Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2023

History of the development of anxiolytics (A Literature Review)

Yu.V. Bykov1, R.A. Bekker2

1 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017.
2 Independent researcher in the field of psychopharmacology, Israel, Azur 5801726, str. Ben-Gurion 26/7.

Abstract
In this article, we aim to describe in detail the history of the development of anxiolytics, from prehistoric times to the present day. We also want to describe the lessons that can be learned from the history of the development of anxiolytics. Then we show how the modern scientific study of the mechanisms of action of some obsolete, long-forgotten anxiolytic (for example, diethyl ether, benactyzine, opium alkaloids or cannabis) sometimes brings results that surprisingly resonate with some promising developments in the field of anxiolytics.
Keywords: history of medicine, history of psychiatry, anxiolytic, ethanol, opium, scopolamine, diethyl ether, chloral hydrate, barbiturates, meprobamate, benzodiazepines, azapirones.
For citation: Yu.V. Bykov, R.A. Bekker. History of the development of anxiolytics (A Literature Review). Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2023; 3: 16–32.

Введение 

И тревога как эмоция, как нормальная часть человеческой жизни, и патологическая тревожность, приводящая к развитию тех или иных тревожных расстройств (ТР) – знакомы человечеству с доисторических времен. И также с доисторических времен люди предпринимали эмпирические попытки как-то избавиться от тревоги, достичь расслабления и успокоения, или вылечить патологическую тревожность [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Так, известны наскальные рисунки, изображающие людей в явно возбужденном, взволнованном или дезориентированном состоянии, и шаманов племени, проводящих над этими людьми некие ритуалы [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Для понимания того, какой большой путь развития прошла терапия ТР с древности и до настоящего времени, а также для понимания того, в какой точке мы находимся сейчас, и каковы дальнейшие перспективы в лечении ТР – важно знать историю развития анксиолитиков (АЛ) [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Данная наша статья посвящена именно описанию истории использования человечеством сначала природных АЛ, затем – случайного открытия первых синтетических АЛ, а затем – уже и целенаправленного создания синтетических АЛ.
Следует отметить, что тема истории АЛ, на самом деле, настолько обширна, что ей посвящают целые монографии. В силу ограниченности объема журнальной статьи – мы вынужденно опишем основные исторические этапы развития АЛ достаточно кратко, но так, чтобы у читателя составилось общее представление об этом.

Исторические этапы развития анксиолитической терапии

Этанол
Безусловно, исторически первым АЛ, который был употребляем именно в таком качестве еще доисторическими общими предками современного человека и некоторых современных человекообразных обезьян (шимпанзе и горилл), был этанол (этиловый спирт) [Nemeroff CB, 2003; Carrigan MA et al, 2015].
Около 10 миллионов лет назад общие предки человека, шимпанзе и горилл – гоминиды – приобрели такую мутацию в гене печеночной алкоголь-дегидрогеназы типа 4 (ADH4), которая позволила им в среднем в 20–40 раз более эффективно, по сравнению с большинством других млекопитающих, метаболизировать этанол в ацетальдегид [Carrigan MA et al, 2015].
Первоначально это дало гоминидам эволюционное преимущество в том смысле, что они, в отличие от других млекопитающих, не обладающих столь эффективной алкоголь-дегидрогеназой ADH4, могли себе позволить употреблять в пищу в больших количествах упавшие с деревьев и забродившие или подгнившие фрукты – и не испытывать при этом выраженных и потенциально опасных для здоровья и жизни симптомов интоксикации этанолом, которые испытывают в подобных случаях другие животные [Carrigan MA et al, 2015].
Таким образом, первоначально эта мутация в гене ADH4 просто расширяла выбор доступной гоминидам пищи и давала им возможность получать больше легкоусвояемых калорий. Однако, если исходить из наблюдений за поведением современных человекообразных приматов, и спроецировать их поведение на поведение наших с ними общих предков – очень скоро гоминиды начали употреблять подгнившие или забродившие фрукты специально для достижения состояния опьянения (то есть для получения алкогольной эйфории) или – что особенно интересно для нас в контексте данной статьи – для снятия психического напряжения и тревоги в стрессовых ситуациях [Carrigan MA et al, 2015].
Позднее люди начали уже сознательно использовать алкогольное брожение (ферментацию) некоторых пищевых продуктов с целью получения алкогольных напитков, которые затем употреблялись и как опьяняющее, эйфоризирующее средство, и как исторически первый доступный АЛ и/или как кратковременно действующий «антидепрессант» (АД). Так, археологические данные свидетельствуют, что вырабатывать пиво из измельченных зерен различных злаков, прежде всего ячменя, человек начал еще как минимум 11 000 лет назад, а вино из винограда – не менее чем 5800 лет назад [Samorini G, 2019].

Психоактивные растения и грибы

Также еще в доисторические времена предки современных людей в разных регионах мира начали употреблять различные психоактивные растения (в частности, бетель, опиумный мак, коноплю, красавку (белладонну), дурман, белену, мандрагору, табак, кава-кава и др.) и психоактивные грибы (например, красный мухомор, содержащий ГАМК-A агонист мусцимол, или кубенсисы, содержащие 5-HT2A агонист псилоцибин) – как для получения удовольствия (достижения эйфорического состояния), или для достижения трансового, галлюцинаторного либо диссоциативного состояния в ходе шаманских религиозных обрядов, так и для расслабления, снижения тревожности и внутреннего напряжения, уменьшения стресса [Samorini G, 2019; Doblin RE et al, 2019].
Позднее, когда появились первые письменные труды на медицинские темы (древнеегипетский папирус Эберса, вавилонские клинописные таблички, труды Гиппократа и других древнегреческих ученых) – мы находим в этих трудах не только описания симптоматики ТР, но и рекомендации по их лечению, порой довольно разумные даже с современной точки зрения [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Так, в частности, древние греки, как следует из трудов Гиппократа, Ктесия, Аретея из Каппадокии и других медиков того времени, были хорошо знакомы с такими растительными седатиками и АЛ, как опийный мак, конопля (каннабис), мята, мелисса, ромашка, красавка (белладонна), белена, дурман, валериана, пустырник, зверобой, боярышник, пион уклоняющийся и др. – и широко рекомендовали их применение для лечения симптомов депрессии («меланхолии») и ТР [Laios K et al, 2019].
А древние индийские врачи на протяжении более чем 2000 лет широко применяли для лечения различных психических расстройств, в том числе и ТР, так называемую смесь «сарпагандха». В эту смесь входил, наряду с известными и другим народам опием из опийного мака, экстрактами конопли и белладонны, также экстракт раувольфии змеиной, который содержит алкалоид резерпин. Между тем сегодня мы знаем, что резерпин в малых дозах – оказывает выраженное анксиолитическое, седативное, гипотензивное и симпатолитическое действие, а в больших дозах – действие антипсихотическое [Somers K, 1959; Bhatara VS et al, 1997; Goenka AH, 2007].
Нетрудно заметить, что некоторые из этих растительных АЛ и седатиков сохраняют определенную популярность и сегодня, и применяются для лечения легких форм генерализованного тревожного расстройства (ГТР) до сих пор [Laios K et al, 2019].

Неорганические бромиды

С глубокой древности люди считали минеральные воды из определенных источников – целебными. Они эмпирически рекомендовались, в том числе, и для лечения разнообразных психических и неврологических расстройств, включая ТР. Подобные рекомендации мы находим и у древних египтян (в знаменитом папирусе Эберса), и в медицинских трудах ученых Древней Греции и Рима [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Сегодня мы знаем, что минеральные воды некоторых из этих источников – были богаты солями брома. Мы знаем сейчас, что именно высоким содержанием бромидов обуславливались эмпирически подмеченные людьми психотропные эффекты минеральных вод из этих источников, в том числе и их анксиолитический эффект [Беккер РА, Быков ЮВ, 2019; Беккер РА с соавт., 2019].
Так, например, богаты солями брома минеральные воды из некоторых источников в Чехии (в городке Рознов), в Польше (в городке Солец), в Италии (в Монтичелли) и др. Все эти источники в свое время имели репутацию целебных в первую очередь для пациентов с психическими расстройствами, в том числе – с ТР. Отголоски этой репутации у данных курортов сохранились до наших дней [Adámek B, 1974; Turchi R et al, 1976; Grabowski ML et al, 2018].
В 1825 и 1826 годах, независимо друг от друга, два известных химика из разных стран – немец Карл Яков Лебих (Carl Jacob Löwig) и француз Антуан Жером Балар (Antoine Jérôme Balard) – впервые выделили элементный бром, в виде бурой летучей жидкости с сильным удушливым, вонючим запахом – из маточного раствора бассейнов, в которых очищали и перекристаллизовывали природную каменную соль для получения пригодной в пищу поваренной соли. Прибавив к сгущенному, почти выпаренному досуха маточному раствору так называемую «хлорную воду» (раствор хлора в воде) – оба они сумели окислить бром из растворенных в воде бромидов до состояния элементного брома и получить его в чистом виде [Shorter E, 1997].
В те времена за открытием того или иного химического элемента почти сразу следовало изучение влияния его и его соединений на организм человека, его фармакологических и токсических свойств. Но по какой-то причине бром в этом качестве привлек внимание ученых далеко не сразу. Только через 31 год после получения брома в чистом виде, лондонский терапевт Чарльз Локок (Charles Locock) впервые описал седативное, анксиолитическое и антиконвульсивное действие бромидов натрия и калия [Shorter E, 1997].
Интересно отметить, что открытие Ч. Локока было одним из многих удивительных примеров счастливой случайности в науке, когда совершенно ложная теория при проверке ее практикой – вдруг приводит к правильным и полезным эмпирическим результатам. Идея Ч. Локока о целесообразности изучения эффекта бромидов при неврозах и эпилепсии изначально базировалась на таких теоретических предпосылках, которые с сегодняшней точки зрения выглядят не просто антинаучными, но смешными и нелепыми [Ban TA, 2006].
А именно – доктор Ч. Локок, как и многие другие европейские врачи его эпохи, был истово верующим христианином и жестким моралистом. Поэтому он категорически осуждал мастурбацию по моральным и религиозным соображениям. И, как многие другие врачи его эпохи, Ч. Локок абсолютно искренне считал, что существует тесная причинно-следственная связь между «патологической мастурбацией» (в те времена любая мастурбация считалась «патологической») – и склонностью к различным психическим расстройствам, в частности к «неврозам» (то есть, говоря современным языком, к ТР), а также между «патологической мастурбацией» и склонностью к судорогам и эпилепсии [Ban TA, 2006].
Между тем в то время (еще до экспериментов Ч. Локока с применением бромидов для лечения эпилепсии и неврозов) – уже было известно, что высокие дозы бромидов способны сильно подавлять половое влечение и, как следствие, уменьшать тягу к мастурбации. Логика Ч. Локока заключалась в том, чтобы с помощью лечения высокими дозами бромидов подавить тягу к «патологической мастурбации» у его пациентов с эпилепсией и с «неврозами» – и тем самым уменьшить частоту эпилептических припадков или приступов тревоги [Lehmann HE, Ban TA, 1970; Ban TA, 2006].
Несмотря на изначально неверные теоретические предпосылки, лечение эпилепсии и ТР бромидами действительно оказалось успешным. Частота судорожных припадков или приступов тревоги у этих пациентов и в самом деле уменьшилась. Именно работа Ч. Локока впервые привлекла внимание других врачей к седативным, анксиолитическим и антиконвульсивным свойствам бромидов [Ban TA, 2006].
На основе данных, полученных Ч. Лококом и его последователями, начиная со второй половины 19-го века и в 20-м веке (особенно в первой его половине) бромиды калия или натрия, реже – бромиды кальция и магния, уже широко использовались в качестве седативных средств, АЛ и антиконвульсантов [Balme RH, 1976].
Бромиды, несомненно, были эффективны и в качестве АЛ, и в качестве неспецифических седатиков, и в качестве антиконвульсантов [Ewing JA, Grant WJ, 1965; Balme R, 1976].
Однако их более низкая, по сравнению с рядом появившихся позднее лекарств, эффективность, их узкий терапевтический диапазон (относительно небольшой зазор между эффективной дозой и дозой, при которой появляются признаки токсичности), их склонность к кумуляции в организме из-за большого T1/2, а также высокая токсичность бромидов при передозировке – привели к постепенному снижению их популярности, а затем – к почти полному их исключению из терапевтического арсенала современной психиатрии [Ewing JA, Grant WJ, 1965; Balme R, 1976].
Тем не менее интересно отметить, что о полном, окончательном и безоговорочном уходе бромидов из психиатрии и неврологии – говорить нельзя даже сегодня, в 2023 году. А именно – сравнительно недавно было показано, что бром в малых количествах (до 8 мг/сут элементного брома) – является необходимым для нормального функционирования нашего организма, и в частности нашей ЦНС, микроэлементом [Nielsen FH, 1984].
Показано, что бром, а точнее некоторые образующиеся из него в нашем организме и содержащиеся в плазме крови и в ликворе броморганические соединения (в частности, 1-метилгептил-γ-бромоацетоацетат), – принимает участие в регуляции процессов сна и бодрствования, фазовой структуры сна и уровня тревожности [Yanagisawa I, Torii S, 2002].
Показано также, что наблюдаемые у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, нарушения сна, тревожность и депрессия – могут частично быть связаны с дефицитом брома (который обычно не входит в состав диализной жидкости), и что эти нарушения уменьшаются при компенсации этого дефицита, то есть при назначении пациентам малых, физиологических (микроэлементных) доз бромидов [Canavese C et al, 2006; Novakova G et al, 2023].
Более того, не полностью потеряло свое значение в наши дни – но уже не в качестве стандартного средства лечения, а в очень редких, четко очерченных, клинических ситуациях, и под контролем концентрации ионов брома в плазме крови – даже применение высоких, не микроэлементных, а заведомо супрафизиологических (то есть фармакологических), доз бромидов в качестве противоэпилептических средств (ПЭП), седатиков и АЛ. Одной из таких клинических ситуаций является острая интермиттирующая порфирия [Bonkowsky HL et al, 1980; Vidaurre J et al, 2017].
При этом заболевании противопоказано или опасно применение таких стандартных ПЭП и АЛ, как фенобарбитал, клоназепам, вальпроаты. В то же время применение бромидов, при условии тщательного контроля за уровнем ионов брома в плазме крови и за наличием побочных эффектов (ПЭ) – у этих больных достаточно безопасно [Bonkowsky HL et al, 1980; Vidaurre J et al, 2017].

Выделение чистых алкалоидов из некоторых растений и начало их применения в психиатрии

В 1804 году немецкий химик и фармаколог Фридрих Сертюрнер впервые выделил из экстракта опия чистый алкалоид – морфин. В 1817 году он опубликовал результаты своих экспериментов с подкожным инъекционным введением морфина самому себе, нескольким мышам и нескольким собакам, а также нескольким пациентам. 
С 1827 года началось коммерческое производство и применение морфина в качестве обезболивающего, «успокаивающего» (седативного и анксиолитического) и снотворного средства [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Успешное выделение Ф. Сертюрнером морфина из опиумного мака побудило других ученых тоже начать пытаться выделить в чистом виде активные действующие вещества из других ранее известных лекарственных растений. Уже в 1820 году французские химики и фармакологи Пьер Жозеф Пеллетье и Жозеф Кавенту выделили из коры хинного дерева его основной алкалоид – хинин [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Поскольку же хинин не только оказывает лечебное действие при малярии, но и обладает некоторым, хотя и небольшим, седативным эффектом, способствует снижению температуры тела возбужденных больных (за счет угнетающего действия на ЦНС вообще, и на центр терморегуляции в частности) и урежению частоты сердечных сокращений (ЧСС), которая тоже повышается при тревоге и возбуждении, за счет своего антиаритмического и отрицательного хронотропного действия – то он тоже довольно быстро начал применяться в психиатрии, нередко – в смесях с бромидами, морфином или опием, валерианой и другими доступными в то время седативными средствами [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Несмотря на такие неприятные ПЭ при длительном применении хинина, как снижение слуха и даже полная глухота – хинин продолжал сохранять некоторую популярность в качестве одного из компонентов подобных «успокаивающих смесей», даже после появления и введения в клиническую практику первых барбитуратов. Так, довольно долгое время, даже в начале и середине 20-го века, была популярна в качестве успокаивающего и снотворного средства смесь «Люминал (фенобарбитал) – бромид калия – хинин» [Вотчал БЕ, 1965].
В 1831 году еще один немецкий химик и фармаколог – Хайнрих Ф. Мейн – впервые выделил из экстрактов красавки (белладонны) и дурмана чистый кристаллический атропин (рацемат D- и L-гиосциамина) – сильный центральный и периферический М-холиноблокатор [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
А в 1880 году третий немецкий химик и фармаколог, Альберт Ладенбург, выделил из экстрактов белены и мандрагоры другой тропановый алкалоид – скополамин. Скополамин, подобно атропину, тоже является сильным центральным и периферическим М-холиноблокатором, но имеет более выраженный, чем у атропина, седативный и снотворный эффект [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Атропин и особенно скополамин тоже быстро начали применяться и в психиатрии, в том числе с целью седации, снятия тревоги, купирования психомоторного возбуждения или бессонницы [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Однако с применением в психиатрии каждого из этих препаратов имелись большие проблемы. Во-первых, быстро обнаружилось, что морфин вызывает сильнейшее патологическое привыкание, пристрастие и наркотическую зависимость. А сравнительно небольшая передозировка атропина или скополамина, как оказалось, – способна вместо желаемого успокоения и сна вызвать у пациента спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации или даже развернутый холинолитический делирий [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Во-вторых, для достижения оптимального эффекта и морфин, и скополамин, и атропин необходимо было вводить подкожно или внутривенно. При приеме внутрь эти препараты всасываются гораздо хуже, и требуют значительно большей дозы для получения того же эффекта. Необходимость в инъекциях сильно ограничивала возможность амбулаторного применения этих препаратов при лечении психиатрических пациентов. Именно поэтому появление хлоралгидрата, уретана и паральдегида, которые были эффективны при приеме внутрь или ректальном введении, было встречено психиатрами второй половины 19-го и начала 20-го века с таким энтузиазмом [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].

Открытие «наркотиков жирного ряда» (диэтилового эфира, хлоралгидрата, паральдегида, уретана) 

Диэтиловый эфир
Диэтиловый эфир впервые был достоверно синтезирован в 1540 году немецким врачом, химиком и фармакологом Валериусом Кордусом, с помощью перегонки крепкого коньяка с серной кислотой. Не имея возможности установить химическое строение полученного им вещества, В. Кордус назвал его «сладким маслом витриола», что отражало способ его получения (серную кислоту тогда называли «витриолом») [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Именно В. Кордус впервые отметил и описал то своеобразное «опьяняющее», эйфоризирующее, миорелаксирующее и анксиолитическое действие, которое оказывает вдыхание паров эфира. Приблизительно в это же время Парацельс экспериментально установил, что вдыхание паров диэтилового эфира оказывает сильное анальгетическое действие и у него самого, и у его пациентов, и у собак [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Несмотря на то, что эти наблюдения были сделаны очень рано по историческим меркам, диэтиловый эфир довольно долгое время не привлекал сколько-нибудь серьезного внимания врачей [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
В начале 19-го века среди студентов-медиков и молодых врачей были весьма популярны так называемые «эфирные вечеринки», на которых гостям предлагалось, ради опьяняющего эффекта, нюхать смоченный диэтиловым эфиром носовой платок. Один из частых посетителей таких вечеринок, молодой стоматолог, доктор Кроуфорд Уильямсон Лонг, в 1840 году обратил внимание, что и сам он, и другие обильно нанюхавшиеся эфира участники вечеринки нередко спотыкались или ударялись о различные предметы обстановки, но не испытывали никаких видимых признаков боли или дискомфорта [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
В 1842 году К. У. Лонг впервые решился применить ингаляцию диэтилового эфира для обезболивания операции у пациента, которому нужно было удалить большую опухоль на шее. Операция прошла успешно и безболезненно для пациента. Однако, боясь быть осмеянным коллегами, для которых диэтиловый эфир был всего лишь «забавной веселящей игрушкой» на вечеринках, К.У. Лонг не решился опубликовать данные о своем открытии вплоть до 1849 года [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Немногим позже, в 1846 году, другой молодой стоматолог – доктор Уильям Томас Грин Мортон, тоже изначально будучи вдохновлен наблюдениями за поведением гостей «эфирных вечеринок», явно не испытывавших никакой боли или дискомфорта при падениях и столкновениях с предметами мебели, – впервые рискнул провести публичную демонстрацию применения эфирного наркоза для обезболивания хирургической операции в Массачусетском госпитале в Бостоне. После этого диэтиловый эфир быстро обрел популярность в качестве средства общей анестезии и анальгезии [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Вскоре после этой демонстрации У. Мортона, за неимением в то время в арсенале психиатрии других, более эффективных, средств седации и снятия тревожности – диэтиловый эфир быстро стали использовать не только анестезиологи, но и психиатры [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
В отличие от анестезиологов, применявших диэтиловый эфир преимущественно в виде ингаляций – психиатры экспериментировали с разными способами его введения. В психиатрии диэтиловый эфир пробовали применять и внутрь (в каплях, обычно на молоке или масле, для ускорения всасывания), и ректально (в виде масляных микроклизм), и даже внутривенно (в виде слабого водного или водно-спиртового раствора, или в виде эмульсии эфира в Интралипиде) [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Несмотря на появление к тому времени более современных и эффективных средств лечения, попытки применения в психиатрии диэтилового эфира в виде внутривенных инфузий для лечения депрессивных и тревожных состояний дожили вплоть до 1950-х годов [Hoyer K, 1952; Funkenstein DH, Meade LW, 1953].
Поскольку наркоз диэтиловым эфиром нередко сопровождается выраженной стадией возбуждения на входе, и аналогичным возбуждением и психомоторной расторможенностью, говорливостью, эйфорией на выходе из наркоза, а в этом состоянии внушаемость пациентов резко возрастает – то кратковременный эфирный наркоз (так называемый «эфирный рауш-наркоз»), в сочетании с последующим внушением на выходе из наркоза, в прошлом нередко использовали для лечения «истерии» (конверсионных расстройств), кое-где вплоть до 1960-х годов и даже позднее [Банщиков ВМ, Невзорова ТА, 1969].
Слабое эхо когда-то имевшей место быть популярности диэтилового эфира в качестве седатика и АЛ в психиатрии – сохранялось вплоть до 1980-х годов, в виде указания в фармацевтическом справочнике М. Д. Машковского тех времен, что «капли эфирно-валериановые обладают более выраженным седативным эффектом, чем капли валериановые на спирту» [Машковский МД, 1982].

Хлоралгидрат

Подобно истории со случайным открытием Ч. Лококом седативного, анксиолитического и антиконвульсивного эффекта бромида калия на почве ошибочной теории о связи эпилепсии и «неврозов» с мастурбацией – открытие Отто Либрейхом седативных, анксиолитических и снотворных свойств хлоралгидрата тоже было результатом ошибочной идеи. В данном случае – это была ошибочная теория о том, каким именно путем метаболизируется в организме хлоралгидрат [Ban TA, 2006].
Хлорал, или трихлорацетальдегид (2,2,2-трихлорэтаналь), был впервые получен в 1832 г. Юстусом фон Либихом, профессором химии в Гессене (Германия). При этом Ю. фон Либиху уже было известно, что этанол, известное людям с глубокой древности опьяняющее средство, которое в малых дозах снимает тревожность и вызывает эйфорию, в больших дозах вызывает сон, а в еще более высоких дозах вызывает коматозное состояние – метаболизируется в организме в ацетальдегид [Liebig J, 1832].
Ю. фон Либиху было также известно и то, что именно действием ацетальдегида, как основного активного метаболита этанола, обусловлены все вышеупомянутые фармакологические эффекты этанола, и то, что добавление атомов хлора в молекулу того или иного фармакологического агента – нередко усиливает его действие (повышает его потентность) [Liebig J, 1832].
На этом основании Ю. фон Либих предположил, что синтезированный им хлорал (трижды хлорированный ацетальдегид), по идее, должен обладать еще более сильным опьяняющим действием, чем этанол или его активный метаболит (ацетальдегид). Однако, будучи химиком, а не фармакологом или врачом, сам Ю. фон Либих проверять это свое предположение не рискнул [Liebig J, 1832].
Лишь примерно 37 лет спустя, в 1869 году, гидрат хлорала – хлоралгидрат – был впервые введен в клиническую практику О. Либрейхом, профессором фармакологии в Берлине [Liebreich MP, 1869].
Изначально О. Либрейх предположил, что одним из компонентов, на которые распадается хлоралгидрат в организме – является хлороформ (трихлорметан). А поскольку О. Либрейху уже было известно, что хлороформ вызывает наркотический сон – то и хлоралгидрат, по мысли О. Либрейха, тоже должен уметь делать именно это. Эксперименты, сначала на животных, затем – на самом себе, а затем – на пациентах – подтвердили это его предположение [Sourkes TL, 1992].
Хотя в процессе метаболизма хлоралгидрата в организме на самом деле образуется вовсе не хлороформ (трихлорметан), а 2,2,2-трихлорэтанол – случайно открытый О. Либрейхом хлоралгидрат стал исторически первым надежным синтетическим снотворным и АЛ. Даже сегодня, спустя почти 150 лет со дня открытия О. Либрейха, хлоралгидрат все еще иногда используется в клинической практике, хотя и значительно реже, чем когда-то ранее – что связано с появлением более современных, более эффективных и гораздо более безопасных снотворных и АЛ [Encyclopedia Britannica, 1969].
Вскоре было обнаружено, что в малых дозах, не вызывающих сна (выключения сознания), хлоралгидрат оказывает седативное и анксиолитическое действие – и что хлоралгидрат в этом отношении гораздо эффективнее бромидов и алкоголя, и действует в гораздо меньших дозах, чем бромиды или алкоголь. Таким образом, исторически первым лекарством, которое действительно можно, хотя бы с натяжкой, назвать «настоящим АЛ» – был именно хлоралгидрат [Sourkes TL, 1992].
Особым удобством в применении хлоралгидрата было то, что он, в отличие от упоминавшихся нами ранее морфина и тропановых алкалоидов из растений рода пасленовых (атропина и скополамина) – прекрасно всасывается как при приеме внутрь, так и при ректальном введении. В отличие от них, хлоралгидрат не требует непременно инъекционного введения для обеспечения высокой эффективности. Это позволило проводить лечение пациентов с ТР или бессонницей в домашних условиях, и избавило врачей того времени от необходимости помещать таких пациентов в не слишком приятные условия тогдашних психиатрических больниц [Shorter E, 1997].
В связи с этим хлоралгидрат уже в конце 19-го и начале 20-го века довольно быстро и почти полностью вытеснил морфин, атропин и скополамин в качестве средства лечения тревожности и бессонницы – во всяком случае, в домашних, амбулаторных условиях [Shorter E, 1997].
Коммерческий успех хлоралгидрата впоследствии привел к появлению нескольких аналогичных снотворных препаратов «жирного ряда» с содержанием атомов хлора в молекуле – хлоробутанолгидрата (трихлоро-2-метил-2-пропанол, синтезирован немецким химиком Конрадом Вильгеротом в 1881 году, начал применяться в клинической практике в конце 19-го века), этхлорвинола (разработан фирмой Pfizer в начале 1950-х годов, производился вплоть до 1999 года), трихлорэтанола (активного метаболита хлоралгидрата), триклофоса [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
В малых дозах, не вызывающих сна или выключения сознания, некоторые из этих препаратов (например, хлоробутанолгидрат), подобно хлоралгидрату, за неимением лучшего – когда-то использовались в качестве седатиков и АЛ [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Все эти препараты проблематичны в том смысле, что при длительном применении они вызывают явления гепатотоксичности, а также тяжелое привыкание, пристрастие и лекарственную зависимость [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Кроме того, и хлоралгидрат, и хлоробутанолгидрат, и этхлорвинол, и трихлорэтанол – обладают резким, жгучим, неприятным вкусом и запахом, способностью раздражать слизистые оболочки при приеме внутрь или при ректальном введении, вызывать тошноту и рвоту. Из-за этого, например, хлоралгидрат в свое время рекомендовалось вводить ректально или давать внутрь только на крахмальном клейстере [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].

Уретан

Уретан, или этил-карбамат (этиловый эфир аминомуравьиной кислоты), был впервые синтезирован в 1828 году немецким химиком Фридрихом Волером при помощи конденсации этилового спирта с мочевиной [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
В 1877 году швейцарский фармаколог Чарльз-Эрнест Овертон, знавший о том, что реакция этерификации обратима, – предположил, что в организме при гидролизе уретана может снова образовываться этанол. На этом основании Ч. Овертон предположил, что уретан может быть своеобразным «пролекарством», которое могло бы позволить доставить в организм достаточно много этанола, но высвобождать его постепенно, избежав тем самым смертельного отравления алкоголем. Это, по мысли Ч. Овертона, могло бы позволить получить снотворное, анестетик и АЛ со свойствами лучшими, чем у этанола, – более длительным действием и отсутствием неприятного похмелья после окончания действия [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Чтобы проверить свою гипотезу, Ч. Овертон начал экспериментировать с введением уретана лягушкам и мышам, а затем попробовал принять его и сам. Обобщив результаты своих экспериментов, он сообщил, что уретан в больших дозах действительно обладает свойствами общего анестетика, снотворного и анальгетика, а в малых дозах – свойствами седатика и АЛ [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Это открытие Ч. Овертона привело к тому, что в конце 19-го и начале 20-го века уретан (как в виде инъекционного раствора в концентрации 7% или 15% для введения в вену, так и ректально в микроклизмах, или внутрь) довольно широко использовался не только в анестезиологии в качестве средства для общего наркоза, но и в психиатрии – для седации, снятия тревожности и обеспечения сна [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Интересно отметить, что, хотя уретан действительно постепенно гидролизуется в организме с образованием этанола и мочевины – но снотворно-седативное, анксиолитическое и общее анестетическое его действие обусловлены вовсе не образованием этанола, как думал Ч. Овертон, а взаимодействием целой молекулы уретана с рецепторами ГАМК-А. Это похоже на то, как заблуждался немногим ранее О. Либрейх, приписывая снотворное действие хлоралгидрата якобы образующемуся из него в организме хлороформу [Вотчал БЕ, 1965].
Однако использование уретана в медицине, в том числе и в психиатрии, начало постепенно сходить на нет, когда в 1920-х и 1930-х годах врачи начали подозревать о возможной высокой канцерогенности уретана, и о связи его применения с развитием злокачественных опухолей у пациентов. К 1950-м годам эта связь и высокая канцерогенность уретана были строго доказаны [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Дело в том, что уретан является сильным алкилирующим агентом, повреждающим ДНК клеток. По этой причине в 1950-х годах, до появления более эффективных и более безопасных цитостатиков, его даже пытались применять не только как снотворное, седатик, АЛ и средство для общего наркоза, но также для лечения злокачественных опухолей, например, лейкозов, множественной миеломы [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Подобно хлоралгидрату или алкоголю, уретан может быть гепатотоксичным. Он также раздражает слизистые оболочки при местном (пероральном или ректальном) введении, вызывает флебиты при внутривенном введении, сильную болезненность и местные некрозы при внутримышечном введении. И он тоже вызывает лекарственную зависимость [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].

Паральдегид

Паральдегид (2,4,6-триметил-1,3,5-триоксан) был впервые синтезирован в 1835 году немецким химиком Ю. фон Либихом (тем же самым ученым, который в 1832 году, всего тремя годами ранее, синтезировал хлорал и хлоралгидрат) [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Химически паральдегид является циклическим тримером ацетальдегида (своеобразным «треугольником» из соединенных вместе трех молекул ацетальдегида). Зная о том, что ацетальдегид является основным активным метаболитом этанола, и что именно действием ацетальдегида в основном обуславливается «опьяняющее», эйфоризирующее, анксиолитическое и анальгетическое, а в больших дозах – снотворное и общее анестетическое действие этанола – Ю. фон Либих, как и в случае с хлоралгидратом, не без оснований предположил, что и паральдегид, который состоит из трех конденсированных между собой молекул ацетальдегида – тоже должен обладать подобными свойствами [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Однако, как и в случае с синтезированным им на три года ранее хлоралгидратом, сам Ю. фон Либих, будучи по образованию химиком, а не фармакологом – проверять это свое предположение не стал [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Снотворно-седативное, анксиолитическое и противосудорожное действие паральдегида было обнаружено только в 1880-х годах британским неврологом и психиатром сэром Уильямом Говерсом. С этого времени началась эра широкого применения паральдегида в психиатрии, наркологии и неврологии [Shorter E, 1997; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Как и в случае с хлоралгидратом (действие которого О. Либрейх приписывал якобы образующемуся из него в организме хлороформу), и в случае с уретаном (действие которого Ч. Овертон приписывал образованию из него в организме этанола) – механизм действия паральдегида сначала интерпретировали неправильно, приписывая его образованию в организме ацетальдегида в процессе гидролиза паральдегида. Сегодня мы знаем, что это не так – действие паральдегида обусловлено в основном связыванием целой, трициклической его молекулы с рецептором ГАМК-А [Вотчал БЕ, 1965].
Паральдегид, в отличие от появившихся позднее барбитуратов и даже от еще более современных бензодиазепинов, в терапевтических дозах практически не угнетает дыхание и кровообращение, и сравнительно безопасен при передозировке. По этой причине он долгое время считался одним из самых безопасных среди снотворных препаратов. Вплоть до 1970-х годов в психиатрических учреждениях и в домах престарелых на Западе была достаточно рутинной практика давать чуть ли не всем подряд пациентам раствор паральдегида на ночь. Широко применялся паральдегид и для купирования судорог, психомоторного возбуждения [Townend W, Mackway-Jones K, 2002].
Поскольку же паральдегид действительно частично (около 30% от введенной дозы) гидролизуется в организме с образованием ацетальдегида – то он долгое время считался «самым логичным и самым физиологичным замещением алкоголя». Он также считался самым эффективным и безопасным средством лечения острого алкогольного абстинентного синдрома (ААС), включая самые его тяжелые формы – алкогольный делирий и алкогольную эпилепсию. Поэтому паральдегид долгое время упоминался в качестве одного из средств первой линии терапии ААС в большинстве западных руководств по наркологии, и стоял в приоритетах выбора препаратов для лечения ААС в этих руководствах выше бензодиазепинов, барбитуратов, хлоралгидрата, пропофола и т.п. [Townend W, Mackway-Jones K, 2002].
Однако после того, как было доказано, что ацетальдегид (минорный метаболит паральдегида) – является канцерогеном 1 класса опасности для человека, и паральдегид, соответственно, тоже – популярность паральдегида в психиатрии, наркологии и неврологии резко упала [Townend W, Mackway-Jones K, 2002].
Вместе с тем, паральдегид до сих пор имеет свою нишу. А именно – ввиду того, что в терапевтических дозах он, в отличие от бензодиазепинов и барбитуратов, практически не угнетает дыхание и кровообращение, и сравнительно безопасен при передозировке – он до сих пор рекомендуется для самостоятельного (ректальным введением) купирования судорог у детей и подростков родителями или другими оказывающими помощь лицами, в условиях труднодоступности или длительного ожидания специализированной помощи [Townend W, Mackway-Jones K, 2002].
Паральдегид, подобно диэтиловому эфиру, уретану, хлоралгидрату, – тоже способен вызывать патологическое привыкание, пристрастие и зависимость. Кроме того, его применению мешает и его гепатотоксичность, и острый, резкий, раздражающий вкус и запах, его способность вызывать раздражение слизистой желудка (при пероральном введении) или слизистой прямой и толстой кишки (при ректальном введении), слизистой дыхательных путей (при вдыхании) [Townend W, Mackway-Jones K, 2002].
От когда-то практиковавшегося парентерального введения паральдегида – вообще отказались, так как внутримышечное его введение чрезвычайно болезненно и может приводить к повреждению нервов или к развитию стерильных абсцессов и местных некрозов, а внутривенное введение – чревато флебитами, отеком легких, циркуляторным коллапсом [Townend W, Mackway-Jones K, 2002].

Открытие барбитуратов

Следующим важным этапом в развитии АЛ, после успешного внедрения в клиническую практику диэтилового эфира, хлоралгидрата, паральдегида и уретана – стали барбитураты. Сама по себе барбитуровая кислота (малонил-мочевина), которая была синтезирована еще в 1864 году немецким химиком Адольфом фон Байером путем конденсации мочевины с диэтил-малонатом (диэтиловым эфиром малоновой кислоты) – фармакологической активностью не обладает [Shorter E, 1997; Nemeroff CB, 2003; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Таковой активностью обладают некоторые ее производные. В 1903 году двое немецких химиков и фармакологов – Эмиль Фишер и Йозеф фон Меринг, работавшие на фармацевтическую компанию Адольфа фон Байера – впервые синтезировали диэтилбарбитуровую кислоту и показали, что она очень эффективно вызывает сон у собак, и при этом – менее токсична (имеет более широкий терапевтический диапазон), чем хлоралгидрат. Уже в 1904 году диэтилбарбитуровая кислота (барбитал) и ее натриевая соль (барбитал-натрий), под торговыми названиями «Веронал» и «Мединал» соответственно, были введены в клиническую практику [Nemeroff CB, 2003; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017; Robinson E, 2018].
Однако важным недостатком как барбитала, так и барбитал-натрия была слишком большая длительность их действия. Она обуславливала выраженный «эффект последействия» (сильную сонливость, нарушения памяти и координации движений) наутро после приема их на ночь, а также склонность этих двух барбитуратов к кумуляции. Поэтому за первым рыночным успехом этих двух препаратов вскоре последовал синтез большого количества других производных барбитуровой кислоты с улучшенной фармакокинетикой. Так, уже в 1904 году Э. Фишер синтезировал фенобарбитал. В 1912 году этот препарат вошел в клиническую практику [Nemeroff CB, 2003; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017; Robinson E, 2018].
Хотя седативное, снотворное и анксиолитическое действие фенобарбитала в 1912 году было уже известно (именно оно послужило первопричиной для его внедрения в клиническую практику) – но то, что фенобарбитал также является эффективным противосудорожным средством – не было известно до того, как в том же 1912 году молодой немецкий психиатр и невролог Альфред Гауптманн, попытавшись давать фенобарбитал своим пациентам с эпилепсией, обнаружил, что у многих, даже очень тяжелых, пациентов судорожные припадки становились гораздо реже и слабее, а у некоторых – прекращались совсем [Nemeroff CB, 2003; Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017; Robinson E, 2018].
Большинство из этих страдавших эпилепсией пациентов А. Гауптманна до назначения им фенобарбитала – получали высокие дозы бромидов. До появления фенобарбитала бромиды были фактически единственными известными хоть сколько-нибудь эффективными ПЭП. Однако их эффективность была весьма ограничена и оставляла желать много лучшего, а их ПЭ (прежде всего кумуляция брома и явления бромизма) – были весьма проблематичными [Nemeroff CB, 2003; Robinson E, 2018].
Обнаруженная А. Гауптманном высокая эффективность фенобарбитала в подавлении эпилептических припадков позволила ему постепенно отменить бромиды у большинства его пациентов с эпилепсией, заменив их фенобарбиталом. Это привело к значительному улучшению их физического и психического состояния, а также когнитивного функционирования. Многие пациенты, которые ранее были институционализированы из-за тяжелой эпилепсии, частых припадков и выраженных психических и поведенческих нарушений, – смогли выписаться из психиатрического стационара и вернуться к домашнему проживанию, а некоторые – даже смогли вернуться к работе [Nemeroff CB, 2003; Robinson E, 2018].
Изобретение барбитуратов было важным прорывом как в области АЛ и снотворных препаратов, так и в области ПЭП, сразу по нескольким причинам – не только из-за их более высокой клинической эффективности. Во-первых, барбитураты, в отличие от «наркотиков жирного ряда» – диэтилового эфира, хлоралгидрата, паральдегида и уретана – не обладают выраженной гепатотоксичностью, не имеют резкого неприятного запаха и вкуса, не раздражают слизистые оболочки и ткани при местном введении. Во-вторых, барбитураты, в отличие от неорганических бромидов, не склонны к кумуляции и не вызывают явлений бромизма [Nemeroff CB, 2003; Robinson E, 2018].
В-третьих, барбитураты, в отличие от диэтилового эфира, хлоралгидрата, паральдегида и уретана – нелетучи (то есть не требуют особо герметичных условий хранения). Кроме того, барбитураты более химически стойки при длительном хранении (не образуют взрывчатых перекисей, как диэтиловый эфир, не разрушаются от воздействия влаги, света и тепла, как хлоралгидрат, паральдегид или уретан). Некоторые из них, например фенобарбитал, достаточно стойки в водных растворах для того, чтобы их растворы можно было не только готовить на месте (ex tempore), как это было с хлоралгидратом, паральдегидом или уретаном, но и использовать в готовых микстурах [Nemeroff CB, 2003; Robinson E, 2018].
Барбитураты имеют более широкий терапевтический диапазон (зазор между терапевтически эффективной противосудорожной или снотворной дозой, и той дозой, при которой проявляется токсичность или наступает летальный исход), чем хлоралгидрат или неорганические бромиды. Кроме того, у многих барбитуратов (например, у фенобарбитала) также значительно шире, чем у хлоралгидрата, паральдегида или уретана, зазор между той дозой, которая дает седативный и анксиолитический эффект без выключения сознания, и дозой, оказывающей снотворный или общий анестетический эффект (то есть дозой, выключающей сознание) [Nemeroff CB, 2003; Robinson E, 2018].
Все это, вместе взятое, привело к широкой популярности барбитуратов в психиатрии и неврологии в качестве снотворных, АЛ и ПЭП вплоть до начала 1950-х годов. Тем более что особенных альтернатив и не было – до начала 1950-х годов барбитураты, а также введенные еще до них в клиническую практику и постепенно терявшие популярность на фоне роста популярности барбитуратов, но еще не вышедшие к тому времени полностью из употребления хлоралгидрат и другие «наркотики жирного ряда» (диэтиловый эфир, паральдегид, уретан), бромиды, препараты магния, морфин, атропин и скополамин – оставались почти единственными известными человечеству и единственными клинически доступными АЛ [Jacobsen E, 1986].
Из всех барбитуратов, когда-либо применявшихся в качестве снотворных (а их было синтезировано десятки), основное клиническое применение в качестве именно АЛ в этот исторический период – имел фенобарбитал. В то время было предпринято много попыток найти другие, более эффективные и безопасные АЛ, но без особого успеха [Jacobsen E, 1986].
Несмотря на появление множества более современных и эффективных ПЭП, в лечении эпилепсии фенобарбитал имеет свою нишу и по сей день [Jacobsen E, 1986].
Было также обнаружено, что сочетание внутривенного введения пентотал-натрия (барбамил-натрия, амитал-натрия) с кофеином, который предотвращал засыпание, – вызывает своеобразное сильное барбитуровое опьянение, сопровождающееся расторможенностью, болтливостью («сыворотка правды») и резким повышением внушаемости пациентов. Эта методика («амитал-кофеиновое растормаживание»), как более безопасная и более простая в применении, чем эфирный рауш-наркоз, в свое время широко использовалась в лечении «истерии» (конверсионных расстройств), тяжелых неврозов, кататонического ступора [Lambert C, Rees WC, 1944].
В контексте дальнейшего развития психофармакологии важно еще и то, что обнаружение выраженной снотворно-седативной активности у производных барбитуровой кислоты – вызвало своеобразный «переворот в умах» химиков и фармакологов, и отвлекло их от поиска новых снотворных среди самых простых органических соединений (модифицированных аналогов органических растворителей – таковы были и хлоралгидрат, и паральдегид, и уретан и др.) – в сторону поиска таких соединений среди более сложных молекул [Nemeroff CB, 2003; Robinson E, 2018].
Позднее (в 1950-х годах) – этот сдвиг в мышлении привел к появлению таких небарбитуровых снотворных, но с похожим на барбитураты механизмом действия, как метаквалон, метиприлон, глютетимид (ноксирон) [Nemeroff CB, 2003; Robinson E, 2018].
Вместе с тем, уже в 1920-х и 1930-х годах было обнаружено, что длительный прием барбитуратов – вызывает чрезвычайно тяжелую психическую и физическую зависимость, а их резкая отмена приводит к развитию выраженного и порой угрожающего жизни синдрома отмены (СО), с сильной бессонницей, тревогой, психомоторным возбуждением, вегетативными нарушениями, спутанностью сознания вплоть до делирия, напоминающего алкогольный делирий, эпилептиформными судорожными припадками вплоть до эпилептического статуса [Nemeroff CB, 2003].
Кроме того, тогда же обнаружилось, что, хотя терапевтический диапазон у барбитуратов и их аналогов действительно шире, чем у хлоралгидрата, – но их передозировка, тем не менее, очень опасна и часто приводит к летальному исходу [Nemeroff CB, 2003].
Злоупотребление барбитуратами или их аналогами (метаквалоном, метиприлоном и др.), нередко в сочетании с появившимися тоже в 1940-х и 1950-х годах первыми психостимуляторами (ПС – амфетамином, метамфетамином или метилфенидатом), которое получило жаргонное название «качели» (утром – ПС, вечером – барбитурат или его аналог) – стало особенно большой медицинской проблемой к 1950-м годам. Многие известные актеры, писатели и другие знаменитости того времени в США имели подобную зависимость [Nemeroff CB, 2003].
Это злоупотребление, а также участившиеся к 1950-м годам случаи летальной передозировки барбитуратов или их аналогов – привело к резкому снижению популярности барбитуратов и их аналогов у врачей, исчезновению энтузиазма по поводу их использования, и к значительному снижению частоты их назначения в качестве снотворных и АЛ [Nemeroff CB, 2003].

Открытие и внедрение в клиническую практику органических соединений брома

Врачи начала 20-го века были весьма неудовлетворены имевшимся у них на руках арсеналом средств для лечения тревоги и бессонницы. Барбитураты, как мы уже упоминали, представляли собой большую проблему из-за их узкого терапевтического диапазона, опасности их передозировки с развитием комы, угнетением дыхания и сердечно-сосудистой деятельности, а также из-за риска развития при их длительном приеме тяжелой психической и, что самое неприятное, физической зависимости с тяжелым и потенциально опасным для жизни СО [Вотчал БЕ, 1965].
С другой же стороны, неорганические бромиды (бромиды калия, натрия, магния или кальция) – создавали другие, не менее неприятные, проблемы. А именно – при сравнительно низкой их активности в качестве снотворных и АЛ (что вынуждало либо применять их в высоких дозах с риском проявления токсичности, либо применять их в низких, сравнительно безопасных дозах, но зато жертвовать эффективностью лечения) – бромиды в то же время имели высокую склонность к кумуляции при длительном применении [Вотчал БЕ, 1965].
Кумуляция ионов брома в организме проявлялась в виде бромизма с характерной кожной сыпью (бромакне), насморком, кашлем, слезотечением, тошнотой, рвотой, диареей, когнитивными нарушениями вплоть до псевдодеменции [Вотчал БЕ, 1965].
В надежде «попытаться соединить в одной молекуле все лучшее от неорганических бромидов и от синтетических препаратов органической химии», и получить тем самым более безопасные и более эффективные снотворно-седативные и анксиолитические препараты – немецкие химики и фармакологи стали экспериментировать с бромированием различных органических молекул. Так появились бромкамфора, затем – синтезированный Кноллем в 1907 году бромизовал (2-бромо-N-карбамоил-3-метилбутанамид, или, другими словами, бром-изовалерьянил-мочевина) и синтезированный Фрэнком Байером в 1909 году карбромал (2-бромо-N-карбамоил-2-этилбутанамид) [Вотчал БЕ, 1965].
Эти препараты действительно оказались менее токсичными и менее летально опасными при передозировке, чем барбитураты или неорганические бромиды. Они также оказались менее склонными давать явления кумуляции брома и бромизма, по сравнению с неорганическими бромидами (прежде всего из-за меньшего относительного содержания брома в молекуле). Однако их эффективность в качестве снотворных и АЛ все еще оставляла желать много лучшего. Часто они входили в состав комбинированных препаратов с барбитуратами (например, фирма Парке-Дэвис в свое время продавала комбинацию карбромала с пентобарбиталом, под фирменным названием «Карбритал») [Вотчал БЕ, 1965].
Первоначально снотворное, седативное и анксиолитическое действие бромизовала и карбромала приписывали якобы отщепляющемуся в организме от их молекул атому брома. Лишь позднее было доказано, что это их действие обусловлено взаимодействием целой молекулы с ГАМК-А рецепторами [Вотчал БЕ, 1965].
В наши дни, благодаря появлению более современных и эффективных снотворных и АЛ, органические препараты брома в целом более или менее ушли в историю. Вместе с тем в некоторых странах, включая РФ и ряд азиатских стран (Япония, Китай), – бромизовал все еще доступен как компонент некоторых лекарственных комбинаций, и даже порой служит причиной развития хронической интоксикации бромом [Wang YT et al, 2005].
В РФ бромизовал все еще входит (или входил ранее) в состав таких комбинированных седативных препаратов, как Валокордин или Корвалол, вместе с фенобарбиталом, ментолом, этиловым спиртом. А в Японии, Китае и в ряде других азиатских стран он встречается как компонент комбинированных анальгетиков, в смесях с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), куда его включают для усиления аналгезии и для снятия нередко сопутствующей болевым синдромам тревожности [Wang YT et al, 2005].

Открытие первых антигистаминных препаратов и первых синтетических центральных холинолитиков

Гистамин был впервые открыт и описан в 1910 году, независимо друг от друга, двумя британскими учеными – сэром Генри Дейлом и сэром Патриком Лейдлоу [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
В 1943 году, в процессе попыток либо добиться полного лабораторного синтеза природного алкалоида скополамина, либо найти ему какую-то более простую синтетическую альтернативу – американский химик и фармаколог профессор Джордж Ривешаль синтезировал дифенгидрамин (димедрол). В 1946 году дифенгидрамин, под названием Benadryl, стал исторически первым одобренным FDA антигистаминным средством [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Дифенгидрамин быстро завоевал популярность и в качестве средства лечения аллергических состояний и средства, облегчающего кашель, и в качестве снотворного и седативного средства, и в качестве противорвотного средства, средства лечения морской и воздушной болезни, и в качестве средства, потенцирующего эффект наркотических и ненаркотических анальгетиков, барбитуратов и др. [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Вскоре появились и другие антигистаминные препараты. Доксиламин (донормил) был впервые синтезирован Натаном Спербером в 1948 году, а уже в 1949 году начал применяться в клинической практике. В том же году французская фармацевтическая компания Рон-Пуленк Рорер ввела в клиническую практику первый антигистамин фенотиазинового строения – прометазин (дипразин, пипольфен) [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Примерно в это же время – и тоже первоначально на основе попыток найти путь полного лабораторного синтеза скополамина – появился первый синтетический центральный М-холинолитик с выраженным седативным, анксиолитическим оттенком действия – бенактизин (Амизил). До 1960-х и даже 1970-х годов он сохранял популярность в качестве АЛ [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Дифенгидрамин и доксиламин и по сей день используются в качестве снотворных. Во многих странах один или оба эти препарата доступны для приобретения в таком качестве без рецепта [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Изобретение дифенгидрамина является очень важной вехой как в истории психофармакологии вообще, так и в истории развития АЛ в частности, – сразу по нескольким причинам. Во-первых, дифенгидрамин является исторически первым препаратом, который специфически блокирует определенный подтип рецепторов к биогенным аминам (в данном случае – рецепторы к гистамину подтипа H1) [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Во-вторых, очень важно то, что дифенгидрамин был исторически первым препаратом, седативное и снотворное действие которого было основано не на взаимодействии с рецепторами ГАМК и/или с их хлорными каналами (как это имеет место быть у бромидов, хлоралгидрата, паральдегида, уретана, барбитуратов и их аналогов) – а на совершенно другом механизме (а именно, на блокаде H1 гистаминовых рецепторов) [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
В-третьих, попытка компании Рон-Пуленк Рорер найти более эффективное антигистаминное средство, которое было бы лишено таких неприятных ПЭ дифенгидрамина, как сильная М-холиноблокирующая активность, вызывающая опьянение, парез аккомодации глаз, сухость во рту, галлюцинации, делирий – привела к синтезу и внедрению в клиническую практику исторически первого фенотиазина – прометазина [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
А отсюда, при дальнейших попытках усовершенствования фирмой Рон-Пуленк Рорер молекулы прометазина, с целью усиления его седативного и гипотермического действия – лежала широкая столбовая дорога к промазину (пропазину), а затем и к хлорпромазину (аминазину) – исторически первому эффективному АП. А значит, и к зарождению всей современной психофармакологии [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
В-четвертых, уже в 1960-х годах при изучении спектра фармакологической активности таких антигистаминных средств, как дифенгидрамин, бромфенирамин, было обнаружено, что они являются слабыми ингибиторами обратного захвата (ОЗ) серотонина. Попытки модификации молекулы дифенгидрамина с целью усилить это свойство и одновременно избавиться от нежелательных антигистаминных и М-холиноблокирующих свойств – привели впоследствии к открытию флуоксетина (Прозака), а попытки модификации молекулы бромфенирамина с той же целью – к открытию зимелидина, ставшего исторически первым селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС), но впоследствии снятого с производства из-за токсичности [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
В начале 1950-х годов появился гидроксизин (Атаракс). Он отличался от других антигистаминных средств первого поколения (дифенгидрамина, доксиламина, прометазина) менее выраженной склонностью вызывать сонливость, при относительно более выраженном анксиолитическом эффекте. Сегодня мы знаем, что эта особенность гидроксизина связана с тем, что он взаимодействует не только с гистаминовыми H1 рецепторами, но и с 5-HT1A, 5-HT2A/C подтипами серотониновых рецепторов, и с α-адренорецепторами [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Так или иначе, в 1956 году гидроксизин – первым и до сих пор единственным среди всех антигистаминных средств – получил одобрение FDA именно для использования при лечении ТР, в первую очередь ГТР, для купирования тревоги и бессонницы [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017; Garakani A et al, 2020].
Гидроксизин до сих пор используется в этом качестве, как альтернатива бензодиазепиновым транквилизаторам (БДТ), более безопасная для длительного применения и не ассоциирующаяся с риском развития патологического привыкания, пристрастия и лекарственной зависимости. Существуют также предположения, что гидроксизин может быть безопаснее БДТ для детей, подростков и беременных женщин [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017; Garakani A et al, 2020].
В то же время эффективность гидроксизина при ТР ограничена и проявляется в основном при ГТР. При других формах ТР он малоэффективен. Он не пригоден для быстрого купирования панических атак (ПА). Существуют также опасения по поводу нежелательного М-холиноблокирующего действия, усиления когнитивных нарушений (КН) и даже развития спутанности сознания или делирия – при применении гидроксизина у пожилых людей или у пациентов с деменцией [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017; Garakani A et al, 2020].

Открытие первых антипсихотиков

Несмотря на то, что АП никогда не являлись и сейчас не являются средствами первой линии терапии ТР, – описание истории развития методов лечения ТР не может быть полным без упоминания той роли, которую в этом процессе сыграло открытие первых АП [López-Muñoz F et al, 2011].
Дело в том, что до открытия в 1952 году Жаном Деле и Пьером Деникером специфического антипсихотического эффекта хлорпромазина (аминазина), а Натаном Кляйном – такого же эффекта у резерпина, и внедрения их в практику в качестве исторически первых АП – в психиатрии существовал своеобразный «фармакотерапевтический нигилизм», неверие в возможности фармакологического лечения каких бы то ни было психических расстройств, в том числе, конечно, и ТР [López-Muñoz F et al, 2011].
Все доступные психиатрам до появления хлорпромазина и резерпина препараты – будь то бромиды, барбитураты, хлоралгидрат, паральдегид, уретан, атропин, скополамин или алкалоиды опия – давали лишь более или менее неспецифическую седацию. Открытие же специфического антипсихотического эффекта у хлорпромазина и резерпина – породило у психиатров и у фармакологов энтузиазм в отношении возможности найти специфически действующие средства и для лечения других психических расстройств, а у фармацевтических компаний – энтузиазм в отношении перспектив инвестиций в разработку новых психотропных лекарств [López-Muñoz F et al, 2011].
Энтузиазм в отношении терапевтических возможностей АП привел к тому, что на ранних этапах развития психофармакологии первые доступные тогда АП пробовали применять вовсе не только для лечения психозов, как сегодня, – но и для лечения многих других психических расстройств, в том числе и ТР. Быстро выявилось, что применение доступных в то время АП в этих целях – весьма проблематично, из-за выраженных ПЭ (экстрапирамидный синдром, ортостатическая гипотензия, чрезмерная седация, сильная сонливость и др.), плохой переносимости, а также низкой собственно анксиолитической эффективности [López-Muñoz F et al, 2011].
В некотором смысле АП, с одной стороны, «обладали слишком сильным» для лечения пациентов с ТР седативным эффектом (что в свое время было отражено в характеристике их как «больших транквилизаторов»), поскольку они часто вызывали нежелательное эмоциональное безразличие и апатию, а с другой стороны – они «обладали недостаточным для лечения ТР седативным эффектом», поскольку доступные тогда АП часто вызывали акатизию, сопровождающуюся сильной тревогой и бессонницей [López-Muñoz F et al, 2011].
Вместе с тем открытие специфического антипсихотического эффекта у хлорпромазина – самым непосредственным образом повлияло и на открытие двух других основных фармакологических групп препаратов, используемых сегодня при лечении психических расстройств – как АД, так и АЛ [López-Muñoz F et al, 2011].
А именно – изначально неверное предположение Роланда Куна о том, что имипрамин, очень похожий по строению боковой цепи на хлорпромазин, но имеющий в молекуле иминодибензиловое ядро вместо фенотиазинового, тоже может быть эффективным АП – совершенно случайно привело к открытию им антидепрессивного эффекта первого трициклического антидепрессанта (ТЦА) имипрамина [López-Muñoz F et al, 2011].
Другое изначально неверное предположение было выдвинуто Фрэнком Миланом Бергером, первооткрывателем мепробамата, и оно тоже связано с хлорпромазином. Это была идея о том, что седативный и анксиолитический эффект малых доз хлорпромазина (он наступает при его дозах, меньших, чем те дозы, которые вызывают специфический антипсихотический эффект и сопряженные с ним экстрапирамидные ПЭ, в том числе гипертонус скелетных мышц) – может быть как-то связан с расслаблением скелетных мышц, наблюдаемым при малых дозах хлорпромазина [López-Muñoz F et al, 2011].
Именно эта идея побудила Фрэнка Бергера искать новые потенциально эффективные АЛ среди других веществ, обладающих миорелаксирующими свойствами. А это в конечном итоге и привело его к открытию мепробамата [López-Muñoz F et al, 2011].
Таким образом, можно сказать, что 1950-е годы стали временем своеобразной «психофармакологической революции», с внедрением в практику лечения психических расстройств всех трех основных фармакологических групп, используемых для их лечения и сегодня – АП, АД и АЛ [López-Muñoz F et al, 2011].
По историческим причинам, первые настоящие АЛ (которые и являются основным предметом нашего интереса в рамках данной статьи) – оказались последней из этих трех вошедших в клиническую практику групп психотропных препаратов, после АП и АД. Это связано не только с тем, что мепробамат, а затем – БДТ – были синтезированы и введены в клиническую практику позже первых АП и первых АД, но и с тем, что преобладающая психиатрическая мысль того времени считала тревогу клиническим проявлением «невроза», внутреннего психологического конфликта. Соответственно, фармакологическое устранение тревожности в то время многие психиатры считали не только бессмысленным и бесполезным, но даже вредным [López-Muñoz F et al, 2011].
Согласно веяниям того времени, лечение «неврозов» должно было состоять исключительно в нахождении и разрешении психоаналитическими методами «бессознательных внутренних конфликтов» [López-Muñoz F et al, 2011].
Однако опубликованное в 1952 году исследование Айзенка подвергло сомнению эффективность психоаналитического подхода в лечении «неврозов». Доктор Айзенк собрал ретроспективные данные о клинических результатах у пациентов с «неврозами», которые получали лечение с помощью психоанализа, и о частоте спонтанных ремиссий «неврозов» у пациентов, не получавших никакого лечения, – и показал, что состояние пациентов, получавших психоанализ, на самом деле в среднем даже несколько ухудшилось по сравнению с пациентами, которые не получали никакого лечения, – вероятно, из-за многократных повторных ретравматизаций в ходе сессий психоанализа [López-Muñoz F et al, 2011].
Это исследование Айзенка впоследствии сыграло ключевую роль в преодолении сопротивления «психоаналитического лобби» идее психофармакологического лечения «неврозов» (ТР), и открыло дорогу будущему широкому использованию мепробамата, а затем – и БДТ и АД, в лечении ТР [López-Muñoz F et al, 2011].

Открытие мепробамата

Ключ к открытию мепробамата – первого по-настоящему эффективного специфического АЛ, который обладает еще более широким, чем у барбитуратов (и тем более – чем у хлоралгидрата, уретана или паральдегида) терапевтическим диапазоном и более широким зазором между дозой, вызывающей анксиолитический эффект, и дозой, вызывающей сон или выключение сознания – был найден Фрэнком Миланом Бергером достаточно случайно [Jacobsen E, 1986].
Анестезиологи и хирурги 1950-х годов нуждались в эффективных миорелаксантах, для обеспечения должной степени расслабления мышц при хирургических операциях и для экономии анестетика. Случайно было обнаружено сильное, но очень кратковременное, из-за очень малого периода полувыведения (T1/2) центральное миорелаксирующее, седативное и транквилизирующее (анксиолитическое) действие мефенезина (фенилглицеринового эфира). Вскоре он стал применяться в составе потенцированного наркоза, внутривенно [Jacobsen E, 1986].
Однако хирурги и анестезиологи желали иметь в своем распоряжении более эффективный и более длительно действующий центральный миорелаксант и АЛ. Пытаясь защитить мефенезин от слишком быстрого печеночного метаболизма, Ф. М. Бергер путем последовательных модификаций его молекулы пришел сначала к 2-метил-2-пропил-l,3-пропандиолу (который оказался неэффективным), а затем – к 2-[(карбамоил-оксиметил)-2-метилпентил-]-карбамату – мепробамату [Jacobsen E, 1986].
В клиническую практику мепробамат вошел в 1955 году. Долгое время, вслед за первооткрывателем мепробамата, Ф. М. Бергером, ученые считали, что анксиолитическое действие мепробамата каким-то образом связано с его же миорелаксирующим действием. И лишь позднее было доказано, что эти эффекты мепробамата, хотя оба они опосредуются через ГАМК-систему, – не связаны друг с другом, и что эффективный АЛ не обязан иметь миорелаксирующие свойства [Berger A, 1954; Jacobsen E, 1986].
Фармакодинамический механизм действия мепробамата, на самом деле, не слишком сильно отличается от такового механизма у барбитуратов. Но терапевтический диапазон у него шире, а зазор между дозой, дающей анксиолитический эффект, и дозой, вызывающей сон или выключающей сознание, – больше, чем у барбитуратов. Это позволило достаточно широко использовать мепробамат как эффективный дневной АЛ, дающий меньше сонливости, чем барбитураты [Berger A, 1954; Jacobsen E, 1986].
Таким образом, мепробамат стал родоначальником целой группы так называемых «малых транквилизаторов». Он также стал исторически первым небарбитуровым ГАМКергическим АЛ. В свое время мепробамат широко использовался при лечении ТР. Его популярность в США в определенный исторический период (с 1950-х вплоть до середины 1960-х годов) была столь велика, что аптеки вешали специальные объявления «Здесь продают Милтаун» (первое коммерческое наименование мепробамата) [Nemeroff CB, 2003].
В конце 1950-х и начале 1960-х годов появление мепробамата (первого небарбитурового ГАМКергического АЛ), а также примерно одновременное с этим появление первых небарбитуровых ГАМКергических снотворных – глютетимида, метаквалона, метиприлона, этхлорвинола – считалось крупным прорывом в области психофармакологии [Nemeroff CB, 2003].
Так же, как это ранее случилось со многими другими когда-то впервые введенными в практику психотропными препаратами – например, с героином (который якобы должен был вызывать меньшую зависимость, чем морфин), или с барбитуратами (которые якобы должны были вызывать меньшую зависимость, чем диэтиловый эфир, хлоралгидрат или паральдегид) – первоначально полагали, что и мепробамат, и эти новые небарбитуровые снотворные – якобы более безопасны, чем барбитураты, и что они якобы не вызывают зависимости или вызывают ее реже и меньше барбитуратов – просто потому, что они-де имеют небарбитуровое строение [Nemeroff CB, 2003].
Однако довольно скоро выяснилось, что и мепробамат, и новые небарбитуровые снотворные (глютетимид, метаквалон, метиприлон, этхлорвинол) – тоже вызывают сильнейшую физическую и психическую зависимость, и тоже очень опасны при передозировке [Nemeroff CB, 2003].
В 1965 году (то есть уже много позднее появления первых БДТ, которые были еще эффективнее мепробамата в качестве АЛ, и давали еще меньше сонливости) – мепробамат был переклассифицирован из группы АЛ («малых транквилизаторов») – в группу неспецифических седативных средств. А в 1967 году, после появления данных о вызывании мепробаматом сильной зависимости, он был включен в Controlled Substances Act. На длительность и частоту его выписки были наложены ограничения [Nemeroff CB, 2003].
Тем не менее производство и продажа мепробамата продолжались и в 1970-е годы, и даже позднее. Выписка мепробамата была особенно частым явлением в тех штатах США и в тех странах, где было сильнее ограничено и жестче регулировалось назначение БДТ. Кроме того, мепробамат иногда выписывали пациентам, у которых БДТ не давали должного анксиолитического эффекта (несмотря на свою формально меньшую, чем у БДТ, анксиолитическую активность, мепробамат иногда помогал некоторым таким пациентам) [Nemeroff CB, 2003].
Только в 2012 году ЕС, а в 2013 году – Канада и США – окончательно изъяли мепробамат из фармакопей и отозвали разрешения и лицензии на его производство и продажу [Nemeroff CB, 2003].

Открытие бензодиазепиновых транквилизаторов 

Открытие первых БДТ связано с именем Лео Стернбаха, химика и фармаколога, работавшего в исследовательском центре фирмы Хоффманн ля Рош в Натли, штат Нью-Джерси (США) [Ban TA, 2006].
Изначально, в 1930-х годах, Л. Стернбах занимался поиском и исследованием синтетических диазокрасителей из группы хиназолон-3-оксидов. В рамках этой своей работы он синтезировал некоторое количество новых соединений, которые он считал принадлежащими по химическому строению к гептоксидиазинам [Cohen IM, 1970].
В 1954 году, после перехода на работу в Хоффманн ля Рош, будучи вдохновлен феноменальным рыночным успехом хлорпромазина и ранними сообщениями об анксиолитической активности мепробамата, Л. Стернбах возобновил свои исследования «гептоксидиазинов», в надежде найти среди них новые соединения с психотропной активностью [Cohen IM, 1970].
В ходе этого исследования Л. Стернбах осознал, что те химические вещества, которые он в 1930-х годах считал гептоксидиазинами, на самом деле являются по своему химическому строению бензоксадиазепинами. Всего он синтезировал около 40 бензоксадиазепиновых соединений. Однако все они, к величайшему сожалению Л. Стернбаха, оказались фармакологически неактивными [Cohen IM, 1970].
Одно из полученных Л. Стернбахом в 1957 году бензоксадиазепиновых соединений было довольно химически нестабильным. Поэтому Л. Стернбах решил стабилизировать его молекулу с помощью конденсации с амином. По не вполне понятным причинам он решил соединить молекулу этого вещества с молекулой метиламина (первичного амина), а не с молекулой какого-либо вторичного или третичного амина, как он это делал во всех предыдущих случаях, где получались фармакологически инертные молекулы. Получившееся стабилизированное бензодиазепиновое соединение он обозначил как «Ro 5-0690» [Ban TA, 2006].
Дальнейшим открытием Л. Стернбах, по его собственным воспоминаниям, обязан наблюдательности и дотошности своей лаборантки, Берил Капелл. Именно она проводила первичный скрининг на лабораторных мышах и крысах всех полученных им соединений на предмет наличия у них той или иной фармакологической активности, и отметила, что «Ro 5-0690» обладает миорелаксирующими, анксиолитическими и снотворно-седативными свойствами. Уже в 1960 году «Ro 5-0690», исторически первый БДТ, был введен в клиническую практику под международным непатентованным названием (МНН) «хлордиазепоксид» и торговой маркой «Либриум» (в США) или «Элениум» (в Европе) [Ban TA, 2006; Wick J, 2013].
Уже в 1963 году за этим последовало введение той же Хоффманн ля Рош в клиническую практику другого, еще более эффективного и более высокопотентного, БДТ – диазепама (Валиума). С тех пор и до наших дней разработка различных БДТ была продолжена многими другими фармацевтическими компаниями. Многие из синтезированных в те времена БДТ, например оксазепам, клоразепат, лоразепам, алпразолам, клоназепам, бротизолам и другие, – по сей день используются в лечении ТР, бессонницы, эпилепсии, в купировании острого психомоторного возбуждения, абстинентных синдромов и др. [Nemeroff CB, 2003; Wick J, 2013].
Врачи и пациенты поначалу с большим энтузиазмом приветствовали появление на рынке БДТ (так же, как ранее это случилось с мепробаматом, а до того – с барбитуратами, а еще до них – с хлоралгидратом, уретаном и паральдегидом). Это привело к стремительному росту популярности БДТ и спроса на них со стороны пациентов. В середине-конце 1970-х годов БДТ возглавляли списки «наиболее часто назначаемых препаратов» и в США, и в Европе. Начиная с середины 1960-х годов и до конца 1970-х годов продажи диазепама и других БДТ превышали по суммарной прибыльности продажи всех других лекарств в США и ЕС [Nemeroff CB, 2003; Ban TA, 2006; Wick J, 2013].
Механизм действия БДТ довольно долгое время оставался непонятным. Исследователям понадобилось почти 15 лет после открытия Л. Стернбахом анксиолитического действия первого БДТ – хлордиазепоксида, чтобы установить, что БДТ аллостерически воздействуют на особый (так называемый «бензодиазепиновый») сайт ГАМК-А рецептора (отличный и от того, с которым связываются барбитураты и мепробамат, и от того, с которым связываются этанол, «наркотики жирного ряда» и летучие анестетики), и что связывание БДТ с этим участком ГАМК-А рецептора, в отличие от связывания с ним барбитуратов или «наркотиков жирного ряда», само по себе не приводит к непосредственной активации канала для ионов хлора в рецепторе, но повышает сродство ГАМК-А рецептора к связыванию с ГАМК и его склонность активироваться при таком связывании [Wick J, 2013].
Действительно, БДТ имеют более широкий терапевтический диапазон и менее токсичны при передозировке, чем барбитураты, мепробамат и их аналоги, или чем «наркотики жирного ряда». Они также вызывают менее тяжелую, по сравнению с барбитуратами, мепробаматом, «наркотиками жирного ряда» и алкоголем, физическую зависимость, а их СО обычно протекает легче и реже приводит к летальному исходу [Wick J, 2013].
Однако к 1980-м годам первоначальный энтузиазм по поводу назначения БДТ угас. А их предшествующая широкая популярность в 1960-е и 1970-е годы и их нередко бесконтрольное в те годы назначение породили новую проблему – широкое распространение зависимости от БДТ, в том числе и среди пациентов с ТР [Wick J, 2013].

Открытие антидепрессантов и установление их эффективности в лечении тревожных расстройств

Одним из наиболее революционных этапов в развитии методов лечения ТР стало установление того факта, что оба первых известных человечеству класса антидепрессантов (АД) – трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) – обладают также свойствами АЛ, и что оба этих класса АД могут быть эффективными средствами в лечении не только депрессивных расстройств, но и некоторых ТР [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Так, высокая эффективность и сравнительно хорошая безопасность исторически первого ТЦА – имипрамина – в лечении панического расстройства (ПР) – была впервые показана еще в начале 1960-х годов [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
А в 1967 году была впервые показана высокая эффективность и сравнительно хорошая безопасность другого ТЦА – кломипрамина (который представляет собой хлорированный аналог имипрамина) – в лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Также в начале 1960-х годов было впервые доказано, что АД группы ИМАО тоже являются высокоэффективными и сравнительно безопасными АЛ, особенно в лечении СТР, а также в лечении тревожных депрессий и/или в лечении так называемой «атипичной депрессии» с инвертированными вегетативными признаками (повышенная сонливость вместо бессонницы, повышенный аппетит и склонность к прибавке массы тела вместо снижения аппетита и похудения). Атипичная депрессия, несмотря на нередко внешне кажущуюся меньшую тяжесть депрессивного состояния, – нередко протекает с более выраженными симптомами тревоги, чем «классическая» меланхолическая депрессия [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Начало клинического применения первых доступных в те времена АД (ТЦА и ИМАО) для лечения различных ТР – представляло собой настоящую революцию в методах лечения ТР. Это был очень большой шаг вперед, по сравнению с применением для тех же целей БДТ или более старых АЛ (мепробамата, барбитуратов, хлоралгидрата и др.) [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Это была очень важная веха в развитии методов психофармакологического лечения ТР. И вовсе не только потому, что оба этих класса АД – как ТЦА, так и ИМАО – лишены риска развития патологического привыкания и пристрастия, а затем и лекарственной зависимости. Этот риск имеется и у БДТ, и у мепробамата, барбитуратов, хлоралгидрата и других подобных средств [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Но, что самое главное, еще и потому, что лечение того или иного ТР с помощью АД (будь то ТЦА или ИМАО) – впервые показало возможность спонтанной (без дополнительной психотерапии), и при этом – значительно более долговременной и стойкой, порой сохраняющейся довольно длительное время даже после прекращения приема АД, модификации поведения пациента, страдающего этим ТР [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Например, можно было наблюдать спонтанное прекращение избегания социальных ситуаций у пациента, страдающего СТР и получающего ниаламид, или к прекращению избегания ситуаций, которые ранее провоцировали возникновение панических атак (ПА) у пациента с ПР, получающего имипрамин [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
С другой же стороны, широко практиковавшееся (до появления первых доказательств эффективности АД в лечении тех или иных ТР) применение для лечения пациентов с ТР различных БДТ, мепробамата, малых доз барбитуратов или хлоралгидрата, бромидов – давало пациентам с ТР лишь временное субъективное облегчение симптомов ТР на период действия препарата. При этом, как правило, либо вообще не наблюдалось спонтанной модификации поведенческих паттернов пациента, либо наблюдалась лишь минимальная и нестойкая их модификация [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
К тому же нередко наблюдалась нежелательная привязка новых, положительно модифицированных поведенческих паттернов ко времени действия, собственно, самого препарата (а-ля «принял таблетку и пошел туда, куда не мог пойти раньше, а без таблетки – все равно никак»). А это повышает риск развития психологической зависимости [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Однако, хотя применение исторически первых доступных АД (ТЦА и ИМАО) для лечения ТР – в свое время было огромным, поистине революционным шагом в развитии методов лечения ТР, по сравнению со всеми ранее применявшимися для этого препаратами (БДТ, мепробаматом, барбитуратами, хлоралгидратом) – эти препараты тоже были отнюдь не лишены недостатков. Прежде всего, переносимость АД из обеих групп (как ТЦА, так и ИМАО) – оставляла желать очень много лучшего. Обе группы препаратов имеют широкий спектр ПЭ. Например, у ТЦА это – чрезмерная сонливость и седация, ортостатическая гипотензия (ОГ), антихолинергические ПЭ (сухость во рту, парез аккомодации, запоры, задержка мочи и даже холинолитический делирий), прибавка массы тела при длительном приеме, сексуальные ПЭ. А у ИМАО это – опять-таки ОГ, прибавка массы тела, несовместимость с некоторыми пищевыми продуктами (так называемые «тираминовые кризы»), сексуальные ПЭ (задержка эякуляции, импотенция) [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Вместе с тем открытие того факта, что уже первые известные АД (ТЦА и ИМАО) могут быть эффективными средствами лечения не только депрессивных расстройств, но и ТР, – значительно расширило сферы потенциального клинического применения АД. Это сильно повысило привлекательность для фармацевтических компаний инвестиций как в разработку новых молекул в уже известных классах АД, так и в поиск принципиально новых классов АД [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Независимых же ученых это открытие стимулировало продолжить изучение эффективности уже присутствующих на рынке АД, в том числе и тех, которые уже утратили патентную монополию, и по этой причине стали менее интересны фирмам-производителям и аффилированным с ними ученым – в контексте лечения именно ТР, а не только депрессивных расстройств [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Довольно скоро после появления первых двух классов АД – ТЦА и ИМАО – были выяснены точные молекулярные механизмы их антидепрессивного и анксиолитического действия. Было установлено, что в случае ТЦА этот механизм сводится в основном к ингибированию обратного захвата (ОЗ) моноаминов, прежде всего – серотонина и норадреналина, а в случае ИМАО – к ингибированию активности обоих типов моноаминоксидазы (A и B), но при этом для проявления терапевтического эффекта ИМАО важно ингибирование активности прежде всего моноаминоксидазы типа А [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Затем было показано, что оба этих механизма действия первых известных тогда классов АД (ТЦА и ИМАО), в конечном итоге, разными способами приводят к одному и тому же результату. А именно, к повышению содержания моноаминов (в первую очередь – серотонина и норадреналина, в меньшей степени – дофамина) в синапсах нервных клеток. Это, в свою очередь, приводит к усилению моноаминергической нейропередачи в ЦНС, а затем – к вторичной десенситизации моноаминергических рецепторов пре- и постсинаптических нейронов на фоне повышенной их стимуляции [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Открытие и постепенное уточнение механизмов действия ТЦА и ИМАО на молекулярном уровне, в сочетании с уже упоминавшимся выше энтузиазмом в отношении перспектив применения различных АД в лечении как депрессий, так и ТР, и с увеличившимся потоком инвестиций фармацевтических компаний в поиск и разработку таких новых классов АД, которые бы обладали меньшими ПЭ, лучшей переносимостью и безопасностью, более высокой рецепторной селективностью, – в конце концов привели к открытию нескольких современных классов АД, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы типа А (ОИМАО-А), а также ряда атипичных АД (ААД) [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
В результате этих исследовательских усилий, сегодня СИОЗС и, в меньшей мере, СИОЗСиН и некоторые ААД (например, миртазапин, миансерин, тразодон) – рассматриваются как основной компонент терапии всех ныне известных ТР, а также как препараты первой и второй линий выбора при этих расстройствах [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].

Открытие азапиронов

Установление точных механизмов анксиолитического и антидепрессивного действия АД – и прежде всего установление того факта, что для реализации обоих этих эффектов необходима и достаточна только лишь стимуляция серотониновых рецепторов подтипа 5-HT1A, в то время как стимуляция серотониновых рецепторов других подтипов (например, 5-HT2A/C, 5-HT3) – не только не является необходимой для развития лечебного эффекта, но и обуславливает целый ряд начальных ПЭ при применении многих АД, таких как начальное обострение тревоги, бессонницы, тошнота или рвота, снижение аппетита, – было очень важной исторической вехой в развитии методов лечения ТР [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Эта историческая веха очень важна не только потому, что она, как мы уже упоминали в предыдущем разделе, позволила впоследствии создать более селективные и лучше переносимые АД (например, СИОЗС, или препараты «рецепторного действия», типа тразодона, миртазапина, миансерина) – но также и потому, что понимание ключевой роли стимуляции именно 5-HT1A подтипа серотониновых рецепторов в развитии анксиолитического и антидепрессивного эффектов АД – позволило затем создать исторически первый небензодиазепиновый и неседативный специфический АЛ [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Этот небензодиазепиновый и неседативный специфический АЛ – буспирон – как раз и является селективным парциальным агонистом 5-HT1A серотониновых рецепторов [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Химически буспирон представляет собой производное азапирона. Профиль ПЭ буспирона значительно улучшился по сравнению со всеми известными до него АЛ. В частности, применение буспирона, в отличие от применения БДТ, мепробамата, барбитуратов или хлоралгидрата, бромидов – не ассоциируется с развитием таких ПЭ, как сонливость и седация, снижение скорости психомоторных реакций, миорелаксация, поведенческая токсичность (апатия, адинамия), когнитивная токсичность и нарушения памяти. Кроме того, в отличие от почти всех упомянутых АЛ, кроме бромидов, буспирон не имеет риска злоупотребления, риска развития физической и психической зависимости, патологического привыкания и пристрастия, риска развития СО или АС при внезапной и резкой его отмене [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
В отличие от таких АД, как ТЦА и ИМАО, буспирон не вызывает ОГ, не обладает антихолинергическими ПЭ, не дает повышения аппетита и прибавки массы тела при длительном приеме. В отличие от СИОЗС и СИОЗСиН, буспирон не вызывает тошноты, рвоты, снижения аппетита или обострения тревоги и бессонницы в начале приема, не дает сексуальных ПЭ (даже, наоборот, склонен улучшать сексуальную функцию и иногда используется в качестве корректора сексуальных ПЭ при лечении АД) [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Важно также и то, что буспирон сравнительно малотоксичен. Его передозировка, даже очень грубая, крайне редко приводит к летальному исходу [Nemeroff CB, 2003; Ruiz P, 2017].
Однако сравнительно низкая эффективность буспирона в качестве АЛ, а также его специфичность, тропность (избирательность) по отношению к симптомам тревоги, возникающим в рамках ГТР, – остаются проблемой. В лечении других ТР, например ПР или СТР, буспирон не показал эффективности [Nemeroff CB, 2003].

Анализ и обсуждение истории развития анксиолитиков

При анализе истории развития АЛ обращает на себя внимание неоднократное повторение на разных этапах этой истории одних и тех же паттернов.
Во-первых, интересно отметить, что в ходе развития АЛ неоднократно случалось так, что изначально совершенно ошибочная или неверная теория – вдруг приводила к правильным и способным принести практическую пользу в лечении пациентов с ТР эмпирическим выводам.
Так случилось и с ошибочной теорией Ч. Локока о якобы связи между мастурбацией, «неврозами» и эпилепсией, которая привела его к эмпирическому открытию седативного, анксиолитического и антиконвульсивного эффекта бромида калия, и с ошибочной теорией О. Либрейха о якобы происходящем в организме образовании хлороформа из хлоралгидрата, которая привела его к открытию одного из первых эффективных синтетических снотворных и АЛ – хлоралгидрата.
На аналогичных идее О. Либрейха, и тоже ошибочных, представлениях о якобы образовании в организме этанола из уретана (этилкарбамата), или ацетальдегида из паральдегида (циклического тримера ацетальдегида), или об отщеплении атома брома от молекул органических бромидов – основывались в свое время синтез и внедрение в клиническую практику соответствующих седативных и снотворных препаратов и АЛ – уретана, паральдегида, бромкамфоры, бромизовала, карбромала, бромурала [Вотчал БЕ, 1965].
Сегодня мы знаем, что седативное, анксиолитическое, снотворное и антиконвульсивное действие каждого из упомянутых выше препаратов, на самом деле, обусловлено вовсе не образованием из них в организме этанола, ацетальдегида или отщеплением от их молекул атома брома соответственно – а действием целой исходной, нерасщепленной молекулы препарата на рецепторы ГАМК-А [Вотчал БЕ, 1965].
Точно так же случилось и с теорией, которая связывала расслабление мышц с наступлением анксиолитического эффекта – и привела к открытию сначала Фрэнком Миланом Бергером мепробамата, а затем Лео Стернбахом – хлордиазепоксида и диазепама. Сегодня, конечно, мы знаем, что далеко не все миорелаксанты центрального действия являются эффективными АЛ (примером может служить толперизон, который расслабляет мышцы, но не является АЛ), и наоборот – далеко не все эффективные АЛ обладают свойством вызывать миорелаксацию (примерами чего могут служить буспирон и гидроксизин, которые являются довольно эффективными АЛ, но не обладают миорелаксирующими свойствами).
Второй интересный паттерн, который тоже неоднократно повторялся в ходе всей истории развития АЛ, – это то, что во многих случаях после появления более современных, более эффективных и безопасных АЛ – те препараты, которые когда-то, на более ранних исторических этапах, применялись в этом качестве – не уходили из клинической практики полностью, а начинали занимать более узкие и специфические ниши, или же снова возвращались в клиническую практику позднее, после некоторого периода их забвения, или даже периода полного отрицания их практической полезности.
Так, например, некоторые растительные АЛ (наподобие экстрактов валерианы, пустырника, зверобоя) – до сих пор применяются при легких формах ГТР, особенно у пациентов, отказывающихся от ПФТ. Бромиды, после некоторого периода почти полного их забвения, оказались полезны в малых (микроэлементных) дозах в лечении тревоги и бессонницы у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе [Canavese C et al, 2006], а в больших дозах, но под контролем концентрации ионов брома в крови – в коррекции психических нарушений и судорог при острой интермиттирующей порфирии [Vidaurre J et al, 2017].
Кое-где, несмотря на все недостатки применения барбитуратов и органических бромидов в качестве АЛ, а также на то, что такая практика в целом не рекомендуется современными руководствами по ПФТ, – все еще не полностью ушли из клинического применения малые дозы бромизовала, фенобарбитала или бутобарбитала в качестве АЛ (вспомним все еще доступные в РФ такие препараты, как беллатаминал, корвалол, валокордин).
И даже хлоралгидрат и паральдегид, несмотря на все свое моральное устаревание, – до сих пор имеют свои, хотя уже довольно узкие, ниши применения в современной медицине (например, для купирования эпилептиформных судорог у детей; на Западе даже производятся готовые ректальные инжекторы паральдегида или хлоралгидрата для таких целей) [Townend W, Mackway-Jones K, 2002].
Третий интересный момент, который можно проследить в истории развития АЛ, – это то, что изучение современными методами точных биохимических механизмов действия некоторых устаревших препаратов, давно вышедших из употребления в качестве АЛ (например, диэтилового эфира, или настойки опия), порой открывает нам такие неожиданные грани их фармакологической активности, которые удивительным образом перекликаются с некоторыми современными перспективными разработками в этой области.
Так, например, у диэтилового эфира, наряду с прочими его фармакологическими свойствами, обнаружена способность модулировать активность NMDA подтипа глутаматергических рецепторов. А это – то же самое свойство, которое привлекло внимание к изучению в качестве потенциально перспективных АЛ и АД таких препаратов, как кетамин, декстрометорфан, мемантин, рилузол [Martin DC et al, 1995].
Такие же NMDA-блокирующие свойства сравнительно недавно были обнаружены у когда-то довольно популярного, но давно вышедшего из употребления в качестве АЛ, центрального холиноблокатора бенактизина (Амизила) [Weissman BA, Raveh L, 2008].
А среди алкалоидов опия, наряду с давно и хорошо известными опиатами (морфином, кодеином и др.), присутствует и не-опиоидный, не дающий патологического привыкания и пристрастия, бензилизохинолиновый алкалоид носкапин. Он ныне применяется в основном как ненаркотическое противокашлевое средство. Носкапин является мощным агонистом сигма-рецепторов, и рассматривается ныне как потенциально перспективный препарат для репозиционирования в качестве АЛ и/или АД [Khodarahmi P et al, 2006].
Аналогичным образом, изучение фармакологической активности экстрактов конопли (каннабиса) – привело к открытию анксиолитических свойств у содержащегося в ней не-каннабиноидного (т.е. не связывающегося с каннабиноидными CB1 и/или CB2 рецепторами), не обладающего психотомиметическими свойствами или потенциалом для развития патологического привыкания, пристрастия и химической зависимости соединения – каннабидиола [García-Gutiérrez MS et al, 2020].

Заключение

Мы надеемся, что после прочтения этой статьи у читателя сформировалось достаточно четкое представление и о том, какие исторические этапы в своем развитии прошла терапия ТР, и о том, в какой точке мы находимся на данный момент, и какие терапевтические опции из числа АЛ нам доступны сегодня для лечения пациентов с ТР.
Из истории развития АЛ можно вынести некоторые уроки, которые актуальны и сегодня. Одним из таких уроков является то, что не стоит испытывать чрезмерный энтузиазм по поводу появления того или иного нового препарата. По мере накопления опыта его применения могут проявиться новые проблемы, связанные с ним. Так было, например, с зависимостью, которая была большой проблемой и у этанола и алкалоидов опия, и у хлоралгидрата, паральдегида и уретана, и у барбитуратов, и у мепробамата, и у БДТ. Но каждый раз при внедрении нового поколения АЛ риск зависимости от них систематически недооценивался.
Другим важным уроком истории АЛ является то, что никогда не следует недооценивать эмпирический опыт предыдущих поколений. Изучение современными методами спектра фармакологической активности некоторых давно ушедших в прошлое АЛ – например, диэтилового эфира или бенактизина, суммы алкалоидов опия или конопли – иногда открывает нам неожиданные грани их механизма действия, удивительным образом пересекающиеся с перспективными современными разработками в этой области.
В следующей статье данного цикла мы как раз и расскажем о некоторых перспективных разработках в области АЛ.