Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2019

В заключительной части литературного обзора, посвященного изучению оригинального препарата Церебролизин, рассмотрены механизмы его плейотропного нейроспецифического действия: нейротрофического (подобного эффектам естественных нейротрофических факторов); нейропротективного (в том числе за счет снижения повреждающего действия избытка свободных радикалов и нейропсихических субстратов – глутамата и аспартата); нейропластического (активации спраутинга, арборизации, синаптогенеза) и стимуляции нейрогенеза из стволовых клеток. Также уделено внимание иммуномодулирующим эффектам препарата.

Ключевые слова: Церебролизин, нейропластичность, нейрогенез, нейропротекция, иммуномодуляция.
Для цитирования: Антохин Е.Ю., Будза В.Г., Палаева Р.И. Нейротрофины (Церебролизин) – перспективный путь в разработке болезнь-модифицирующей терапии нервно-психических заболеваний. Обзор (часть 4): возможные и изученные механизмы. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (6): 24–31.

Neurotrophins (Cerebrolizin) – a perspective way in development of disease-modifying therapy nervous-mental diseases. Review (part 4): possible and studied mechanisms

E.Yu. Antokhin*, V.G. Budza, R.I. Palaeva

Orenburg State Medical University, Orenburg, Russia

*antioh73@yandex.ru

Abstract

In the final part of the literature review devoted to the study of the original Cerebrolysin preparation, the mechanisms of its pleiotropic neurospecific action are examined: neurotrophic; Neuroprotective, including by reducing the damaging effect of excess free acids and the reduction of neuropsychic substrates – glutamate and aspartate, neuroplastic with the ability of neurons and neural networks to modify the functioning and existing bonds (sprighting, arborization, synaptogenesis) to determine neurogenesis from stem cells, as well as immunomodulating.

Key words: Cerebrolysin, neuroplasticity, neurogenesis, neuroprotection, immunomodulation.
For citation: Antokhin E.Yu., Budza V.G., Palaeva R.I. Neurotrophins (Cerebrolysin) – a perspective way in development of disease-modifying therapy nervous-mental diseases. Review (part 4): possible and studied mechanisms. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (6): 24–31.

Заключительная часть нашего обзора посвящена рассмотрению механизмов плейотропного нейроспецифического действия оригинального препарата Церебролизин: нейротрофического (подобного эффектам естественных нейротрофических факторов); нейропротективного (в том числе за счет снижения повреждающего действия избытка свободных радикалов и нейропсихических субстратов – глутамата и аспартата); нейропластического (активации спраутинга, арборизации, синаптогенеза) и стимуляции нейрогенеза из стволовых клеток. Также уделено внимание иммуномодулирующим эффектам препарата. В первой части обзора [7] представлены исследования с доказательной базой эффективности Церебролизина при лечении больных с аффективной патологией, шизофренией, психоорганическим синдромом, а также пациентов, употребляющих психоактивные вещества. 
С учетом имеющихся нейробиологических и клинических данных сделан вывод о возможном расширении зарегистрированных показаний для лечения Церебролизином. Вторая часть обзора [8] посвящена клиническим исследованиям препарата Церебролизин при деменциях (преимущественно болезни Альцгеймера и сосудистой деменции). Данные исследований показывают, что применение Церебролизина при деменциях в монотерапии и комбинации с антидементными препаратами оказывает достоверное улучшение как электрофизиологических параметров мозга, так и когнитивных функций с пролонгированным действием в дозировках от 10 до 30 мл внутривенного введения препарата при однократном или повторяющихся курсах. Курсовое лечение сосудистой деменции подобно курсовому лечению при болезнях Альцгеймера, согласно большинству рассмотренных исследований, – 20 инфузий, чаще всего 5 инфузий в неделю в течение 4 нед. Имеется хорошая переносимость препарата [41].
Третья часть литературного обзора [9] посвящена анализу клинических исследований Церебролизина в детской психоневрологии. В ней рассмотрено его применение при различных нервно-психических заболеваниях детского возраста, имеющих как органическую, так и эндогенную природу. Проведенный анализ применения Церебролизина в детской психоневрологии показал во многих исследованиях его эффективность и хорошую переносимость, что позволяет расширить показания данного препарата при лечении заболеваний нервной системы у детей [29].
Основное социальное бремя среди органических заболеваний головного мозга у лиц пожилого возраста принадлежит дементному синдрому. Деменция – это стойкое малообратимое или необратимое снижение и обеднение психической деятельности, в первую очередь интеллектуально-мнестической, т.е. познавательных способностей с невозможностью обобщенного и опосредованного отражения действительности [4]. В 2005 г. указывалось на то, что «…в мировой популяции деменцией страдают более 
24 млн человек, и согласно глобальным прогнозам к 2025 г., в ряде источников предполагалось достижение этого показателя к 42 млн человек [48]. По данным же Всемирной организации здравоохранения, уже на 2016 г. «…во всем мире насчитывалось около 47 млн людей с деменцией, с ежегодным приростом почти до 10 млн новых случаев заболевания» [14]. Современные попытки облегчить данное социальное бремя с помощью лекарственных средств, воздействующих на отдельные патогенетические звенья (антихолинэстеразные [23, 47, 50, 51, 85, 95], глутаматергические [5, 6, 22, 70]) не предполагают остановку прогрессирующего течения деструктивного процесса, т.е. они не обладают болезнь-модифицирующими свойствами [47, 51, 65, 68, 70, 71, 83, 84, 95]. В поисках средств, способных модифицировать нейродегенеративный процесс в головном мозге, внимание ученых привлекают нейротрофические факторы, которые представляют собой полипептидные соединения, причастные в качестве клеточных регуляторов к любой функции организма [15]. Применение с лечебной целью молекул нейротрофических субстанций, в частности NGF (фактор роста нервов), было затруднено в связи с их неспособностью проникать через гематоэнцефалический барьер, а также в связи с непереносимым побочным действием [50]. 
Данные обстоятельства заставили исследователей разрабатывать лечебное направление с использованием «минипептидов», которые реализуют нейротрофический эффект, связываясь со специфическими рецепторами к нейротрофическим факторам (р75NTR и Trk). Не являясь собственно нейротрофинами, подобные вещества, взаимодействуя с указанными рецепторами, «стимулируют синтез и рилизинг других активных факторов в соответствующих регионах мозга» [15]. При развитии нейродегенеративных патологических процессов модуляция активности нейротрофических рецепторов предполагает возможность активации процессов нейропротекции, синаптической пластичности и нейрогенеза, что может привести к остановке дегенеративного процесса – болезнь-модифицирующему эффекту. Включение перечисленных процессов обусловливается плейотропной активностью нейротрофинов и подобных им веществ, которые затрагивают большой спектр жизнедеятельности клеток – от дисфункции митохондрий до включения генов выживания и нейрогенеза.
Благодаря высокотехнологичному производству стало возможным выделение из головного мозга свиней концентрата низкомолекулярных (меньше 10 кДа) биологически активных нейропептидов [80], аналогичных физиологическим нейротрофическим факторам (CNTF, GDNF, 
IGF-1/2, NGF и др.); их комбинация со свободными аминокислотами представляет собой препарат Церебролизин [15, 18, 46].
Нейротрофическая терапия предполагает нейропротективное (защитное) и нейрогенеративное (восстанавливающее) воздействие на пораженную патологическим процессом ткань головного мозга. Кроме того, Церебролизин с нейротрофоподобными полипептидами способен одновременно оказывать благоприятный эффект не только на нервную систему, но и на иммунную [10, 31, 32, 34, 42, 64, 79]. 
Нейропротективный эффект Церебролизина получен в эксперименте при трансплантации стволовых клеток на модели болезни Альцгеймера у трансгенных мышей. Для регенерации нейронов в случаях альцгеймеровской их атрофии в качестве потенциальной терапии рассматривалась возможность введения нейрональных стволовых клеток, однако их низкая приживаемость не оправдывала  ожидаемый эффект. Было предпринято введение таким мышам наряду со стволовыми нейрональными клетками определенной дозы Церебролизина. Благодаря подобной комбинации наблюдалось значительное повышение выживаемости нейрональных стволовых клеток [77]. Защитный механизм Церебролизина, по мнению указанных авторов, был связан с уменьшением каспазы и апоптоз-позитивных клеток, а также с увеличением мозгового нейротрофического фактора (ВDNF) и иммунореактивности. Этими же авторами были подтверждены подобные эффекты Церебролизина в модели болезни Паркинсона у трансгенных мышей. N. Noor и соавт. [66] выявил на модели болезни Паркинсона протективные механизмы Церебролизина с нивелированием оксидантного стресса в нейронах с восстановлением уровня дофамина в n. striatum с улучшением поведения у животных.
В механизме повреждения нейронов головного мозга при нейродегенеративных процессах значительную роль играют накопление b-амилоида и фосфорилированного тау-протеина. С помощью Церебролизина на биологическом материале (трансгенные мыши) было достигнуто снижение отложения амилоида путем регуляции экспрессии предшественника амилоида – прекурсора амилоидоподобного протеина [74]. Этот эффект, по мнению авторов, был связан с уменьшением количества длинных фрагментов прекурсора амилоидоподобного протеина (APP), а также и его С-терминальных фрагментов без изменения уровня b-секретаз, энзима, разрушающего амилоид, и инсулин-разрушающего энзима в противоположность редуцированию уровня активности циклинзависимой киназы-5 (СDК5) и гликогенсинтезирующей киназы-3b (GSK-3b), но не стрессактивируемой протеинкиназы-1 (SAPK1). 

Введение 

Церебролизина трансгенным мышам в течение 6 мес приводило к снижению уровня фосфорилинового АРР и его накоплению в нервной ткани, т.е. Церебролизин может регулировать созревание и транспорт АРР к местам образования b-амилоида (протеолитического продукта АРР), его отложение в нейронах при болезни Альцгеймера, что предполагает возможность лечения этого заболевания на ранней стадии. Нейропротективный эффект Церебролизина может осуществляться с помощью нескольких механизмов. Так, было проведено исследование [88] воздействия Церебролизина на уровень нейротрофических факторов, включающих про-фактор роста нейронов (pro-NGF), фактор роста нейронов (NGF), мозгового нейротрофического фактора нейронов (BDNF) и цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) у трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера (APP мыши), вызванной введением человеческого прекурсора амилоидоподобного пептида. Анализ имунномаркеров показал, что уровень pro-NGF был увеличен у не леченных АРР мышей, в то время как лечение Церебролизином трансгенных мышей привело к повышению уровня натурального (зрелого) NGF. Наряду с этим возрос уровень имунноактивного (иммунореактивность) NGF в гиппокампе леченных Церебролизином мышей с человеческим предшественником амилоида. Уровень других нейротрофических факторов, включающих BDNF, NT-3, NT-4, CNTF, остался неизменным, так же, как и уровень mRNA, NGF и других нейротрофинов. Помимо этого, была выявлена сохранность уровня тирозинкиназных рецепторов TrKA p75NTR (с которыми преимущественно связывается NGF [15]) и имуннореактивных клеток базального ядра. Обнаружено уменьшение количества холинергических клеток в базальном ядре у мышей с hAPP, не леченных Церебролизином; последний при лечении трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера нивелировал этот дефицит. Следовательно, нейротрофический эффект Церебролизина моделирует баланс pro-NGF и «зрелого» его аналога (NGF) с сопутствующей защитой холинергических нейронов. Согласно концепции P. Lapchak и соавт. [60] деафферентация холинергических нейронов с дегенерацией мозговых структур приводит к ограничению активности нейротрофических факторов мозга. Холинергическая активность нейронов восстанавливалась при внутрижелудочковом введении NGF, но при этом снижалась эффективность Церебролизина, однако последний значительно лучше восстанавливал поведенческую активность животного, нежели NGF или b-фактор роста фибробластов [49].
E. Rockenstein и соавт. [76], создав на трансгенных мышах модель болезни Пика (тау-патология, возникающая в результате гиперфосфорилирования тау-протеина), проанализировали эффект Церебролизина и обнаружили, что в результате его воздействия снижается фосфорилирование тау-белка в зубчатой извилине гиппокампа. Кроме того, введение Церебролизина трансгенным мышам снизило процесс дегенерации пирамидных нейронов в височной доле коры и гиппокампе. Эти результаты, по мнению авторов, показывают, что Церебролизин обладает терапевтической эффективностью при лечении болезни Пика. Подобные результаты E. Rockenstein и соавт. [78] получили при введении трансгенным мышам с моделью болезни Пика, леченных Церебролизином в течение 3 мес и в течение 6 мес. В обеих группах в результате лечения этим препаратом снизился уровень гиперфосфорилирования тау-протеина. Это явление сопровождалось снижением нейродегенеративной патологии в неокортексе и гиппокампе с улучшением поведенческой функции животных. Авторы предполагают, что Церебролизин может быть эффективным благодаря его воздействию на гиперфосфорилирование тау-протеина и при других «моделях тау-патологии» (прогрессирующем, надъядерном параличе и болезни Альцгеймера).
В нейронах при нейродегенеративных заболеваниях главным видом клеточной смерти является апоптоз, патологически усиливающийся в результате развития оксидантного стресса. Антиоксидантные свойства препарата были установлены О.А. Громовой и соавт. [19–21], M. Gonzalez и соавт. [52]. Было показано, что Церебролизин тормозит свободнорадикальное окисление и перекисное окисление липидов. D. Guzman и соавт. [55] исследовали эффективность Церебролизина, который вводился в течение 3 дней крысам, которые получали 3-нитропропионовую кислоту, вызывавшую окислительный стресс с образованием свободных радикалов, что приводит к перекисному окислению липидов. В коре полушарий и мозжечка продолговатого мозга в группе крыс, получавших Церебролизин и 3-нитропропионовую кислоту, снизились как уровни дофамина и пероксидата липида, так и уровни кальция и перекиси водорода, в то время как концентрация глутатиона в коре мозга увеличилась, что отражало нейропротективные эффекты Церебролизина.
Довольно определенно нейропротективный эффект Церебролизина проявляется in vitro и in vivo в защите нервных клеток от апоптоза. Морфо-биохимический механизм эндогенно «запрограммированного» апоптоза, который характеризуется невозможностью обновления белков в клетке, становится, согласно клиническим и экспериментальным исследованиям, причиной многих органических процессов в мозге, таких как «гипоксическая ишемия мозга, нейродегенеративные процессы, включая боковой амиотрофический склероз, болезни Альцгеймера и Гентингтона, посттравматические патологии мозга» [13]. 
С точки зрения этих авторов, такая эффективность Церебролизина при широком спектре органической патологии мозга обусловлена, во-первых, «поливалентным составом самого препарата, а также набором аминокислот и функционально значимых пептидов», во-вторых, вероятным влиянием составляющих Церебролизин фракций на «звенья ведущих к запуску нейроапоптоза и возможностью препятствовать развитию негативных биохимических и функциональных проявлений на различных стадиях процесса». Основными механизмами лечебного эффекта Церебролизина, по мнению Н.Л. Зуйковой и соавт. [25], являются антиапоптическое действие препарата и предотвращение эксайтотоксичности. M. Hartbauer и соавт. [56] на культуре кортикальных нейронов куриного эмбриона в обедненной сывороточной среде при добавлении Церебролизина было обнаружено улучшение выживаемости нейронов на 4 и 8-й дни.
B. Hutter-Paier и соавт. [57] выявили, что при введении Церебролизина в дозе 80 мкл в культуру нейронов вдвое увеличивается выживаемость их по сравнению с контролем. Церебролизин защищал от апоптоза и кортикальные нейроны цыпленка в экспериментальных моделях церебральной ишемии, при воздействии глутамата (1 mM), йодацетата (0.01 mM) и иономицина (0.25 μM) [54]. По данным ряда авторов, клиническими и экспериментальными исследованиями выявлены протективные возможности 
Церебролизина на нервные клетки от лактацидоза и действия свободных радикалов кислорода, что увеличивает число жизнеспособных нейронов и время выживаемости их после гипоксии [1, 17, 52, 86, 94]. Кроме того, Церебролизин снижает концентрацию продуктов перекисного окисления липидов на модели ишемии-реперфузии, снижает повреждающее нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот, в частности глутамата [13]. Механизм антиапоптотического действия Церебролизина некоторые авторы предположительно связывают с инактивированием кальпаина, что было обнаружено in vitro [56, 93].
Нейротрофический эффект Церебролизина прежде всего сказывается на усилении нейропластичности (возможность адаптивных ответов на изменяющиеся условия). 
В исследовании на модели болезни Альцгеймера (трансгенные мыши по предшественнику APP) вводимый внутриперитонеально в течение 4 нед Церебролизин (5 мл/кг в день) обусловил синаптическую модуляцию, потенциально улучшающую целостность нейрональных связей [72, 73]. С точки зрения E. Rockenstein и соавт. [73], этот эффект пептидергического препарата достигался увеличением под его воздействием уровня синаптофизина в мозге, что прямо пропорционально влияло на улучшение поведенческих навыков. Эту точку зрения поддерживают E. Windholz и соавт. [90], E. Masliah и соавт. [62] и I. Reinprecht и соавт. [69], которые обнаружили увеличение под влиянием Церебролизина синаптической плотности, т.е. количества синаптофизина – иммунореактивных пресинаптических терминалей в специфических областях мозга. E. Rockenstein и соавт. [75] при внутриперитональном введении Церебролизина трансгенным мышам в течение от 1 до 3 мес обнаружили достоверное увеличение количества нейрональных клеток-предшественников по сравнению с контрольной группой в субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа.
Эффект нейротрофического генеза наблюдали и Y. Tatebayashi и соавт. [87] при введении Церебролизина крысам линии Вистар, обнаружив значительное увеличение количества вновь образованных нейронов в зубчатой извилине гиппокампа. Этому обстоятельству соответствовало и улучшение результата теста прохождения этими крысами водного лабиринта. Этими же исследователями in vitro выявлено усиление Церебролизином нейроподобной дифференциации клеток-предшественников в гиппокампе крыс путем торможения спонтанного апатоза. Также in vitro E. Albrecht и соавт. [39] наблюдали, что Церебролизин увеличивает выживание и реакцию спраутинга нейронов ствола головного мозга цыплят. Согласно выводам 
B. Hutter-Paier и соавт. [57] и M. Schwab и соавт. [81, 82], полученным в результате их исследований, Церебролизин ускоряет дифференцировку нервных клеток и процесс формирования их отростков, увеличивает количество дендритных шипиков и плотность самих дендритов. Это свидетельствует о стимуляции Церебролизином нейрогенеза и его положительном влиянии на синаптическую пластичность в постнатальном онтогенезе.
Одним из основных механизмов действия Церебролизина является его модулирующее влияние на метаболизм мозга, в частности энергетический, в результате чего уменьшается потребность мозга в кислороде и повышается резистентность тканей к гипоксии, обусловливается превалирование механизмов аэробного метаболизма со снижением уровня лактата в мозге, обеспечивается оптимальный уровень аденозинтрифосфата в нейронах с адекватным улучшением митохондриальных процессов. Кроме того, Церебролизин модулирует активность эндогенных факторов роста и взаимодействие с системами нейропептидов и нейромедиаторов [30, 91, 92]. Явному улучшению выживаемости нервных клеток при разного рода повреждениях головного мозга, в частности в случаях ишемии, способствует «обусловленное модулирующим действием Церебролизина повышение проникновения гена» транспортера глюкозы (GLUT-1) через гематоэнцефалический барьер, и, таки образом, активизируется его транспорт к головному мозгу [44]. Согласно дальнейшим исследованиям R. Boado и соавт. [44], указанное влияние нейротрофических факторов Церебролизина происходит в результате увеличения экспрессии гена BBB-GLUT-1. Посредством влияния на белковый обмен веществ Церебролизин определяет защитную функцию нейронов, стимулируя синтез цитоскелетного микротубулярного белка МАР2, снижение уровня которого является индикатором первичной стадии повреждения нейронов, и, таким образом, действие данного препарата связано с защитой цитоскелета от повреждения с сохранением нейрональной пластичности [58]. По данным M. Schwab и соавт. [82], Церебролизин, препятствуя изменению уровня МАР2 в гиппокампе, таламической и гипоталамических зонах головного мозга, предотвращал развитие дегенеративных процессов в них в эксперименте с ишемическим повреждением мозга у крыс путем окклюзии средней мозговой артерии с последующей реперфузией и оценкой инфарктных зон гиппокампа и субкортикальных структур. Исследования R. Wronski и соавт. [93] позволили предположить присутствие в составе Церебролизина фрагментов природного пептида, содержащегося в мозге, калпастатина, который ингибирует вызванную ишемическим процессом в мозге повышенную экспрессию фермента калпаина (Са2+-зависимой протеазы, являющейся ключевым фактором деструкции белков цитоскелета). Воздействуя на синтез, структуру микротубулярного белка – МАР2 нейронов мозга, с нарушением которых, по мнению E. Masliah и соавт. [62], связаны нейродегенеративные изменения в лобной коре у мышей с генобусловленным дефицитом аполипопротеина E, Церебролизин, длительно вводимый 6-недельным крысам, вызвал увеличение плотности синапсов у этих животных [90]. Хотя молекулярный механизм действия Церебролизина до конца не выяснен, очевидно, что влияние на белковый метаболизм проявляется в его способности «снижать фосфорилирование белка-предшественника амилоида и продукцию 
b-амилоидных пептидов посредством модуляции киназ GSK3b – киназа-гликогенсинтетазы 3b и СDК5 – циклинзависимой киназы-5» [67].
Немалое количество исследований свидетельствует об иммунологических эффектах Церебролизина, его иммуномодулирующем действии. Благодаря тесному взаимодействию нервной и иммунной систем в организме обеспечивается физиологическая иммунорегуляция, которая нарушается в случаях повреждения/заболевания нервной системы в результате дефицита или дисбаланса нейропептидной регуляции, эссенциальных нейроактивных макро-и микроэлементов, обусловливая иммунодефицитное состояние [28, 32, 34, 36]. Эти обстоятельства предполагают значимость иммуномодулирующего действия Церебролизина, поскольку некомпенсированное нарушение синтеза нейроиммунорегуляторов (нейроиммуномодуляторов в головном мозге), а также изменение секреции регуляторных факторов в органах иммуногенеза и недостаточная либо избыточная экспрессия соответствующего рецепторного аппарата на иммунокомпетентных клетках могут приводить к расстройствам функций иммунной системы [3, 11, 24, 27]. Обладая иммуномодулирующими свойствами, Церебролизин может ослаблять течение воспалительных процессов, проявляющихся при нейродегенерации, так как в исследованиях, предпринятых in vitro, Х. Alvarez и соавт. [40] и V. Lombardi и соавт. [61], а также и in vivo X. Alvarez и соавт. [40] было обнаружено уменьшение под влиянием этого препарата микроглиальной экспрессии и липополисахаридиндуцированное высвобождение интерлейкина-1b. Церебролизин, по данным Х. Alvarez и соавт. [40], тормозил кортикальную гиперэкспрессию интерлейкина-1b в мозге крыс. Ряд авторов [35, 36] сообщают о нормализующем влиянии Церебролизина на продукцию таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин-1, фактор некроза опухоли a и интерферон g. Указанное действие Церебролизина также было направлено на нейропротекцию. Сочетая в себе нейротрофические и иммуномодулирующие свойства благодаря особой комбинации нейропептидов, микроэлементов и нейроактивных аминокислот [10, 12, 16], Церебролизин оказывает положительный эффект как на иммунную, так и нервную систему [33, 37, 42, 79].
Изучение механизмов действия Церебролизина показало, по данным О.А. Громовой и соавт. [18], что различные олигопептиды, входящие в состав Церебролизина, выполняют специфические для них трофические и модуляторные функции. Один из составляющих Церебролизин трипептид тиролиберин с последовательностью аминокислот Glu-His-Pro, являясь антагонистом опиоидной активности, усиливает выделение тиротропина передней доли гипофиза и стимулирует ростовой гормон кортикотропина, трипептид глутатион с последовательностью аминокислот Glu-Cis-Gly – преимущественно участвует в окислительно-восстановительных процессах с использованием его как донора, так и акцептора кислорода, и является необходимым для функционирования многочисленных ферментов. Выделенный из Церебролизина «мотив энкефалина» с последовательностью аминокислот Tyr-Gly-Gly-Phe имеет довольно широкий диапазон воздействия на центральную и периферическую нервную систему и регулирует в сочетании с другими пептидами болевую чувствительность, половое поведение, мотивацию удовлетворения, адаптационные процессы, имеет высокое сродство со m и s-рецепторами опиоидного типа; коллагеновый олигопептид с последовательностью аминокислот Gly-Pro-Hyp участвует в реконструкции поврежденных и в синтезе новых опорных коллагеновых и других белков.
Следовательно, исходя из приведенных экспериментальных данных, Церебролизин оказывает плейотропное нейроспецифическое действие: нейротрофическое – поддержание нормальных запрограммированных в ДНК процессов роста развития, функционирования [37]; нейропротективное – защита нейронов от повреждения [63, 74, 86], в том числе за счет снижения повреждающего действия избытка свободных радикалов и купирования нейропсихических субстратов – глутамата и аспартата [2, 26, 38, 57, 59]; нейропластическое – со способностью нейронов и нейронных сетей восстанавливать и изменять существующие связи (спраутинг, арборизация, синаптогенез) [56, 73], определять нейрогенез из стволовых клеток [73, 75, 96]. В большом количестве моделей у животных Церебролизин оказывал положительное влияние на их поведение: введение Церебролизина внутриперитониально (от 2,5 до 5 мг/кг день) в течение 4 нед приводило к улучшению показателей теста в водном лабиринте у трансгенных мышей [87] с дефицитом аполипопротеина Е [62], у старых крыс [53], крыс с рассечением бахромки свода [49, 90], а также и с повреждением сенсомоторной сферы [49]. Кроме того, Церебролизин стимулирует экспрессию гена ВВВ-GLUT-1, специфического транспортера глюкозы в мозг, увеличивает число GluR1 – глутаматных рецепторов гиппокампа [43–45].
Таким образом, имеется высокая доказательная база следующих механизмов действия Церебролизина: нейротрофического (подобного эффектам естественных нейротрофических факторов); нейропротективного (в том числе за счет снижения повреждающего действия избытка свободных радикалов и нейропсихических субстратов – глутамата и аспартата); нейропластического (активации спраутинга, арборизации, синаптогенеза) и стимуляции нейрогенеза. Ряд исследований показывает и иммуномодулирующие эффекты препарата, что обозначает дальнейшие перспективы его клинического применения.

Статья издана при финансовой поддержке ФГБУ «Российский фонд фундаментальных исследований» в рамках научного проекта «Разработка модели комплексной 
нейропсихологической и психофизиологической оценки суицидального риска и прогноза развития аффективных расстройств у подростков и учащейся молодежи» 
№18-013-00015|19.

Сведения об авторах

Антохин Евгений Юрьевич – канд. мед. наук, доц., зав. каф. клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО ОрГМУ. E-mail: antioh73@yandex.ru
Будза Владимир Георгиевич – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии, медицинской психологии ФГБОУ ВО ОрГМУ. E-mail: k_budda@orgma.ru
Палаева Розалия Ильдаровна – ассистент каф. клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО ОрГМУ. E-mail: rozaliana8@mail.ru