных предикторов эффективности терапии наряду с указанными выше личностными дименсиями были рассмотрены клинические и социодемографические характеристики, а также редукция баллов MADRS на 14 день. В корреляционном анализе применялся тест ранговой корреляции Спирмена. Для определения связи дихотомических переменных с критериями эффективности терапии использовались таблицы сопряжённости  и критерий Хи-квадрат. Для ограничения ошибок первого рода при множественном сравнении использовался метод Бенджамини-Хохберга (False discovery rate). Факторы, оказавшиеся статистически значимыми по результатам предварительного корреляционного анализа (p<,05), использовались в качестве независимых переменных для построения моделей, прогнозирующих ответ на терапию на сроке одного и двух месяцев с помощью бинарной логистической регрессии (метод обратный Вальда). В качестве зависимых дихотомических переменных (1-да; 0-нет) были выбраны: 1) наличие терапевтического ответа (респонс), оцениваемого как редукция 50% и более баллов по шкале MADRS 2) полное отсутствие терапевтического ответа (нон-респонс), определяемое при редукции менее 25% баллов MADRS. Полученные модели проверялись на коллинеарность. Для оценки эффективности объясняющих моделей использовалась проверка согласия Хосмера-Лемешева. Случаи с потерянными значениями исключались из вычислений. Данные анализировались с использованием программного пакета SPSSv.26.

Результаты
Терапевтический респонс (редукция на 50% и более баллов MADRS) на 28 день наблюдался у 25 пациентов (41%), на 56 день – у 32 больных (63%).  Нон-респонс (редукция менее 25% баллов MADRS) к 28 дню лечения регистрировался у 17 больных (28%); к 56 дню – у 6 больных (12%). Среднее снижение баллов MADRS на 28 день составило 11,3 (медиана – 10; квартильный размах – 9,5), на 56 день – 14,3 (медиана – 14; квартильный размах – 7). Объём потерянных данных между 28 и 56 днём составил 9 случаев из 61 (14,8%). Из 9 выбывших у 7 была редукция баллов MADRS ≥50% (77,8%) на 28 день лечения (χ2=8,653; p=0,004). Скорее всего, пациенты со значительным улучшением психического состояния прекращали посещать врача.

Корреляционный анализ
При проведении корреляционного анализа (табл. 1) было установлено, что пациенты, ответившие на терапию (редукция ≥50% баллов MADRS) антидепрессантами на 8 неделе лечения характеризовались низкими значениями фактора Q2 «Конформизм-нонконформизм» (т.е. высоким уровнем конформизма) (r= -,400 p=,0003; FDRp=,025),  а пациенты даже частично не ответившие на терапию (редукция <25% баллов MADRS) на 4 неделе лечения, напротив, характеризовались высокими значениями фактора Q2 (т.е. низким уровнем конформизма) (r= ,392; p=,0001; FDRp=,017). Ответ на терапию на 8 неделе лечения чаще встречался у пациентов, склонных к эмпатии, состраданию и помощи окружающим (т.е. высоким уровнем сотрудничества) (r= ,382 p=,001; FDRp=,038).
Ещё одним фактором отрицательно коррелирующим с нон-респонсом через 4 недели лечения стал фактор C «Эмоциональная нестабильность–эмоциональная стабильность» из опросника Кеттелла (r= -,302 p=,004; FDRp =,046). Связь этой дименсии с эффективностью фармакотерапии могла бы объясняться атипичным характером депрессии у пациентов с низкими значениями фактора С. Тем 
не менее, в настоящем исследовании атипичный вариант депрессии (определявшийся при наличии в клинической картине гиперсомнии, гиперфагии, реактивности настроения, выраженной слабости в руках и ногах, «свинцового паралича») не был связан с вероятностью нон-респонса через месяц лечения (хи-квадрат=,922; p=,337) и не был связан со значениями фактора С (p=,26).
Все перечисленные личностные дименсии не коррелировали между собой, то есть являлись независимыми факторами.
Оценка связи некоторых дихотомических характеристик с эффективностью терапии (табл. 2)  показала более высокие уровни респонса на 8 неделе терапии среди пациентов, имеющих высшее образование по сравнению с не имеющими такового и состоящих в браке по сравнению с одинокими лицами, а также более высокий уровень ремиссий среди пациентов, получавших анксиолитик в сочетании с антидепрессантом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию.

Логистическая регрессия
Отсутствие ответа на терапию на 4 неделе лечения лучше всего объяснялось сочетанием факторов «конформизм-нонконформизм» (Q2) и «эмоциональная нестабильность-эмоциональная стабильность» (C) из опросника Кеттелла (табл. 3). Другими словами, на терапию чаще не отвечали люди, характеризующиеся сочетанием самостоятельности, независимости, ориентации на собственные решения (т.е. высоким значениями фактора Q2) и импульсивностью, раздражительностью, эмоциональной возбудимостью (т.е. низким уровнем эмоциональной стабильности).
Для прогнозирования ответа на терапию на 8 неделе лечения наиболее значимым оказалось сочетание фактора «конформизм-нонконформизм» (Q2) и редукция баллов MADRS за первые 14 дней лечения (табл. 4). То есть терапевтический респонс чаще наблюдался у пациентов, склонных к социабельности, следованию за общественным мнением, стремлению работать и принимать решения вместе с другими людьми и при этом демонстрировавших уменьшение тяжести депрессии уже в первые две недели после начала лечения. Площадь под кривой для обеих моделей находится в интервале 0,7-0,9, что соответствует хорошему качеству моделей.

Обсуждение результатов
По результатам корреляционного анализа наиболее перспективными личностными предикторами стали «сотрудничество» из опросника Клонингера, «конформизм-нонконформизм» (фактор Q2) и «эмоциональная нестабильность-эмоциональная стабильность» (фактор С) из опросника Кеттелла, при этом их связь с достижением ответа на терапию через 2 месяца лечения и с полным отсутствием ответа на терапию через месяц лечения имела более высокую статистическую значимость, чем у социодемографических и клинических факторов. Кроме того, личностные дименсии «сотрудничество», «конформизм-нонконформизм» и «эмоциональная нестабильность-эмоциональная стабильность» в сочетании с редукцией суммарного балла MADRS за первые 2 недели лечения наилучшим образом прогнозировали эффективность терапии при построении моделей логистической регрессии.
Люди с высокими баллами по шкале «сотрудничество» описываются как толерантные, эмпатичные, склонные к состраданию и оказанию помощи, а с низкими – как незаинтересованные в других людях, не склонные к состраданию, мстительные [16]. Нам удалось найти пять исследований, в которых сообщалось о связи этого показателя c эффективностью фармакотерапии депрессии. В работе Balestri M. [21] пациенты, у которых после двух адекватных курсов антидепрессивной терапии редукция баллов по рейтинговым шкалам депрессии была менее 50%, имели более низкий уровень «сотрудничества» по сравнению с пациентами с редукцией 50% и более.  При этом опросник TCI заполнялся участниками исследования после как минимум одной попытки лечения, независимо от текущего клинического статуса (депрессия или эутимия). В исследовании Kronström K. и соавт. уровень «сотрудничества» до начала лечения флуоксетином коррелировал с тяжестью депрессии через 4 месяца терапии [22]. Сходные результаты получили Tomita T. и соавт. [23]. В исследованиях Takahashi M. низкие показатели «сотрудничества» были фактором риска резистентности депрессии [24], а также являлись предиктором неэффективности аугментации антидепрессивной терапии литием у пациентов с резистентными депрессиями [25]. Ещё в двух работах сообщалось о более низких баллах по шкале сотрудничества у пациентов с актуальной депрессией по сравнению со здоровой группой контроля [26,27].
Можно предположить, что влияние «сотрудничества» на эффективность терапии реализуется за счёт более высокого комплаенса. Также известно, что баллы по шкале «сотрудничества» имеют прямую корреляцию с получаемой пациентом социальной поддержкой [28], которая сама по себе может способствовать улучшению психического состояния. Другим объяснением может быть более высокий плацебо-эффект у пациентов, склонных к сотрудничеству. Согласно современным представлениям, плацебо-эффект является неотъемлемым компонентом действия любого лекарственного препарата, а не только собственно плацебо. Так, по результатам метаанализа, включившего 96 рандомизированных клинических исследований, вклад плацебо-эффекта в эффективность антидепрессантов у больных с депрессией составлял до 68% [29]. Можно предположить, что пациенты, склонные к сотрудничеству, имеют более высокий уровень доверия к врачам и ожиданий от лечения, что в свою очередь повышает вероятность развития плацебо-эффекта [30]. Стоит отметить, что идея о специфических личностных чертах, которые бы определяли эффективность плацебо была популярна в 60-70е годы прошлого века, но не получила достаточного подтверждения. Сейчас среди специалистов преобладает мнение, что большинство пациентов могут оказаться плацебо-респондерами при определённых условиях [31].
Другим значимым предиктором ответа на терапию стал фактор «конформизм-нонконформизм» (или «зависимость от группы-самодостаточность») из опросника Кеттелла. Низким баллам по этой дименсии соответствуют такие свойства личности, как зависимость от мнения и требований группы, социабельность, следование за общественным мнением, стремление работать и принимать решения вместе с другими людьми, низкая самостоятельность, ориентация на социальное одобрение. Для лиц с высокими значениями характерны независимость, ориентация на собственные решения, самостоятельность [17]. Несмотря на широкую применяемость опросника 16 PF нам не удалось найти научные публикации, в которых бы рассматривалась связь между его показателями и эффективностью фармакотерапии депрессии.
Согласно интерперсональной теории депрессии J. Coyne (1976), депрессия приводит к уменьшению социальных контактов и потере социальных навыков. Автор считал, что стиль общения таких пациентов вызывает неприязнь у окружающих, что в свою очередь приводит к ещё большей социальной отгороженности и утяжелению депрессии [32]. Исходя из этой теории, можно предположить, что высокий уровень сотрудничества и конформизма позволяет пациентам легче вовлекаться во взаимодействие с окружающими и выстраивать доверительные отношения, что оказывает благоприятный эффект на течение депрессии. Данные метаанализов также указывают на эффективность психотерапевтических вмешательств, направленных на установление или поддержание отношений с коллегами, друзьями и близкими, в лечении депрессии [33,34].
Полученные результаты могут быть также интерпретированы с позиций когнитивной теории депрессии. А.Beck описал две личностные характеристики: социотропность и автономность, с точки зрения автора оказывающие влияние на вероятность развития депрессии, ее клинические характеристики и эффективность психотерапии [35]. Социотропность описывалась им как «нацеленность на позитивное взаимодействие с окружающими», а личности с высокими значениями данного свойства –как зависимые от социальной поддержки и поощрения, готовые «отдать контроль другим». Испытывая боязнь неприятия себя окружающими, такие люди стараются угождать другим в надежде сохранить их расположение, а в случае отвержения склонны к развитию депрессивных состояний. Автономность описывалась А. Beck как «озабоченность индивида сохранением и увеличением своей независимости и личных прав». Личности с высокими показателями автономности прежде всего боятся личной неудачи, поэтому стремятся организовать свою деятельность таким образом, чтобы максимизировать контроль над окружающей их средой. А. Beck предполагал, что депрессивные состояния у таких людей возникают в ситуациях, когда они не способны достигнуть поставленных целей или соответствовать внутренним стандартам.
Несмотря на то, что нам не удалось найти исследований, в которых фактор Q2 «конформизм-нонконформизм» из опросника Кеттелла сопоставлялся бы с понятием социотропности-автономности по А. Beck, исходя из описания можно предположить концептуальное сходство этих дименсий. Следовательно, с позиции когнитивной теории существует вероятность того, что депрессии у пациентов с высокими баллами по шкале Q2 (т.е. высоким уровнем самодостаточности) отличаются от депрессий у лиц с низкими баллами по этой шкале (т.е. высоким уровнем конформизма) рядом особенностей, а именно, механизмом возникновения, представленностью симптоматики, преимущественной эффективностью психо- или фармакотерапии. A. Beck также предлагал использовать личностные дименсии для выделения гомогенных подгрупп депрессий [35].
Третьей личностной дименсией, ассоциированной с эффективностью терапии, являлась «Эмоциональная нестабильность-эмоциональная стабильность» (фактор C из опросника Кеттелла). Низкие значения фактора C, то есть высокий уровень эмоциональной нестабильности, характеризующийся чувствительностью к фрустрации, раздражительностью, склонностью к избеганию требований действительности, были предиктором нон-респонса у пациентов через месяц лечения. Эти данные согласуются с результатами обзора Mulder R. [14], в котором личностные дименсии, концептуально пересекающиеся с клиническими проявлениями тревоги и депрессии, были связаны с эффективностью антидепрессивной фармакотерапии. Нельзя также исключить, что низкие значения фактора С отражали присутствие отдельных атипичных депрессивных симптомов, в отношении которых традиционные антидепрессанты оказываются менее эффективными [36]. Тем не менее, в настоящем исследовании атипичный вариант депрессии не был связан с вероятностью нон-респонса через месяц лечения и не был связан со значениями фактора С.
Возможная предиктивная роль личностных факторов, оказавшихся статистически незначимыми после поправки на множественную проверку гипотез, не анализировалась в обсуждении результатов. Также в обсуждении результатов не анализировалось влияние клинических и социодемографических данных на эффективность терапии, поскольку это не входило в цели исследования. 
Ограничения исследования:
1) Небольшой объём выборки 
2) Можно предположить, что в исследовании соглашались участвовать пациенты более склонные к сотрудничеству, поэтому настоящая выборка может неадекватно отражать личностный профиль пациентов с депрессией в генеральной совокупности.

Заключение. 
Результаты проведенного исследования позволяют предложить две модели две модели прогнозирования эффективности фармакотерапии депрессии на 4 и 8 неделе лечения. В будущем планируется их тестирование на новой выборке. Высокий уровень сотрудничества, измеряемый опросником Клонингера, вне зависимости от того является ли он устойчивой личностной чертой или вторичным эффектом по отношению к социальной поддержке или комплаенсу, является предиктором ответа на терапию депрессии. Это подтверждается как нашими результатами, так и данными литературы. Факторы Q2 «Конформизм–нонконформизм» и С «Эмоциональная нестабильность – эмоциональная стабильность», измеряемые опросником Кеттелла, могут рассматриваться в качестве потенциальных предикторов эффективности фармакотерапии депрессии.



Сведения об авторах:
А.В. Овчинников – e-mail: ovchinnikov.alexy@yandex.ru 
Т.И. Вазагаева – к.м.н. e-mail: vazagaeva@mail.ru
Р.В. Ахапкин – д.м.н., доцент, руководитель Отделения новых методов и средств терапии ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России e-mail: 4ahapkin@gmail.com