Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2011
Шизофрения: современные концепции и терапевтические последствия №03 2011
Номера страниц в выпуске:8-13
Редакционное изложение доклада профессора Х.-Й.Мёллера (Мюнхен, Германия) на региональном Конгрессе ВПА в Ереване в апреле 2011 г.
Резюме. Редакционное изложение доклада профессора Х.-Й.Мёллера (Мюнхен, Германия) на региональном Конгрессе ВПА в Ереване в апреле 2011 г.
Ключевые слова: шизофрения, концепция, терапия.
Schizophrenia: current concepts and therapeutic consequences
Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Möller
Chairman, Psychiatric University hospital Ludwig-Maximilians-Universität, München, Germany
Summary. Editorial overview of the paper, presented by professor Hans-Jorgen Möller (Munich, Germany) at the WPA Regional congress in Yerevan in April 2011.
Key words: schizophrenia, current concepts, therapy.
I. Сравнение исходов шизофрении и аффективных расстройств
Я ознакомлю вас с результатами исследования, проведенного в нашей клинике в течение 15 лет (MUFUSSAD), которое с помощью катамнестического метода продемонстрировало особенности исходов шизофрении, аффективных психозов и шизоаффективного психоза после первой госпитализации (диагностика по МКБ-10).
Наиболее неблагоприятное течение было в группе шизофрении (рис. 1), причем картину исхода здесь демонстрировала не столько галлюцинаторно-параноидная симптоматика, сколько негативные изменения, среди которых на первое место выходили когнитивные изменения и социальная дезадаптация (рис. 2). На рис. 3 можно наблюдать особенности социальной дезадаптации больных, оцененных по шкале оценки нетрудоспособности (DAS – разработана ВОЗ) в течение 15 лет катамнеза. Наиболее тяжелая ситуация складывается в группе больных шизофренией по сравнению с другими группами. На следующем рис. 4 результаты исследования MUFUSSAD наглядно демонстрируют зависимость тяжести состояния пациентов, страдающих шизофренией, от длительности периода нелеченного психоза. Это один из важнейших и точных предикторов исхода состояний, одинаково важный как для кабинетных ученых, так и для практических врачей. Очевидно, что тяжесть дефицитарных изменений после 15 лет болезни в 80% наблюдений напрямую зависит от длительности нелеченного эпизода в начале заболевания. Эти данные совпадают как с точкой зрения современных исследователей (Carpenter), так и с взглядами E.Bleuler и E.Kraepelin.
II. Шизофрения как нейродегенеративное расстройство, прогрессивно поражающее
головной мозг
На рис. 5 дан краткий обзор методов, применяемых при нейровизуализации головного мозга, с помощью которых мы изучали очень большое число лиц, страдающих шизофренией. Вначале (рис. 6) я покажу вам данные метаанализа 58 МРТ-исследований с участием 1599 больных, которые свидетельствуют о незначительном уменьшении объема мозга, а также отдельных его частей у больных по сравнению со здоровыми лицами контрольных групп, а также увеличение объема спинномозговой жидкости (Wright и соавт., 2000).
Теперь посмотрите на результаты исследований в нашей Мюнхенской клинике (рис. 7) – здесь разница с контрольной группой более очевидна, причем во всех отделах мозга, следует учитывать и большую длительность заболевания, и ее нелеченность.
На следующем рис. 8 вы увидите схему (Lewis, Lieberman, 2000), где шизофрения представляется как проявление дисфункции нейрональных сетей, как заболевание, поражающее различные отделы мозга, как заболевание системное.
Представленная схема обобщает данные о некоторых областях мозга, последовательно вовлеченных в патофизиологию шизофрении. Очевидно, что природа патофизиологических изменений разнится в зависимости от различных областей мозга: снижение количества нейронов в некоторых ядрах таламуса, уменьшение маркеров синаптического взаимодействия в префронтальной коре и гиппокампальной области, функциональный избыток или недостаток дофаминовой нейротрансмиссии в стриатуме и префронтальной коре.
Рис. 9 вновь демонстрирует наши собственные данные – уменьшение размеров отделов ЦНС при первом эпизоде заболевания (анализ воксельзависимой морфометрии) по сравнению с контрольной группой, на рис. 10 это сопоставление дано с периодическим типом течения шизофрении. Похожие данные многим из вас были известны (J.Libermann) и ранее, но здесь хотелось бы подчеркнуть, что степень уменьшения серого вещества мозга напрямую связано с нелеченностью или с недолеченностью психоза при первых эпизодах заболевания, и наше кроссекционное исследование наглядно демонстрирует это при разных типах течения шизофрении, наблюдаемой в течение длительного времени. Таким представляется нам современная модель нейробиологии шизофрении с рядом этиопатогенетических факторов, влияющих на нарушение нейронального развития – вначале, а затем и на сам нейродегенеративный процесс (рис. 11).
На первом этапе диагноз чрезвычайно труден, но чем раньше и чем правильнее он будет поставлен, тем раньше мы начнем лечение и, как показывает наше исследование, тем благоприятнее окажется прогноз заболевания. В связи с этим я покажу вам рис. 12, который демонстрирует влияние антипсихотиков на морфологию головного мозга по данным МРТ. Вспомним дискуссии о том, насколько вредны для мозга нейролептики, – может быть, они токсичны и опасны?
Интересны в этой связи результаты исследования CATIE J.Liebermann, который сравнивал эффективность антипсихотиков 2-го поколения с традиционными нейролептиками. Так вот, на рис. 12 отчетливо уменьшение объема серого вещества при терапии галоперидолом по сравнению с данными, полученными при лечении оланзапином, т.е. последний эффективно предупреждает развитие шизофренического процесса.
III. Генетические аспекты шизофрении
Существует большое количество современных методов изучения генетики психических заболеваний – в нашей клинике мы используем практически все.
На рис. 13 обзорного характера можно наблюдать различные степени предрасположенности к шизофрении.
На рис. 14 мы найдем результаты исследования GWAS (genome-wide association study).
IV. Иммунологические и трансмиттерные аспекты
Эффекты дофаминовой системы (рис. 15).
Хорошо известны: снижение ее активности ведет к снижению активности больного, депрессии, ослаблению когнитивных процессов, усилению негативной симптоматики, ее повышение же приводит к обратному эффекту. Медиаторы, вовлеченные в патогенез психических расстройств (рис. 16), также хорошо известны: дофамин, серотонин, норадреналин, глутамат, g-аминомасляная кислота. Подчеркну, что патогенез шизофрении выходит далеко за рамки дофаминовой гипотезы.
Напомню вам о глутаматергической гипотезе шизофрении и о когнитивных нарушениях.
Фенциклидин (PCP) и другие антагонисты NMDA-рецепторов вызывают психозы, проявляющиеся продуктивными и негативными симптомами, а также нарушениями мышления. У обезьян и крыс селективная блокада NMDA-рецепторов вызывает тяжелые поведенческие и когнитивные нарушения, включая нарушение рабочей памяти.
У мышей с 5% (от нормального уровня) одной из важнейших субъединиц NMDA-рецепторов (NR1) обнаружены нарушения поведения, сходные с теми, которые наблюдаются у других животных, у которых экспериментально моделируется шизофрения. В прошлом посмертные исследования продемонстрировали нарушение экспрессии нескольких подтипов NMDA-рецепторов в префронтальной коре у больных шизофренией (однако недавно подобные изменения также были обнаружены при биполярном расстройстве и большой депрессии). Таким образом, гипотеза может быть связана с когнитивными нарушениями при шизофрении.
Относительно новой представляется нам противовоспалительная терапия при шизофрении и большой депрессии. Суть ее состоит в том, что циклооксигеназа-2 (COX-2) блокирует восстановление равновесия иммунного ответа (тип 1 по сравнению с типом 2) при помощи ингибирования простагландинов Е2 и провоспалительных цитокинов (Litherland, 1999). Ингибитор циклооксигеназы-2 целекоксиб (в сочетании с антипсихотиками) оказывает положительный терапевтический эффект при лечении шизофрении (Müller, 2002), в особенности у пациентов с небольшой длительностью заболевания. Было отмечено также, что ингибитор циклооксигеназы-2 целекоксиб (в сочетании с антидепрессантами) оказывает положительный терапевтический эффект и при лечении большой депрессии, подобно другим ингибиторам COX-2 (Müller, 2002; Mendlewicz, 2006).
Представляется, что противовоспалительная терапия эффективна при больших психических расстройствах.
Продемонстрирую вам следующий рисунок (рис. 17), иллюстрирующий работу Norbert Müller (2002 г.), где рисперидон и целекоксиб противостоят в терапии шизофрении рисперидону и плацебо. Шкала PANSS помогает нам убедиться в значительной эффективности первой пары, однако надо быть очень осторожным в интерпретации этих данных. И тут мы неожиданно получаем интересные данные исследования из Ирана (Akhondzadeh, 2007) – рис. 18, которые подтверждают те результаты, которые были получены в нашей клинике (рис. 19).
V. Лечение шизофрении с помощью антипсихотических средств
Прежде чем перейти к последней части моего доклада – проблемам лечения шизофрении, я хотел бы представить некий обобщенный взгляд на само заболевание. Вот каким нам представляется комплекс клинических проявлений шизофрении (рис. 20). Теперь перейдем к одному из последних метааналитических исследований (Leucht, 2009), где сравниваются антипсихотики 2 и 1-го поколения с точки зрения их общей эффективности (рис. 21). Некоторые из препаратов 2-го поколения (клозапин) успешно использовались в Европе (и в России) с начала 70-х годов, в то время как за океан они попали лишь через 15–20 лет. Как видно из представленных данных, именно клозапин, а также оланзапин и отчасти зотепин демонстрируют высокую эффективность по сравнению с другими препаратами. А теперь обратимся к натуралистическому исследованию, которое мы проводили в рамках GRNS – German Research network of Schizophrenia (немецкая исследовательская сеть по изучению шизофрении). Данные были опубликованы в 2009 г. (Jager) – изучались 288 госпитальных пациентов с точки зрения частоты основных ядерных симптомов болезни при поступлении и при выписке (рис. 22). Главный вывод из этого исследования заключается в том, что эффективность антипсихотиков 2-го поколения проявлялась при терапии позитивных симптомов (левая часть рис. 22), на негативную симптоматику они оказывали гораздо меньшее воздействие. Все антипсихотики 2-го поколения влияют на увеличение массы тела пациентов по сравнению с галоперидолом (рис. 23). Интересны данные матаанализа противорецидивной эффективности атипичных нейролептиков и эффективности длительной терапии (рис. 24). Согласно представленным данным успех терапии выше при применении новых антипсихотиков. Нельзя не сказать о важном значении психообразования для предупреждения рецидивов заболевания (рис. 25). Согласно результатам данного исследования уровень повторных госпитализаций снизился в группах, где родственники больных шизофренией регулярно проходили сеансы (до 8 сессий) психообразования. На рис. 26 я кратко представлю фармакогенетические исследования при нейролептической терапии.
И в заключение доклада подведем основные итоги.
Этиопатогенез
Перспективы лечения
Перевод и оформление иллюстраций – д-р .мед. наук Д.С.Данилов
Сведения об авторе:
Х.-Й.Мёллер – проф., зав. каф. психиатрии Университета Людвига-Максимиллиана (Мюнхен, Германия). http://psychiatrie.klinikum.uni-muenchen.de
Ключевые слова: шизофрения, концепция, терапия.
Schizophrenia: current concepts and therapeutic consequences
Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Möller
Chairman, Psychiatric University hospital Ludwig-Maximilians-Universität, München, Germany
Summary. Editorial overview of the paper, presented by professor Hans-Jorgen Möller (Munich, Germany) at the WPA Regional congress in Yerevan in April 2011.
Key words: schizophrenia, current concepts, therapy.
I. Сравнение исходов шизофрении и аффективных расстройств
Я ознакомлю вас с результатами исследования, проведенного в нашей клинике в течение 15 лет (MUFUSSAD), которое с помощью катамнестического метода продемонстрировало особенности исходов шизофрении, аффективных психозов и шизоаффективного психоза после первой госпитализации (диагностика по МКБ-10).
Наиболее неблагоприятное течение было в группе шизофрении (рис. 1), причем картину исхода здесь демонстрировала не столько галлюцинаторно-параноидная симптоматика, сколько негативные изменения, среди которых на первое место выходили когнитивные изменения и социальная дезадаптация (рис. 2). На рис. 3 можно наблюдать особенности социальной дезадаптации больных, оцененных по шкале оценки нетрудоспособности (DAS – разработана ВОЗ) в течение 15 лет катамнеза. Наиболее тяжелая ситуация складывается в группе больных шизофренией по сравнению с другими группами. На следующем рис. 4 результаты исследования MUFUSSAD наглядно демонстрируют зависимость тяжести состояния пациентов, страдающих шизофренией, от длительности периода нелеченного психоза. Это один из важнейших и точных предикторов исхода состояний, одинаково важный как для кабинетных ученых, так и для практических врачей. Очевидно, что тяжесть дефицитарных изменений после 15 лет болезни в 80% наблюдений напрямую зависит от длительности нелеченного эпизода в начале заболевания. Эти данные совпадают как с точкой зрения современных исследователей (Carpenter), так и с взглядами E.Bleuler и E.Kraepelin.
II. Шизофрения как нейродегенеративное расстройство, прогрессивно поражающее
головной мозг
На рис. 5 дан краткий обзор методов, применяемых при нейровизуализации головного мозга, с помощью которых мы изучали очень большое число лиц, страдающих шизофренией. Вначале (рис. 6) я покажу вам данные метаанализа 58 МРТ-исследований с участием 1599 больных, которые свидетельствуют о незначительном уменьшении объема мозга, а также отдельных его частей у больных по сравнению со здоровыми лицами контрольных групп, а также увеличение объема спинномозговой жидкости (Wright и соавт., 2000).
Теперь посмотрите на результаты исследований в нашей Мюнхенской клинике (рис. 7) – здесь разница с контрольной группой более очевидна, причем во всех отделах мозга, следует учитывать и большую длительность заболевания, и ее нелеченность.
На следующем рис. 8 вы увидите схему (Lewis, Lieberman, 2000), где шизофрения представляется как проявление дисфункции нейрональных сетей, как заболевание, поражающее различные отделы мозга, как заболевание системное.
Представленная схема обобщает данные о некоторых областях мозга, последовательно вовлеченных в патофизиологию шизофрении. Очевидно, что природа патофизиологических изменений разнится в зависимости от различных областей мозга: снижение количества нейронов в некоторых ядрах таламуса, уменьшение маркеров синаптического взаимодействия в префронтальной коре и гиппокампальной области, функциональный избыток или недостаток дофаминовой нейротрансмиссии в стриатуме и префронтальной коре.
Рис. 9 вновь демонстрирует наши собственные данные – уменьшение размеров отделов ЦНС при первом эпизоде заболевания (анализ воксельзависимой морфометрии) по сравнению с контрольной группой, на рис. 10 это сопоставление дано с периодическим типом течения шизофрении. Похожие данные многим из вас были известны (J.Libermann) и ранее, но здесь хотелось бы подчеркнуть, что степень уменьшения серого вещества мозга напрямую связано с нелеченностью или с недолеченностью психоза при первых эпизодах заболевания, и наше кроссекционное исследование наглядно демонстрирует это при разных типах течения шизофрении, наблюдаемой в течение длительного времени. Таким представляется нам современная модель нейробиологии шизофрении с рядом этиопатогенетических факторов, влияющих на нарушение нейронального развития – вначале, а затем и на сам нейродегенеративный процесс (рис. 11).
На первом этапе диагноз чрезвычайно труден, но чем раньше и чем правильнее он будет поставлен, тем раньше мы начнем лечение и, как показывает наше исследование, тем благоприятнее окажется прогноз заболевания. В связи с этим я покажу вам рис. 12, который демонстрирует влияние антипсихотиков на морфологию головного мозга по данным МРТ. Вспомним дискуссии о том, насколько вредны для мозга нейролептики, – может быть, они токсичны и опасны?
Интересны в этой связи результаты исследования CATIE J.Liebermann, который сравнивал эффективность антипсихотиков 2-го поколения с традиционными нейролептиками. Так вот, на рис. 12 отчетливо уменьшение объема серого вещества при терапии галоперидолом по сравнению с данными, полученными при лечении оланзапином, т.е. последний эффективно предупреждает развитие шизофренического процесса.
III. Генетические аспекты шизофрении
Существует большое количество современных методов изучения генетики психических заболеваний – в нашей клинике мы используем практически все.
На рис. 13 обзорного характера можно наблюдать различные степени предрасположенности к шизофрении.
На рис. 14 мы найдем результаты исследования GWAS (genome-wide association study).
IV. Иммунологические и трансмиттерные аспекты
Эффекты дофаминовой системы (рис. 15).
Хорошо известны: снижение ее активности ведет к снижению активности больного, депрессии, ослаблению когнитивных процессов, усилению негативной симптоматики, ее повышение же приводит к обратному эффекту. Медиаторы, вовлеченные в патогенез психических расстройств (рис. 16), также хорошо известны: дофамин, серотонин, норадреналин, глутамат, g-аминомасляная кислота. Подчеркну, что патогенез шизофрении выходит далеко за рамки дофаминовой гипотезы.
Напомню вам о глутаматергической гипотезе шизофрении и о когнитивных нарушениях.
Фенциклидин (PCP) и другие антагонисты NMDA-рецепторов вызывают психозы, проявляющиеся продуктивными и негативными симптомами, а также нарушениями мышления. У обезьян и крыс селективная блокада NMDA-рецепторов вызывает тяжелые поведенческие и когнитивные нарушения, включая нарушение рабочей памяти.
У мышей с 5% (от нормального уровня) одной из важнейших субъединиц NMDA-рецепторов (NR1) обнаружены нарушения поведения, сходные с теми, которые наблюдаются у других животных, у которых экспериментально моделируется шизофрения. В прошлом посмертные исследования продемонстрировали нарушение экспрессии нескольких подтипов NMDA-рецепторов в префронтальной коре у больных шизофренией (однако недавно подобные изменения также были обнаружены при биполярном расстройстве и большой депрессии). Таким образом, гипотеза может быть связана с когнитивными нарушениями при шизофрении.
Относительно новой представляется нам противовоспалительная терапия при шизофрении и большой депрессии. Суть ее состоит в том, что циклооксигеназа-2 (COX-2) блокирует восстановление равновесия иммунного ответа (тип 1 по сравнению с типом 2) при помощи ингибирования простагландинов Е2 и провоспалительных цитокинов (Litherland, 1999). Ингибитор циклооксигеназы-2 целекоксиб (в сочетании с антипсихотиками) оказывает положительный терапевтический эффект при лечении шизофрении (Müller, 2002), в особенности у пациентов с небольшой длительностью заболевания. Было отмечено также, что ингибитор циклооксигеназы-2 целекоксиб (в сочетании с антидепрессантами) оказывает положительный терапевтический эффект и при лечении большой депрессии, подобно другим ингибиторам COX-2 (Müller, 2002; Mendlewicz, 2006).
Представляется, что противовоспалительная терапия эффективна при больших психических расстройствах.
Продемонстрирую вам следующий рисунок (рис. 17), иллюстрирующий работу Norbert Müller (2002 г.), где рисперидон и целекоксиб противостоят в терапии шизофрении рисперидону и плацебо. Шкала PANSS помогает нам убедиться в значительной эффективности первой пары, однако надо быть очень осторожным в интерпретации этих данных. И тут мы неожиданно получаем интересные данные исследования из Ирана (Akhondzadeh, 2007) – рис. 18, которые подтверждают те результаты, которые были получены в нашей клинике (рис. 19).
V. Лечение шизофрении с помощью антипсихотических средств
Прежде чем перейти к последней части моего доклада – проблемам лечения шизофрении, я хотел бы представить некий обобщенный взгляд на само заболевание. Вот каким нам представляется комплекс клинических проявлений шизофрении (рис. 20). Теперь перейдем к одному из последних метааналитических исследований (Leucht, 2009), где сравниваются антипсихотики 2 и 1-го поколения с точки зрения их общей эффективности (рис. 21). Некоторые из препаратов 2-го поколения (клозапин) успешно использовались в Европе (и в России) с начала 70-х годов, в то время как за океан они попали лишь через 15–20 лет. Как видно из представленных данных, именно клозапин, а также оланзапин и отчасти зотепин демонстрируют высокую эффективность по сравнению с другими препаратами. А теперь обратимся к натуралистическому исследованию, которое мы проводили в рамках GRNS – German Research network of Schizophrenia (немецкая исследовательская сеть по изучению шизофрении). Данные были опубликованы в 2009 г. (Jager) – изучались 288 госпитальных пациентов с точки зрения частоты основных ядерных симптомов болезни при поступлении и при выписке (рис. 22). Главный вывод из этого исследования заключается в том, что эффективность антипсихотиков 2-го поколения проявлялась при терапии позитивных симптомов (левая часть рис. 22), на негативную симптоматику они оказывали гораздо меньшее воздействие. Все антипсихотики 2-го поколения влияют на увеличение массы тела пациентов по сравнению с галоперидолом (рис. 23). Интересны данные матаанализа противорецидивной эффективности атипичных нейролептиков и эффективности длительной терапии (рис. 24). Согласно представленным данным успех терапии выше при применении новых антипсихотиков. Нельзя не сказать о важном значении психообразования для предупреждения рецидивов заболевания (рис. 25). Согласно результатам данного исследования уровень повторных госпитализаций снизился в группах, где родственники больных шизофренией регулярно проходили сеансы (до 8 сессий) психообразования. На рис. 26 я кратко представлю фармакогенетические исследования при нейролептической терапии.
И в заключение доклада подведем основные итоги.
Этиопатогенез
- В патофизиологию шизофрении вовлечен комплекс нейрональных сетей, особенно расположенных в лимбической системе.
- В возникновении макроскопических изменений при шизофрении играют роль генетические, например NRG-1 (Нейрегулин-1), средовые (акушерские осложнения) и, возможно, иммунологические факторы.
- В этиопатогенезе шизофрении, помимо процесса нарушения нейронального развития, имеет место нейродегенеративный процесс.
- Уменьшение размеров головного мозга связано с нарушением синаптической пластичности (микроуровень) и повреждением олигодендроцитов (макроуровень) в результате нарушения развития синапсов и нервных клеток.
Перспективы лечения
- Несомненно, что применение антипсихотиков 1-го поколения при шизофрении не позволяет добиться таких же хороших результатов терапии, как при аффективных психозах.
- Антипсихотики 2-го поколения редко вызывают экстрапирамидную симптоматику и обладают более широким спектром эффективности, что улучшает прогноз.
- Раннее распознавание и лечение шизофрении, так же как и эффективное предотвращение повторных обострений, улучшает прогноз.
- В будущем фармакогенетические методы могут сыграть большую роль при выборе терапии шизофрении.
- Цель будущего состоит в том, чтобы генетические открытия привели к развитию инновационных терапевтических подходов.
Перевод и оформление иллюстраций – д-р .мед. наук Д.С.Данилов
Сведения об авторе:
Х.-Й.Мёллер – проф., зав. каф. психиатрии Университета Людвига-Максимиллиана (Мюнхен, Германия). http://psychiatrie.klinikum.uni-muenchen.de
Список исп. литературыСкрыть список