Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2011

Резюме. Известно, что низкая приверженность терапии увеличивает риск возникновения рецидивов, повторной госпитализации, попыток самоубийств, клинического и функционального ухудшения состояния и остается распространенной проблемой среди пациентов с шизофренией, которым назначены пероральные препараты (Weiden и соавт., 2004; Nasrallah, 2007; Lindenmayer и соавт., 2009; Novick и соавт., 2010). Согласно исследованию CATIE в течение 18 мес 74% пациентов по разным причинам прекращали прием пероральных нейролептиков (Lieberman и соавт., 2005). Очевидно, создание условий для непрерывности антипсихотической терапии может сыграть ключевую роль в улучшении состояния пациента.
Инъекционные антипсихотические средства длительного действия существенно упрощают режим лечения, что положительно сказывается на соблюдении терапевтических назначений (Nasrallah, 2007; Velligan и соавт., 2009; Buchanan и соавт., 2010). Кроме того, биодоступность инъекционных препаратов выше, чем пероральных, поскольку не зависит от пищеварения и меньше зависит от метаболизма в печени, благодаря чему для достижения одного и того же уровня действующего вещества в плазме крови достаточно более низкой концентрации инъекционных препаратов по сравнению с пероральными (McEvoy, 2006; Kane, Carcia-Ribera, 2009). К тому же, при пропуске инъекции время снижения концентрации препарата в плазме крови значительно больше, чем при пропуске пероральных лекарств. Инъекционные препараты также улучшают контроль режима приема лекарственных средств, так как чаще требуют взаимодействия пациента с медицинским персоналом (Ereshefsky, Mascarenas, 2003; Nasrallah, 2007; Velligan и соавт., 2009).
Данные особенности пролонгов могут способствовать дополнительному улучшению состояния пациентов после терапии пероральными препаратами. В нашем ретроспективном анализе у пациентов с шизофренией, состояние которых оставалось нестабильным после терапии пероральным рисперидоном, терапия ежемесячными инъекциями палиперидона пальмитата в дозах 100 и 150 мг экв приводила к значительным улучшениям клинических симптомов, баллов по шкале глобальной оценки ­заболевания и функционирования пациентов.
Ключевые слова: атипичные антипсихотики, инъекционные препараты длительного действия, палиперидона пальмитат, рисперидон, шизофрения.

Effects of acute paliperidone palmitate treatment in subjects with schizophrenia recently treated with oral risperidone

Jennifer Kern Sliwa1, Cynthia A.Bossie1, Yi-Wen Ma2, Larry Alphs1
1Janssen Scientific Affairs, LLC, 1125 Trenton-Harbourton Road, Titusville, NJ, USA;
2Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, LLC, 1125 Trenton-Harbourton Road,
Titusville, NJ, USA

Summary. Poor treatment adherence increases the risk for relapse, rehospitalization, attempted suicide, and clinical and functional deterioration and remains a frequent problem among patients with schizophrenia who are prescribed oral medications (Weiden et al., 2004; Nasrallah, 2007; Lindenmayer et al., 2009; Novick et al., 2010). In the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE), 74% of subjects discontinued their assigned oral antipsychotic treatment for any reason before 18 months (Lieberman et al., 2005). These results demonstrate the significant unmet treatment needs with the existing treatment approaches for schizophrenia and suggest that maximizing treatment continuity may represent a key opportunity for improving patient outcomes. Long-acting injectable antipsychotics may offer a solution to the need for better treatment continuity because they simplify the medication regimen (Nasrallah, 2007; Velligan et al., 2009; Buchanan et al., 2010). In addition, bioavailability for long-acting injectable drugs is not diminished because of gastrointestinal absorption or first-pass hepatic metabolism. These differences in bioavailability between oral and injected drugsmay result in lower relative lower dose requirements and less variable exposure for injected compounds compared with oral agents to achieve similar outcomes (McEvoy, 2006; Kane and Carcia-Ribera, 2009). Also, the time to a subtherapeutic level after missing a dose also is lengthened considerably. Furthermore, use of a long-acting injectable agent can promote contact between patients and treatment teams and allows the clinical teamto readily recognizemissed doses and respond accordingly (Ereshefsky and Mascarenas, 2003; Nasrallah, 2007; Velligan et al., 2009).
These characteristics of prolongs can be resulted in additional improvement in efficacy parameters after oral treatment. In our retrospective analysis for subjects with schizophrenia who remained symptomatic despite recent treatment with oral risperidone, once-monthly dosing with paliperidone palmitate at doses of 100 and 150 mg eq significantly improved clinical symptoms, global rating of illness, and functioning.
Key words: atypical antipsychotic, long-acting injectable, paliperidone palmitate, risperidone, schizophrenia.

Введение
Палиперидона пальмитат, эфир пальмитиновой кислоты палиперидона (9-гидроксирисперидона) – инъекционный атипичный антипсихотический препарат для лечения шизофрении с режимом дозирования 1 раз в месяц. В клинической практике препарат показал себя эффективным как в длительной поддерживающей терапии шизофрении, так и при рецидивах, поскольку клиническая эффективность препарата статистически достоверно проявлялась уже на 8-й день после первой инъекции (Citrome, 2010; Gopal и соавт., 2010a). Известно четыре основных пути метаболизма палиперидона, на каждый из которых приходится около 10% концентрации препарата; оставшиеся 59% выводятся с мочой, не подвергаясь метаболизации (Vermeir и соавт., 2008). Палиперидон является метаболитом рисперидона и в отличие от последнего фактически не метаболизируется ферментами печени (CYP2D6), поэтому не требует коррекции дозы у пациентов с легкими и средними нарушениями функции печени; также за счет отсутствия конкуренции с препаратами, которые метаболизируются цитохромами С450, у палиперидона минимизирован риск лекарственного взаимодействия (Boom и соавт., 2009). В мышечной ткани палиперидона пальмитат гидролизуется ферментами эстеразами до активного вещества палиперидона, который поступает в кровоток и обеспечивает антипсихотический эффект.
Фармакологическое родство рисперидона и палиперидона пальмитата вызывает вопросы о том, насколько эффективно назначение палиперидона пальмитата пациентам, у которых терапия пероральным рисперидоном оказалась неэффективной. Был проведен ретроспективный анализ эффективности и безопасности терапии шизофрении палиперидона пальмитатом в дозах 25, 100 и 150 мг-экв без дополнительного назначения пероральных антипсихотических средств в сравнении с плацебо в течение 13 нед для пациентов, ранее принимавших пероральный рисперидон.

Методы
Анализ рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования палиперидона пальмитата для пациентов с шизофренией. Методы и полные результаты представлены в работе Pandina и соавт., 2010.

Выборка пациентов
В исследование включались пациенты с диагнозом шизофрении по DSM-IV, поставленном не позднее одного года до скрининга, принимавшие пероральный рисперидон в пределах 2 нед на момент рандомизации независимо от длительности. Предшествующее применение рисперидона, включая дозу и продолжительность, определялось ретроспективно по данным клинических отчетов. С учетом ограничений ретроспективного анализа нельзя точно определить, была ли предшествующая терапия рисперидоном оптимизирована по продолжительности и дозе перед переключением пациентов на препарат, определенный рандомизацией. В исследование включались пациенты старше 18 лет с диагнозом шизофрении и средним баллом по шкале PANSS от 60 до 120 включительно на момент начала исследования. Основными критериями исключения были резистентность к терапии, определяющаяся как отсутствие ответа при приеме как минимум двух разных антипсихотических препаратов (минимум 4 нед при максимально допустимой для пациента дозе), и высокий риск суицидального или агрессивного поведения по оценке врача.
Исследование проводилось в соответствии со стандартом GCP, протокол исследования рассматривался независимым комитетом по этике или экспертным советом в каждом центре проведения исследования, все пациенты до включения в исследование подписали информированное согласие.

Дизайн исследования
Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе (этап скрининга) проводилась 7-дневная отмывка от принимавшихся ранее психотропных препаратов, включая антипсихотики, кроме тех, на которые пациент был рандомизирован. Второй этап – период двойного слепого лечения в течение 13 нед. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на группы, принимающие 25, 100, или 150 мг-экв палиперидона пальмитата или плацебо. Инъекция плацебо содержала эмульсию 20% интралипида (200 мг/мл).
Пациенты получали 150 мг-экв палиперидона пальмитата или плацебо в дельтовидную мышцу в 1-й день терапии и плацебо или палиперидона пальмитат в дозе 25, 100 или 150 мг-экв в зависимости от рандомизации в 8-й день в дельтовидную или ягодичную мышцу. Далее инъекции вводились с промежутком в 28 дней – в день 36 и в день 64. Пациенты были обязаны соблюдать режим перорального приема рисперидона вплоть до дня, предшествующего дню 1-й инъекции исследуемого препарата, и помещались в стационарные условия на период с первой по вторую инъекцию (с 1 по 8-й дни).

Запрещенные и разрешенные сопутствующие препараты
Использование всех оральных и инъекционных антипсихотических средств (кроме исследуемых), стабилизаторов настроения и антиконвульсантов во время исследования было запрещено. К разрешенным сопутствующим лекарствам относились антипаркинсонические препараты, антигистаминные препараты, антидепрессанты (за исключением неселективных или необратимых ингибиторов моноамин оксидаз), если их принимали более 30 дней до этапа скрининга, золпидем от бессонницы и бензодиазепины перорально для купирования возбуждения, беспокойства или нарушений сна.

Оценка результатов
Первичная эффективность на момент окончания исследования (день 92) или на момент выхода пациента из исследования определялась как изменение среднего общего балла по шкале PANSS от начала исследования до конечной точки двойной слепой фазы исследования. Вторичная эффективность на момент окончания исследования включала изменения от начала исследования до конечной точки показателей по подшкалам PANSS (Marder и соавт., 1997), оценку тяжести заболевания по CGI-S (Guy, 1976a), показатель личного и социального функционирования PSP (Morosini и соавт., 2000) и наличие ответа на лечение (30% и более улучшения среднего общего балла по шкале PANSS).
Оценка безопасности включала оценку нежелательных явлений, возникших после начала исследования; изменение массы тела пациента; изменение лабораторных показателей, включая концентрацию пролактина, липидные профили и уровень глюкозы натощак. Нежелательные явления выявлялись на основе жалоб пациентов и классифицировались по медицинскому словарю MedDRA версии 10.1. Непроизвольные движения пациентов оценивались по шкале Симпсона–Ангуса (SAS) (Simpson, Angus, 1970), шкале рейтинга акатизии Барнса (BARS) (Barnes, 1989) и шкале аномальных непроизвольных движений (AIMS) (Guy, 1976b).
Все исследования были выполнены на основе анализа общей выборки пациентов, начавших лечение (ITT), включающей всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата и имеющих оценки состояния на момент начала исследования и хотя бы одну оценку эффективности после начала лечения по шкале PANSS, PSP или CGI-S.

Статистический анализ
Анализ сравнения эффективности лечения пациентов, принимавших палиперидона пальмитат (25, 100, или 150 мг-экв), с пациентами, принимавших плацебо, от начала исследования до конечной точки (день 92) проводился для ITT-выборки. Показатели медианы, минимума и максимума и средних значений с учетом стандартных отклонений [SD] для каждого параметра использовались для характеристики постоянных переменных; процент и частота – для категорийных переменных. Различия между группами для постоянных переменных оценивались с применением ковариантной модели анализа. Различия между группами по уровням ответа на лечение были оценены при помощи теста Кохрана–Мантеля–Хензеля. Изменения от начала исследования представлены как среднеквадратичное (LS) среднее и стандартная ошибка (SEs).
Изменение среднего общего балла по шкале PANSS оценивалось для каждого пациента методом смешанной модели с повторяющимися измерениями с анализом времени, страны, лечения и зависимости эффекта лечения от времени как факторов и значений на момент начала исследования как ковариант. Для этого анализа использовалась неструктурированная матрица дисперсии-ковариации. Среднеквадратичные изменения параметров от начальной до конечной точки и их 95% доверительные интервалы (ДИ) для параметров результатов лечения по сравнению с плацебо были рассчитаны методом Коэна, а различие между группами было оценено с использованием модели ANCOVA. Все статистические тесты были двусторонними без внесения каких-либо корректировок. Также использовался метод переноса данных последнего доступного наблюдения (LOCF).

Результаты
Распределение пациентов, демографические и клинические характеристики
Из 652 пациентов оригинального исследования 216 (33,1%) принимали пероральный рисперидон в течение 2 нед после начала исследования (табл. 1). Исследование закончили 38,6% из группы пациентов, принимавших плацебо, и 45,3, 53,5 и 60,4% из групп пациентов, принимавших соответственно 25, 100 и 150 мг-экв палиперидона пальмитат. Недостаточная эффективность лечения была основной причиной прекращения лечения в группе пациентов, принимавших плацебо (42,1%), и в группе пациентов, принимавших 25 мг-экв палиперидона пальмитат (24,5%); для групп пациентов, принимавших палиперидона пальмитат 100 и 150 мг-экв, этот показатель составил 15,5 и 12,5% соответственно. 5,3% пациентов прекратили лечение из-за нежелательных эффектов в группе пациентов, принимавших плацебо, и 5,7, 5,2 и 10,4% – в группах пациентов, принимавших 25, 100 и 150 мг-экв палиперидона пальмитат соответственно.
Начальные демографические и клинические характеристики пациентов, получавших палиперидона пальмитат и плацебо, одинаковы (см. табл. 1).

Эффективность
Значительные улучшения наблюдались во время лечения палиперидона пальмитатом 100 и 150 мг-экв по сравнению с плацебо по среднеквадратичному изменению от начальной к конечной точке исследования общего среднего балла по шкале PANSS, подшкалам PANSS, показателей CGI-S и PSP (табл. 2). Схожие результаты были получены методом анализа смешанной модели повторяющихся измерений общего среднего балла по шкале PANSS (среднеквадратичное среднее [стандартная ошибка] для группы терапии 100 мг-экв препарата: -7,5 [2,5], p=0,003; для группы терапии 150 мг-экв препарата: -9,4 [2,6], p<0,001. Результаты, характеризующие эффективность лечения в зависимости от дозы препарата, показаны на рис. 1–3. Величины результата для рассмотренной группы схожи со значениями для общей выборки пациентов, принимавших участие в исследовании. Уровень ответа (процент пациентов с 30% и более улучшением среднего общего балла по шкале PANSS в конечной точке) составил 19,3% для пациентов, принимавших плацебо, 26,4% (p=0,149), 43,1% (p=0,09) и 47,9% (p=0,002) для пациентов, принимавших 25, 100 или 150 мг-экв палиперидона пальмитата, соответственно.

Безопасность
Нежелательные явления, включая частоту прекращения исследования из-за нежелательных явлений, представлены в табл. 3. Наиболее распространенными нежелательными явлениями (10% и более) в любой из групп пациентов, принимавших палиперидона пальмитат, были бессонница, беспокойство и головная боль. Двигательные расстройства, оцененные по шкалам SAS, BARS и AIMS, были низкими (менее 1) в группе пациентов, принимающих плацебо, и во всех группах пациентов, принимавших палиперидона пальмитат, как на момент начала исследования, так и в конечной точке. За исключением показателей шкалы BARS для группы пациентов, принимавших 150 мг-экв палиперидона пальмитата, не наблюдалось клинически значимой разницы между средними изменениями значений SAS, BARS и AIMS в конечной точке для пациентов, принимавших плацебо, и пациентов, принимавших палиперидона пальмитат. Небольшое, но существенное улучшение среднеквадратичного значения (SE) BARS от начала исследования до конечной точки наблюдается для группы пациентов, принимавших 150 мг-экв палиперидона пальмитата (-0,41 [0,14]) по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо (0,0 [0,13]; p=0,0158).
Среднеквадратичное значение (стандартная ошибка) изменения массы тела (кг) от начала исследования до конечной точки составило -0,7 (0,6) в группе пациентов, принимавших плацебо, по сравнению с -0,2 (0,6) у пациентов, принимавших 25 мг-экв палиперидона пальмитата (p=0,521); 1,1 (0,6) у пациентов, принимавших 100 мг-экв палиперидона пальмитата (p=0,0174); и 1,3 (0,7) у пациентов, принимавших 150 мг-экв палиперидона пальмитата (p=0,0107). Не наблюдалось статистически значимых различий в изменении от начала исследования до последнего измерения между группами пациентов, принимавших различные дозы препарата и плацебо, для показателей уровня глюкозы натощак, триглицеридов, высокоплотных и низкоплотных липопротеинов.
Уровни пролактина значимо возрастали от начала исследования до конечной точки для палиперидона пальмитата по сравнению с плацебо как для мужчин, так и для женщин во всех группах (табл. 4). У двух пациентов, принимавших палиперидона пальмитат, наблюдались нежелательные эффекты, потенциально связанные с повышением пролактина: расстройство эякуляции (группа, принимавшая 25 мг-экв препарата) и галакторея (группа, принимавшая 150 мг-экв препарата). В группе пациентов, принимавших плацебо, нежелательных явлений, потенциально связанных с повышением пролактина, не наблюдалось.

Обсуждение
Для пациентов с шизофренией, у которых пероральный рисперидон не демонстрировал достаточной эффективности, инъекции палиперидона пальмитата 100 или 150 мг-экв 1 раз в мес приводили к значимым улучшениям состояния по клинической оценке, общей оценке заболевания и уровню социального функционирования по сравнению с плацебо. Подобный результат наблюдался в оригинальном исследовании Pandina и соавт. (2010 г.), где также была отмечена эффективность лечения в зависимости от назначенной дозы палиперидона пальмитата у пациентов, ранее принимавших рисперидон. Примечательно, что в этом исследовании был запрещен прием сопутствующих пероральных антипсихотических агентов в любое время.
Эти результаты исследования предполагают, что неудачи при лечении пероральным рисперидоном не препятствуют хорошему клиническому ответу на прием палиперидона пальмитата. Несмотря на то что на основе данного ретроспективного исследования невозможно сделать выводы о том, насколько было оптимизировано предшествующее лечение пациентов рисперидоном, показанные улучшения симптоматики и общей клинической картины, а также надежность полученных результатов предполагают, что наблюдаемая разница в итоге может привести к клинически важному улучшению состояния здоровья пациента.
Другие отчеты продемонстрировали эффективность перорального приема палиперидона пролонгированного действия (ER) у пациентов, ранее лечившихся рисперидоном. Например, ретроспективный анализ данных трех 6-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований палиперидона ER с пациентами, не достигшими уровня симптоматической ремиссии несмотря на прием перорального рисперидона (Canuso и соавт., 2008). Как и в данном исследовании, лечение пациентов палиперидоном приводило к существенному улучшению по сравнению с плацебо (p<0,05) по шкалам PANSS, CGI-S и PSP в конечной точке. Существует похожее 6-недельное проспективное двойное слепое исследование эффективности палиперидона ER со ступенчатым инициированием у пациентов с частично оптимизированным ответом на рисперидон (Canuso и соавт., 2010). В этом исследовании пациенты, принимавшие палиперидон ER, демонстрировали существенные улучшения клинических и функциональных показателей от начала исследования к конечной точке.
Несмотря на общие черты фармакологической активности палиперидона пальмитата (9-гидроксирисперидона) и рисперидона, различия в приверженности, взаимодействии с другими лекарственными препаратами, метаболизме и небольшая, но важная разница в фармакологии могут вызвать существенные улучшения при лечении палиперидона пальмитатом у пациентов, ранее получавших пероральный рисперидон. Другая возможная причина наблюдаемых изменений состоит в том, что инъекционная лекарственная форма палиперидона пальмитата, в отличие от перорального рисперидона, обеспечивает более стабильную концентрацию препарата в организме пациента (Ereshefsky, Mascarenas, 2003; Samtani и соавт., 2009).
Нужно отметить, что начальный режим дозирования в этом исследовании не соответствует одобренному начальному режиму, описанному в инструкции применения палиперидона пальмитата. Однако один из режимов инициации терапии в этом исследовании (150 мг-экв в 1-й день и 100 мг-экв в 8-й день) соответствует рекомендованному режиму инициации терапии.
Исследование подтвердило информацию по безопасности и переносимости препарата, полученную в ходе предыдущих исследований. Частота выхода из исследования по причине возникновения нежелательных явлений в группе пациентов, лечившихся рисперидоном, была сходна с результатами общей выборки пациентов, участвовавших в исследовании (Pandina и соавт., 2010). Наиболее распространенным нежелательным явлением как для пациентов, принимавших плацебо, так и для пациентов, принимавших палиперидона пальмитат, была бессонница. Набор массы тела был дозозависимым. При приеме палиперидона пальмитата наибольшее повышение среднего уровня пролактина к моменту завершения исследования наблюдалось у женщин. Вероятность возникновения нежелательных явлений, потенциально связанных с пролактином, в этой группе была низка (менее 1%) и схожа с результатами других кинических испытаний палиперидона пальмитата (Gopal и соавт., 2010b; Hough и соавт., 2010; Kramer и соавт., 2010; Pandina и соавт., 2010). У пациентов с шизофренией, ранее принимавших пероральный рисперидон, но не достигших ремиссии или обострившихся, лечение палиперидона пальмитатом (инъекции 1 раз в мес) в дозах 100 мг-экв и 150 мг-экв значительно улучшало клинические симптомы и социальное функционирование пациента по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Несмотря на интересные и важные результаты следует принять во внимание, что данное исследование представляет собой ретроспективный анализ результатов исследования, дизайн которого не предполагал сравнительный анализ пациентов, ранее принимавших пероральный рисперидон. Размеры групп лечения были малы и критерии для оценки эффективности приема перорального рисперидона были выявлены ретроспективно. Таким образом, полученные результаты следует интерпретировать осторожно и нельзя чрезмерно обобщать. Для окончательных выводов требуется подтверждение этих результатов в более масштабном клиническом исследовании.