Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2011
Нормализация циркадианных ритмов: новый путь к успешной терапии депрессии (реферат) №05 2011
Номера страниц в выпуске:37-41
У многих пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством, доступные методы терапии оказываются неудовлетворительными в связи с задержкой и/или недостаточностью эффекта, плохой переносимостью и высокой частотой рецидивов. В соответствии с современными знаниями большое депрессивное расстройство проявляет себя сложными синдромами и имеет мультифакторную этиологию, поэтому регуляция серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии хотя и важна, но недостаточна. В течение последних 50 лет накоплено множество доказательств связи депрессии с широким спектром нарушений циркадианных ритмов и возможности добиться временной ремиссии с помощью хронотерапевтических вмешательств. Вальдоксан (агомелатин), мелатонинергический антидепрессант с инновационным фармакологическим профилем, является агонистом мелатонинергических рецепторов и антагонистом 5HT2C-рецепторов. Антидепрессивный эффект Вальдоксана (агомелатина) подтвержден на моделях у животных и в плацебо-контролируемых исследованиях, а также в сравнительных исследованиях с активными антидепрессантами. В этих исследованиях показана клинически и статистически значимая редукция ядерных симптомов депрессии, быстрое развитие эффекта, низкий уровень рецидивов и очень хорошая переносимость. Вероятно, антидепрессивный эффект Вальдоксана реализуется, как минимум частично, за счет ресинхронизации циркадианных ритмов, которые нарушаются у многих пациентов с депрессией. Например, по данным недавно проведенного исследования, Вальдоксан достоверно улучшает амплитуду циркадианного цикла отдых–активность/сон–бодрствование и редуцирует симптомы депрессии и тревоги в сравнении с терапией сертралином. В совокупности накопленные данные предполагают, что Вальдоксан благодаря его инновационному механизму действия может обеспечивать более полную и стойкую ремиссию у пациентов, страдающих депрессией.
Резюме. У многих пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством, доступные методы терапии оказываются неудовлетворительными в связи с задержкой и/или недостаточностью эффекта, плохой переносимостью и высокой частотой рецидивов. В соответствии с современными знаниями большое депрессивное расстройство проявляет себя сложными синдромами и имеет мультифакторную этиологию, поэтому регуляция серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии хотя и важна, но недостаточна. В течение последних 50 лет накоплено множество доказательств связи депрессии с широким спектром нарушений циркадианных ритмов и возможности добиться временной ремиссии с помощью хронотерапевтических вмешательств. Вальдоксан (агомелатин), мелатонинергический антидепрессант с инновационным фармакологическим профилем, является агонистом мелатонинергических рецепторов и антагонистом 5HT2C-рецепторов. Антидепрессивный эффект Вальдоксана (агомелатина) подтвержден на моделях у животных и в плацебо-контролируемых исследованиях, а также в сравнительных исследованиях с активными антидепрессантами. В этих исследованиях показана клинически и статистически значимая редукция ядерных симптомов депрессии, быстрое развитие эффекта, низкий уровень рецидивов и очень хорошая переносимость. Вероятно, антидепрессивный эффект Вальдоксана реализуется, как минимум частично, за счет ресинхронизации циркадианных ритмов, которые нарушаются у многих пациентов с депрессией. Например, по данным недавно проведенного исследования, Вальдоксан достоверно улучшает амплитуду циркадианного цикла отдых–активность/сон–бодрствование и редуцирует симптомы депрессии и тревоги в сравнении с терапией сертралином. В совокупности накопленные данные предполагают, что Вальдоксан благодаря его инновационному механизму действия может обеспечивать более полную и стойкую ремиссию у пациентов, страдающих депрессией.
Ключевые слова: Вальдоксан, циркадианная дисрегуляция, большое депрессивное расстройство.
Restoring circadian rhythms: a new way to successfully manage depression (review)
Philip Gorwood, Paris, France
Summary. For many patients suffering from major depressive disorder, available treatments are unsatisfactory due to long delays before the onset of effects, low response rates, poor tolerability, and high recurrence rates. Evidence now suggests that major depressive disorder is a complex syndrome fed by multiple pathways and therefore that modulating serotonergic and noradrenergic neurotransmission, while important, is insufficient. To this effect, data have shown consistently over the last 50 years that patients suffering from depression experience a wide range of circadian rhythm disturbances, and that temporary remission of symptoms can be reached with chronotherapeutic interventions. Agomelatine, a melatonergic antidepressant with an innovative pharmacological profile, is both a melatonergic receptor agonist and a 5HT2C receptor antagonist. Its antidepressant activity has been demonstrated in animal models and placebo-controlled trials as well as in comparator studies. Clinically and statistically significant improvements in the core symptoms of depression, as well as a rapid onset of benefits, low relapse rates upon discontinuation, and high tolerability have been noted. It is likely that the antidepressant activity of agomelatine results, at least in part, from the resynchronization of the circadian rhythms that are disturbed in many depressed patients. In a recent study, for example, treatment with agomelatine significantly improved the amplitude of the circadian rest-activity/ sleep-wake cycle and decreased depression and anxiety symptoms compared with treatment with sertraline. Together, these data suggest that agomelatine, through its innovative mechanism of action, may result in a more complete and sustained remission for chronically depressed patients.
Key words: Agomelatine, circadian dysregulation, major depressive disorder.
Введение
Разработка антидепрессантов первого и второго поколения была основана преимущественно на моноаминовой гипотезе, в соответствии с которой ключевым фактором патогенеза депрессии является дисбаланс серотонинергических, норадренергических и дофаминергических путей (Kasper, Hamon, 2009). Соответственно, антидепрессанты, включая ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) и антагонисты серотониновых рецепторов создавались с целью регуляции указанных моноаминергических путей, повышения активности и доступности нейротрансмиттеров (Montgomery, 2006). Однако накоплен большой объем данных, свидетельствующих, что клиническая депрессия представляет собой намного более сложное расстройство, в патогенезе которого участвуют множественные физиологические, средовые и психологические факторы. На протяжении многих лет было известно, что пациенты, страдающие депрессией, обнаруживают разнообразные нарушения циркадианного ритма, включая нарушения цикла сон–бодрствование (Avery и соавт., 1982; Claustrat и соавт., 1984). Несмотря на применение стратегий, учитывающих нарушения циркадианного ритма, стандартная фармакологическая терапия часто не достигает поставленной цели. Необходимы дальнейшие исследования по разработке новых стратегий, предусматривающих более комплексный подход к пониманию депрессии.
Современные методы терапии и их недостатки
Несмотря на несомненную терапевтическую пользу антидепрессантов, влияющих на уровни нейротрансмиттеров, окончательный терапевтический эффект этих препаратов нередко оказывался неудовлетворительным. Данные исследований и клинический опыт свидетельствуют, что достаточно большое число пациентов либо преждевременно прекращают лечение, либо нарушают предписанный режим терапии. Например, в исследовании, опубликованном недавно в журнале «The Lancet», 42% пациентов с депрессией прекращали лечение в течение первого месяца и 70% пациентов – в течение первых 3 мес терапии (Olfson и соавт., 2006). Кроме того, сообщается о низких уровнях комплаентности: до 45% пациентов нарушают назначенный режим приема антидепрессантов (Sawada и соавт., 2009).
Эти данные во многом объясняются низкой общей эффективностью терапии, недостаточной редукцией симптомов и плохой переносимостью. Действительно, многие пациенты с большим депрессивным расстройством обнаруживают лишь слабый или частичный эффект терапии антидепрессантами. Однако проблема не только в низких уровнях эффекта и ремиссии, но также и в том, что некоторые симптомы, такие как нарушения сна и тревога, слабо поддаются современным средствам терапии (Montgomery, 2006). Учитывая тот факт, что резидуальные симптомы связаны с повышенным риском рецидива, не удивляют высокие показатели рецидивов даже в ходе терапии, тогда как в отсутствие поддерживающей терапии, т.е. в течение первых 6 мес после завершения приема препарата рецидивы развиваются у 30–60% пациентов (Blier и соавт., 2007).
Более того, редукция симптомов обычно происходит медленно, поэтому у пациентов, получающих терапию СИОЗС или ИОЗСН, побочные эффекты часто возникают раньше терапевтического действия препаратов. Такая задержка клинического улучшения, которая обычно достигает 3–4 нед, плохо переносится пациентами, а также связана с усилением тревоги и суицидальных тенденций (Jick и соавт., 2004). Соответственно, быстрая редукция симптомов (депрессивное настроение, нарушения сна и тревога) поможет пациентам продолжить терапию антидепрессантами и увеличит вероятность достижения ремиссии (Fava и соавт., 2004).
Наконец, переносимость многих современных антидепрессантов неудовлетворительна (Montgomery, 2006). Например, трициклические антидепрессанты вследствие их антагонизма к гистаминовым, мускариновым и α-1-адренергическим рецепторам вызывают седацию, прибавку в весе, запоры, расстройства памяти и ортостатическую гипотензию. СИОЗС и ИОЗСН, хотя и отличаются от трицикликов более благоприятными профилями переносимости, тем не менее вызывают половую дисфункцию, гастроинтестинальные расстройства, прибавку в весе и сонливость вследствие повышенной селективной стимуляции серотониновых рецепторов. Кроме того, при завершении или резком прерывании терапии большинством антидепрессантов развиваются симптомы отмены. Такие симптомы, хотя и варьируют по тяжести, частоте и типу в зависимости от препарата и индивидуальных особенностей пациента, в большинстве случаев включают рвоту, головную боль и слабость для трициклических антидепрессантов, а также инсомнию, мышечные боли и головокружение для СИОЗС.
В совокупности эти данные свидетельствуют, что современные антидепрессанты в некоторых случаях не обеспечивают удовлетворительного результата в кратковременной и длительной терапии пациентов с большим депрессивным расстройством. В таких случаях регуляция серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии, хотя и представляется важной, но явно недостаточна. Соответственно, необходимо воздействовать на другие терапевтические мишени для обеспечения более быстрой и полной редукции симптомов, а также длительной ремиссии заболевания.
Депрессия и циркадианные ритмы: перенастройка внутренних часов
За последние 50 лет накоплен большой объем данных о широком спектре нарушений циркадианных ритмов у пациентов, страдающих депрессией, включая уплощение циркадианной амплитуды концентрации мелатонина, тиротропина и норадреналина и ритма температуры тела, а также нарушения цикла сон–бодрствование (Avery и соавт., 1982; Bunney, Potkin, 2008; Claustrat и соавт., 1984; Souetre и соавт., 1986a; 1986b). Нарушения параметров сна и архитектуры сна, которые выявляются у 90% пациентов с большой депрессией (Thase, 1999), являются наиболее отчетливыми клиническими проявлениями нарушений циркадианного ритма. Наряду с циркадианными нарушениями расстройства сна также часто нарастают по мере утяжеления депрессии. В недавно опубликованном исследовании (рис. 1) установлено, что тяжесть депрессии коррелирует со степенью рассогласованности между внутренними часами (время начала секреции мелатонина с наступлением сумерек) и распорядком сна (Emens и соавт., 2009), т.е. подтверждено усугубление циркадианных нарушений по мере утяжеления депрессии. Эти данные предполагают, что нарушения циркадианного ритма могут иметь фундаментальное значение в патофизиологии депрессии у некоторых пациентов, а также что нормализация циркадианных ритмов может рассматриваться как перспективная мишень для терапии депрессии.
Связь между дисрегуляцией циркадианного ритма и тяжестью депрессии прослеживается на всех этапах заболевания, включая продромальный период, предшествующий появлению симптомов депрессии. Например, по результатам масштабного популяционного исследования у субъектов с расстройствами сна на момент оценки достоверно повышается вероятность развития депрессии в течение одного года в сравнении с субъектами без нарушений сна (Ford, Kamerow, 1989). Интересно, что риск развития депрессии был намного ниже у пациентов с излеченной инсомнией. Хотя эти данные не позволяют определить, являются ли расстройства сна причиной или ранним симптомом депрессии, они убедительно свидетельствуют, что нарушения циркадианного ритма либо представляют собой сопутствующее депрессии расстройство, либо отражают сложные реципрокные взаимосвязи между патофизиологическими факторами циркадианных расстройств и депрессии.
Накоплено большое число подтверждений, включая данные экспериментальных исследований на животных и генетических исследований, гипотезы о непосредственной вовлеченности циркадианной системы в патогенез аффективных расстройств (Schulz, Steimer, 2009; Turek, 2007). В последние годы в исследованиях на мышах с отключенными рецепторами были получены интересные данные, дополнительно подтверждающие эту гипотезу. Например, установлено, что мыши с дефицитом гена мелатонинергических рецепторов 1-го типа (MT1) обнаруживают поведенческие аномалии, напоминающие проявления депрессии (Weil и соавт., 2006). У мышей с дефицитом часового гена per2 clock отмечаются аномальные изменения поведения в тестах отчаяния, а также редукция активности моноаминоксидазы A в мезолимбической дофаминергической системе и повышенные уровни дофамина в стриатуме (Hampp и соавт., 2008). Предварительные данные, полученные у человека, предполагают, что малые нуклеотидные полиморфизмы в часовых генах повышают предрасположенность к аффективным расстройствам (Kripke и соавт., 2009).
Депривация сна и светотерапия обеспечивают быструю ремиссию симптомов депрессии (Benedetti и соавт., 2005; Kripke и соавт., 1992; Wu, Bunney, 1990). В многочисленных исследованиях с участием тысяч пациентов показана возможность быстрой редукции симптомов депрессии методами депривации сна. В одном из таких исследований у пациентов с биполярной депрессий повторная тотальная депривация сна и светотерапия обеспечивали 50% редукцию баллов Шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D) у 70% нерезистентных и 44% резистентных к фармакотерапии пациентов (Benedetti и соавт., 2005). Через 9 мес 57% нерезистентных респондеров и 17% резистентных респондеров оставались в полной ремиссии. Эти данные наряду со всеми другими доказательствами позволяют предположить, что стратегии терапии, предусматривающие перенастройку внутренних часов, могут быть эффективны на каждом этапе терапии депрессии.
Кроме того, показано, что мелатонин эффективно купирует нарушения сна при аффективных расстройствах (Fitzgerald, Reed, 2004). Мелатонин также обнаруживал определенный эффект на некоторых моделях депрессии у животных и тестах отчаяния, однако в клинических исследованиях не удалось подтвердить антидепрессивный эффект мелатонина (Dolberg и соавт., 1998).
Вальдоксан: инновационный антидепрессант
Вальдоксан, первый мелатонинергический антидепрессант, обладает инновационным фармакологическим профилем: агонист мелатонинергических рецепторов (MT1/MT2) и антагонист 5HT2С-рецепторов (рис. 2) без значимого аффинитета к большому числу других рецепторов (Audinot и соавт., 2003; Millan и соавт., 2003; Racagni и соавт., 2007). Антидепрессивный эффект Вальдоксана подтвержден на моделях депрессии у животных (Barden и соавт., 2005; Bertaina-Anglade и соавт., 2006; Bourin и соавт., 2004; Papp и соавт., 2003) и в плацебо-контролируемых и сравнительных клинических исследованиях (Goodwin и соавт., 2009; Kasper и соавт., 2010; Kennedy и Emsley, 2006; Kennedy и соавт., 2008; Lemoine и соавт., 2007; Loo и соавт., 2002; Olie и Kasper, 2007). Кроме того, в результате метаанализа объединенных данных плацебо-контролируемых исследований показано, что антидепрессивный эффект Вальдоксана увеличивается по мере нарастания тяжести депрессии (рис. 3) (Montgomery и Kasper, 2007). Более быстрая коррекция нарушений функционирования в дневное время показана в сравнении с венлафаксином и сертралином (Kasper и соавт., 2010). Более того, достоверное превосходство над плацебо отмечается уже на 1-й неделе терапии, подтверждая быстрое развертывание эффекта Вальдоксана (Loo и соавт., 2002; Olie, Kasper, 2007). Наконец, в 6-месячном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, специально разработанном для оценки рецидивов, поддерживающая терапия Вальдоксаном обеспечивала достоверное снижение риска рецидивов у пациентов с умеренной и тяжелой депрессией (Goodwin и соавт., 2009). Соответственно, антидепрессивный эффект Вальдоксана реализуется на всех этапах терапии депрессии.
Считается, что антидепрессивный эффект Вальдоксана основан на ресинхронизации циркадианных ритмов, которые нарушаются у большинства пациентов с депрессией. Например, в моделях у грызунов Вальдоксан индуцировал постепенное смещение фазы активности к началу наступления темноты (раннее смещение фазы) (Redman и соавт., 1995). Вальдоксан влиял на направление перенастройки, причем такой эффект был дозозависимым. У здоровых добровольцев Вальдоксан индуцировал смещение фазы начала секреции мелатонина с наступлением сумерек, температуры тела и частоты сердечных сокращений (Krauchi и соавт., 1997). У пациентов с большим депрессивным расстройством однократное назначение Вальдоксана сопровождалось улучшением архитектуры сна и смещением на более раннее время начала сна и минимального числа сердечных сокращений (Quera Salva и соавт., 2007). Эти данные подтверждают, что назначение Вальдоксана в определенное время суток способствует коррекции внутренних часов пациентов с депрессией. В недавно проведенном исследовании с участием пациентов с большим депрессивным расстройством установлен быстрый благоприятный эффект Вальдоксана на циркадианный цикл отдых–активность/сон–бодрствование через 1 нед терапии в сравнении с сертралином. Причем этот эффект сопровождался быстрой редукцией симптомов депрессии, в 2 раза больше на 2-й неделе лечения, а также более высоким антидепрессивным и анксиолитическим эффектом через 6 нед терапии в сравнении с сертралином (Kasper и соавт., 2010). На основании клинической динамики состояния у пациентов, получавших Вальдоксан, некоторые психиатры схематично характеризуют эффект Вальдоксана как более быстрый и ровный в сравнении с другими антидепрессантами (рис. 4).
Антидепрессивный эффект Вальдоксана может быть обусловлен синергическим взаимодействием препарата с мелатонинергическими и 5HT2С-рецепторами (Molteni и соавт., 2010; Soumier и соавт., 2009). Действительно, ни MT1/MT2-агонизм, ни 5HT2C-антагонизм в отдельности не обеспечивают нейрохимических и молекулярных эффектов Вальдоксана (Molteni и соавт., 2009; Soumier и соавт., 2009).
Поскольку переносимость непосредственно и значительно влияет на приверженность пациентов терапии и комплаентность, очень важно подчеркнуть, что по показателям переносимости и частоты преждевременного прекращения терапии Вальдоксан сопоставим с плацебо (Kennedy, Emsley, 2006; Loo и соавт., 2002; Olie, Kasper, 2007). В первую очередь следует отметить половую функцию, которая часто ослабляется при терапии другими антидепрессантами: показано, что половая функция остается интактной у пациентов, получающих Вальдоксан, в отличие от пациентов на терапии венлафаксином, обнаруживающих выраженные половые дисфункции (Kennedy и соавт., 2008). Наконец, симптомы отмены, возникающие после резкой остановки приема большинства антидепрессантов, включая пароксетин, не возникают у пациентов, прекращающих прием Вальдоксана (Goodwin и соавт., 2009; Montgomery и соавт., 2004).
Заключение
Вальдоксан является инновационным мелатонинергическим антидепрессантом с уникальным фармакологическим профилем. В плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях показано, что Вальдоксан является эффективным антидепрессантом, обеспечивающим быструю редукцию симптомов депрессии, быстрое восстановление нормального функционирования и профилактику рецидивов. Антидепрессивный эффект Вальдоксана может обеспечиваться синергическим воздействием на мелатонинергические и 5HT2C-рецепторы, которое приводит к ресинхронизации циркадианных ритмов, нарушенных у многих пациентов с депрессией. Поскольку Вальдоксан эффективен на всех этапах лечения депрессии, можно предположить, что он позволяет решить часть актуальных проблем терапии пациентов с депрессией.
Сведения об авторе
Philip Gorwood – CMME, Hospital Sainte-Anne, 100 rue de la Sante, 75014 Paris, France. E-mail: p.gorwood@ch-sainte-anne.fr
Ключевые слова: Вальдоксан, циркадианная дисрегуляция, большое депрессивное расстройство.
Restoring circadian rhythms: a new way to successfully manage depression (review)
Philip Gorwood, Paris, France
Summary. For many patients suffering from major depressive disorder, available treatments are unsatisfactory due to long delays before the onset of effects, low response rates, poor tolerability, and high recurrence rates. Evidence now suggests that major depressive disorder is a complex syndrome fed by multiple pathways and therefore that modulating serotonergic and noradrenergic neurotransmission, while important, is insufficient. To this effect, data have shown consistently over the last 50 years that patients suffering from depression experience a wide range of circadian rhythm disturbances, and that temporary remission of symptoms can be reached with chronotherapeutic interventions. Agomelatine, a melatonergic antidepressant with an innovative pharmacological profile, is both a melatonergic receptor agonist and a 5HT2C receptor antagonist. Its antidepressant activity has been demonstrated in animal models and placebo-controlled trials as well as in comparator studies. Clinically and statistically significant improvements in the core symptoms of depression, as well as a rapid onset of benefits, low relapse rates upon discontinuation, and high tolerability have been noted. It is likely that the antidepressant activity of agomelatine results, at least in part, from the resynchronization of the circadian rhythms that are disturbed in many depressed patients. In a recent study, for example, treatment with agomelatine significantly improved the amplitude of the circadian rest-activity/ sleep-wake cycle and decreased depression and anxiety symptoms compared with treatment with sertraline. Together, these data suggest that agomelatine, through its innovative mechanism of action, may result in a more complete and sustained remission for chronically depressed patients.
Key words: Agomelatine, circadian dysregulation, major depressive disorder.
Введение
Разработка антидепрессантов первого и второго поколения была основана преимущественно на моноаминовой гипотезе, в соответствии с которой ключевым фактором патогенеза депрессии является дисбаланс серотонинергических, норадренергических и дофаминергических путей (Kasper, Hamon, 2009). Соответственно, антидепрессанты, включая ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) и антагонисты серотониновых рецепторов создавались с целью регуляции указанных моноаминергических путей, повышения активности и доступности нейротрансмиттеров (Montgomery, 2006). Однако накоплен большой объем данных, свидетельствующих, что клиническая депрессия представляет собой намного более сложное расстройство, в патогенезе которого участвуют множественные физиологические, средовые и психологические факторы. На протяжении многих лет было известно, что пациенты, страдающие депрессией, обнаруживают разнообразные нарушения циркадианного ритма, включая нарушения цикла сон–бодрствование (Avery и соавт., 1982; Claustrat и соавт., 1984). Несмотря на применение стратегий, учитывающих нарушения циркадианного ритма, стандартная фармакологическая терапия часто не достигает поставленной цели. Необходимы дальнейшие исследования по разработке новых стратегий, предусматривающих более комплексный подход к пониманию депрессии.
Современные методы терапии и их недостатки
Несмотря на несомненную терапевтическую пользу антидепрессантов, влияющих на уровни нейротрансмиттеров, окончательный терапевтический эффект этих препаратов нередко оказывался неудовлетворительным. Данные исследований и клинический опыт свидетельствуют, что достаточно большое число пациентов либо преждевременно прекращают лечение, либо нарушают предписанный режим терапии. Например, в исследовании, опубликованном недавно в журнале «The Lancet», 42% пациентов с депрессией прекращали лечение в течение первого месяца и 70% пациентов – в течение первых 3 мес терапии (Olfson и соавт., 2006). Кроме того, сообщается о низких уровнях комплаентности: до 45% пациентов нарушают назначенный режим приема антидепрессантов (Sawada и соавт., 2009).
Эти данные во многом объясняются низкой общей эффективностью терапии, недостаточной редукцией симптомов и плохой переносимостью. Действительно, многие пациенты с большим депрессивным расстройством обнаруживают лишь слабый или частичный эффект терапии антидепрессантами. Однако проблема не только в низких уровнях эффекта и ремиссии, но также и в том, что некоторые симптомы, такие как нарушения сна и тревога, слабо поддаются современным средствам терапии (Montgomery, 2006). Учитывая тот факт, что резидуальные симптомы связаны с повышенным риском рецидива, не удивляют высокие показатели рецидивов даже в ходе терапии, тогда как в отсутствие поддерживающей терапии, т.е. в течение первых 6 мес после завершения приема препарата рецидивы развиваются у 30–60% пациентов (Blier и соавт., 2007).
Более того, редукция симптомов обычно происходит медленно, поэтому у пациентов, получающих терапию СИОЗС или ИОЗСН, побочные эффекты часто возникают раньше терапевтического действия препаратов. Такая задержка клинического улучшения, которая обычно достигает 3–4 нед, плохо переносится пациентами, а также связана с усилением тревоги и суицидальных тенденций (Jick и соавт., 2004). Соответственно, быстрая редукция симптомов (депрессивное настроение, нарушения сна и тревога) поможет пациентам продолжить терапию антидепрессантами и увеличит вероятность достижения ремиссии (Fava и соавт., 2004).
Наконец, переносимость многих современных антидепрессантов неудовлетворительна (Montgomery, 2006). Например, трициклические антидепрессанты вследствие их антагонизма к гистаминовым, мускариновым и α-1-адренергическим рецепторам вызывают седацию, прибавку в весе, запоры, расстройства памяти и ортостатическую гипотензию. СИОЗС и ИОЗСН, хотя и отличаются от трицикликов более благоприятными профилями переносимости, тем не менее вызывают половую дисфункцию, гастроинтестинальные расстройства, прибавку в весе и сонливость вследствие повышенной селективной стимуляции серотониновых рецепторов. Кроме того, при завершении или резком прерывании терапии большинством антидепрессантов развиваются симптомы отмены. Такие симптомы, хотя и варьируют по тяжести, частоте и типу в зависимости от препарата и индивидуальных особенностей пациента, в большинстве случаев включают рвоту, головную боль и слабость для трициклических антидепрессантов, а также инсомнию, мышечные боли и головокружение для СИОЗС.
В совокупности эти данные свидетельствуют, что современные антидепрессанты в некоторых случаях не обеспечивают удовлетворительного результата в кратковременной и длительной терапии пациентов с большим депрессивным расстройством. В таких случаях регуляция серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии, хотя и представляется важной, но явно недостаточна. Соответственно, необходимо воздействовать на другие терапевтические мишени для обеспечения более быстрой и полной редукции симптомов, а также длительной ремиссии заболевания.
Депрессия и циркадианные ритмы: перенастройка внутренних часов
За последние 50 лет накоплен большой объем данных о широком спектре нарушений циркадианных ритмов у пациентов, страдающих депрессией, включая уплощение циркадианной амплитуды концентрации мелатонина, тиротропина и норадреналина и ритма температуры тела, а также нарушения цикла сон–бодрствование (Avery и соавт., 1982; Bunney, Potkin, 2008; Claustrat и соавт., 1984; Souetre и соавт., 1986a; 1986b). Нарушения параметров сна и архитектуры сна, которые выявляются у 90% пациентов с большой депрессией (Thase, 1999), являются наиболее отчетливыми клиническими проявлениями нарушений циркадианного ритма. Наряду с циркадианными нарушениями расстройства сна также часто нарастают по мере утяжеления депрессии. В недавно опубликованном исследовании (рис. 1) установлено, что тяжесть депрессии коррелирует со степенью рассогласованности между внутренними часами (время начала секреции мелатонина с наступлением сумерек) и распорядком сна (Emens и соавт., 2009), т.е. подтверждено усугубление циркадианных нарушений по мере утяжеления депрессии. Эти данные предполагают, что нарушения циркадианного ритма могут иметь фундаментальное значение в патофизиологии депрессии у некоторых пациентов, а также что нормализация циркадианных ритмов может рассматриваться как перспективная мишень для терапии депрессии.
Связь между дисрегуляцией циркадианного ритма и тяжестью депрессии прослеживается на всех этапах заболевания, включая продромальный период, предшествующий появлению симптомов депрессии. Например, по результатам масштабного популяционного исследования у субъектов с расстройствами сна на момент оценки достоверно повышается вероятность развития депрессии в течение одного года в сравнении с субъектами без нарушений сна (Ford, Kamerow, 1989). Интересно, что риск развития депрессии был намного ниже у пациентов с излеченной инсомнией. Хотя эти данные не позволяют определить, являются ли расстройства сна причиной или ранним симптомом депрессии, они убедительно свидетельствуют, что нарушения циркадианного ритма либо представляют собой сопутствующее депрессии расстройство, либо отражают сложные реципрокные взаимосвязи между патофизиологическими факторами циркадианных расстройств и депрессии.
Накоплено большое число подтверждений, включая данные экспериментальных исследований на животных и генетических исследований, гипотезы о непосредственной вовлеченности циркадианной системы в патогенез аффективных расстройств (Schulz, Steimer, 2009; Turek, 2007). В последние годы в исследованиях на мышах с отключенными рецепторами были получены интересные данные, дополнительно подтверждающие эту гипотезу. Например, установлено, что мыши с дефицитом гена мелатонинергических рецепторов 1-го типа (MT1) обнаруживают поведенческие аномалии, напоминающие проявления депрессии (Weil и соавт., 2006). У мышей с дефицитом часового гена per2 clock отмечаются аномальные изменения поведения в тестах отчаяния, а также редукция активности моноаминоксидазы A в мезолимбической дофаминергической системе и повышенные уровни дофамина в стриатуме (Hampp и соавт., 2008). Предварительные данные, полученные у человека, предполагают, что малые нуклеотидные полиморфизмы в часовых генах повышают предрасположенность к аффективным расстройствам (Kripke и соавт., 2009).
Депривация сна и светотерапия обеспечивают быструю ремиссию симптомов депрессии (Benedetti и соавт., 2005; Kripke и соавт., 1992; Wu, Bunney, 1990). В многочисленных исследованиях с участием тысяч пациентов показана возможность быстрой редукции симптомов депрессии методами депривации сна. В одном из таких исследований у пациентов с биполярной депрессий повторная тотальная депривация сна и светотерапия обеспечивали 50% редукцию баллов Шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D) у 70% нерезистентных и 44% резистентных к фармакотерапии пациентов (Benedetti и соавт., 2005). Через 9 мес 57% нерезистентных респондеров и 17% резистентных респондеров оставались в полной ремиссии. Эти данные наряду со всеми другими доказательствами позволяют предположить, что стратегии терапии, предусматривающие перенастройку внутренних часов, могут быть эффективны на каждом этапе терапии депрессии.
Кроме того, показано, что мелатонин эффективно купирует нарушения сна при аффективных расстройствах (Fitzgerald, Reed, 2004). Мелатонин также обнаруживал определенный эффект на некоторых моделях депрессии у животных и тестах отчаяния, однако в клинических исследованиях не удалось подтвердить антидепрессивный эффект мелатонина (Dolberg и соавт., 1998).
Вальдоксан: инновационный антидепрессант
Вальдоксан, первый мелатонинергический антидепрессант, обладает инновационным фармакологическим профилем: агонист мелатонинергических рецепторов (MT1/MT2) и антагонист 5HT2С-рецепторов (рис. 2) без значимого аффинитета к большому числу других рецепторов (Audinot и соавт., 2003; Millan и соавт., 2003; Racagni и соавт., 2007). Антидепрессивный эффект Вальдоксана подтвержден на моделях депрессии у животных (Barden и соавт., 2005; Bertaina-Anglade и соавт., 2006; Bourin и соавт., 2004; Papp и соавт., 2003) и в плацебо-контролируемых и сравнительных клинических исследованиях (Goodwin и соавт., 2009; Kasper и соавт., 2010; Kennedy и Emsley, 2006; Kennedy и соавт., 2008; Lemoine и соавт., 2007; Loo и соавт., 2002; Olie и Kasper, 2007). Кроме того, в результате метаанализа объединенных данных плацебо-контролируемых исследований показано, что антидепрессивный эффект Вальдоксана увеличивается по мере нарастания тяжести депрессии (рис. 3) (Montgomery и Kasper, 2007). Более быстрая коррекция нарушений функционирования в дневное время показана в сравнении с венлафаксином и сертралином (Kasper и соавт., 2010). Более того, достоверное превосходство над плацебо отмечается уже на 1-й неделе терапии, подтверждая быстрое развертывание эффекта Вальдоксана (Loo и соавт., 2002; Olie, Kasper, 2007). Наконец, в 6-месячном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, специально разработанном для оценки рецидивов, поддерживающая терапия Вальдоксаном обеспечивала достоверное снижение риска рецидивов у пациентов с умеренной и тяжелой депрессией (Goodwin и соавт., 2009). Соответственно, антидепрессивный эффект Вальдоксана реализуется на всех этапах терапии депрессии.
Считается, что антидепрессивный эффект Вальдоксана основан на ресинхронизации циркадианных ритмов, которые нарушаются у большинства пациентов с депрессией. Например, в моделях у грызунов Вальдоксан индуцировал постепенное смещение фазы активности к началу наступления темноты (раннее смещение фазы) (Redman и соавт., 1995). Вальдоксан влиял на направление перенастройки, причем такой эффект был дозозависимым. У здоровых добровольцев Вальдоксан индуцировал смещение фазы начала секреции мелатонина с наступлением сумерек, температуры тела и частоты сердечных сокращений (Krauchi и соавт., 1997). У пациентов с большим депрессивным расстройством однократное назначение Вальдоксана сопровождалось улучшением архитектуры сна и смещением на более раннее время начала сна и минимального числа сердечных сокращений (Quera Salva и соавт., 2007). Эти данные подтверждают, что назначение Вальдоксана в определенное время суток способствует коррекции внутренних часов пациентов с депрессией. В недавно проведенном исследовании с участием пациентов с большим депрессивным расстройством установлен быстрый благоприятный эффект Вальдоксана на циркадианный цикл отдых–активность/сон–бодрствование через 1 нед терапии в сравнении с сертралином. Причем этот эффект сопровождался быстрой редукцией симптомов депрессии, в 2 раза больше на 2-й неделе лечения, а также более высоким антидепрессивным и анксиолитическим эффектом через 6 нед терапии в сравнении с сертралином (Kasper и соавт., 2010). На основании клинической динамики состояния у пациентов, получавших Вальдоксан, некоторые психиатры схематично характеризуют эффект Вальдоксана как более быстрый и ровный в сравнении с другими антидепрессантами (рис. 4).
Антидепрессивный эффект Вальдоксана может быть обусловлен синергическим взаимодействием препарата с мелатонинергическими и 5HT2С-рецепторами (Molteni и соавт., 2010; Soumier и соавт., 2009). Действительно, ни MT1/MT2-агонизм, ни 5HT2C-антагонизм в отдельности не обеспечивают нейрохимических и молекулярных эффектов Вальдоксана (Molteni и соавт., 2009; Soumier и соавт., 2009).
Поскольку переносимость непосредственно и значительно влияет на приверженность пациентов терапии и комплаентность, очень важно подчеркнуть, что по показателям переносимости и частоты преждевременного прекращения терапии Вальдоксан сопоставим с плацебо (Kennedy, Emsley, 2006; Loo и соавт., 2002; Olie, Kasper, 2007). В первую очередь следует отметить половую функцию, которая часто ослабляется при терапии другими антидепрессантами: показано, что половая функция остается интактной у пациентов, получающих Вальдоксан, в отличие от пациентов на терапии венлафаксином, обнаруживающих выраженные половые дисфункции (Kennedy и соавт., 2008). Наконец, симптомы отмены, возникающие после резкой остановки приема большинства антидепрессантов, включая пароксетин, не возникают у пациентов, прекращающих прием Вальдоксана (Goodwin и соавт., 2009; Montgomery и соавт., 2004).
Заключение
Вальдоксан является инновационным мелатонинергическим антидепрессантом с уникальным фармакологическим профилем. В плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях показано, что Вальдоксан является эффективным антидепрессантом, обеспечивающим быструю редукцию симптомов депрессии, быстрое восстановление нормального функционирования и профилактику рецидивов. Антидепрессивный эффект Вальдоксана может обеспечиваться синергическим воздействием на мелатонинергические и 5HT2C-рецепторы, которое приводит к ресинхронизации циркадианных ритмов, нарушенных у многих пациентов с депрессией. Поскольку Вальдоксан эффективен на всех этапах лечения депрессии, можно предположить, что он позволяет решить часть актуальных проблем терапии пациентов с депрессией.
Сведения об авторе
Philip Gorwood – CMME, Hospital Sainte-Anne, 100 rue de la Sante, 75014 Paris, France. E-mail: p.gorwood@ch-sainte-anne.fr
Список исп. литературыСкрыть список1. Audinot V, Mailliet F, Lahaye-Brasseur C et al. New selective ligands of human cloned melatonin MT1- and MT2-receptors. Naunyn Schmiedebergs. Arch Pharmacol 2003; 367: 553–61.
2. Avery DH, Wildschiodtz G, Rafaelsen OJ. Nocturnal temperature in affective disorder. J Affect Disord 1982; 4: 61–71.
3. Barden N, Shink E, Labbe M et al. Antidepressant action of agomelatine (S20098) in a transgenic mouse model. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: 908–16.
4. Benedetti F, Barbini B, Fulgosi MC et al. Combined total sleep deprivation and light therapy in the treatment of drug-resistant bipolar depression: acute response and long-term remission rates. J Clin Psychiatry 2005; 66: 1535–40.
5. Bertaina-Anglade V, la Rochelle CD, Boyer PA, Mocaer E. Antidepressant-like effects of agomelatine (S20098) in the learned helplessness model. Behav Pharmacol 2006; 17: 703–13.
6. Blier P, Keller MB, Pollack MH et al. Preventing recurrent depression: long-term treatment for major depressive disorder. Prim Care Companion. J Clin Psychiatry 2007; 9: 214–23.
7. Bourin M, Mocaer E, Porsolt R. Antidepressant-like activity of S20098 (agomelatine) in the forced swimming test in rodents: involvement of melatonin and serotonin receptors. J Psychiatry Neurosci 2004; 29: 126–33.
8. Bunney JN, Potkin SE. Circadian abnormalities, molecular clock genes and chronobiological treatments in depression. Br Med Bull 2008; 86: 23–32.
9. Claustrat B, Chazot G, Brun J et al. A chronobiological study of melatonin and Cortisol secretion in depressed subjects: plasma melatonin, a biochemical marker in major depression. Biol Psychiatry 1984; 19: 1215–28.
10. Dolberg OT, Hirschmann S, Grunhaus L. Melatonin for the treatment of major depressive disorder. Am J Psychiatry 1998; 155: 1119–21.
11. Emens J, Lewy A, Kinzie JM et al. Circadian misalignment in major depressive disorder. Psychiatry Res 2009; 168: 259–61.
12. Fava M, Mallinckrodt CH, Detke MJ et al. The effect of duloxetine on painful physical symptoms in depressed patients: do improvements in these symptoms result in higher remission rates? J Clin Psychiatry 2004; 65: 521–30.
13. Fitzgerald LR, Reed JE. Melatonin agonists for the treatment of sleep disorders and major depression. Ann Rep Med Chem 2004; 39: 25–37.
14. Ford DE, Kamerow DB. Epidemiologic study of sleep disturbances and psychiatric disorders An opportunity for prevention? JAMA 1989; 262: 1479–84.
15. Goodwin GM, Emsley R, Rembry S, Rouillon F. Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder without evidence of a discontinuation syndrome: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2009; 70: 1128–37.
16. Gross PK, Nourse R, Wasser TE. Ramelteon for insomnia symptoms in a community sample of adults with generalized anxiety disorder: an open-label study. Clin Sleep Med 2009; 5: 28–33.
17. Hampp G, Ripperger JA, Houben T et al. Regulation of monoamine oxidase A by circadian-clock components implies clock influence on mood. Curr Biol 2008; 18: 678–83.
18. Jick H, Kaye JA, Jick SS. Antidepressants and the risk of suicidal behaviors. JAMA 2004; 292: 338–43.
19. Kasper S, Hajak G, Wulff K et al. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest–activity cycle, depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder. A randomized, double-blind comparison with sertraline. J Clin Psychiatry 2010; 71: 109–20.
20. Kasper S, Hamon M. Beyond the monoaminergic hypothesis: agomelatine. A new antidepressant with an innovative mechanism of action. World J Biol Psychiatry 2009; 10: 117–26.
21. Kennedy SH, Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: 93–100.
22. Kennedy SH, Rizvi S, Fulton K, Rasmussen J. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 329–33.
23. Krauchi K, Cajochen C, Mori D et al. Early evening melatonin and S20098 advance circadian phase and nocturnal regulation of core body temperature. Am J Physiol 1997; 272: 1178–88.
24. Kripke DF, Mullaney DJ, Klauber MR et al. Controlled trial of bright light for non seasonal major depressive disorders. Biol Psychiatry 1992; 31: 119–34.
25. Kripke DF, Nievergelt CM, Joo E et al. Circadian polymorphisms associated with affective disorders. J Circadian Rhythms 2009; 7: 2.
26. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1723–32.
27. Loo H, Hale A and D\'Haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 239–47.
28. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F et al. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine 2C-receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 954–64.
29. Molteni R, Calabrese F, Pisoni S et al. Synergistic mechanisms in the modulation of the neurotrophin BDNF in the rat prefrontal cortex following acute agomelatine administration. World J Biol Psychiatry 2010; 11: 148–53.
30. Molteni R, Soumier A, Mallei A et al. Agomelatine reduces glutamate release induced by acute stress, possible synergism between melatonin and 5HT2C-properties. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19 (Suppl. 3): 441.
31. Montgomery SA. Why do we need new and better antidepressants? Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (Suppl. 1): 1–10.
32. Montgomery SA, Kasper S. Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22: 283–91.
33. Montgomery SA, Kennedy SH, Burrows GD et al. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 271–80.
34. Olfson M, Marcus SC, Tedeschi M, Wan GJ. Continuity of antidepressant treatment for adults with depression in the United States. Am J Psychiatry 2006; 163: 101–8.
35. Olie IP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2-receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 661–73.
36. Papp M, Gruca P, Boyer PA, Mocaer E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacol 2003; 28: 694–703.
37. Quera Salva MA, Vanier B, Laredo J et al. Major depressive disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 691–6.
38. Racagni G, Riva MA, Popoli M. The interaction between the internal clock and antidepressant efficacy. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22 (Suppl. 2): 9–14.
39. Redman JR, Guardiola-Lemaitre B, Brown M et al. Dose dependent effects of S20098, a melatonin agonist, on direction of re-entrainment of rat circadian activity rhythms. Psychopharmacol 1995; 118: 385–90.
40. Sawada N, Uchida H, Suzuki T et al. Persistence and compliance to antidepressant treatment in patients with depression: a chart review. BMC Psychiatry 2009; 9: 38.
41. Schulz P, Steimer T. Neurobiology of circadian systems. CNS Drugs 2009; 23 (Suppl. 2): 3–13.
42. Souetre E, Salvati E, Pringuey D et al. The circadian rhythm of plasma thyrotropin in depression and recovery. Chronohiol 1986; 3: 197–205.
43. Souetre E, Condito M, Salvati E et al. 24-hour profile of plasma norepinephrine in affective disorders. Neuropsychobiol 1986; 16: 1–8.
44. Soumier A, Banasr M, Lortet S et al. Mechanisms contributing to the phase-dependent regulation of neurogenesis by the novel antidepressant, agomelatine, in the adult rat hippocampus Neuropsychopharmacol 2009; 34: 2390–403.
45. Thase ME. Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl. 17): 28–31.
46. Turek FW. From circadian rhythms to clock genes in depression. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22 (Suppl. 2): l–8.
47. Weil ZM, Hotchkiss AK, Gatien ML et al. Melatonin receptor (MT1) knockout mice display depression-like behaviors and deficits in sensorimotor gating. Brain Res Bull 2006; 68: 425–9.
48. Wu JC, Bunney WE. The biological basis of an antidepressant response to sleep deprivation and relapse: review and hyphothesis. Am J Psychiatry 1990; 147: 14–21.