Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2011
Механизмы анксиогенеза и терапия тревоги №06 2011
Номера страниц в выпуске:9-15
Представлен обзор литературы, посвященный биологическим основам тревоги. Приведены данные о множественности патогенетических механизмов тревожных расстройств и использующихся при их терапии различных группах препаратов с фокусом на атипичных анксиолитиках. Рассматриваются спектральные характеристики психотропной активности прегабалина: его анксиолитические, гипнотические, седативные и ретардированные стимулирующие свойства.
Резюме. Представлен обзор литературы, посвященный биологическим основам тревоги. Приведены данные о множественности патогенетических механизмов тревожных расстройств и использующихся при их терапии различных группах препаратов с фокусом на атипичных анксиолитиках. Рассматриваются спектральные характеристики психотропной активности прегабалина: его анксиолитические, гипнотические, седативные и ретардированные стимулирующие свойства.
Ключевые слова: тревожные расстройства, патогенез, атипичные анксиолитики, прегабалин, психотропные эффекты.
Biological foundations of anxiety vs drugs with anxiolytic effect
T.S.Syunyakov, S.A.Syunyakov, O.A.Dorofeeva
V.V.Zakusov Institute of Pharmacology, the Russian Academy of Medical Sciences
Summary. The literature on biological foundations of anxiety is overviewed. Data regarding multifaceted pathogenetic mechanisms of anxiety disorders and review of drug classes used in their treatment with special focus on atypical anxiolytics are presented. The spectrum of pregabalin psychotropic properties (anxiolytic, hypnotic, sedative and retarded activating action) is suggested.
Key words: anxiety disorders, pathogenesis, atypical anxiolytics, pregabalin, psychotropic effects.
Тревожные расстройства представляют собой значимую медицинскую и социально-экономическую проблему, связанную с психической патологией [41], являясь одними из наиболее часто встречающихся в популяции нарушений психической деятельности. Результаты проведенного R.Kessler и соавт. эпидемиологического исследования [152, 153] свыше 9 тыс. респондентов на предмет распространенности диагностических рубрик по DSM-IV свидетельствуют, что кластер тревожных расстройств доминирует в популяции. Их встречаемость в популяции на протяжении 12 мес – 18,1%, а в течение жизни – 28,8%, что превышает аналогичные показатели для аффективной патологии и зависимости от психоактивных веществ. Согласно обновленным за 2010 г. данным 1-летняя распространенность всех тревожных расстройств составляет 14%, таким образом, по оценке авторов, 65 млн человек в странах Евросоюза страдают этими заболеваниями [154].
Среди больных в первичном звене медицинской помощи около 18% страдают паническим расстройством либо генерализованным тревожным расстройством (ГТР) [72], сопровождающимися разнообразными соматовегетативными проявлениями. Так, у 45% пациентов отмечаются усиленные сердцебиения, у 20% – физическая слабость, у 40% – нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и еще у 20% – головокружения [118], а среди пациентов с кардиалгиями – у 40% диагностируется паническое расстройство [49].
Важная клиническая и социальная значимость тревожных расстройств подтверждается также особенностями их течения. Показано, что для тревожных расстройств в отличие от аффективной патологии характерно не ремитирующее, а хроническое течение [73, 80, 85, 132], и даже при успешном их лечении могут оставаться резидуальные проявления [47, 95, 104, 119]. При отсутствии адекватного лечения обнаруживается низкий процент выздоровления и высокий процент рецидивирования [66, 104]. Имеются данные о том, что тревожные расстройства с течением времени «осложняются» депрессивными, что еще больше ухудшает их прогноз [45, 59, 75, 81, 102, 140]. Долгосрочные исследования свидетельствуют о высокой смертности пациентов с тревожными расстройствами, в частности с паническим расстройством – за счет суицидов, а в мужской субпопуляции пациентов – еще и за счет сопутствующей сердечно-сосудистой патологии [52, 108]. Суициды, обычно ассоциирующиеся с депрессивными расстройствами, по данным W.Coryell и соавт. (1986 г.) [52], с такой же частотой встречаются и среди пациентов с тревожными нарушениями. К аналогичным выводам относительно больных с тревожными расстройствами, в том числе протекающими без коморбидной патологии, пришла группа исследователей, участвовавших в исследовании ECA [128].
По мнению многих авторов, тревожным расстройствам сопутствуют социальная и профессиональная дезадаптация вплоть до инвалидизации, снижение качества жизни [75, 87, 131]. Так, по данным A.Leon и соавт. [83], больные данного контингента в 4 раза чаще по сравнению с общей популяцией оказываются нетрудоспособными. В этой связи пациенты с тревожными расстройствами составляют контингент лиц, наиболее часто пользующихся медицинскими услугами [60, 116, 120, 131].
На пациентов с тревожными расстройствами приходится до 1/3 затрат, связанных с психическими заболеваниями, значительная часть которых является непрямыми финансовыми потерями, опосредованными нарушениями профессиональной и социальной адаптации [71, 74, 131]. По этому параметру тревожные расстройства лидируют среди другой психической патологии (31% от суммы, выделяющейся на психические заболевания), опережая аффективные нарушения (22%) и шизофрению (20%) [116, 131]. Кроме того, согласно сообщениям G.Simon и соавт. [71] расходы на лечение пациентов с тревожными расстройствами в 2 раза превышают расходы на лечение больных с соматическими заболеваниями.
Таким образом, данные о широком распространении тревожных расстройств и их социальной и клинической значимости подчеркивают необходимость всестороннего изучения вопросов их патогенеза и терапии.
Патогенез тревожных расстройств
Объектом современных исследований нейробиологии тревожных расстройств является так называемая нейроанатомическая система страха/тревоги, представленная миндалиной, префронтальной корой, гиппокампом, таламусом, а также ассоциативными зонами этих структур, обеспечивающими координацию поведенческого, вегетативного и эндокринного ответа при тревоге (центральная область покрышки среднего мозга, голубое пятно, дорсальное ядро блуждающего нерва, латеральный гипоталамус, паравентрикулярное ядро гипоталамуса) [106, 134]. При этом разнообразие центральных структур, входящих в состав данной системы, свидетельствует о возможности анатомической гетерогенности тревожных расстройств.
В частности, J.Gorman и соавт. [91] выявили при паническом расстройстве дефицит импульсации в регуляторных путях миндалины головного мозга. F.Graeff [70] указывал на наличие альтернативного, но не исключающего результаты предыдущего исследования, механизма тревоги при паническом расстройстве, связанного со стимуляцией околоводопроводного серого вещества, которая вызывала усиление тревоги у животных, а также провоцировала панические атаки у пациентов после нейрохирургических операций [90, 125]. Более того, J.Panksepp и соавт. [101] и R.Plutchik [105] показали, что стимуляция одного региона головного мозга при различных условиях вызывала разные эмоциональные реакции, а стимуляция разных регионов могла ассоциироваться с однотипной реакцией.
Одним из направлений исследования тревоги является ее патофизиологическое изучение. Традиционно считается, что в качестве одного из возможных этиологических факторов тревожных расстройств являются стрессовые воздействия. Это мнение звучало в работах как старых, так и современных авторов [19, 33, 88]. Согласно B.McEwen [88] стрессовое воздействие, которое воспринимает тот или иной субъект (сила «аффективного удара» при различных стрессорах при этом считается индивидуально воспринимаемой) с учетом предшествующего опыта, наследственной предрасположенности и средовых условий, вызывает скоординированную реакцию организма. Последняя включает, по мнению исследователей, поведенческую реакцию, ответ автономной нервной системы, гуморальных органов и секрецию гормонов (в том числе адренокортикотропного гормона, кортизола, катехоламинов, окситоцина, пролактина, ренина) [77, 135].
Другим подходом к выяснению механизмов анксиогенеза является изучение активности нейромедиаторных систем в различных ассоциированных с тревогой/страхом структурах головного мозга, многие из которых были определены по результатам изучения действия лекарственных средств. Результатом таких исследований стало выявление изменения активности множества нейротрансмиттеров, среди которых ГАМК, серотонин, норадреналин, дофамин, нейропептиды, в частности кортиколиберин, холецистокинин, нейропептид Y и др.
На важность ГАМКергической передачи при тревожных расстройствах указывает эффективность при них бензодиазепинов [2, 13, 23, 37], а также то, что агонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил провоцирует панические атаки у больных [97]. Об этом же свидетельствуют данные о снижении связывания и плотности бензодиазепиновых рецепторов на животных моделях тревожных расстройств [2, 31, 124] и на тромбоцитах людей с ГТР [139]. На снижение чувствительности ГАМКбензодиазепинового рецепторного комплекса к бензодиазепиновым транквилизаторам указывали D.Cowley и соавт. [103] и P.Roy-Byrne и соавт. [109]. Впоследствии данные о снижении связывания бензодиазепиновых участков были подтверждены методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) [133]. Кроме того, W.Kaschka и соавт. [79] и S.Schlegel и соавт. [54] при изучении связывания радиоактивно меченных лигандов показали снижение участков связывания бензодиазепиновых рецепторов у больных паническим расстройством. Аналогичные результаты были получены в исследованиях позитронно-эмиссионной томографии [55] и при магнитно-резонансной спектроскопии (снижение концентрации ГАМК) [112]. На значимость ГАМК-А-рецепции в генезе тревожных расстройств указывают данные генетических исследований о том, что нокаутные мыши, гетерозиготные по делеции гена, кодирующего g2-субъединицу ГАМК-А-рецептора, демонстрировали повышенную тревожность [56, 67]. К аналогичным наблюдениям приводило повреждение гена глутаматкарбоксилазы, фермента, катализирующего преобразование глутамата в ГАМК [76]. Об этом же свидетельствуют результаты исследований, согласно которым эффекты бензодиазепинов при введении экспериментальным животным с различными генетически обусловленными уровнями тревожности различаются [20, 21]. Так, у мышей с пассивным типом эмоционально-стрессового реагирования (линия BALB/c) плотность бензодиазепиновых рецепторов ниже, чем у мышей с активным типом (линия C57Bl/6), при отсутствии изменений их аффинности [69, 117].
С ГАМКергическими механизмами формирования тревоги тесно связаны влияния некоторых других систем нейропередачи. В частности, с этих позиций рассматривается участие ацетилхолина в регулировании тревоги. Так, имеются данные, что никотин стимулирует активность ГАМКергических нейронов, вызывая анксиолизис, и именно с этим связывается снижение уровня тревоги при повышении концентрации ацетилхолина после введения ингибитора ацетилхолинэстеразы физостигмина в дорсальные или вентральные отделы гиппокампа [145]. Однако в других исследованиях приводятся сведения, что и мускариновые M1-рецепторы опосредуют возникновение тревоги через воздействие на норадренергические пути [144]. С позиций модуляции ГАМКергической функции рассматриваются анксиолитические свойства метаболита нуклеиновых кислот аденозина, который, воздействуя на A1- и A2A-рецепторы, усиливает высвобождение ГАМК в области перегородки мозга и гиппокампа [146]. Благодаря наличию нейростероидного участка на ГАМК-А-рецепторах осуществляют свое анксиолитическое действие и нейростероиды – связываясь с этим участком, дезоксикортикостероиды, подобно бензодиазепинам, повышают приток ионов хлора внутрь нейрона [147].
О заинтересованности серотонинергической системы при тревожных расстройствах свидетельствует корреляция уровня 5-оксииндолацетата, метаболита серотонина, с тяжестью нарушений [113], а также усиление тревоги при введении неселективного агониста серотониновых рецепторов м-хлорфенилпиперазина [48] и снижение ее выраженности при введении антагониста серотониновых рецепторов ритансерина [58]. Кроме того, T.Brewerton и соавт. [53] обнаружили снижение концентрации серотонина в спинномозговой жидкости у пациентов с ГТР.
Убедительными данными, указывающими на значение серотонина в генезе тревожных расстройств, является эффективность при них ингибиторов моноаминоксидазы и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [86], а также прекурсора серотонина триптофана [57, 78]. При помощи современных методов нейровизуализации – однофотонной эмиссионной компьютерной томографии [110] и позитронно-эмиссионной томографии [35, 111] – были также получены сведения о снижении связывания
5-HT1А-рецепторов при паническом расстройстве. Генетические исследования выявили значимость полиморфизма генов транспортера серотонина при тревожных расстройствах [84].
Данные о роли норадреналина в механизмах тревоги основываются на том, что стрессовые воздействия вызывают или усиливают тревогу путем повышения секреции надпочечниками катехоламинов. Кроме того, норадренергическая система нейронов голубого пятна среднего мозга играет критическую роль в регулировании соматического ответа на угрозу. Так, введение блокатора пресинаптических a2-аутоадренорецепторов йохимбина приводило к усилению тревоги и увеличению концентрации норадреналина в голубом пятне среднего мозга [46]. Считается, что норадреналин играет значительную роль в генезе таких заболеваний, как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и паническое расстройство. Об этом, в частности, свидетельствует эффективность при паническом расстройстве клонидина, стимулирующего a2-адренорецепторы [99]. Sevy и соавт. [94] выявили увеличение содержания норадреналина и его метаболита 3-метокси-4-гидроксифенетилена и в плазме крови больных ГТР. По данным M.Garvey и соавт. [113], в моче таких больных обнаруживалось увеличение концентрации метаболита норадреналина, ванилил-миндальной кислоты, что коррелировало с выраженностью эмоционального напряжения, нарушениями концентрации внимания и тяжестью некоторых соматовегетативных проявлений тревожного расстройства. О вовлеченности норадренергической системы в патогенез тревожных расстройств свидетельствуют данные о том, что мутантные по гену фермента моноаминоксидазы типа А (МАО-А) мыши демонстрировали сниженную [34], а нокаутные по гену a2-адренорецепторов – повышенную тревожность [67, 123].
Представление о роли дофамина в развитии тревожных расстройств основано на результатах исследований, показавших, что агонисты и антагонисты дофаминовых D2-рецепторов обладают анксиогенным эффектом или ослабляют проявления тревоги [61, 62, 121]. Кроме того, в исследованиях последних лет показано, что с тревожными расстройствами ассоциируются изменения в генах, кодирующих дофаминовые рецепторы, белок – транспортер дофамина, фермент катехол-O-метилтрансферазу, ответственный за деградацию катехоламинов, в том числе и дофамина [38].
В последнее время значительное внимание уделяется изучению места пептидергических систем в формировании тревоги. Биологически активные пептиды/нейропептиды представляют собой родственные организму факторы, которые, выполняя нейромедиаторные и нейромодуляторные функции, вызывают эффекты, во много раз превышающие по длительности ответ на классические нейромедиаторы, являются связующим звеном основных систем, опосредующих реактивность организма к внешним факторам, и, взаимодействуя друг с другом, формируют единый функциональный континуум, регулирующий многие аспекты гомеостаза и высшей нервной деятельности. Благодаря этому их роль существенно возрастает при патологических состояниях. Наиболее богата нейропептидами отвечающая за эмоциональное поведение лимбическая система, локализующаяся в среднем и промежуточном мозге, а также в базальных ганглиях и древней коре [98, 100]. Их значимость подчеркивается с позиций филогенеза: являясь наиболее древними среди нейромедиаторов и сохранив свою химическую структуру и функции в ходе эволюции [100, 115, 127, 138], они регулируют поведение, направленное на сохранение и поддержание жизни [115]. Выделяются протревожные и противотревожные нейропептиды. К первым относятся холецистокинин, эндозепины, кортиколиберин, урокортины, нейротензин, вазопрессин, субстанция Р, нейрокинины А и В, ангиотензин II, гхрелин, орексин А, a-меланокортин, меланинконцентрирующий гормон, меланостатин, тиролиберин, натрийуретические пептиды мозга, глюкагонподобный пептид, глюкагон, бомбезинподобные пептиды, к последним – опиоиды, нейропептид Y, галанин, пролактин, окситоцин, субстанция Р, соматостатин, обестатин, нейропептид S, дельта-сон индуцирующий пептид, Tyr-меланостатин, кальцитонин, атриальный натрийуретический пептид, секретин, нейротрофический пептид поврежденного мозга. Детальный обзор их функций приведен в работе Н.В.Кост и соавт. [155]. В настоящее время ведется разработка эффективных в экспериментальных исследованиях тревожных нарушений препаратов, влияющих на холецистокининергическую рецепцию [9, 27].
Разнообразие и комплексность механизмов установлены не только для самого феномена тревоги в рамках разнообразных патологических состояний, но и при исследовании отдельных тревожных расстройств. Так, при исследованиях ПТСР, сконцентрированных на изменениях в системе гипоталамус–гипофиз–надпочечники и содержании катехоламинов, не преуменьшалась значимость других систем головного мозга (ГАМКергической, серотонинергической и глутаматергической) [93]. При паническом расстройстве показано, что развитие панических атак вызывает введение целого ряда веществ с различными механизмами действия: йохимбина, кофеина, м-хлорфенилпиперазина, фенилфлурамина, холецистокинина. На участие множественных нейрохимических механизмов тревоги (серотонинергического, норадренергического, ГАМКергического) при паническом расстройстве указывали R.Zacharko и соавт. [42], отмечая при этом низкую вероятность доминирования того или иного механизма над другими. F.Nieto-Escámez и соавт. [92] приводят данные о том, что в патогенезе ГТР также принимают участие по крайней мере ГАМКергическая, серотонинергическая, норадренергическая, холицистокининовая, нейростероидная, пептидергическая системы, CRF и система гипоталамус–гипофиз– надпочечники.
Таким образом, патогенез тревожных расстройств ассоциируется со сложным взаимодействием различных нейроанатомических структур, выполняющих специфические функции, и множественных нейромедиаторных систем. На фоне указаний на мультифакториальный генез тревожных расстройств, основанных на сопоставлении данных о полигенном контроле тревожных состояний и обнаруженных нарушениях на разных этапах многочисленных систем проведения сигнала, все более отчетливо вырисовывается необходимость расширения арсенала анксиолитиков, каждый из которых займет свое место и найдет применение с учетом данных о патогенетических механизмах развития тревоги [22], пришедших на смену парадигме поиска «идеального анксиолитика». Указанная позиция нашла отражение в разработанной Т.А.Ворониной и С.Б.Середениным [9] современной классификации анксиолитических средств, в которой с учетом современных данных о генезе тревожных нарушений определены перспективные направления поиска новых соединений, обладающих противотревожной активностью. В этой связи представляется актуальным рассмотрение существующих на сегодняшний день возможностей лечения тревожных расстройств с упором на лекарственные средства последних поколений.
Терапия тревожных расстройств
До последнего времени бензодиазепиновые транквилизаторы являлись «золотым стандартом» при лечении состояний, сопровождающихся тревогой [50, 126]. Механизм их анксиолитического действия хорошо изучен и связан с модулирующим влиянием ГАМКбензодиазепинового комплекса на активность Cl--канала. Препараты этой группы наиболее востребованы в психиатрической практике.
По данным масштабного популяционного исследования, проведенного в Ирландии, 11,6% населения страны принимают бензодиазепины [114]. Причем, несмотря на появление небензодиазепиновых гипнотиков, с 1995 по 2000 г. число потребляемых стандартных суточных доз на 1 тыс. человек увеличилось с 82 до 99. Число выписанных рецептов за этот период времени возросло с 1 268 669 до 1 605 053. По данным R. van Hulten и соавт. [136], изучавших выборку из 13 500 человек, число людей, хотя бы раз в год обращавшихся за рецептом на бензодиазепины, за период с 1983 по 1992 г. снизилось с 12 до 10%, но их доля по-прежнему была значительной. Высокие показатели применения бензодиазепинов получены при изучении популяции пациентов старше 50 лет: от 10 [51] до 12% [43]. Такая популярность бензодиазепиновых анксиолитиков связана с их относительно низкой токсичностью при использовании короткими курсами, быстрым облегчением симптоматики, простотой применения [129].
При этом общепризнанным является факт, что транквилизаторы этой группы обладают выраженными нежелательными эффектами, проявляющимися в виде миорелаксантного, седативного, избыточного гипнотического, амнестического действия, негативного влияния на психомоторные функции, риска развития зависимости, синдрома отмены [18, 28, 44, 47]. Кроме того, в условиях преобладающих начиная с середины 80-х годов тенденций к деинституциализации психиатрической помощи [11, 25, 39, 89, 130] с целью улучшения качества жизни пациентов, в связи с необходимостью оставить пациента в его микросоциальном окружении, а также для решения фармакоэкономических проблем и вопросов оптимальной организации психиатрической помощи применение бензодиазепинов влечет за собой ряд проблем, связанных с явлениями поведенческой токсичности, злоупотреблением. Другим ограничением применения бензодиазепинов является выраженная индивидуальная вариабельность их действия, зависящая от типологических особенностей людей, когда у лиц с преобладанием астенических черт преобладает анксиолитическое действие, а у людей с активным типом эмоционально-стрессовой реакции преимущественно реализуется седативный эффект [1, 3, 6, 65].
В стремлении компенсировать характерные для бензодиазепинов недостатки была создана и клинически изучена трансдермальная лекарственная форма отечественного анксиолитика феназепама – ТТС Фенаперкутен. Модификация фармакокинетических параметров препарата (поддержание постоянных уровней в крови при отсутствии концентрационных пиков, длительное действие одной дозы препарата, отсутствие эффекта «первого прохождения» через печень) позволила значительно уменьшить его побочные действия, а также оптимизировать спектральные характеристики – добиться сочетания анксиолитического эффекта с активирующим компонентом, желательным при терапии простых по структуре тревожных и тревожно-фобических расстройств [182].
Еще одной группой препаратов, у которых была выявлена эффективность при терапии широкого спектра тревожных расстройств, являются основные типы антидепрессантов: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата моноаминов двойного и тройного действия (ИОЗСН), трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО [36, 149, 150]. Механизм действия антидепрессантов связывается со снижением изначально повышенной при тревоге серотонинергической активности путем воздействия на пресинаптические ауторецепторы с последующей перестройкой работы пресинаптического нервного окончания и нормализацией выброса серотонина в синаптическую щель. Кроме того, считается, что серотониновые ауторецепторы модулируют активность норадренергических путей, также вовлеченных в патогенез тревоги [122]. Среди препаратов этой группы наибольшее распространение и эффективность в клинической практике обнаружили СИОЗС [122]. Кроме того, среди антидепрессантов нового поколения для лечения расстройств тревожного спектра одобрены венлафаксин и дулоксетин – ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) [126, 148]. Основной же проблемой является то, что терапевтический эффект СИОЗС при тревожных расстройствах, как и других антидепрессантов, реализуется преимущественно со 2–3-й недели терапии, а 1-я неделя может ознаменоваться усилением тревоги (за счет резкого повышения содержания серотонина в синаптической щели до момента начала десенситизации пресинаптических рецепторов к серотонину), что тяжело субъективно переносится пациентами [96]. Другими отрицательными сторонами терапии тревожных расстройств антидепрессантами из группы СИОЗС и ИОЗСН является возможность развития, несмотря на в целом благоприятный профиль переносимости, потенциально опасных побочных эффектов (серотониновый синдром), а также наличие синдрома отмены [151, 184].
Другим классом серотонинергических анксиолитиков являются азапироны, единственным представителем которых является буспирон, использование которого было одобрено в клинической практике. Его анксиолитическое действие связывают со стимуляцией пресинаптических серотониновых ауторецепторов, которое в отличие от СИОЗС не зависит от характера базального выброса серотонина. Существенным недостатком препарата является его умеренная эффективность [64, 68, 126].
Согласно недавним сообщениям высокая эффективность при тревожных расстройствах выявлена у дофаминергического антидепрессанта бупропиона, механизм действия которого связывается с угнетением обратного захвата дофамина и норадреналина. В частности, при проведении пилотного сравнительного клинического исследования бупропиона и эсциталопрама по показателям процента больных, ответивших на терапию и достигнувших ремиссии, а также по степени редукции тревожной симптоматики бупропион достоверно превосходил препарат сравнения [32].
При лечении ГТР показана умеренная эффективность гидроксизина гидрохлорида, чья анксиолитическая активность связывается со способностью блокировать гистаминовые H1-рецепторы. Однако, несмотря на быстрое проявление терапевтического эффекта, выраженное седативное действие препарата и отсутствие долгосрочных исследований ограничивают его применение в качестве лекарственного средства 2 или 3-й линии [37, 141].
По итогам исследований по синтезу и широкому скринингу новых анксиолитиков среди производных меркаптобензимидазола был отобран препарат, получивший название «афобазол» [185], относящийся к классу мембранных модуляторов и являющийся производным 2-меркаптобензимидазола. Согласно последним данным механизм действия препарата связан с взаимодействием с s1-рецепторами и последующим увеличением числа ГАМК-А-рецепторов в результате активации их транспорта из эндоплазматического ретикулума в составе липидных рафтов [5]. Его эффективность была изучена в условиях стандартизованных клинических исследований II и III фазы на выборке больных с ГТР в сравнении с диазепамом [17, 26]. По результатам этих работ у препарата выявлен отчетливый анксиолитический эффект с активирующим компонентом при отсутствии седативных свойств и миорелаксации, что впоследствии было подтверждено при интенсивном
постмаркетинговом изучении.
Анксиолитические свойства обнаружены у производного оксипиридина мексидола, являющегося также мембранным модулятором и проявляющим свойства ингибитора свободных радикалов и перекисного окисления липидов, антигипоксанта прямого энергизирующего действия.
У препарата отсутствует седативное действие при наличии дополнительных активирующего, ноотропного, антистрессового и нейропротективного свойств [7, 8, 12]. Его анксиолитическое действие связывается модулирующим влиянием на ГАМКбензодиазепиновый комплекс с повышением его способности связываться с лигандом [4, 137].
С позиций принадлежности к классу атипичных анксиолитиков рассматривается этифоксин. У препарата в дозе 150 мг выявлена анксиолитическая активность у больных с тревогой, возникающей в рамках расстройств адаптации по результатам 3 рандомизированных сравнительных исследований, в качестве препаратов сравнения в которых выступали лоразепам, феназепам и буспирон, и 1 открытого сравнительного исследования с гидроксизина гидрохлоридом. Более подробно данные этих исследований обобщены в опубликованном обзоре [183]. Следует отметить, что его противотревожное действие обусловлено взаимодействием с ГАМК-Б-рецептором, а также нейростероидными механизмами модуляции ГАМК-А-рецепторов, и сочетается с положительным влиянием на когнитивные и соматические проявления тревоги, не ассоциируется с явлениями поведенческой токсичности и не сопряжено с седативным и амнестическим действием.
По результатам 1 клинического исследования II фазы и 1 двойного слепого рандомизированного сравнительного с медазепамом клинического исследования III фазы показана эффективность нового атипичного анксиолитика пептидной природы селанка при терапии простых по структуре тревожных и тревожно-астенических расстройств в рамках ГТР и неврастении. Сочетающий в спектре своей психотропной активности анксиолитическое со стимулирующим компонентом действие и положительное влияние на когнитивные и мнестические функции селанк при применении у больных с адекватными его спектру состояниями в 40% случаев приводит к критическому после первых приемов улучшению состояния [181].
В отличие от большинства представителей группы атипичных анксиолитиков у нового динамично изучающегося препарата прегабалина, являющегося структурным аналогом ГАМК, вовсе не обнаружено взаимодействия с системой ГАМК. Препарат связывается с a2d-субъединицами мозговых потенциалзависимых кальциевых каналов N-типа, реагирующих на сильную, но не на слабую деполяризацию [161], препятствуя, таким образом, входу ионов Са2+ внутрь патологически возбужденных нейронов при поступлении потенциала действия и тормозя высвобождение множества возбуждающих нейромедиаторов – глутамата [156], норадреналина [157], субстанции Р [158, 159], т.е. нейромедиаторов, которые, как это было показано, участвуют в патогенезе тревоги. Более того, в последних работах прегабалин рассматривается в качестве модулятора глутаматергических функций [160].
Особый механизм действия нашел отражение в нейровизуализационном исследовании действия препарата при моделировании антиципационной тревоги [187]. По данным авторов, характерное для анксиолитического действия разных препаратов влияние на миндалину и островковую зону сочеталось с уникальным для прегабалина влиянием на переднюю поясную область.
Результаты перечисленных работ обосновали возможность его применения в качестве средства 1-й линии при терапии ГТР в разработанных рекомендациях [169].
Для оценки места препарата в психиатрической практике не лишним будет рассмотреть результаты его применения в смежных областях – при терапии психосоматических расстройств, поскольку эти данные могут являться ценным источником информации, дополняющей описание его клинических эффектов. Известна эффективность прегабалина при невропатических болях и парциальных судорожных припадках, и эти показания внесены в инструкцию по его применению. Кроме того, получены положительные результаты изучения препарата при синдроме беспокойных ног [178], синдроме раздраженной толстой кишки [176, 177], хронических головных болях [175], что может свидетельствовать о наличии в спектре его психотропной активности не только быстро реализующегося анксиолитического эффекта, но и вегетостабилизирующего и антиневротического компонентов. В этой связи неудивительно, что круг исследований препарата расширяется и захватывает структурно более сложные тревожные расстройства (обсессивно-компульсивное, социальную фобию), в которых уже получены позитивные результаты [179, 180]. Интересные результаты поступают из исследований прегабалина при фибромиалгии – расстройстве, имеющем тесные коморбидные связи (до 60%) с аффективными и тревожными нарушениями. Притом что во многих исследованиях указывается на частое возникновение нежелательного седативного действия, возникновение головокружений, астазии, в этих работах с использованием нескольких валидных методик (Short Form 36 Health Survey, Sheehan Disability Scale, Multidimensional Assessment of Fatigue) и методов субъективной оценки больных показано улучшение характерного для фибромиалгии астенического симптомокомплекса [170, 171]. Более того, данные специального анализа свидетельствуют, что указанные нежелательные явления чаще всего возникали в начале терапии [173]. Вместе эти факты явно свидетельствуют о быстром развитии тахифилаксии к седативному эффекту, на смену которому при более длительном применении приходит активирующее действие. Таким образом, выявляемые в непсихиатрических исследованиях эффекты прегабалина с учетом их временного распределения могут быть успешно использованы в клинической практике для осуществления адресного воздействия на все аспекты психопатологического состояния по принципу их комплементарности свойствам препарата.
Сведения об авторах
Т.С.Сюняков – канд. мед. наук, науч. сотр. НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: Sjunja@bk.ru
С.А.Сюняков – канд. мед. наук, вед. науч. сотр. НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: Siuniakov@mail.ru
О.А.Дорофеева – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: Olga1118@yandex.ru
Ключевые слова: тревожные расстройства, патогенез, атипичные анксиолитики, прегабалин, психотропные эффекты.
Biological foundations of anxiety vs drugs with anxiolytic effect
T.S.Syunyakov, S.A.Syunyakov, O.A.Dorofeeva
V.V.Zakusov Institute of Pharmacology, the Russian Academy of Medical Sciences
Summary. The literature on biological foundations of anxiety is overviewed. Data regarding multifaceted pathogenetic mechanisms of anxiety disorders and review of drug classes used in their treatment with special focus on atypical anxiolytics are presented. The spectrum of pregabalin psychotropic properties (anxiolytic, hypnotic, sedative and retarded activating action) is suggested.
Key words: anxiety disorders, pathogenesis, atypical anxiolytics, pregabalin, psychotropic effects.
Тревожные расстройства представляют собой значимую медицинскую и социально-экономическую проблему, связанную с психической патологией [41], являясь одними из наиболее часто встречающихся в популяции нарушений психической деятельности. Результаты проведенного R.Kessler и соавт. эпидемиологического исследования [152, 153] свыше 9 тыс. респондентов на предмет распространенности диагностических рубрик по DSM-IV свидетельствуют, что кластер тревожных расстройств доминирует в популяции. Их встречаемость в популяции на протяжении 12 мес – 18,1%, а в течение жизни – 28,8%, что превышает аналогичные показатели для аффективной патологии и зависимости от психоактивных веществ. Согласно обновленным за 2010 г. данным 1-летняя распространенность всех тревожных расстройств составляет 14%, таким образом, по оценке авторов, 65 млн человек в странах Евросоюза страдают этими заболеваниями [154].
Среди больных в первичном звене медицинской помощи около 18% страдают паническим расстройством либо генерализованным тревожным расстройством (ГТР) [72], сопровождающимися разнообразными соматовегетативными проявлениями. Так, у 45% пациентов отмечаются усиленные сердцебиения, у 20% – физическая слабость, у 40% – нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и еще у 20% – головокружения [118], а среди пациентов с кардиалгиями – у 40% диагностируется паническое расстройство [49].
Важная клиническая и социальная значимость тревожных расстройств подтверждается также особенностями их течения. Показано, что для тревожных расстройств в отличие от аффективной патологии характерно не ремитирующее, а хроническое течение [73, 80, 85, 132], и даже при успешном их лечении могут оставаться резидуальные проявления [47, 95, 104, 119]. При отсутствии адекватного лечения обнаруживается низкий процент выздоровления и высокий процент рецидивирования [66, 104]. Имеются данные о том, что тревожные расстройства с течением времени «осложняются» депрессивными, что еще больше ухудшает их прогноз [45, 59, 75, 81, 102, 140]. Долгосрочные исследования свидетельствуют о высокой смертности пациентов с тревожными расстройствами, в частности с паническим расстройством – за счет суицидов, а в мужской субпопуляции пациентов – еще и за счет сопутствующей сердечно-сосудистой патологии [52, 108]. Суициды, обычно ассоциирующиеся с депрессивными расстройствами, по данным W.Coryell и соавт. (1986 г.) [52], с такой же частотой встречаются и среди пациентов с тревожными нарушениями. К аналогичным выводам относительно больных с тревожными расстройствами, в том числе протекающими без коморбидной патологии, пришла группа исследователей, участвовавших в исследовании ECA [128].
По мнению многих авторов, тревожным расстройствам сопутствуют социальная и профессиональная дезадаптация вплоть до инвалидизации, снижение качества жизни [75, 87, 131]. Так, по данным A.Leon и соавт. [83], больные данного контингента в 4 раза чаще по сравнению с общей популяцией оказываются нетрудоспособными. В этой связи пациенты с тревожными расстройствами составляют контингент лиц, наиболее часто пользующихся медицинскими услугами [60, 116, 120, 131].
На пациентов с тревожными расстройствами приходится до 1/3 затрат, связанных с психическими заболеваниями, значительная часть которых является непрямыми финансовыми потерями, опосредованными нарушениями профессиональной и социальной адаптации [71, 74, 131]. По этому параметру тревожные расстройства лидируют среди другой психической патологии (31% от суммы, выделяющейся на психические заболевания), опережая аффективные нарушения (22%) и шизофрению (20%) [116, 131]. Кроме того, согласно сообщениям G.Simon и соавт. [71] расходы на лечение пациентов с тревожными расстройствами в 2 раза превышают расходы на лечение больных с соматическими заболеваниями.
Таким образом, данные о широком распространении тревожных расстройств и их социальной и клинической значимости подчеркивают необходимость всестороннего изучения вопросов их патогенеза и терапии.
Патогенез тревожных расстройств
Объектом современных исследований нейробиологии тревожных расстройств является так называемая нейроанатомическая система страха/тревоги, представленная миндалиной, префронтальной корой, гиппокампом, таламусом, а также ассоциативными зонами этих структур, обеспечивающими координацию поведенческого, вегетативного и эндокринного ответа при тревоге (центральная область покрышки среднего мозга, голубое пятно, дорсальное ядро блуждающего нерва, латеральный гипоталамус, паравентрикулярное ядро гипоталамуса) [106, 134]. При этом разнообразие центральных структур, входящих в состав данной системы, свидетельствует о возможности анатомической гетерогенности тревожных расстройств.
В частности, J.Gorman и соавт. [91] выявили при паническом расстройстве дефицит импульсации в регуляторных путях миндалины головного мозга. F.Graeff [70] указывал на наличие альтернативного, но не исключающего результаты предыдущего исследования, механизма тревоги при паническом расстройстве, связанного со стимуляцией околоводопроводного серого вещества, которая вызывала усиление тревоги у животных, а также провоцировала панические атаки у пациентов после нейрохирургических операций [90, 125]. Более того, J.Panksepp и соавт. [101] и R.Plutchik [105] показали, что стимуляция одного региона головного мозга при различных условиях вызывала разные эмоциональные реакции, а стимуляция разных регионов могла ассоциироваться с однотипной реакцией.
Одним из направлений исследования тревоги является ее патофизиологическое изучение. Традиционно считается, что в качестве одного из возможных этиологических факторов тревожных расстройств являются стрессовые воздействия. Это мнение звучало в работах как старых, так и современных авторов [19, 33, 88]. Согласно B.McEwen [88] стрессовое воздействие, которое воспринимает тот или иной субъект (сила «аффективного удара» при различных стрессорах при этом считается индивидуально воспринимаемой) с учетом предшествующего опыта, наследственной предрасположенности и средовых условий, вызывает скоординированную реакцию организма. Последняя включает, по мнению исследователей, поведенческую реакцию, ответ автономной нервной системы, гуморальных органов и секрецию гормонов (в том числе адренокортикотропного гормона, кортизола, катехоламинов, окситоцина, пролактина, ренина) [77, 135].
Другим подходом к выяснению механизмов анксиогенеза является изучение активности нейромедиаторных систем в различных ассоциированных с тревогой/страхом структурах головного мозга, многие из которых были определены по результатам изучения действия лекарственных средств. Результатом таких исследований стало выявление изменения активности множества нейротрансмиттеров, среди которых ГАМК, серотонин, норадреналин, дофамин, нейропептиды, в частности кортиколиберин, холецистокинин, нейропептид Y и др.
На важность ГАМКергической передачи при тревожных расстройствах указывает эффективность при них бензодиазепинов [2, 13, 23, 37], а также то, что агонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил провоцирует панические атаки у больных [97]. Об этом же свидетельствуют данные о снижении связывания и плотности бензодиазепиновых рецепторов на животных моделях тревожных расстройств [2, 31, 124] и на тромбоцитах людей с ГТР [139]. На снижение чувствительности ГАМКбензодиазепинового рецепторного комплекса к бензодиазепиновым транквилизаторам указывали D.Cowley и соавт. [103] и P.Roy-Byrne и соавт. [109]. Впоследствии данные о снижении связывания бензодиазепиновых участков были подтверждены методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) [133]. Кроме того, W.Kaschka и соавт. [79] и S.Schlegel и соавт. [54] при изучении связывания радиоактивно меченных лигандов показали снижение участков связывания бензодиазепиновых рецепторов у больных паническим расстройством. Аналогичные результаты были получены в исследованиях позитронно-эмиссионной томографии [55] и при магнитно-резонансной спектроскопии (снижение концентрации ГАМК) [112]. На значимость ГАМК-А-рецепции в генезе тревожных расстройств указывают данные генетических исследований о том, что нокаутные мыши, гетерозиготные по делеции гена, кодирующего g2-субъединицу ГАМК-А-рецептора, демонстрировали повышенную тревожность [56, 67]. К аналогичным наблюдениям приводило повреждение гена глутаматкарбоксилазы, фермента, катализирующего преобразование глутамата в ГАМК [76]. Об этом же свидетельствуют результаты исследований, согласно которым эффекты бензодиазепинов при введении экспериментальным животным с различными генетически обусловленными уровнями тревожности различаются [20, 21]. Так, у мышей с пассивным типом эмоционально-стрессового реагирования (линия BALB/c) плотность бензодиазепиновых рецепторов ниже, чем у мышей с активным типом (линия C57Bl/6), при отсутствии изменений их аффинности [69, 117].
С ГАМКергическими механизмами формирования тревоги тесно связаны влияния некоторых других систем нейропередачи. В частности, с этих позиций рассматривается участие ацетилхолина в регулировании тревоги. Так, имеются данные, что никотин стимулирует активность ГАМКергических нейронов, вызывая анксиолизис, и именно с этим связывается снижение уровня тревоги при повышении концентрации ацетилхолина после введения ингибитора ацетилхолинэстеразы физостигмина в дорсальные или вентральные отделы гиппокампа [145]. Однако в других исследованиях приводятся сведения, что и мускариновые M1-рецепторы опосредуют возникновение тревоги через воздействие на норадренергические пути [144]. С позиций модуляции ГАМКергической функции рассматриваются анксиолитические свойства метаболита нуклеиновых кислот аденозина, который, воздействуя на A1- и A2A-рецепторы, усиливает высвобождение ГАМК в области перегородки мозга и гиппокампа [146]. Благодаря наличию нейростероидного участка на ГАМК-А-рецепторах осуществляют свое анксиолитическое действие и нейростероиды – связываясь с этим участком, дезоксикортикостероиды, подобно бензодиазепинам, повышают приток ионов хлора внутрь нейрона [147].
О заинтересованности серотонинергической системы при тревожных расстройствах свидетельствует корреляция уровня 5-оксииндолацетата, метаболита серотонина, с тяжестью нарушений [113], а также усиление тревоги при введении неселективного агониста серотониновых рецепторов м-хлорфенилпиперазина [48] и снижение ее выраженности при введении антагониста серотониновых рецепторов ритансерина [58]. Кроме того, T.Brewerton и соавт. [53] обнаружили снижение концентрации серотонина в спинномозговой жидкости у пациентов с ГТР.
Убедительными данными, указывающими на значение серотонина в генезе тревожных расстройств, является эффективность при них ингибиторов моноаминоксидазы и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [86], а также прекурсора серотонина триптофана [57, 78]. При помощи современных методов нейровизуализации – однофотонной эмиссионной компьютерной томографии [110] и позитронно-эмиссионной томографии [35, 111] – были также получены сведения о снижении связывания
5-HT1А-рецепторов при паническом расстройстве. Генетические исследования выявили значимость полиморфизма генов транспортера серотонина при тревожных расстройствах [84].
Данные о роли норадреналина в механизмах тревоги основываются на том, что стрессовые воздействия вызывают или усиливают тревогу путем повышения секреции надпочечниками катехоламинов. Кроме того, норадренергическая система нейронов голубого пятна среднего мозга играет критическую роль в регулировании соматического ответа на угрозу. Так, введение блокатора пресинаптических a2-аутоадренорецепторов йохимбина приводило к усилению тревоги и увеличению концентрации норадреналина в голубом пятне среднего мозга [46]. Считается, что норадреналин играет значительную роль в генезе таких заболеваний, как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и паническое расстройство. Об этом, в частности, свидетельствует эффективность при паническом расстройстве клонидина, стимулирующего a2-адренорецепторы [99]. Sevy и соавт. [94] выявили увеличение содержания норадреналина и его метаболита 3-метокси-4-гидроксифенетилена и в плазме крови больных ГТР. По данным M.Garvey и соавт. [113], в моче таких больных обнаруживалось увеличение концентрации метаболита норадреналина, ванилил-миндальной кислоты, что коррелировало с выраженностью эмоционального напряжения, нарушениями концентрации внимания и тяжестью некоторых соматовегетативных проявлений тревожного расстройства. О вовлеченности норадренергической системы в патогенез тревожных расстройств свидетельствуют данные о том, что мутантные по гену фермента моноаминоксидазы типа А (МАО-А) мыши демонстрировали сниженную [34], а нокаутные по гену a2-адренорецепторов – повышенную тревожность [67, 123].
Представление о роли дофамина в развитии тревожных расстройств основано на результатах исследований, показавших, что агонисты и антагонисты дофаминовых D2-рецепторов обладают анксиогенным эффектом или ослабляют проявления тревоги [61, 62, 121]. Кроме того, в исследованиях последних лет показано, что с тревожными расстройствами ассоциируются изменения в генах, кодирующих дофаминовые рецепторы, белок – транспортер дофамина, фермент катехол-O-метилтрансферазу, ответственный за деградацию катехоламинов, в том числе и дофамина [38].
В последнее время значительное внимание уделяется изучению места пептидергических систем в формировании тревоги. Биологически активные пептиды/нейропептиды представляют собой родственные организму факторы, которые, выполняя нейромедиаторные и нейромодуляторные функции, вызывают эффекты, во много раз превышающие по длительности ответ на классические нейромедиаторы, являются связующим звеном основных систем, опосредующих реактивность организма к внешним факторам, и, взаимодействуя друг с другом, формируют единый функциональный континуум, регулирующий многие аспекты гомеостаза и высшей нервной деятельности. Благодаря этому их роль существенно возрастает при патологических состояниях. Наиболее богата нейропептидами отвечающая за эмоциональное поведение лимбическая система, локализующаяся в среднем и промежуточном мозге, а также в базальных ганглиях и древней коре [98, 100]. Их значимость подчеркивается с позиций филогенеза: являясь наиболее древними среди нейромедиаторов и сохранив свою химическую структуру и функции в ходе эволюции [100, 115, 127, 138], они регулируют поведение, направленное на сохранение и поддержание жизни [115]. Выделяются протревожные и противотревожные нейропептиды. К первым относятся холецистокинин, эндозепины, кортиколиберин, урокортины, нейротензин, вазопрессин, субстанция Р, нейрокинины А и В, ангиотензин II, гхрелин, орексин А, a-меланокортин, меланинконцентрирующий гормон, меланостатин, тиролиберин, натрийуретические пептиды мозга, глюкагонподобный пептид, глюкагон, бомбезинподобные пептиды, к последним – опиоиды, нейропептид Y, галанин, пролактин, окситоцин, субстанция Р, соматостатин, обестатин, нейропептид S, дельта-сон индуцирующий пептид, Tyr-меланостатин, кальцитонин, атриальный натрийуретический пептид, секретин, нейротрофический пептид поврежденного мозга. Детальный обзор их функций приведен в работе Н.В.Кост и соавт. [155]. В настоящее время ведется разработка эффективных в экспериментальных исследованиях тревожных нарушений препаратов, влияющих на холецистокининергическую рецепцию [9, 27].
Разнообразие и комплексность механизмов установлены не только для самого феномена тревоги в рамках разнообразных патологических состояний, но и при исследовании отдельных тревожных расстройств. Так, при исследованиях ПТСР, сконцентрированных на изменениях в системе гипоталамус–гипофиз–надпочечники и содержании катехоламинов, не преуменьшалась значимость других систем головного мозга (ГАМКергической, серотонинергической и глутаматергической) [93]. При паническом расстройстве показано, что развитие панических атак вызывает введение целого ряда веществ с различными механизмами действия: йохимбина, кофеина, м-хлорфенилпиперазина, фенилфлурамина, холецистокинина. На участие множественных нейрохимических механизмов тревоги (серотонинергического, норадренергического, ГАМКергического) при паническом расстройстве указывали R.Zacharko и соавт. [42], отмечая при этом низкую вероятность доминирования того или иного механизма над другими. F.Nieto-Escámez и соавт. [92] приводят данные о том, что в патогенезе ГТР также принимают участие по крайней мере ГАМКергическая, серотонинергическая, норадренергическая, холицистокининовая, нейростероидная, пептидергическая системы, CRF и система гипоталамус–гипофиз– надпочечники.
Таким образом, патогенез тревожных расстройств ассоциируется со сложным взаимодействием различных нейроанатомических структур, выполняющих специфические функции, и множественных нейромедиаторных систем. На фоне указаний на мультифакториальный генез тревожных расстройств, основанных на сопоставлении данных о полигенном контроле тревожных состояний и обнаруженных нарушениях на разных этапах многочисленных систем проведения сигнала, все более отчетливо вырисовывается необходимость расширения арсенала анксиолитиков, каждый из которых займет свое место и найдет применение с учетом данных о патогенетических механизмах развития тревоги [22], пришедших на смену парадигме поиска «идеального анксиолитика». Указанная позиция нашла отражение в разработанной Т.А.Ворониной и С.Б.Середениным [9] современной классификации анксиолитических средств, в которой с учетом современных данных о генезе тревожных нарушений определены перспективные направления поиска новых соединений, обладающих противотревожной активностью. В этой связи представляется актуальным рассмотрение существующих на сегодняшний день возможностей лечения тревожных расстройств с упором на лекарственные средства последних поколений.
Терапия тревожных расстройств
До последнего времени бензодиазепиновые транквилизаторы являлись «золотым стандартом» при лечении состояний, сопровождающихся тревогой [50, 126]. Механизм их анксиолитического действия хорошо изучен и связан с модулирующим влиянием ГАМКбензодиазепинового комплекса на активность Cl--канала. Препараты этой группы наиболее востребованы в психиатрической практике.
По данным масштабного популяционного исследования, проведенного в Ирландии, 11,6% населения страны принимают бензодиазепины [114]. Причем, несмотря на появление небензодиазепиновых гипнотиков, с 1995 по 2000 г. число потребляемых стандартных суточных доз на 1 тыс. человек увеличилось с 82 до 99. Число выписанных рецептов за этот период времени возросло с 1 268 669 до 1 605 053. По данным R. van Hulten и соавт. [136], изучавших выборку из 13 500 человек, число людей, хотя бы раз в год обращавшихся за рецептом на бензодиазепины, за период с 1983 по 1992 г. снизилось с 12 до 10%, но их доля по-прежнему была значительной. Высокие показатели применения бензодиазепинов получены при изучении популяции пациентов старше 50 лет: от 10 [51] до 12% [43]. Такая популярность бензодиазепиновых анксиолитиков связана с их относительно низкой токсичностью при использовании короткими курсами, быстрым облегчением симптоматики, простотой применения [129].
При этом общепризнанным является факт, что транквилизаторы этой группы обладают выраженными нежелательными эффектами, проявляющимися в виде миорелаксантного, седативного, избыточного гипнотического, амнестического действия, негативного влияния на психомоторные функции, риска развития зависимости, синдрома отмены [18, 28, 44, 47]. Кроме того, в условиях преобладающих начиная с середины 80-х годов тенденций к деинституциализации психиатрической помощи [11, 25, 39, 89, 130] с целью улучшения качества жизни пациентов, в связи с необходимостью оставить пациента в его микросоциальном окружении, а также для решения фармакоэкономических проблем и вопросов оптимальной организации психиатрической помощи применение бензодиазепинов влечет за собой ряд проблем, связанных с явлениями поведенческой токсичности, злоупотреблением. Другим ограничением применения бензодиазепинов является выраженная индивидуальная вариабельность их действия, зависящая от типологических особенностей людей, когда у лиц с преобладанием астенических черт преобладает анксиолитическое действие, а у людей с активным типом эмоционально-стрессовой реакции преимущественно реализуется седативный эффект [1, 3, 6, 65].
В стремлении компенсировать характерные для бензодиазепинов недостатки была создана и клинически изучена трансдермальная лекарственная форма отечественного анксиолитика феназепама – ТТС Фенаперкутен. Модификация фармакокинетических параметров препарата (поддержание постоянных уровней в крови при отсутствии концентрационных пиков, длительное действие одной дозы препарата, отсутствие эффекта «первого прохождения» через печень) позволила значительно уменьшить его побочные действия, а также оптимизировать спектральные характеристики – добиться сочетания анксиолитического эффекта с активирующим компонентом, желательным при терапии простых по структуре тревожных и тревожно-фобических расстройств [182].
Еще одной группой препаратов, у которых была выявлена эффективность при терапии широкого спектра тревожных расстройств, являются основные типы антидепрессантов: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата моноаминов двойного и тройного действия (ИОЗСН), трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО [36, 149, 150]. Механизм действия антидепрессантов связывается со снижением изначально повышенной при тревоге серотонинергической активности путем воздействия на пресинаптические ауторецепторы с последующей перестройкой работы пресинаптического нервного окончания и нормализацией выброса серотонина в синаптическую щель. Кроме того, считается, что серотониновые ауторецепторы модулируют активность норадренергических путей, также вовлеченных в патогенез тревоги [122]. Среди препаратов этой группы наибольшее распространение и эффективность в клинической практике обнаружили СИОЗС [122]. Кроме того, среди антидепрессантов нового поколения для лечения расстройств тревожного спектра одобрены венлафаксин и дулоксетин – ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) [126, 148]. Основной же проблемой является то, что терапевтический эффект СИОЗС при тревожных расстройствах, как и других антидепрессантов, реализуется преимущественно со 2–3-й недели терапии, а 1-я неделя может ознаменоваться усилением тревоги (за счет резкого повышения содержания серотонина в синаптической щели до момента начала десенситизации пресинаптических рецепторов к серотонину), что тяжело субъективно переносится пациентами [96]. Другими отрицательными сторонами терапии тревожных расстройств антидепрессантами из группы СИОЗС и ИОЗСН является возможность развития, несмотря на в целом благоприятный профиль переносимости, потенциально опасных побочных эффектов (серотониновый синдром), а также наличие синдрома отмены [151, 184].
Другим классом серотонинергических анксиолитиков являются азапироны, единственным представителем которых является буспирон, использование которого было одобрено в клинической практике. Его анксиолитическое действие связывают со стимуляцией пресинаптических серотониновых ауторецепторов, которое в отличие от СИОЗС не зависит от характера базального выброса серотонина. Существенным недостатком препарата является его умеренная эффективность [64, 68, 126].
Согласно недавним сообщениям высокая эффективность при тревожных расстройствах выявлена у дофаминергического антидепрессанта бупропиона, механизм действия которого связывается с угнетением обратного захвата дофамина и норадреналина. В частности, при проведении пилотного сравнительного клинического исследования бупропиона и эсциталопрама по показателям процента больных, ответивших на терапию и достигнувших ремиссии, а также по степени редукции тревожной симптоматики бупропион достоверно превосходил препарат сравнения [32].
При лечении ГТР показана умеренная эффективность гидроксизина гидрохлорида, чья анксиолитическая активность связывается со способностью блокировать гистаминовые H1-рецепторы. Однако, несмотря на быстрое проявление терапевтического эффекта, выраженное седативное действие препарата и отсутствие долгосрочных исследований ограничивают его применение в качестве лекарственного средства 2 или 3-й линии [37, 141].
По итогам исследований по синтезу и широкому скринингу новых анксиолитиков среди производных меркаптобензимидазола был отобран препарат, получивший название «афобазол» [185], относящийся к классу мембранных модуляторов и являющийся производным 2-меркаптобензимидазола. Согласно последним данным механизм действия препарата связан с взаимодействием с s1-рецепторами и последующим увеличением числа ГАМК-А-рецепторов в результате активации их транспорта из эндоплазматического ретикулума в составе липидных рафтов [5]. Его эффективность была изучена в условиях стандартизованных клинических исследований II и III фазы на выборке больных с ГТР в сравнении с диазепамом [17, 26]. По результатам этих работ у препарата выявлен отчетливый анксиолитический эффект с активирующим компонентом при отсутствии седативных свойств и миорелаксации, что впоследствии было подтверждено при интенсивном
постмаркетинговом изучении.
Анксиолитические свойства обнаружены у производного оксипиридина мексидола, являющегося также мембранным модулятором и проявляющим свойства ингибитора свободных радикалов и перекисного окисления липидов, антигипоксанта прямого энергизирующего действия.
У препарата отсутствует седативное действие при наличии дополнительных активирующего, ноотропного, антистрессового и нейропротективного свойств [7, 8, 12]. Его анксиолитическое действие связывается модулирующим влиянием на ГАМКбензодиазепиновый комплекс с повышением его способности связываться с лигандом [4, 137].
С позиций принадлежности к классу атипичных анксиолитиков рассматривается этифоксин. У препарата в дозе 150 мг выявлена анксиолитическая активность у больных с тревогой, возникающей в рамках расстройств адаптации по результатам 3 рандомизированных сравнительных исследований, в качестве препаратов сравнения в которых выступали лоразепам, феназепам и буспирон, и 1 открытого сравнительного исследования с гидроксизина гидрохлоридом. Более подробно данные этих исследований обобщены в опубликованном обзоре [183]. Следует отметить, что его противотревожное действие обусловлено взаимодействием с ГАМК-Б-рецептором, а также нейростероидными механизмами модуляции ГАМК-А-рецепторов, и сочетается с положительным влиянием на когнитивные и соматические проявления тревоги, не ассоциируется с явлениями поведенческой токсичности и не сопряжено с седативным и амнестическим действием.
По результатам 1 клинического исследования II фазы и 1 двойного слепого рандомизированного сравнительного с медазепамом клинического исследования III фазы показана эффективность нового атипичного анксиолитика пептидной природы селанка при терапии простых по структуре тревожных и тревожно-астенических расстройств в рамках ГТР и неврастении. Сочетающий в спектре своей психотропной активности анксиолитическое со стимулирующим компонентом действие и положительное влияние на когнитивные и мнестические функции селанк при применении у больных с адекватными его спектру состояниями в 40% случаев приводит к критическому после первых приемов улучшению состояния [181].
В отличие от большинства представителей группы атипичных анксиолитиков у нового динамично изучающегося препарата прегабалина, являющегося структурным аналогом ГАМК, вовсе не обнаружено взаимодействия с системой ГАМК. Препарат связывается с a2d-субъединицами мозговых потенциалзависимых кальциевых каналов N-типа, реагирующих на сильную, но не на слабую деполяризацию [161], препятствуя, таким образом, входу ионов Са2+ внутрь патологически возбужденных нейронов при поступлении потенциала действия и тормозя высвобождение множества возбуждающих нейромедиаторов – глутамата [156], норадреналина [157], субстанции Р [158, 159], т.е. нейромедиаторов, которые, как это было показано, участвуют в патогенезе тревоги. Более того, в последних работах прегабалин рассматривается в качестве модулятора глутаматергических функций [160].
Особый механизм действия нашел отражение в нейровизуализационном исследовании действия препарата при моделировании антиципационной тревоги [187]. По данным авторов, характерное для анксиолитического действия разных препаратов влияние на миндалину и островковую зону сочеталось с уникальным для прегабалина влиянием на переднюю поясную область.
Результаты перечисленных работ обосновали возможность его применения в качестве средства 1-й линии при терапии ГТР в разработанных рекомендациях [169].
Для оценки места препарата в психиатрической практике не лишним будет рассмотреть результаты его применения в смежных областях – при терапии психосоматических расстройств, поскольку эти данные могут являться ценным источником информации, дополняющей описание его клинических эффектов. Известна эффективность прегабалина при невропатических болях и парциальных судорожных припадках, и эти показания внесены в инструкцию по его применению. Кроме того, получены положительные результаты изучения препарата при синдроме беспокойных ног [178], синдроме раздраженной толстой кишки [176, 177], хронических головных болях [175], что может свидетельствовать о наличии в спектре его психотропной активности не только быстро реализующегося анксиолитического эффекта, но и вегетостабилизирующего и антиневротического компонентов. В этой связи неудивительно, что круг исследований препарата расширяется и захватывает структурно более сложные тревожные расстройства (обсессивно-компульсивное, социальную фобию), в которых уже получены позитивные результаты [179, 180]. Интересные результаты поступают из исследований прегабалина при фибромиалгии – расстройстве, имеющем тесные коморбидные связи (до 60%) с аффективными и тревожными нарушениями. Притом что во многих исследованиях указывается на частое возникновение нежелательного седативного действия, возникновение головокружений, астазии, в этих работах с использованием нескольких валидных методик (Short Form 36 Health Survey, Sheehan Disability Scale, Multidimensional Assessment of Fatigue) и методов субъективной оценки больных показано улучшение характерного для фибромиалгии астенического симптомокомплекса [170, 171]. Более того, данные специального анализа свидетельствуют, что указанные нежелательные явления чаще всего возникали в начале терапии [173]. Вместе эти факты явно свидетельствуют о быстром развитии тахифилаксии к седативному эффекту, на смену которому при более длительном применении приходит активирующее действие. Таким образом, выявляемые в непсихиатрических исследованиях эффекты прегабалина с учетом их временного распределения могут быть успешно использованы в клинической практике для осуществления адресного воздействия на все аспекты психопатологического состояния по принципу их комплементарности свойствам препарата.
Сведения об авторах
Т.С.Сюняков – канд. мед. наук, науч. сотр. НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: Sjunja@bk.ru
С.А.Сюняков – канд. мед. наук, вед. науч. сотр. НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: Siuniakov@mail.ru
О.А.Дорофеева – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: Olga1118@yandex.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Александровский Ю.А. Зависимость действия транквилизаторов от некоторых особенностей структуры личности у больных с пограничными состояниями. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1984; 34 (9): 1367–76.
2. Вальдман А.В. Психофармакотерапия невротических расстройств. М.: Медицина, 1987.
3. Вальдман А.В. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина, 1979.
4. Влияние мембраномодулятора 3-оксипиридина на эмоционально-стрессовую реакцию и связывание Н3-диазепама в мозге инбредных мышей. Под ред. С.Б.Середенина, Ю.А.Бледнова, М.Л.Гордей и др. Хим.-фармацевт. журн. 1987; 2: 134–7.
5. Воронин М.В. Сигма- (s)-рецептор – потенциальная мишень для селективных анксиолитиков. Материалы 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». М.: Фолиум, 2010; с. 9.
6. Воронина Т.А. Фармакология соединений бензодиазепинового ряда. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1978.
7. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Психофармакология. Биол. наркология. 2001; 1 (1): 2–12.
8. Воронина Т.А. Влияние мембраномодулятора из класса 3-оксипиридина на фармакологическую активность психотропных препаратов. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1985; 99 (5): 519–22.
9. Воронина Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков. Эксперим. и клин. фармакология. 2002; 5: 4–17.
10. Гришин С.А. Клинико-фармакологическая характеристика ладастена в качестве антиастенического средства. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2008.
11. Гурович И.Я. Психическое здоровье населения и психиатрическая помощь в России. Соц. и клин. психиатрия. 2001; 11 (1): 9–15.
12. Дюмаев К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. М.: Изд-во ИБХ РАМН, 1995.
13. Закусов В.В. Новые доказательства ГАМКергического компонента в механизме действия бензодиазепиновых транквилизаторов. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1981; 5: 571–4.
14. Клинический анализ терапевтического действия и эффективности гидазепама. Г.Г.Незнамов, С.И.Лыгалов, В.К.Бочкарев и др. Гидазепам. Под. ред. С.А.Андронати. Киев: Наукова думка, 1992; с. 137–51.
15. Незнамов Г.Г. Клинико-фармакологический анализ транквилизирующего действия мексидола. Бюл. Всесоюзного научного центра по безопасности биологически активных веществ. 1992; с. 47–54.
16. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы. С.Б.Середенин, Б.А.Бадыштов, Г.Г.Незнамов и др. Эксперим. и клин. фармакология. 2001; 64 (1): 3–12.
17. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазола. Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, Д.В.Чумаков и др. Эксперим. и клин. фармакология. 2001; 64 (2): 15–9.
18. Рохлина М.Л. Наркомании и токсикомании. Руководство по психиатрии. Под ред. А.С.Тиганова. Т. 2. М.: Медицина, 1999; с. 339–427.
19. Селье Г. Стресс без дистресса. М.: Прогресс, 1979.
20. Середенин С.Б. Влияние психотропных препаратов на поведение инбредных мышей в условиях эмоционального стресса. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1979; 6: 76–89.
21. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: МИА, 2004.
22. Середенин С.Б. Создание новых анксиолитиков с позиций мультифакториального контроля тревожных реакций. Психофармакология и биол. наркология. 2007; 7. Спец. вып. Материалы III съезда фармакологов России. Фармакология – практическому здравоохранению. Ч. 2. СПб.; с. 1944.
23. Смулевич А.Б. Аффективные заболевания непсихотического уров-ня – циклотимия, дистимия. Руководство по психиатрии. Под ред. А.С.Тиганова. Т. 2. М.: Медицина, 1999; с. 608–35.
24. Смулевич А.Б. Транквилизаторы – производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине. М.: Медиа Сфера, 1999.
25. Стандарты оказания помощи больным шизофренией. Под ред. В.Н.Краснова, И.Я.Гуровича, С.Н.Мосолова и др. М.: МНИИ психиатрии Росздрава, 2006.
26. Фармакогенетическая концепция анксиолитического эффекта. С.Б.Середенин, Т.А.Воронина, Г.Г.Незнамов и др. Вестн. АМН. 1998; 11: 47–52.
27. Фармакогенетическое исследование анксиолитических свойств новых антагонистов холецистокининовых рецепторов у животных с различным уровнем эмоциональности. Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева, С.Б.Середенин и др. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003; 135 (5): 519–23.
28. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторного назначения транквилизаторов группы бензодиазепина в психиатрических учреждениях. А.С.Аведисова, Д.В.Ястребов, Е.А.Костачева и др. Рос. психиатр. журн. 2005; 4: 10–2.
29. Феназепам: 25 лет в медицинской практике. С.Б.Середенин, Т.А.Воронина, Г.Г.Незнамов и др. М.: Наука, 2007.
30. Чумаков Д.В. Клинико-фармакологическая характеристика нового анксиолитика афобазола. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2004.
31. Яркова М.А. Изучение анксиолитических свойств производных 2-меркаптобензимидазола. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1996.
32. A pilot controlled trial of bupropion XL vs. escitalopram in generalized anxiety disorder (GAD). A.Bystritsky, L.Kerwin, J.Feusner, T.Vapnik. Psychopharmacol Bull 2008; 41 (1): 1–9.
33. Adaptative and maladaptative psychobiological responses to severe psychological stress: implications for the discovery of novel pharmacotherapy. O.Bonne, C.Grillon, M.Vythilingam et al. Neuroscience and Biobehavior Rev 2004; 28: 65–94.
34. Aggressive behavior and altered amount of brain serotonin and norepinephrine in mice lacking MAO A. O.Cases, I.Seif, J.Grimsby et al. Science 1995; 268: 1763–6.
35. Altered 5-HT1A binding in panic disorder demonstrated by positron emission tomography. J.Nash, P.Sargent, E.Rabiner et al. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14 (Suppl. 3): 322–3.
36. Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. A placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone and diazepam. K.Rickels, R.Downing, E.Schweizer, H.Hassman. Arch Gen Psychiat 1993; 50 (11): 884–95.
37. Argyropoulos SV. The psychobiology of anxiolytic drugs. Part 2: pharmacological treatments of anxiety. Pharmacol Ther 2000; 88: 213–27.
38. Association between catechol-O-methyltransferase and phobic anxiety. M.McGrath, I.Kawachi, A.Ascherio et al. Am J Psychiat 2004; 161 (9): 1703–5.
39. Bäckman U. Stockholm concentrates on decentralization. Increased outpatient care in psychiatry. Vardfacket 1980; 4 (4): 59–61.
40. Baldwin DS. Role of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder. Neuropsychiat Dis Treat 2007; 3 (2): 185–91.
41. Barlow DH. Anxiety and its disorders: the nature and treatment of anxiety and panic. NY: Guilford Press 2002.
42. Behavioral, neurochemical, anatomical and electropysiological correlates of panic disorder: múltiple transmitter interaction and neuropeptide colocalization. R.Zacharko, D.Koszycki, P.Mendella, J.Bradwejn. Prog Neuro Biol 1995; 47 (4–5): 371–423.
43. Benzodiazepine use in older adults enrolled in a health maintenance organization. S.Gray, A.Eggen, D.Blough et al. Am J Geriatr Psychiat 2003; 11 (5): 568–76.
44. Benzodiazepines: revisiting clinical issues in treating anxiety disorders. J.Rosenbaum, C.O\'Brien, M.Otto et al. J Clin Psychiat 2005; 7 (1): 23–31.
45. Blalock JE. The syntax of immune-neuroendocrine communication. Immunol Tod 1994; 15: 504–11.
46. Bourin M. Neurobiology of panic disorder. J Psychosom Res 1998; 44: 163–80.
47. British National Formulary №31. British Medical association and Royal pharmaceutical society of Great Britain. London 1996; p. 700.
48. Charney DS. Serotonin function in anxiety: effects of serotonin agonist MCPP in panic disorder patients and healthy subjects. Psychopharmacol 1987; 92 (1): 14–24.
49. Chest pain: relationship of psychiatric illness to coronary arteriographic results. W.Katon, M.Hall, J.Russo et al. Am J Med 1988; 84 (1): 1–9.
50. Conner KM. Treatment of generalized anxiety disorder: current options and future developments. Effective recognition and treatment of generalized anxiety disorder in primary care. J Clin Psychiat 2004; 6: 35–41.
51. Correlates and prevalence of benzodiazepine use in community-dwelling elderly. P.Gleason, R.Schulz, N.Smith et al. J Gen Intern Med 1998; 13 (4): 243–50.
52. Coryell W. Mortality among outpatients with anxiety disorders. Am J Psychiat 1986; 143 (4): 508–10.
53. CSF serotonin: diagnostic and seasonal differences. T.Brewerton, R.Lydiard, M.Johnson et al. Biol Psychiat 1995; 37 (9): 655–65.
54. Decreased benzodiazepine receptor binding in panic disorder measured by lomazenil-SPECT. S.Schlegel, H.Steinert, A.Bocksich et al. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1994; 244 (1): 49–51.
55. Decreased brain GABA (A)-benzodiazepine receptor binding in panic disorder: preliminary results from a quantitative PET-study. A.Malizia, V.Cunningham, C.Bell et al. Arch Gen Psychiat 1998; 55 (8): 715–20.
56. Decreased GABA-A-receptor clustering results in enhanced anxiety and a bias for threat cues. F.Crestani, M.Lorez, K.Baer et al. Nat Neurosci 1999; 2 (9): 833–9.
57. Den Boer JA. Behavioral, neuroendocrine and biochemical effects of
5-hydroxytryptophan administration in panic disorder. Psychiat Res 1990; 31 (3): 267–78.
58. Den Boer JA. Serotonin function in panic disorder: a double-blind placebo study with fluvoxamine and ritanserin in patients with panic disorder. Psychopharmacol 1990; 102 (1): 85–94.
59. Disabilities and quality of life in pure and comorbid generalized anxiety disorder and major depression in a national survey. H.Wittchen, R.Carter, H.Pfister et al. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15 (6): 319–28.
60. Distressed high utilizers of medical care: DSM-III-R diagnoses and treatment needs. W.Katon, M. von Korff, E.Lin et al. Gen Hospital Psychiat 1990; 12 (6): 355–62.
61. Dopamine and antianxiety activity. D.Taylor, L.Riblet, H.Stanton et al. Pharmacol Biochem Behavior 1982; 17 (Suppl. 1): 25–35.
62. Effects of L-741, 741, a selective dopamine receptor antagonist, on anxiety tested in the elevated plus-maze in mice. J.Navarro, G.Luna, F.Garcia, C.Pedraza. Meth Find Exp Clin Pharmacol 2003; 25 (1): 45–7.
63. Efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind, placebo-controlled comparison of BID versus TID dosing. R.Pohl, D.Feltner, R.Fieve, A.Pande. J Clin Psychopharmacol 2005; 25 (2): 151–8.
64. Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. D.Baldwin, I.Anderson, D.Nutt et al. J Psychopharmacol 2005; 19: 567–96.
65. Eysenck HJ. Experiments with drugs. Studies in the relation between personality, learning theory and drug action. Oxford: Permagon Press 1963.
66. Factors predicting the clinical course of generalised anxiety disorder. K.Yonkers, I.Dyck, M.Warshaw, M.Keller. Br J Psychiat 2000; 176 (6): 544–9.
67. Finn DA. Genetic animal models of anxiety. Neurogenet 2003; 4 (3): 109–35.
68. Fricchione G. Generalized anxiety disorder. N Engl J Med 2004; 351 (7): 675–82.
69. Genetic difference in sensitivity to beta-carboline: evidence for the involvement of brain benzodiazepine receptors. G.Chapouthier, D.Bondoux, B.Martin et al. Brain Res 1991; 553 (2): 342–6.
70. Graeff FG. Serotonin, the periaqueductal gray and panic. Neurosci Biobehavior 2004; 28 (3): 239–59.
71. Health care costs associated with depressive and anxiety disorders in primary care. G.Simon, J.Ormel, M. von Korff, W.Barlow. Am J Psychiat 1995; 152 (3): 352–7.
72. Health related quality of life in primary care patients with mental disorders: results from the PRIME MD 1000 Study. R.Spitzer, K.Kroenke, M.Linzer et al. J Am Med Associat 1995; 274 (19): 1511–7.
73. Hirschfeld RM. Placebo response in the treatment of panic disorder. Bull Menning Clin 1996; 60 (2): 76–86.
74. Hofmann SG. The costs of anxiety disorders: implications for psychosocial interventions. Cost-effectiveness of psychotherapy: a guide for practitioners, researchers, and policymakers. NY: Oxford University Press 1999; p. 224–34.
75. Impairment in pure and comorbid generalized anxiety disorder and major depression at 12 months in two national surveys. R.Kessler, R. Du Pont, P.Berglund, H.Wittchen. Am J Psychiat 1999; 156 (12): 1915–23.
76. Increased anxiety and altered responses to anxiolytics in mice deficient in the 65-k Da isoform of glutamic acid decarboxylase. S.Kash, L.Tecott, C.Hodge, S.Baekkeskov. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96 (4): 1698–703.
77. Joëls M. The neuro-symphony of stress. Nat Rev Neurosci 2009; 10 (6): 459–66.
78. Kahn RS. L-5-hydroxytryptophan in the treatment of anxiety disorders. J Affect Disord 1985; 8 (2): 197–200.
79. Kaschka W. Reduced benzodiazepine receptor binding in panic disorder measured by iomazenil SPECT. J Psychiat Res 1995; 29 (5): 447–534.
80. Keller MB. The clinical course of panic disorder and depression. J Clin Psychiat 1992; 53 (Suppl.): 5–8.
81. Kessler RC. The epidemiology of generalized anxiety disorder. Psychiat Clin North Am 2001; 24 (1): 19–39.
82. Kotlinska J. A characterization of anxiolytic-like actions induced by the novel NMDA/glycine site antagonist. Psychopharmacol 1998; 135 (2): 175–81.
83. Leon AC. The social costs of anxiety disorders. Brit J Psychiat 1995; 166 (Suppl. 27): 19–22.
84. Lesch KP. Molecular foundation of anxiety disorders. J Neural Transm 2001; 108 (6): 717–46.
85. Marks I. Anxiety states (anxiety neurosis): a review. J Nerv and Ment Disease 1973; 156 (1): 3–18.
86. Maron E. Serotonin function in panic disorder: important, but why? Neuropsychopharmacol 2006; 31 (1): 1–11.
87. Massion A. Quality of life and psychiatric morbidity in panic disorder and generalized anxiety disorder. Am J Psychiat 1993; 150 (4): 600–7.
88. McEwen B. Stress and the nervous system: introduction. Seminars in the Neuroscienc 1994; 6 (4): 195–6.
89. Mental health in Europe (country reports from the WHO European network on mental health). World Health Organization 2001.
90. Nashold BS. The midbrain and pain. Advances in neurology: international symposium on pain. NY: Raven Press 1974; 4: 191–6.
91. Neuroanatomical hypothesis of panic disorder, revised. J.Gorman, J.Kent, G.Sullivan et al. Am J Psychiat 2000; 157 (4): 493–505.
92. Neurobiology of anxiety (II): childhood anxiety, generalized anxiety disorder and mixed anxiety-depressive disorder. F.Nieto-Escámez, G.López-Crespo, L.Roldán-Tapia, F.Cañadas-Pérez. Antidepressants, antipsychotics, anxiolytics from chemistry and pharmacology to clinical application. Weinheim: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co 2007; p. 761–802.
93. Newport DJ. Neurobiology of posttraumatic stress disorder. Curr Opin Neur Biol 2000; 10 (2): 211–8.
94. Ng R. Drugs: from discovery to approval. Hoboken: John Wiley & Sons 2004.
95. Noyes R. Anxiety neurosis: a 5-year follow-up. J Nerv and Ment Disease 1976; 162 (3): 200–5.
96. Nutt DJ. Overview of diagnosis and drug treatments of anxiety disorders. CNS Spectr 2005; 10 (1): 49–56.
97. Nutt DJ. The neurochemistry of anxiety: an update. Prog Neuropyschopharmacol Biol Psychiat 1990; 14 (5): 737–52.
98. Palkovits M. Peptidergic transmitter systems. Biologic Psychiat 2002; 1: 85–95.
99. Panic-induced elevation of plasma MHGP levels in phobic-anxious patients: effects of clonidine and imipramine. G.Ko, J.Elsworth, R.Roth et al. Arch Gen Psychiat 1983; 40 (4): 425–30.
100. Panksepp J. The future of neuropeptides in biological psychiatry and emotional psychopharmacology: goals and strategies. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons 2004; p. 627–60.
101. Panksepp J. Toward a general psychobiological theory of emotions. Behavior and Brain Scienc 1982; 5 (3): 407–22.
102. Parker G. Early onset depression: the relevance of anxiety. Soc Psychiat Epid 1997; 32 (1): 30–7.
103. Personality and benzodiazepine sensitivity in anxious patients and control subjects. D.Cowley, P.Roy-Byrne, D.Greenblatt et al. Psychiat Res 1993; 47 (2): 151–62.
104. Phenomenology and course of generalised anxiety disorder. K.Yonkers, M.Warshaw, A.Massion, M.Keller. Br J Psychiat 1996; 168 (3): 308–13.
105. Plutchik R. Emotion: a psychoevolutionary synthesis. NY: Harper & Row 1980.
106. Pratt JA. The neuroanatomical basis of anxiety. Pharmacol Ther 1992; 55 (2): 149–81.
107. Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder: a 4-week, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of pregabalin and alprazolam. K.Rickels, M.Pollack, D.Feltner et al. Arch Gen Psychiat 2005; 62 (9): 1022–30.
108. Prospective study of phobic anxiety and risk of coronary heart disease in men. I.Kawachi, G.Colditz, A.Ascherio et al. Circulat 1994; 89 (5): 1992–7.
109. Reduced benzodiazepine receptor sensitivity in panic disorder. P.Roy-Byrne, D.Cowley, D.Greenblatt et al. Arch Gen Psychiat 1990; 47 (6): 534–8.
110. Reduced brain serotonin transporter binding in patients with panic disorder. E.Maron, J.Kuikka, J.Shilk et al. Psychiat Res 2004; 132 (2): 173–81.
111. Reduced serotonin type 1A-receptor binding in panic disorder. A.Neumeister, E.Bain, A.Nugent et al. J Neurosci 2004; 24 (3): 589–91.
112. Reductions in occipital cortex GABA levels in panic disorder detected with 1h-magnetic resonance spectroscopy. A.Goddard, G.Mason, A.Almai et al. Arch Gen Psychiat 2001; 58 (6): 556–61.
113. Relationship of generalized anxiety symptoms to urinary 5-hydroxyindoleacetic acid and vanillylmandelic acid. M.Garvey, R.Noyes, C.Woodman, C.Laukes. Psychiat Res 1995; 57 (1): 1–5.
114. Report of benzodiazepine Committee. Department of Health and Children. Dublin 2002.
115. Ressler KJ. Peptides and psychiatry. International encyclopedia of the social & behavioral sciences. Elsev Science Ltd 2001; p. 11 189–95.
116. Rice DP. The economic burden of mental disorders. Advances in health Economics and Health Services Research 1993; 14: 37–53.
117. Robertson HA. Benzodiazepine receptors in «emotional» and «non-emotional» mice: comparison of four strains. Eur J Pharmacol 1979; 56 (1–2): 163–6.
118. Roy-Byrne PP. Anxiety management in the medical setting: rationale, barriers to diagnosis and treatment, and proposed solutions. The management of stress and anxiety in medical disorders. D.Mostofsky, D.Barlow. Boston: Allyn & Bacon 2000; p. 1–14.
119. Roy-Byrne PP. Course and outcome in panic disorder: a review of recent follow-up studies. Anxiety 1995; 1 (4): 151–60.
120. Roy-Byrne PP. Generalized anxiety disorder in primary care: the precursor/modifier pathway to increased health care utilization. J Clin Psychiat 1997; 58 (Suppl. 3): 34–8.
121. S32504, a novel naphtoxazine agonist at dopamine D3/D2 receptors: III. Actions in models of potential antidepressive and anxiolytic activity in comparison with ropinirole. M.Millan, M.Brocco, M.Papp et al. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309 (3): 936–50.
122. Schatzberg AF. Textbook of psychopharmacology. 4th ed. Washington DC: Am Psychiat Publish 2009.
123. Schramm NL. The alpha (2a)-adrenergic receptor plays a protective role in mouse behavioral models of depression and anxiety. J Neurosci 2001; 21 (13): 4875–82.
124. Seredenin SB. A pharmacogenetic approach to the design of new selective anxiolytic drugs. Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs. Edinburgh 1995; p. 25–38.
125. Single neuron analysis of the human midbrain tegmentum. Rostral mecencephalic reticulotomy for pain relief. K.Amaro, T.Tanikawa, H.Iseki et al. Appl Neuroph 1978; 41: 66–78.
126. Sramek JJ. Generalised anxiety disorder: treatment options. Drugs 2002; 62 (11): 1635–48.
127. Strand FL. Neuropeptides. Handbook of contemporary neuropharmacology. D.Sibley, I.Hanin, M.Kuhar, P.Skolnick. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons 2007; 1: 669–705.
128. Suicidal ideation and suicide attempts in panic disorder and attacks. M.Weissman, G.Klerman, J.Markowitz, R.Ouellette. New Eng J Med 1989; 321 (18): 1209–14.
129. Sussman N. Pharmacotherapy for generalized anxiety disorder. Textbook of anxiety disorders. Washington, DC. Am Psychiat Press 2002; p. 135–40.
130. The current state of mental health care in Italy: problems, perspectives, and lessons to learn. G. de Girolamo, M.Bassi, G.Neri et al. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 2007; 257 (2): 83–91.
131. The economic burden of anxiety disorders in the 1990. P.Greenberg, T.Sisitsky, R.Kessler et al. J Clin Psychiat 1999; 60 (7): 427–35.
132. The prognosis of anxiety neurosis. R.Noyes, Jr.Clancy, P.Hoenk, D.Slymen. Arch Gen Psychiat 1980; 37 (2): 173–8.
133. Tiihonen J. Cerebral benzodiazepine receptor dinding and distribution in GAD: a fractal analysis. Mol Psychiat 1997; 2 (6): 463–71.
134. Toth M. Neurobiology of anxiety. Handbook of contemporary neuropharmacology. D.Sibley, I.Hanin, M.Kuhar, P.Skolnick. Hoboken, New Jersey. John Wiley & Sons 2007; 2: 3–57.
135. Van der Kar LD. Forebrain pathways mediating stress-induced hormone secretion. Front in Neuroendocrinol 1999; 20 (1): 1–48.
136. Van Hulten R. Usage patterns of benzodiazepines in a Dutch community: a 10-year follow-up. Pharmacy World & Science 1998; 20 (2): 78–82.
137. Voronina TA. Analysis of the mechanism of psychotropic action of 3-hydroxypyridine derivative. Ann Ist Super Sanita 1988; 24 (3): 461–6.
138. Wegener C. Molecular evolution of neuropeptides in the genus Drosophila. Genome Biol 2008; 9 (8).
139. Weizman R. Peripheral benzodiazepine binding sites on platelet membranes are increased during diazepam treatment of anxious patients. Eur J Pharmacol 1987; 138 (2): 289–92.
140. Why do people with anxiety disorders become depressed? A prospective-longitudinal community study. H.Wittchen, R.Kessler, H.Pfister, M.Lieb. Act Psychiat Scand Suppl 2000; 406: 14–23.
141. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety. Obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders. B.Bandelow, J.Zohar, E.Hollander et al. World J Biol Psychiat 2002; 3: 171–99.
142. Timmerman W, Ciscki G, Nap A, De Vries. Effects of handling on extracellular levels of glutamate and other amino acids in various areas of the brain measured by microdialysis. Brain Res 1999; 833: 150–60.
143. Molchanov ML, Guimaraes FS. Anxiolytic‐like effects of AP7 injected into the dorsolateral and ventrolateral columns of the periaqueductal grey of rats. Psychopharmacol 2002; 160: 30–8.
144. Kubo T, Okatani H, Kanaya T et al. Cholinergic mechanism in the lateral septal area is involved in the stress‐induced blood pressure increase in rats. Brain Res Bull 2003; 59: 359–64.
145. Salas R, Pier F, Fung B et al. Altered anxiety‐related responses in mutant mice lacking the b4 subunit of the nicotinic receptor. Soc Neurosci Abstr 2002; 283: 6.
146. Poelchen W, Sieler D, Wirkner K, Illes P. Co‐transmitter function of ATP in central catecholamine neurons of the rat. Neurosci 2001; 102: 593–602.
147. Van BF, Verkes RJ. Neurosteroids in depression: a review. Psychopharmacol 2003, 165: 97–110.
148. Koponen H, Allgulander C et al. Efficacy of duloxetine for the treatment of anxiety disorder: implication for primary care. J Clin Psychiat 2007; 9 (2): 100–7.
149. Black DW. Efficacy of combined pharmacotherapy and psychotherapy versus monotherapy in the treatment of anxiety disorders. CNS Spectr 2006; 11 (10 Suppl. 12): 29–33.
150. Nutt DJ. Overview of diagnosis and drug treatments of anxiety disorders. CNS Spectr 2005; 10 (1): 49–56.
151. Black K, Shea C, Dursun S, Kutcher S. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: proposed diagnostic criteria. J Psychiat Neurosci 2000; 25 (3): 255–61.
152. Kessler RC, Chiu WT, Demler O et al. Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiat 2005; 62 (6): 617–27.
153. Kessler RC, Berglund P, Demler O et al. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiat 2005; 62 (6): 593–602.
154. The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010. H.Wittchen, F.Jacobi, J.Rehm et al. Eur Neuropsychopharmacol 2011; 21 (9): 655–79.
155. Кост Н.В., Мешавкин В.К., Зозуля А.А. Нейропептиды в регуляции тревоги. Психиатрия. 2010; 46 (4): 64–75.
156. Dooley DJ, Mieske CA, Borosky SA. Inhibition of K+-evoked glutamate release from rat neocortical and hippocampal slices by gabapentin. Neurosci Lett 2000; 280: 107–10.
157. Dooley DJ, Donovan CM, Pugsley TA. Stimulus-dependent modulation of [3H] norepinephrine release from rat neocortical slices by gabapentin and pregabalin. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295: 1086–93.
158. Fehrenbacher JC, Taylor CP, Vasko MR. Pregabalin and gabapentin reduce release of substance P and CGRP from rat spinal tissues only after inflammation or activation of protein kinase C. Pain 2003; 105: 133–41.
159. Geracioti TD, Carpenter LL, Owens MJ et al. Elevated cerebrospinal fluid substance P concentrations in posttraumatic stress disorder and major depression. Am J Psychiat 2006; 163: 637–43.
160. Di Guilmi MN, Urbano FJ, Inchauspe CG, Uchitel OD. Pregabalin modulation of neurotransmitter release is mediated by change in intrinsic activation/inactivation properties of ca (v) 2.1 calcium channels. J Pharmacol Exp Ther 2011; 336 (3): 973–82.
161. Fink K, Dooley DJ, Meder WP et al. Inhibition of neuronal Ca2+-influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex. Neuropharmacol 2002; 42: 229–36.
162. Вельтищев Д.Ю., Марченко А.С. Генерализованное тревожное расстройство: эпидемиология, патогенез, диагностика и фармакотерапия (обзор литературы). Псих. расстройства в общей медицине. 2011; 1: 56–64.
163. Feltner DE, Crockatt JG, Dubovsky SJ et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter study of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 240–9.
164. Pande AC, Crockatt JG, Feltner DE et al. Pregabalin in generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial. Am J Psychiat 2003; 160: 533–40.
165. Montgomery SA, Tobias K, Zornberg GL et al. Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled comparison of pregabalin and venlafaxine. J Clin Psychiat 2006; 67: 771–82.
166. Kasper S, Herman B, Nivoli G et al. Efficacy of pregabalin and venlafaxine-XR in generalized anxiety disorder: results of a double-blind, placebo-controlled 8-week trial. Int Clin Psychopharmacol 2009; 24 (2): 87–96.
167. Lydiard RB, Rickels K, Herman B et al. Comparative efficacy of pregabalin and benzodiazepines in treating the psychic and somatic symptoms of generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13 (2): 229–41.
168. Weaver J, Micely J, Shiovitz T et al. Adjunctive pregabalin after partial response to SSRI or SNRI in GAD: results of double-blind, placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19: 593.
169. Bandelow B, Zohar J, Hollander E et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorders – 1st revision. World J Biol Psychiat 2008; 9 (4): 248–312.
170. Arnold LM, Zlateva G, Sadosky A et al. Correlations between fibromyalgia symptom and function domains and patient global impression of change: a pooled analysis of three randomized, placebo-controlled trials of pregabalin. Pain Med 2011; 12 (2): 260–7.
171. Straube S, Moore RA, Paine J et al. Interference with work in fibromyalgia: effect of treatment with pregabalin and relation to pain response. BMC Musculoskelet Dis 2011; 12: 125.
172. Boschen MJ. A meta-analysis of the efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder. Can J Psychiat 2011; 56 (9): 558–66.
173. Härmark L, Puijenbroek E, Grootheest K. Longitudinal monitoring of the safety of drugs by using a web-based system: the case of pregabalin. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20 (6): 591–7.
174. Nutt D, Mandel F, Baldinetti F. Early onset anxiolytic efficacy after a single dose of pregabalin: double-blind, placebo- and active-comparator controlled evaluation using a dental anxiety model. J Psychopharmacol 2009; 23 (8): 867–73.
175. Rizzato B, Leone G, Misaggi G et al. Efficacy and tolerability of pregabalin versus topiramate in the prophylaxis of chronic daily headache with analgesic overuse: an open-label prospective study. Clin Neuropharmacol 2011; 34 (2): 74–8.
176. Trinkley KE, Nahata MC. Treatment of irritable bowel syndrome. J Clin Pharm Ther 2011; 36 (3): 275–82.
177. Gale JD, Houghton LA. Alpha 2 Delta (a2d) ligands, gabapentin and pregabalin: what is the evidence for potential use of these ligands in irritable bowel syndrome. Front Pharmacol 2011; 2: 28.
178. Allen R, Chen C, Soaita A et al. A randomized, double-blind, 6-week, dose-ranging study of pregabalin in patients with restless legs syndrome. Sleep Med 2010; 11 (6): 512–9.
179. Feltner DE, Liu-Dumaw M, Schweizer E, Bielski R. Efficacy of pregabalin in generalized social anxiety disorder: results of a double-blind, placebo-controlled, fixed-dose study. Int Clin Psychopharmacol 2011; 26 (4): 213–20.
180. Oulis P, Mourikis I, Konstantakopoulos G. Pregabalin augmentation in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2011; 26 (4): 221–4.
181. Зозуля А.А., Незнамов Г.Г., Сюняков Т.С. и др. Эффективность и возможные механизмы действия нового пептидного анксиолитика селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении. Журн. неврол. и психиатр. им. C.C.Корсакова. 2008; 108 (4): 38–48.
182. Дорофеева О.А. Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия разных лекарственных форм феназепама у больных с тревожными расстройствами. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2009.
183. Романов Д.В. Этифоксин (Стрезам) в современной терапии тревожных расстройств (обзор зарубежной и отечественной литературы). Психиатр. и психофармакотер. 2010; 6: 13–7.
184. Schatzberg AF, Haddad P, Kaplan EM et al. Serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a hypothetical definition. Discontinuation consensus panel. J Clin Psychiat 1997; 58 (Suppl. 7): 5–10.
185. Середенин С.Б. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта. Вестн. РАМН. 1998; 11: 3–9.
186. Воронина Т.А. Спектр фармакологической активности гидазепама и его место среди известных транквилизаторов. Гидазепам. Под ред. С.А.Андронати. Киев: Наукова думка. 1992; с. 63–74.
187. Aupperle RL, Ravindran L, Tankersley D et al. Pregabalin influences insula and amygdala activation during anticipation of emotional images. Neuropsychopharmacol 2011; 36 (7): 1466–77.