Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2023

Abstract
The article presents meta-analysis of scientific studies, accessed through the Pubmed and Medline databases, highlighting essential hypotheses of botulinum toxin antidepressive effect and the possibility of its use in the treatment of depressive disorder. The effectiveness of botulinum toxin in the treatment of depression has been proved, mechanisms of its antidepressive action based on the theory of reverse mimic communication, biofeedback, mechanisms of ascending axonal bundle and psychotherapeutic effects have been described.
Keywords: depressive disorder, botulinum toxin, depression therapy, reverse mimic communication, biofeedback, psychotherapy.
For citation: I.V. Dorovskih, T.A. Pavlova, O.R. Orlova, L.R. Mingazova. Prospects of application and possible mechanisms of antidepressive action of botulinum toxin Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2022; 3: 53–58.

Депрессия является ведущей причиной инвалидности во всем мире – за год диагностируется около 6,6% новых случаев данного заболевания [1,2].  По статистике в мире депрессией страдают в основном женщины – около 20% в популяции, среди мужчин распространенность депрессии несколько ниже и составляет около 10%. Конечно, эти данные не отражают истинную картину, так как многие пациенты с депрессией не обращаются к психиатрам. С депрессией легкой и средней степени выраженности чаще всего приходится сталкиваться неврологам и врачам общей практики. Более половины больных с депрессиями никогда не обращаются к психиатрам и проходят лечение у врачей других специальностей. [3]. Помимо этого, несмотря на большое количество биологических методов лечения, находящихся в арсенале психиатров, значительный процент пациентов с депрессивным расстройством не достигают ремиссии [4]. 
Диагностические критерии депрессии общеизвестны. Однако, в комплексной психопатологической оценке депрессивного расстройства имеет большое значение невербальное поведение пациента. Диагностическая ценность невербального поведения повышается в нынешних тенденциях делегирования диагностики легких форм депрессии врачам–интернистам   общемедицинской сети, в том числе и косметологии. Невербальное поведение проявляется в основном в системах мимики, позы и жеста. Типология невербального поведения депрессивного больного складывается из элементарных единиц мимики: взгляд, компоненты области рта, бровей, лба, век, глазного яблока; простых мимических комплексов: мимика страдания, боли, плача. Простые комплексы поведения складываются в сложные и дают возможность максимально объективизировать психическое состояние пациента. Уже в продромальном периоде депрессии можно заметить гипомимические компоненты астении лицевой мускулатуры. При дальнейшем углублении депрессии мимика также трансформируется. Либо мышечный тонус лица расслаблен с общей гипотонией лица с опущением углов рта, носогубных складок, нижней челюсти, либо, наоборот, тонус лица повышается с напряженным, тревожным его выражением, с плотно сжатыми губами и стиснутыми зубами. Глазная щель, как правило, сужена, веки чуть опущены, глаза полузакрыты. Взгляд страдающий, тревожный, потухший, часто отсутствующий. Глазные яблоки теряют блестящий оттенок из-за постоянной сухости. Мигание обычное или редкое. Зрачки постоянно расширены, независимо от изменений фокуса. Брови сведены к переносице, внутренний их угол приподнят, а наружный, опущен (складка Верагута). Обращает на себя внимание, сниженный тургор кожи лица с морщинистостью и дряблостью и бледно-серым цветом. Именно последнее обстоятельство в легких случаях депрессивного расстройства толкает пациентов к попыткам коррекции его посредством косметологических манипуляций. Широко применяемые в настоящее время инъекции ботулинотоксина для изменения возрастных изменений «лицевой фигуры» в ряде случаев, часто помимо воли косметолога, приводили к отчетливому изменению (улучшению) психического (аффективного) состояния пациентов.  Данный факт подвиг провести настоящее исследование оценки терапевтической эффективности ботулинотоксина при лечении легких форм депрессивного расстройства и механизмов его терапевтического действия.
Авторами настоящей статьи осуществлен поиск научной литературы по ключевым словам: депрессивное расстройство, терапия, ботулотоксин, антидепрессанты, психотерапия. В базах данных Pubmed и Medline найдено   47 статей, из которых отобрано 16, удовлетворяющих критериям поиска, обзор которых приведен ниже.
Концепция инъекции ботулинического токсина типа А (БТА) в глабеллу – область лба над бровями и между бровями, изначально основывалась на принципе гипотезы обратной мимической связи, которая утверждает, что мышцы лица не просто выражают эмоции, но «частично способствуют их переживанию». Основание гипотезы обратной мимической связи исторически восходит еще к 1872 году, когда Чарльз Дарвин описал "своеобразные морщины, образующиеся на лбу", образованные постоянным сокращением "мышц горя", бровей у пациентов с диагнозом «хроническая меланхолия» [5]. Ч. Дарвин постулировал, что «свободное выражение внешних признаков эмоции усиливает ее переживание», а в 1911 году швейцарский невролог Отто Верагут описал еще одну физическую находку, упомянутую нами выше и наблюдаемую у людей с диагнозом меланхолия – треугольную складку, образованную бровью и медиальной половиной верхнего века, названную складкой Верагута [6]. Эти ранние наблюдения помогли заложить основу для развития современной гипотезы обратной мимической связи, которая гласит, что выражение лица должно увеличивать интенсивность эмоционального переживания, а подавление выражения лица должно ослаблять интенсивность эмоционального переживания [7].
Академик А.М. Вейн говорил, что существует система нейронов, работающих на положительные эмоции – речь идет о зоне мозга, которая посылает организму чувство радости, комфорта, благополучия. Изучены эти зоны в экспериментальных исследованиях на крысах [8]. Если животным ввести в мозг электрод и раздражать зону отрицательных эмоций, то крыса дотронется раз до педали, тут же бросит ее и больше никогда к ней не вернется. Если же электрод попал в зону положительных эмоций, то животное жмет на эту педаль и будет держать ее много дней подряд. В этом случае ему не нужны ни еда, ни сон, ни партнер – оно счастливо и так. Подводя итоги, А.М. Вейн заключал, что в этом эксперименте налицо чисто материальное подтверждение того, что как положительные, так и отрицательные эмоции имеют внутренние механизмы происхождения и в меньшей степени зависят от внешних обстоятельств. 
Мимические мышцы – это своебразная клавиатура, которая вольно или невольно выдает весь спектр эмоций – от счастья и радости до страха и гнева. Мышцы, участвующие в сопровождении положительных эмоций (мышцы улыбки, смеха), направляют импульсацию в «зону счастья». При этом все нейрохимические, нейроэндокринные, обменные процессы в нервной системе начинают работать так, как будто бы «все хорошо». Существует много восточных практик, направленных на развитие функции смеха (йога смеха и пр.), тогда как негативные эмоции, чувство внутреннего напряжения, страха, гнева сопровождаются напряжением совсем других мышц (как правило, это мышцы межбровья; мыщца, опускающая угол рта). Соответственно, импульсация от этих мышц поступает в «зону несчастья» и активирует ее. Так появилась теория обратной мимической связи, которую сейчас бурно обсуждают во всем мире [9-12]. И действительно, наблюдения неврологов за пациентами с клиническими признаками депрессии подтвердили наличие гипертонуса и гиперактивности мышц межбровной области, а также выраженные марионеточные морщины (опущение углов рта). 
Гипотеза обратной мимической связи была подтверждена широким спектром современных исследований [13-15]. Например, когда людей просят имитировать выражение лица или позы тела, увиденные на фотографиях, они, как правило, испытывают эмоции, конгруэнтные тем, которые имитируются [16]. Сообщалось, что чувство агрессивности вызывается непроизвольным прищуриванием, которое возникает, когда испытуемых заставляют смотреть на солнце [14].
Так как депрессия развивается под влиянием как биологических, так и психосоциальных факторов, для помощи пациентам с депрессией стоит учитывать роль личностных особенностей человека, его ранних дезадаптивных схем и глубинных установок, а не только химических процессов, лежащих в основе данного расстройства, а также учитывать влияние общества и социальных идей, которые действуют на человека [17-19]. Мощным предиктором депрессии выступает «социально предписываемый перфекционизм», особенно показатели Я-адресованного перфекционизма [17]. Высокие стандарты, предписанные обществом, в том числе касающиеся внешнего вида пациента, негативно отражаются на восприятии им себя, на восприятии отношения к нему других людей, на требовательности к себе, недовольстве собой в конечном счёте [17, 20]. 
В когнитивную триаду депрессии входит негативное отношение пациента к собственной персоне, когда неудачи объясняются якобы имеющимися у него дефектами и несовершенствами, в том числе физическими [21]. На фоне этого и без того, нереалистичные требования общества, которые регулярно попадают в систему мышления людей благодаря социальным сетям, отретушированным фотографиям с «идеальными» телами и вечно молодыми лицами, воспринимаются пациентами с депрессией не только без должной критики, как догмы, но и усиливают негативные установки о личности и внешности пациентов, приводящие к самообвинениям пациента, восприятию себя как дефективного и не соответствующего стандартам якобы красоты и молодости.
Таким образом, особенно в случае женщин, мимические морщины и другие клише «антикрасоты» попадают в депрессивную воронку самообвинений и социально предписываемого перфекционизма, ещё больше усугубляя состояние пациента. Использование препаратов ботулотоксина при лечении депрессии может на первых этапах позволить наладить комплаенс с пациентом, преодолеть его сопротивление через присоединение к его ценностям – заботе о себе, стремлению к повышению самооценки и восприятию себя как красивого, соответствующего тем социальным стандартам, которые уже включены в систему его мышления. Тогда убеждения пациента принимаются как факт, транслируется уважение к ним, что создает доверительные отношения, необходимые для дальнейшей помощи пациенту, в том числе и для изменения этих убеждений в сторону большей гибкости и отхода от клише. 
Исходя из вышеизложенного, можно предположить, что в терапии депрессии, возможно, велика роль ботулотоксина типа А. Ведь длительно релаксированные мышцы межбровья посылают в «зону несчастья» информацию «мы расслаблены, все спокойно», активность этой зоны ослабевает и возникает возможность активации «зоны счастья». Именно в этот момент, когда мозг и тело расслаблены, у пациента зарождаются новые проекты, появляются конструктивные мысли, которые могут привести к последующим поступкам и, как следствие, переменам в жизни. Безусловно, возможности ботулинотерапии в этом направлении велики, но явно недооценены, что подтверждено как зарубежными, так и отечественными исследованиями.
Так, в исследовании Parsaik A.K. et al., обобщили данные ряда исследований об эффективности ботулинического токсина типа А (онаботулинумтоксина) при депрессии, используя базы данных MEDLINE, EMBASE, Cochrane и Scopus. В метаанализ были включены только рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), оценивающие эффективность ботулинического токсина А при депрессивном расстройстве. Из 639 статей, которые были первоначально включены в исследование, 5 исследований, в которых приняли участие 194 пациента (возраст 49±9,6 года), были включены в систематический обзор. При этом 3 РКИ, в которых приняли участие 134 пациента, были включены в метаанализ. Метаанализ показал значительное снижение средних показателей симптомов депрессии у пациентов, получавших БТА, по сравнению с плацебо 
(-9,80; 95%, доверительный интервал от -12,90 до -6,69) при умеренной гетерогенности между исследованиями (Q-тест Кокрана, χ=70). Частота ответа и ремиссии была в 8,3 и 4,6 раза выше, соответственно, у пациентов, получавших БТА по сравнению с плацебо, при отсутствии гетерогенности между исследованиями. В 2-х исследованиях, исключенных из метаанализа, также было обнаружено значительное снижение симптомов депрессии у пациентов после введения БТА. У нескольких испытуемых были незначительные побочные эффекты, которые были аналогичны между группами, получавшими ботулинический токсин, и группами, получавшими плацебо. Авторы исследования пришли к выводу, что использование БТА может приводить к значительной редукции депрессивных симптомов и является безопасным дополнительным методом лечения для пациентов, получающих психофармакотерапию [22].
В исследовании Finzi E., Wasserman E. 2006 года [23] принимали участие 10 пациенток с депрессивным расстройством, которые наблюдались в течение 8-ми недель после введения БТА, помимо приема антидепрессантов. Авторы сообщали о высоких показателях выздоровления и ремиссии (90% и 80% соответственно). 
Работа, опубликованная в 2013 году Hexsel D. et. al. [24], представляла собой 12-недельное открытое неконтролируемое исследование с участием в общей сложности 25 пациентов с депрессией. Использовалось 20 единиц БТА для первой инъекции с последующей бустерной дозой на 4-й неделе исследования. В результате введения БТА отмечалось более чем 50% - е снижение показателей по шкале депрессии Бека в течение 12 недель. 
Исследование, проведенном Wollmer M.A. et al. [25], у 30 пациентов с депрессивным расстройством легкой и средней степени тяжести, показана частота ответа 60% и частота ремиссии 33% в группе БТА по сравнению с 13%-ным ответом и частотой ремиссии в группе плацебо. Другое 6-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ, проведенное Finzi E., Rosenthal N.E. [26], показало частоту ответа 52% и частоту ремиссии 27% по сравнению 15% и 7% в группе плацебо, соответственно. За этим исследованием последовало двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование Magid M. et al [27], в котором испытуемые с легкой и умеренной депрессией продемонстрировали 55%-ную частоту положительного ответа в первой группе БТА, 24% во второй группе БТА и 0% в группе плацебо. 
В исследовании, проведенном Chugh S. et al., 42 пациента с тяжелой, в большинстве случаев хронической и резистентной к лечению депрессией получали дополнительное лечение БТА помимо антидепрессивной терапии. Тяжесть депрессии оценивалась до терапии и через 3 недели от её начала с использованием шкалы оценки депрессии Гамильтона, шкалы оценки депрессии Монтгомери - Асберга и шкалы оценки депрессии Бека. По результатам исследования, клиническое улучшение наблюдалось у всех пациентов, при этом показатели депрессии снизились на 27% по всем трём шкалам в выборке в целом, эти изменения были статистическими значимыми (р<0,001, парный t-тест или тест Уилкоксона). Важно отметить, что эффекты лечения не различались между пациентами мужского пола (n=23) и женского пола (n=19). Эти данные свидетельствуют о том, что инъекция БТА может быть эффективной при лечении тяжелой депрессии как у мужчин, так и у женщин, не только в клинических испытаниях, но и в реальных условиях [28].
Один из клинически значимых вопросов, который следует задать, заключается в том, существует ли связь между дозой БТА и его антидепрессивным действием. На основе имеющихся в настоящее время данных довольно трудно ответить на этот вопрос, поскольку в большинстве рассмотренных исследований использовалась почти одинаковая доза БТА, которая варьировалась от 29 до 40 единиц для женщин и от 39 до 40 единиц для мужчин. В будущих исследованиях важно использовать схему фиксированной дозы с несколькими введениями, чтобы выяснить, будут ли какие-либо другие дозы БТА более (или менее) эффективными, чем те, которые использовались в рассмотренных исследованиях. Кроме того, поскольку в большинстве рассмотренных исследований использовалась стратегия однократной инъекции, будет чрезвычайно полезно провести более длительные исследования, чтобы увидеть, как долго длится эффективность одной инъекции БТА и когда потребуется следующая инъекция для поддержания эффекта через 24 недели (что, согласно исследованию Magid M. et al,  было самым длительным периодом, в течение которого в перекрестном исследовании у пациентов отмечался положительный эффект после одной инъекции БТА) [27]. 
Отечественными учёными Л.Р. Мингазовой, О.Р. Орловой [29], проведено клиническое исследование – на неврологическом приеме отобраны пациенты с симптомами депрессии легкой и средней степени тяжести. Объективизировали депрессию с помощью теста Бека (наличие депрессии легкой, средней или тяжелой степени), а также теста Спилбергера (определение уровня реактивной и личностной тревожности). Всего было обследовано 10 человек, средний возраст = 43,2 года, пол женский. Основное условие включения в исследование – инъекции БТА являлись монотерапией, без применения психотропных препаратов. 
Был предложен протокол лечения локальными инъекциями БТА в следующие мышцы:
• мышца, нахмуривающая бровь – 1 точка в области головки брови, доза препарата – 5 Ед;
• пирамидальная мышца – 2 точки (в верхней и нижней порции мышцы), доза препарата – 1 Ед в одну точку (суммарная доза – 2 Ед);
• мышца, опускающая угол рта – по стандартной методике, 1 точка (направление иглы от центра к периферии), доза препарата – 2 Ед.
Всего вводилось 16 Ед ботулотоксина. Проводился трехкратный курс инъекций с интервалом между инъекциями три месяца. При этом пациенток просили фиксировать свое внимание на ощущениях после инъекций, запомнить состояние, когда мыщцы межбровья релаксированы, расслаблены. Это принцип, который лежит в основе другого довольно эффективного метода терапии – биологической обратной связи (БОС). Авторы предполагали, что впоследствии пациентки сознательно смогут контролировать тонус и активность межбровных мышц. 
Через девять месяцев проводился подробный клинический осмотр пациенток. Субъективно все они отмечали эстетический эффект в виде разглаживания морщин межбровья, поднятие углов рта. Все это повышало самооценку, вызывало чувство уверенности, самодостаточности. Влияние на эмоциональную сферу было двояким. Семь из 10 пациенток отмечали повышение уровня настроения, работоспособности, стрессоустойчивости, снижение тревожности. Однако все они связывали улучшение с внешними социальными факторами: смена работы на более высокооплачиваемую, замужество или, наоборот, развод, гармонизация отношений с детьми. У 5 пациенток восстановился сон (улучшилось засыпание, увеличилась продолжительность ночного сна, уменьшились утренние пробуждения). 
По данным тестов Бека и Спилбергера, отмечалось снижение показателей депрессии и тревоги (рис.1). 
Рассмотренные исследования показали, что БТА является хорошо переносимым дополнительным средством терапии депрессии, при этом сообщалось лишь о минимальных побочных эффектах. Наиболее распространенные побочные эффекты, которые значительно отличались от плацебо, включали местное раздражение в месте инъекции и временную головную боль. 
Важный вопрос, который в некоторой степени связан с механизмом действия БТА, заключается в том, существует ли связь между исходным наличием межбровных морщин и последующей реакцией на терапию. Большинство исследований, в которых оценивались мимические линии лба, не выявили корреляции между наличием межбровных морщин и ответом на терапию. 
Hexsel D. et al. [24] сообщили об отсутствии различий в наличии межбровных морщин в покое и при максимальном сведении бровей у больных с депрессивным расстройством и здоровыми участниками. В 24-недельном перекрестном исследовании Magid M. et al [27] также были оценено наличие межбровных морщин в состоянии покоя и после максимального сведения мышц, нахмуривающих брови. Показано, что, хотя антидепрессивное действие сохранялось в течение всего периода исследования в группе БТА, показатели сведения упомянутых мышц вскоре вернулись к той же степени выраженности, что и до терапии. Это еще больше подтверждает отсутствие взаимосвязи между оценкой состояния мышц межбровья до лечения и последующей реакцией на препараты.  
Исследование Finzi E., Rosenthal N.E. [26] смогло продемонстрировать только тенденцию к значению связи между наличием межбровных морщин и ответом на терапию, хотя это исследование не требовало значимого изначального сведения мышц бровей в покое в качестве критерия включения. Примечательно, что в этом исследовании у 5 из 13 пациентов без наличия межбровных морщин в покое отмечалась полная ремиссия депрессивного расстройства в течение нескольких месяцев после применения БТА. 
С другой стороны, в исследовании, проведенном Wollmer M.A. et al. [25], авторы действительно сообщили о значимой связи между наличием межбровных морщин и реакцией на БТА. Интересно, что у 1 пациента в этом исследовании ремиссия наступила, несмотря на то, что он получал плацебо вместо БТА, возможно, из-за отсутствия каких-либо заметных косметических изменений в линии лба и отсутствия морщин. Примечательным моментом, связанным с взаимосвязью между наличием морщин области межбровья и реакцией на введение БТА, является то, что большинство рассмотренных исследований основывали свои оценки на максимальном добровольном усилии пациентов, которых просили «нахмуриться». Очевидно, что при этом наличие морщин линии лба может варьироваться между пациентами в зависимости от степени их добровольного усилия, силы мышц и их иннервации, а также частоты использования этих мышц. То, что только одно исследование сообщило о какой-либо статистически значимой корреляции между реакцией БТА и оценками наличия морщин в области лба, позволяет предположить, что БТА может работать независимо от исходного состояния мышц, нахмуривающих брови и наличия морщин межбровья вне контекста гипотезы обратной мимической связи. 
Интересной и относительно недавней гипотезой, которая может объяснить механизм антидепрессивного ответа на БТА, является возможность ретроградного аксонального потока БТА. Эта гипотеза подтверждается ретроградным переносом БТА центральными нейронами и мотонейронами к афферентным синапсам в исследовании на животных. В отличие от теории обратной мимической связи, эта гипотеза дает более правдоподобное объяснение отсутствия связи между состоянием линии лба, наличием межбровных морщин и антидепрессивным эффектом БТА [30].
Таким образом, при помощи БТА может решаться одна из важных проблем терапии депрессии – низкая приверженность приему препаратов [31-33]. На первых этапах лечения, изменения во внешности после снижения выраженности межбровных морщин, могут давать положительное подкрепление сотрудничеству со специалистами. Но крайне важно не остановиться на этом эффекте, а продолжить работу с установками клиента, разрывая связь между социальным одобрением и его субъективным восприятием собственной ценности, а также повышая его критику к социальным клише красоты и молодости, чтобы постепенно его самооценка не была связана с отражением в зеркале. Так как если пациент удовлетворится своим внешним видом и эффектом лечения депрессии на фоне применения препаратов ботулотоксина, то его глубинные установки закрепятся, и в долгосрочной перспективе для достижения удовлетворительного состояния ему может требоваться постоянное применение препаратов с ростом толерантности к психологическому эффекту от их использования. Это грозит тем, что пациент будет все больше прибегать к внешним косметическим манипуляциям со своей внешностью в стремлении к эмоциональному удовлетворению, глубинные установки будут приводить к интерпретации его внешности как все равно неприемлемой и недостаточной, а значит, будет нивелирован антидепрессивный эффект [34, 35].
Исходя из представленного обзора литературы и собственного исследования, мы пришли к заключению, что применение препаратов ботулотоксина для помощи пациентам с депрессией необходимо сочетать с психотерапевтической работой, направленной на изменение глубинных установок и ранних дезадаптивных схем клиента, снижающих его самооценку и связывающих субъективное восприятие своей ценности с соответствием социальным клише.

Выводы
1. Несмотря на некоторую экзотичность применения БТА в комплексной терапии депрессивного расстройства, вышеприведенный обзор литературы демонстрирует его статистически значимую эффективность.
2. Указанная эффективность основана на гипотезе обратной мимической связи, биологической обратной связи и механизмах восходящего аксонального пучка, а также значимых психотерапевтических воздействиях.
3. Мы надеемся, что БТА займет достойное место в качестве дополнительного вспомогательного средства в терапии депрессии.
4. Авторы так же уверены, что широкое применение БТА в косметологии вольно или невольно облегчает психическое состояние пациентов, даже если они этого не осознают.
5. Однако широкое применение БТА и его антидепрессивный эффект имеют риск злоупотребления косметическими процедурами со стороны пациентов, что требует психообразования в плане диагностики лёгких вариантов депрессии и профилактики «зависимости» от проведения излишних процедур, так как сам БТА не имеет наркотического потенциала.