Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2011

Резюме. В статье рассматриваются современные представления о распространенности, генезе, типологии и методах терапии шизофрении, протекающей с негативными расстройствами. На примере современных атипичных антипсихотиков рисперидона (Сперидан) и амисульприда (Лимипранил) приводятся данные об эффективности лечения шизофренических негативных расстройств.
Ключевые слова: шизофрения, негативные расстройства, Лимипранил, Сперидан.

Negative symptoms: definition and treatment

V.E.Medvedev
Chair of psychiatry, psychotherapy and psychosomatic pathology, Russian University of People’s Friendship

Summary. In this paper contemporary view on prevalence, genesis, typology and treatment of negative form of schizophrenia is discussed. Data on treatment efficacy of negative symptoms in patients with schizophrenia are considered by the example of risperidone (Speridan) and amisulpride (Limipranil) – contemporary atypical antipsychotics.
Key words: schizophrenia, negative symptoms, Limipranil, Speridan.

Понятие и терминология
В настоящее время под шизофренией понимают хроническое психическое эндогенное прогредиентное заболевание, проявляющееся разнообразной продуктивной и четко определенной негативной симптоматикой [10, 37, 90]. Согласно дихотомической концепции T.Crow [58, 59] и N.Andreasen [35, 38] все проявления шизофрении дифференцируются на позитивные (обманы восприятия, бредовые расстройства) или негативные (прогрессирующие изменения личности с нарастанием замкнутости [аутизм], эмоциональное оскудение и отгороженность, патология воли с потерей интересов и побуждений, бедность речи, уменьшение спонтанности моторики, бедность мимики, невыразительность жестикуляции и др.) симптомы.
К негативным расстройствам многие авторы относят и нейрокогнитивный дефицит, который включает в себя дезорганизацию мышления, памяти, внимания, отсутствие поведенческой и речевой спонтанности, речевой напор, разрыхление ассоциаций, соскальзывания, смысловые несоответствия, чрезмерную обстоятельность вплоть до вербигераций и словесной окрошки. Нарушения процесса мышления также включают неконтролируемый поток и полный обрыв мыслей, расплывчатость, бедность или причудливость содержания речи, паралогии, снижение абстрактного мышления и т.п. [8, 37, 69, 77]. Кроме того, больным шизофренией свойственно неточное соблюдение обычных границ значения отдельных понятий. Это делает их речь более неточной и абстрактной, существенно затрудняя общение [122]. Может бросаться в глаза контраст между банальностью высказываний и напыщенной формой их произнесения. Характерна интенсивная и непродуктивная сосредоточенность на эзотерических, метафизических, парапсихологических, религиозных идеях [21, 42, 55, 109].
Многими авторами нарушения познавательных функций рассматриваются как ведущий самостоятельный фактор при оценке социального и терапевтического прогноза больных шизофренией [2, 9, 65, 80]. По их мнению, степень нарушения познавательных функций может являться предиктором дальнейшей социальной реабилитации больного в большей степени, чем выраженность негативных [4, 19, 46, 79].
При характеристике понятия «негативные расстройства» принято выделение первичных (необратимых, базисных) и вторичных (обратимых) нарушений [10, 12, 19, 47, 48, 51].
В 1-й группе рассматриваются негативные симптомокомплексы, определяющие обусловленную эндогенным процессом психическую дефицитарность в виде стойкой дезинтеграции аффективно-побудительной сферы с формированием выраженных эмоциональных и характерологических изменений и когнитивного «дефицита». Дефицитарные симптомы постоянны, присутствуют как во время экзацербации позитивных симптомов, так и при их отсутствии (во время ремиссии) и наблюдаются независимо от медикаментозного статуса пациента [34, 47, 76, 138–140].
Вторую группу составляют гетерогенные состояния, вызванные или возникающие в связи с позитивными либо аффективными симптомами (постпсихотические депрессии1), лекарственными нежелательными явлениями (преимущественно антипсихотиков), лишением взаимодействия с окружающей средой или другими факторами, связанными с заболеванием и его лечением [12, 23, 47, 70].
В отличие от дефицитарных вторичные негативные симптомы характеризуются большой флюктуацией, отсутствием постоянства и наличием временной взаимосвязи с возможной причиной (например, депрессивными или экстрапирамидными расстройствами) [47, 64]. Также предполагается, что вторичные негативные симптомы отвечают на терапию вызвавшей их причины, в то время как дефицитарные симптомы из-за особенностей их патофизиологических механизмов могут требовать других вариантов терапии [14, 39, 136].
В качестве альтернативной систематики негативных расстройств часть исследователей [40, 47, 71] выделяют персистирующие негативные симптомы (ПНС) – ведущие к функциональным нарушениям психики состояния, для которых в настоящее время не существует эффективного лечения.
ПНС отличаются от 2 наиболее часто используемых понятий первичных стойких негативных (дефицитарных) симптомов и более широко определяемых негативных симптомокомплексов, включающих любые негативные проявления независимо от их этиологии и длительности. По контрасту с дефицитарными симптомами ПНС могут включать вторичные негативные симптомы. Однако в отличие от более широко определяемых негативных симптомов к включаемым в ПНС вторичным негативным симптомам относятся только те, которые не отвечают на принятую для вторичных негативных симптомов терапию. Следовательно, наличие ПНС определяет популяцию пациентов с клинически релевантной симптоматикой; такая популяция больше, чем популяция только с дефицитарной симптоматикой, но при этом менее гетерогенная, чем популяция, собранная с учетом более широкого определения негативных симптомов [91]. Такая дифференциация расстройств может, по мнению R.Buchanan [47], облегчить набор пациентов для включения в клинические испытания, а также помочь исследованиям по разработке новых фармакологических методов лечения и улучшить понимание психопатологической и биологической гетерогенности шизофрении.

Распространенность
Распространенность (относительная частота в популяции) шизофрении в мире составляет от 0,5 до 1,6% [4, 13, 41]. В Соединенных Штатах распространенность заболевания в течение жизни составляет приблизительно 1%. Максимальные показатели распространенности шизофрении в Европе составляют 2–7 случаев на 1 тыс. населения за год, в Российской Федерации – 4,28 на 1 тыс. (в возрасте 20–39 лет) и 5,42 больных на 1 тыс. населения (в возрасте 40–59 лет) [4, 29, 101].
По разным данным, диапазон показателя заболеваемости (частота возникновения новых случаев в популяции) шизофренией в мире варьирует от 0,3 до 22 случаев на 1 тыс. населения. Максимальные значения заболеваемости шизофренией в Европе – 7–26 случаев на 1 тыс. населения в год
в возрасте 18–65 лет [41, 123], в РФ – 0,22–1 случай на 1 тыс. населения в год в возрастной группе 20–39 лет [4, 20].
Шизофрения относится к первой десятке ведущих причин инвалидности в мире. Так, в отчете Всемирной организации здравоохранения о состоянии здоровья населения в мире шизофрения входит в восьмерку заболеваний с самым высоким показателем инвалидизации за год жизни в возрастной группе от 15 до 44 лет [43]. Более 60% больных шизофренией трудоспособного возраста признаются инвалидами [41], что является следствием проявления не только самого заболевания, но и отчасти нежелательных эффектов терапии, снижения комплаентности к лечению и стигматизации болезни [4].
В целом шизофрения уменьшает продолжительность жизни больного в среднем на 10 лет [17]. По сравнению со стандартизированным возрастом общего населения относительный риск смертности больных шизофренией мужчин возрастает в 4,7 раза, женщин – в 2,3 раза. Главной причиной называется самоубийство: за 20 лет течения болезни около половины больных совершают суицидальную попытку, а в течение жизни по крайней мере однажды совершают суицидальную попытку 30% больных [123]; у 10% она оказывается успешной [20]. Кроме того, больные шизофренией характеризуются достоверно более высоким риском смерти от соматических заболеваний (сердечно-сосудистые, эндокринологические, инфекционные, туберкулез и др.) [4, 20].
Современные эпидемиологические данные о распространенности дефицитарных или первичных негативных расстройств свидетельствуют о том, что у 20–30% больных шизофренией регистрируются указанные состояния [47], в то время как ранее сообщалось о 14–19% [49]. Отчасти это может быть обусловлено тем, что при оценке распространенности персистирующих дефицитарных расстройств могут учитываться и устойчивые вторичные симптомокомплексы. При этом вполне закономерно, что при большей длительности заболевания число пациентов с первичными негативными симптомами увеличивается: около 4% среди больных, перенесших первый шизофренический эпизод около 6 мес назад, до 26% среди больных с 15-летним катамнезом и до 37% – с 45-летним [47].

Фармакоэкономические аспекты
Шизофрения, особенно протекающая с негативными расстройствами, влечет серьезные финансовые издержки для больных, их родственников и экономики в целом. Шизофрения – одно из самых «дорогих» психических заболеваний [4, 52].
Затраты на лечение шизофрении складываются из прямых расходов на лекарственные средства, госпитализацию и уход за больными, а также непрямых затрат вследствие снижения производительности труда, инвалидизации, частых повторных госпитализаций, досрочного выхода на пенсию и преждевременной смерти пациентов, вынужденного прекращения трудовой деятельности их родственниками, а также социальных проблем, в первую очередь связанных с повышением преступности [4, 123].
Только прямые затраты на лечение шизофрении в Великобритании составляют 1,6%, в Нидерландах и Франции – 2%, в США – 2,5%, в Германии – 1,3% общего бюджета, выделенного на здравоохранение [43]. Если учитывать стоимость лечения, выплаты по инвалидности и больничным листам, то в США ежегодные расходы на шизофрению превышают 7 млрд дол. США [21]. Непрямые затраты, связанные с шизофренией, могут превышать прямые расходы в 9 раз [123].

Патогенетические гипотезы
Наиболее известной нейрохимической гипотезой развития негативных симптомов при шизофрении является концепция гиперактивности дофаминовых систем [21, 66, 93]. Согласно ей появление процессуальной негативной симптоматики связано с двумя параллельными нарушениями нейрональной передачи: с недостаточностью дофаминовых структур из-за повышения порога чувствительности D1-рецепторов и измененным метаболизмом серотонина в рецепторах типа 2а [12, 61, 99, 147]. Дополнительно в ряду возможных причин данной симптоматики рассматривают также нарушения ГАМКергической системы, которая регулируется D2-дофаминовыми рецепторами, и изменения в холинергической системе, активность которой компенсаторно увеличивается в связи с нарушенной дофаминергической активностью [12, 137].
Когнитивные нарушения, согласно данным исследования с мечеными изотопами [133], также обусловлены блокадой D2-дофаминовых рецепторов. В пользу приведенных гипотез свидетельствуют результаты психофармакотерапии негативных расстройств. Препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы, наиболее эффективны в устранении симптомов шизофрении [21, 98, 100]. При использовании средств холинотропного ряда в терапии негативных нарушений дефицитарные проявления также отчетливо уменьшаются [12, 61, 127, 145].
При нейроморфологических исследованиях больных с негативной шизофренией выявляются диффузные, неспецифические дегенеративные изменения. По разным данным, в большей степени оказываются затронуты передние лимбические отделы мозга и базальные ганглии. По мнению A.Abi-Dargham и соавт. [31], S.Ehrlich и соавт. [63], W.Perlstein [118], негативные симптомы связаны с дисфункцией стриатума и дорсолатеральной префронтальной коры (поле Бродманна 46/9). С другой стороны, получены данные о том, что негативные симптомы отражают дисфункцию коры лобной доли головного мозга [128, 129, 146].
Результаты функциональных исследований у больных с негативной шизофренией демонстрируют сниженный лобный кровоток относительно общей мозговой перфузии. Пациенты с негативными расстройствами в отличие от других больных шизофренией и здоровых субъектов характеризуются меньшей нейрональной активностью лобной коры при выполнении тестовых задач, требующих быстрой обработки информации и осуществления планирования [5, 97, 130].
При компьютерной томографии у 5–50% больных регистрируется расширение боковых и третьего желудочков, у 10–35% – атрофия коры (объективный показатель потери нейронов). Расширение желудочков коррелирует с выраженностью негативной симптоматики, более низкой адаптацией в преморбиде, более выраженными экстрапирамидными симптомами при лечении нейролептиками [21, 143].
Данные электроэнцефалограммы указывают на то, что повышенная чувствительность больных шизофренией к сенсорной стимуляции сопровождается торможением переработки информации на высшем корковом уровне [21].

Клинические проявления
На основе гетерогенных клинико-психопатологических, клинико-анамнестических, клинико-динамических, патопсихологических и нейропсихологических данных разными авторами выделено несколько наиболее распространенных в популяции больных шизофренией вариантов первичных негативных (дефицитарных) расстройств: апато-абулический, псевдоорганический, психопатоподобный, астенический, стенический, по типу соматопсихической хрупкости и др. [5, 16, 32, 36, 73, 78], что подтверждается данными А.С.Аведисовой [1], Ю.В.Воробьева [7], А.Б.Смулевича и соавт. [25, 26], E.Dunayevich и соавт. [62]
о когнитивном, тимическом, моторном, тоническом, волевом и соматовегетативном компонентах дефицитарного симптомокомплекса.
Дефицитарные расстройства больных шизофренией могут быть дифференцированы по степени тяжести [144].
При легких дефицитарных проявлениях в эмоциональной, волевой и ассоциативной сферах отмечаются затруднения социального функционирования больного, не достигающие уровня дезадаптации. Средняя выраженность дефицитарных расстройств в указанных сферах психической деятельности коррелирует со значительными затруднениями социальной адаптации больных, требующими постоянной стимуляции со стороны окружения. Тяжелые дефицитарные симптомы характеризуются эмоциональным оскудением вплоть до выхолощенности, грубыми расстройствами мышления, нарушением целенаправленной волевой активности и продуктивности, что приводит к инвалидизации больных либо требует создания специальных условий для их социального функционирования [5, 6].
По наблюдению ряда авторов, наиболее часто среди первичных негативных расстройств выявляются симптомы апато-абулического дефекта (12,2–59,4% наблюдений) [5, 25, 72]. Апато-абулический дефект обычно характеризуется относительно равномерным поражением всех сфер психической деятельности (эмоциональной, волевой, ассоциативной). Выраженность негативных расстройств может достигать средней (55,2%) и тяжелой (27,5%) степени [5, 75].
При нейропсихологическом обследовании на первый план у пациентов с данным типом дефекта выступают снижение способности к программированию и контролю психической деятельности. Выявляются симптомы патологической инертности в интеллектуальной и двигательной сферах, трудности переключения внимания, расстройства модально-неспецифических механизмов памяти [5, 20, 112].
При псевдоорганическом типе дефекта (18,8–29%) преобладают тяжелые нарушения со стороны ассоциативной и эмоциональной сфер [5, 74].
При нейропсихологическом обследовании (особенно в пробах на экспрессивную и импрессивную речь, слухоречевую и зрительную память, отсроченное воспроизведение предложений и рассказов, праксис, оптико-пространственный гнозис, чтение, мышление) у больных регистрируются генерализованные, грубые регуляторные расстройства всех высших психических функций: произвольной регуляции психической деятельности, расстройства мышления и памяти, узнавания предметов, способности к программированию [5, 21, 85].
Психопатоподобный тип дефекта (9,3–23,7% наблюдений) в наибольшей степени реализуется патологией эмоциональной сферы, в меньшей – изменениями ассоциативных процессов и волевой активности. В то же время нередко отмечается формирование новых, ранее не типичных для пациента, форм поведения (асоциальность, немотивированная агрессия, гиперболизированная активность и т.п.) [5, 25, 117].
Расстройства высших психических функций при психопатоподобном дефекте носят выраженный характер.
У больных регистрируются нарушения экспрессивной и импрессивной речи, слухоречевой и зрительной памяти, праксиса, оптико-пространственного гнозиса, акустического невербального гнозиса [5, 20].
У больных с астеническим типом дефекта (9,2–12,5% наблюдений) преимущественно страдает волевая сфера, отмечаются ассоциативные нарушения. Глубина дефицитарных расстройств носит легкий или умеренный характер [5, 25, 81].
При нейропсихологическом исследовании расстройства отклонения в показателях высших психических функций у пациентов с астеническим типом дефекта носят наименьший характер по сравнению с больными, имеющими другие типы дефекта [5].

Терапия негативных расстройств
В настоящее время препаратами выбора в лечении негативных нарушений являются атипичные антипсихотики (амисульприд, рисперидон и др.) [89, 92, 125]. Применение атипичных антипсихотиков уменьшает выраженность не только негативных симптомов, но и дефицита познавательных функций. В целом все атипичные антипсихотики превосходят классические нейролептики по способности влиять на проявления когнитивного дефицита у больных шизофренией [11, 15, 27, 67]. Это позволяет авторам утверждать, что атипичные антипсихотики влияют на первичный когнитивный дефицит при шизофрении [28, 44, 68].
Однако данные, полученные в некоторых исследованиях, указывают на то, что положительный эффект при использовании антипсихотиков последних поколений преимущественно касается коррекции вторичных негативных расстройств [12, 19, 22, 102, 104], которые связаны с меньшей частотой экстрапирамидных, депрессивных и других вторичных причин негативных симптомов [8, 18, 43, 50, 61, 108]. «Золотым стандартом» терапии негативных расстройств длительное время считалось применение первого атипичного антипсихотика рисперидона (Сперидан и др.).
Рисперидон (Сперидан и др.) обладает высоким сродством к серотониновым 5-HT2- и допаминовым D2-рецепторам. Cвязывается с a1-адренорецепторами и при несколько меньшей аффинности – с гистаминовыми H1-рецепторами и a2-адренорецепторами. Не обладает сродством к холинорецепторам [61]. Хотя рисперидон является мощным D2-антагонистом (что, как считается, является основным механизмом улучшения продуктивной симптоматики шизофрении), он вызывает менее выраженное подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики [72]. После приема внутрь рисперидон (Сперидан и др.) полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, Cmax в плазме достигается в пределах 1–2 ч [54]. Пища не оказывает влияния на абсорбцию рисперидона. Css рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня [72]. Css 9-гидроксирисперидона достигается в течение 4–5 дней. Концентрации рисперидона в плазме пропорциональны дозе (в диапазоне терапевтических доз).
Рисперидон быстро распределяется в организме, Vd составляет 1–2 л/кг [54]. В плазме рисперидон связывается с альбумином и a1-гликопротеином. Связывание рисперидона с белками плазмы составляет 88%, 9-гидроксирисперидона – на 77% [72].
Рисперидон метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2D6 с образованием 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием [87]. Антипсихотическое действие обусловлено фармакологической активностью рисперидона и 9-гидроксирисперидона. Другим путем метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование.
После приема внутрь у больных с психозом T1/2 рисперидона из плазмы составляет 3 ч. T1/2 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 ч [71, 86]. Через 1 нед приема 70% выводится с мочой, 14% – с калом. В моче суммарное содержание рисперидона и 9-гидроксирисперидона составляет 35–45%. Остальное количество приходится на неактивные метаболиты [87].
Как показывают данные многочисленных исследований и клинический опыт применения рисперидона и его био- и терапевтически эквивалентного генерика Сперидана, препарат является в первую очередь антипсихотиком с быстро развивающимся и выраженным общим антипсихотическим, антибредовым и антигаллюцинаторным действием и способным недифференцированно и равномерно редуцировать различные проявления психоза [3, 19, 34]. Это проявляется в воздействии на острую психотическую симптоматику, представленную чувственным бредом, напряженностью, аффектом страха, тревогой, растерянностью. Данный эффект рисперидона развивается в течение уже 1-й недели терапии.
Накопленный опыт применения рисперидона свидетельствует о наличии у него умеренного антинегативного действия, которое проявляется как в отношении первичной, собственно дефицитарной симптоматики, так и в отношении вторичной негативной симптоматики (рис. 1–2) [18, 67, 98].
В многочисленных исследованиях установлена высокая эффективность рисперидона как при купировании острых, подострых и хронических психотических состояний различной нозологической принадлежности, так и в качестве профилактической, противорецидивной терапии [69, 114]. Выраженное общее антипсихотическое действие рисперидона позволяет в некоторых случаях применять данный препарат при купировании гипоманиакальных, маниакальных и маниакально-бредовых состояний, которые отмечаются как при маниакально-депрессивном и шизоаффективном психозах, так и при приступообразных формах шизофрении [44, 141].
Эффективность рисперидона при депрессивно-бредовых состояниях различна. Наибольшая эффективность отмечается при наличии в структуре приступа острого чувственного бреда с инсценировкой, вербальными иллюзиями, ложными узнаваниями [28, 89]. Рисперидон показал высокую терапевтическую эффективность и в клинике пограничной психиатрии. В первую очередь это относится к обсессивно-фобическим, сенесто-ипохондрическим, психопатоподобным и в несколько меньшей степени деперсонализационным состояниям, которые традиционно рассматриваются в рамках вялотекущей шизофрении (шизотипическое расстройство по Международной классификации болезней 10-го пересмотра – МКБ-10) [26, 43, 92].
В настоящее время в США и Европе в качестве приоритетного средства для лечения хронических форм шизофрении, протекающей с негативными (дефицитарными) расстройствами, рекомендован амисульприд (Лимипранил и др.) [86–88, 113].
В результате проведения большого числа исследований (фазы II–III) накоплены данные, которые свидетельствуют о том, что антинегативное действие амисульприда превосходит таковое у большинства атипичных нейролептиков [15, 45, 57, 82, 94, 116]. Кроме того, препарат оказывает положительное влияние на нейрокогнитивный дефицит [30, 54, 119, 134]. Имеются данные об эффективности амисульприда в отношении агрессивности, враждебности, симптомов тревоги, часто наблюдающихся при острой экзацербации шизофренического психоза [30, 121, 135], а также при аффективных расстройствах [33, 131].
Амисульприд и его генерик с доказанной биоэквивалентностью Лимипранил селективно блокируют D2- и D3-дофаминовые рецепторы в префронтальной (пресинаптические) и в лимбической (постсинаптические) областях головного мозга [28, 84, 111, 120]. Препарат обладает двойным антидофаминергическим эффектом: продофаминергическое блокирующее действие на пресинаптические ауторецепторы наиболее выражено при использовании доз до 300 мг/сут и сопровождается активацией лобной коры, антидефицитарным (антинегативным), тимоаналептическим, стимулирующим и вегетостабилизирующим клиническими эффектами. В более высоких дозах (до 1200 мг) амисуль-прид блокирует постсинаптические субпопуляции D3- и D2-рецепторов, при этом усиливая дофаминергическую передачу, и оказывает антигаллюцинаторный, антибредовой и антикататонический эффекты [96, 103].
Доказано, что амисульприд демонстрирует более высокую активность в отношении дофаминовых рецепторов лимбических структур и гиппокампальной области по сравнению с рецепторами стриатума, что обеспечивает не только антинегативную и антипсихотическую активность препарата, но и определяет практически полное отсутствие экстрапирамидной симптоматики даже при назначении его в высоких дозировках [119, 124, 126]. Кроме того, в отличие от других атипичных антипсихотиков амисульприд не имеет сродства к 5-НТ2А-серотониновым, a-адренергическим, гистаминовым (Н1) и мускариновым рецепторам [111, 124], не вызывает каталептических явлений и не обладает выраженным седативным эффектом [119].
После приема амисульприда внутрь отмечаются 2 пика абсорбции: один достигается через 1 ч, второй – через 3–4 ч (концентрация в плазме после приема 50 мг препарата составляет соответственно 39±3 и 54±4 нг/мл). Абсолютная биодоступность амисульприда составляет 48% [124]. Препарат биотрансформируется в малой степени (около 4%) и не образует активных метаболитов. Период полувыведения (T1/2) амисульприда равен примерно 12 ч [113, 124]. Выводится препарат с мочой (до 75%) в неизмененном виде; почечный клиренс составляет около 20 л/ч, или 330 мл/мин [105, 124]. В печени утилизируется незначительное количество амисульприда, поэтому при применении препарата у пациентов с выраженными нарушениями функции этого органа фармакокинетические параметры практически не меняются и нет необходимости в коррекции дозы [124].
С момента внедрения амисульприда получены убедительные с позиций доказательной медицины данные о существенном снижении тяжести дефицитарных расстройств у больных шизофренией. Результаты клинических испытаний, акцентированных на изучении влияния препарата на негативные симптомы, позволяют ряду авторов заключить, что амисульприд – антипсихотик, активность которого в отношении дефицитарных проявлений симптоматики доказана не только при острых приступах, но и у хронических больных шизофренией [15, 60, 83, 106].
Результаты нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований демонстрируют преимущественную эффективность амисуль-прида в низких дозах (50–300 мг/сут) у больных с хроническим течением шизофрении и преобладанием негативной симптоматики в сравнении с флупентиксолом, зипразидоном, клозапином, оланзапином (см. рис. 1, 2) [47, 86–88, 94, 95, 110, 132].
Помимо первичных негативных расстройств амисуль-прид (Лимипранил) эффективно купирует вторичные, обусловленные нарушением обмена дофамина депрессивные симптомы [3, 53]. В ряде работ доказывается, что амисульприд (в дозах до 300 мг/сут) является препаратом выбора для терапии различных аффективных расстройств, формирующихся в рамках шизофрении (астенический, апато-абулический «психоз истощения», постпсихотическая депрессия) [83, 107, 131]. Кроме того, в некоторых публикациях отмечается, что перевод пациентов на прием амисульприда с других антипсихотиков приводит к существенному (с 77 до 20%, р<0,001) уменьшению выраженности и встречаемости экстрапирамидных расстройств и нейролептической тимопатии [115, 132, 142].

Заключение
Несмотря на отсутствие единой точки зрения на распространенность, генез, систематику и клинические особенности негативных расстройств при шизофрении, подавляющее большинство исследователей сходятся во мнении, что наиболее эффективным средством купирования и профилактики дефицитарных расстройств является терапия атипичными антипсихотиками (амисульприд – Лимипранил и др., рисперидон – Сперидан и др.). При этом спектр действия указанных препаратов несколько отличается как в плане терапии различных психопатологических проявлений психической патологии в целом (см. таблицу), так и по влиянию на отдельные составляющие негативных расстройств (первичные, вторичные, когнитивный дефицит) при шизофрении.

Сведения об авторе
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ГОУ ВПО РУДН. E-mail: melkorcord@mail.ru