Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2011
Внезапная сердечная смерть при антипсихотической терапии (обзор иностранной литературы) №03 2011
Номера страниц в выпуске:40-45
Представлен обширный литературный обзор проблем, связанных с внезапной сердечной смертью при антипсихотической терапии. Автор проанализировал более 300 источников, сформулировал ряд рекомендаций профилактического характера.
Резюме. Представлен обширный литературный обзор проблем, связанных с внезапной сердечной смертью при антипсихотической терапии. Автор проанализировал более 300 источников, сформулировал ряд рекомендаций профилактического характера.
Ключевые слова: внезапная сердечная смерть, антипсихотическая терапия.
The sudden cardiac death in antipsychotic therapy (a literature review)
V.P.Volkov
Litvinov Regional psychiatric hospital №1, Tver
Summary. A large literature overview of the sudden cardiac death, due to the antipsychotic therapy has been presented. Author analyzed more that 300 foreign sources and formulated some prophylactic recommendations.
Key words: antipsychotic therapy, sudden cardiac death.
Внезапная смерть (ВС) – это быстро наступившая, неожиданная для окружающих ненасильственная смерть на фоне кажущегося здоровья от фатального медицинского фактора [2]. В настоящее время к ней относят случаи смерти в присутствии свидетелей, наступающей мгновенно или в пределах 1 ч от появления первых острых симптомов (боль в грудной клетке, слабость или чувство усталости, сильное сердцебиение) [2, 14, 66, 129, 215, 235, 260, 264, 266, 298]. Предвестником ВС является неожиданная потеря сознания в течение указанного времени. При этом отсутствуют убедительные данные, в том числе патологоанатомические, позволяющие поставить другой диагноз [2, 190, 199, 216]. Ранее временные рамки, используемые для описания ВС, составляли 24 ч [34, 235].
Трудными для классифицирования остаются эпизоды, случившиеся без свидетелей (такие, как «найден в постели мертвым»). Большинство авторов предлагают относить их также к ВС [2, 46, 199, 216, 264], несмотря на то что зачастую здесь невозможно говорить о времени появления симптомов перед самой смертью и даже о времени смерти вообще. Если очевидцев смерти нет, полагают, что описание случая ВС может быть адекватным, если известно, что у индивида было стабильное соматическое состояние менее чем за 24 ч до смерти без клинических данных о ее причине [2, 46, 199, 216, 264].
Итак, важнейшими дефинициями ВС являются:
Важную роль в посмертной диагностике ВСС, особенно в случаях, когда нет морфологических признаков патологии сердца, играет молекулярная биология (генетические исследования) [66, 190, 234]. Выявляющиеся мутации, обусловливающие функциональные нарушения сердца, часто могут объяснить ВСС пациента [66]. Генетический анализ становится незаменимым орудием в судебной медицине для установления причин ВСС [190] и дает право на соответствующий клинический скрининг живущих родственников умершего [83, 190, 234].
Среди причин ВСС P.Spector (2005 г.) [261] выделяет следующие:
Однако ВСС редко встречается в психиатрических отделениях, в первую очередь, из-за кратковременных периодов наблюдения по сравнению с риском на протяжении всей жизни [2, 184, 228] и составляет примерно лишь 5–7% внутригоспитальной летальности психиатрических стационаров [164, 228].
В этой связи следует отметить известный факт, что вообще смертность среди лиц с психическими расстройствами выше, чем в популяции в целом [2, 44, 85, 111, 201, 207, 237, 287, 298]. Так, стандартизованные коэффициенты смертности вследствие всех причин в 1,7 раза выше среди мужчин и в 1,3 – среди женщин, даже после учета эффекта самоубийства [207, 298]. Этот повышенный риск смерти (исключая случаи смерти вследствие самоубийства) сохраняется для больных шизофренией [2, 11, 36, 92, 111, 145, 207, 240, 251], депрессией [244], а также для пациентов с делирием и деменцией [2]. Стандартизованный коэффициент смертности в 2 раза выше как среди мужчин, так и среди женщин, страдающих шизофренией [111, 207]. Это касается и кардиоваскулярной патологии, при которой также отмечается избыточный показатель смертности у лиц, страдающих шизофренией [2, 36, 97, 102, 109, 171, 201, 235, 237, 251, 298].
При жизни у таких больных повышена частота возникновения аритмий, обмороков, недостаточности сердечной деятельности, сахарного диабета и инсультов [58, 91]. У них же значительно увеличена частота ВС [2, 35, 38, 92, 110, 145, 204].
Этиологические факторы комплексные и включают множественные нарушения соматического здоровья, повышенный показатель факторов риска развития сосудистых заболеваний (курение, малоподвижный образ жизни, ожирение, сахарный диабет) и более низкий (по сравнению с прогнозируемым) показатель пользования медицинской помощью [54, 61, 90, 92, 102, 135, 203, 224, 251, 305]. Однако, как считают N.Abdelmawla и A.Mitchel (2006 г.) [2], сердечно-сосудистые заболевания – это самая серьезная причина указанной избыточной смертности при шизофрении. Подобной точки зрения придерживаются и другие исследователи [34, 85, 91, 132, 153, 229, 251, 306]. Так, I.Kalsekar и соавт. (2003 г.) [132] нашли, что 16% пациентов с шизофренией имеют минимум одно соматическое заболевание, связанное с повышенным риском ВСС. Не следует также недооценивать и другие сопутствующие соматические заболевания, выявляющиеся при шизофрении, по данным D.Jones и соавт. (2004 г.) [126], у 74% больных.
Вторым серьезным фактором риска избыточной смертности у психически больных является прием антипсихотических лекарственных средств [2, 12, 19, 44, 79, 85, 109, 110, 125, 145, 171, 195, 200, 240, 251, 259, 288, 306]. Важную роль играет кумулятивная биодоступная доза нейролептика [12, 109, 287], обусловленная частотой приема препарата и нередко полипрагмазией [2, 3, 99, 162, 259, 287, 308].
В клиническом отношении это серьезная проблема [2, 287]. Например, R.Ganguly и соавт. (2004 г.) [88] выявили, что частота кратковременного применения комбинации лекарственных препаратов среди 31 435 больных шизофренией в США составляет 40%, а длительной полипрагмазии почти 25%. При этом на частоту дозы и полипрагмазию влияют установки психиатра, просьбы медицинских сестер назначить больше лекарственных препаратов и, разумеется, клиническое состояние пациента [68, 120, 295].
Неблагоприятные исходы при одновременном назначении нескольких препаратов зависят и от того, имеет ли лекарственный препарат единственный или множественные пути метаболизма [3, 298, 306, 308]. Лекарственное взаимодействие в системе цитохрома Р450 (CYP), в частности с участием энзима CYP3A4, также является фактором риска ВСС [3, 85, 124, 189, 236, 258, 270, 298, 300, 306].
В целом неблагоприятные реакции между препаратами могут развиваться на уровне ионных каналов или на уровне энзимных систем печени [16, 62, 94, 124, 144, 149, 155, 189, 236, 260, 306, 308]. Вместе с тем следует отметить, что пока нет никаких данных тщательно контролируемых исследований о том, что внутривенное введение антипсихотических препаратов более опасно, чем внутримышечное, или нежели пероральный прием [3, 179, 243].
При введении антипсихотических препаратов во время чрезмерного психофизиологического возбуждения повышается риск внезапного коллаптоидного состояния [235]. В некоторых случаях возникают серьезные нарушения со стороны сердца, но ВСС бывает сравнительно редко, хотя все же встречается [2, 3, 47, 129, 184]. Танатогенез не совсем ясен, однако выдвинуто одно предположение: во время физического стеснения (фиксации) пациента непреднамеренно ограничивающаяся функция дыхания вызывает более выраженное напряжение в сердце, приводя к гипоксии и возбудимости миокарда [3]. Это свидетельствует о том, что при ажитации метод контроля и физического стеснения (фиксации) имеет очень большое значение для профилактики возможной ВСС [3, 204].
Хотя по сравнению с суммарной избыточной смертностью количество случаев смерти, которые можно было бы объяснить приемом лекарственных препаратов, относительно невелико, к ятрогенной смертности следует относиться серьезно, принимая соответствующие меры для ее предотвращения [3].
С начала 60-х годов было опубликовано много сообщений о ВС психически больных, лечившихся нейролептиками [2, 35, 38, 56, 82, 87, 92, 99, 107, 110, 114, 119, 131, 136, 138, 160, 183, 184, 192, 196, 206, 209, 219, 235, 263, 264, 272, 282, 283, 288, 291, 293, 312]. Наиболее приемлемое объяснение этому факту – кардиотоксичность антипсихотиков, особенно при назначении высоких доз [34, 80, 85, 138, 160, 192, 235, 275, 299]. Действительно, среди лиц, получавших нейролептическую терапию по поводу психических заболеваний, частота ВСС значительно выше, чем у пациентов, не принимавших антипсихотических препаратов [44, 49, 71, 79, 92, 113, 117, 125, 145, 151, 169, 184, 195, 200, 210, 223, 224, 236, 263, 280, 287, 288, 291, 306]. Некоторые авторы оценивают это повышение как почти двукратное [33, 92, 102, 195] и даже троекратное [109, 263, 264].
Однако не все исследователи столь категоричны. Так, G.Simpson [257], изучая роль психоэмоционального стресса в генезе ВС среди здорового населения, высказал мнение, что антипсихотики способствуют сокращению ВС благодаря своим протекторным антистрессовым свойствам. В ряде крупных обзоров [201, 235, 236, 270, 298] констатируется, что накопленных данных пока недостаточно, чтобы убедительно доказать причинную связь между приемом нейролептиков и учащением ВС, хотя нет и данных, что такая связь отсутствует.
Сообщения об отдельных клинических случаях являются полезными, указывая на потенциальную проблему, однако оценка степени риска требует проведения крупных экспериментальных или фармакоэпидемиологических исследований [2]. Остановимся несколько подробнее на отдельных наиболее масштабных и солидных научных работах, подтверждающих роль нейролептиков в генезе ВС.
В 1991 г. в Финляндии O.Mehtonen и соавт. [184] опубликовали результаты изучения более 24 тыс. больных, получавших психотропные средства, за 3-летний период. При этом 49 пациентов умерли внезапно, будучи внешне вполне здоровыми. Из них 46 получали фенотиазины, преимущественно (28 пациентов) тиоридазин.
W.Ray и соавт. (2001 г.) [223] провели ретроспективное когортное исследование 500 тыс. пациентов в штате Теннеси (США) в 1988–1993 гг. – до появления атипичных антипсихотических препаратов. Они обнаружили, что риск ВС для индивидов, принимавших типичные нейролептики, в 2,39 раза превышал таковой у тех, кто не получал эти вещества. Также важно, что авторы нашли значительное повышение (более чем в 3,5 раза) указанного риска у лиц, имевших сопутствующую кардиальную патологию.
R.Liperoti и соавт. (2005 г.) [169] изучали применение типичных антипсихотических препаратов в домах инвалидов в шести штатах США. Оно ассоциировалось почти с двукратным повышением риска госпитализации по поводу желудочковых аритмий или остановки сердца, особенно у тех, у кого уже была кардиальная патология.
S.Hennessy и соавт. (2002 г.) [109] ретроспективно изучали частоту случаев остановки сердца и желудочковой аритмии у лиц с леченной шизофренией и в когорте из 90 тыс. человек без шизофрении, составившей контрольную группу, в США за период между 1993 и 1996 гг. Для лечения пациентов использовались такие антипсихотические средства, как клозапин, галоперидол, рисперидон и тиоридазин. Среди лиц, лечившихся по поводу шизофрении, случаев остановки сердца и желудочковой аритмии было больше, чем в контрольной группе.
Однако наиболее сенсационными стали результаты многолетнего исследования группы под руководством W.Ray, опубликованные в 2009 г. [224]. Изучение большого контингента больных, принимавших типичные и атапичные нейролептики, в сравнении с контролем показало, что при антипсихотической терапии наблюдается существенное (примерно в 2 раза) и дозозависимое повышение риска ВСС. При этом по своим побочным кардиотоксическим эффектам атипичные нейролептики в лучшем случае не безопаснее, чем типичные.
Этот вывод произвел эффект разорвавшейся бомбы [166], хотя подобные, но менее масштабные и, видимо, поэтому незаслуженно оставшиеся без должного внимания работы с аналогичными результатами были опубликованы и ранее [5, 195, 290]. Действительно, поскольку связь между приемом типичных антипсихотиков и ВСС четко установлена [63, 81, 109, 165, 169, 223, 232, 263, 264, 305], атипичные нейролептики считались более безопасной лечебной альтернативой [91, 166, 236], а благодаря отсутствию других побочных эффектов (в частности, экстрапирамидных) они быстро стали заменять препараты 1-го поколения в клинической практике [84, 224, 298]. Так, в США число амбулаторных больных, которым выписывались атипичные антипсихотики, удвоилось с 1998 по 2002 гг. [18].
«Новая и удивляющая» [166] информация вызвала многочисленные отклики [33, 49, 102, 125, 166], в том числе резко негативные [166]. Заметим, что именно это и неудивительно, если учесть хотя бы два следующих обстоятельства. Во-первых, 3 из 10 самых продаваемых в мире лекарств – это антипсихотики нового поколения (оланзапин, рисперидон и кветиапин); в 2007 г. сумма их продаж составила 14,5 млрд дол. США [102]. Во-вторых, не является секретом достоверно доказанная возможность искажения информации в пользу современных препаратов в исследованиях, финансируемых заинтересованными фармацевтическими фирмами [6, 193].
Основным, наиболее частым механизмом ВСС, в том числе связанной с приемом антипсихотиков, является развитие тяжелых желудочковых нарушений ритма [2, 3, 7, 19, 28, 49, 75, 93, 136, 140, 183, 224, 229, 241, 260, 264, 266, 291, 298, 302], обусловленных электрической нестабильностью миокарда [69, 85, 93, 214].
Истинное распространение начальных аритмий неизвестно, поскольку обычно проходит несколько минут между коллапсом и оценкой ритма [2]. По данным J.Engdahl и соавт. (2002 г.) [75], записи, полученные во время эпизодов внезапной кардиогенной смерти, демонстрировали желудочковые аритмии примерно в 85% случаев. Наиболее часто (80%) регистрируются тахиаритмии (желудочковые тахикардии), трансформирующиеся в фибрилляцию желудочков [99, 127, 140, 147, 199, 260, 265, 266], реже брадиаритмии, переходящие в асистолию, и еще реже электромеханическая диссоциация [14, 28, 93, 260, 266].
Одним из наиболее опасных видов желудочковых аритмий является так называемая полиморфная желудочковая тахикардия, или «пируэт-тахикардия» (torsade de pointes – TdP), которая часто имеет преходящий характер, но примерно в 1/3 случаев приводит к желудочковой фибрилляции, а у 1 из 10 пациентов вызывает ВС [127, 140, 147, 189, 194, 199, 204, 264]. TdP и ее предиктор – удлиненный интервал Q–Т на электрокардиограмме (ЭКГ) [48, 92, 97, 137, 165, 166, 171, 189, 212, 233, 247, 270, 298] – являются показателями электрической нестабильности миокарда [93, 214].
TdP может быть бессимптомной [3, 235] или проявляться в виде таких симптомов, как головокружение, ощущение пустоты или «легкости» в голове, тошнота и рвота, сильное сердцебиение или обморок [3, 92, 171, 306, 310, 311].
TdP в основном непредсказуема [3, 92], но все же определенные факторы риска можно установить. Среди них: преклонный возраст; женский пол; брадикардия; врожденный синдром удлиненного интервала Q–T (СУИ Q–T); электролитные сдвиги (особенно у больных с нарушениями питания); патология сердца (главным образом гипертрофия левого желудочка, малая фракция его выброса, ишемия миокарда); существенные отклонения от нормы зубца Т; неблагоприятные взаимодействия антипсихотиков с другими лекарствами, прямо или косвенно влияющих на величину интервала Q–T, а также приводящих к брадикардии или нарушающих чувствительность миокарда к катехоламинам; различные мутации генов, кодирующих ионные каналы кардиомиоцитов; стресс, эмоциональные и физические перегрузки, внезапный шок [2, 3, 12, 20, 44, 50, 52, 66, 70, 85, 86, 92, 97, 99, 106, 115, 130, 189, 201, 230, 235, 236, 250, 260, 274, 284, 302, 306, 308, 313].
Как указывают D.Justo и соавт. (2005 г.) [130], женский пол – самый распространенный фактор риска для TdP (71,4%). Причем почти все пациенты, наблюдавшиеся авторами, имели хотя бы один фактор, а у 73% из них было два и более факторов. Подобную картину наблюдали также W.Vieweg и соавт. (2009 г.) [284].
TdP и ВСС описаны при приеме терапевтических доз многих антипсихотических препаратов, особенно галоперидола [77, 104, 117, 148, 183, 188, 192, 236, 255, 296, 306, 312] и тиоридазина [38, 39, 92, 142, 165, 184, 236, 262, 306], а также при передозировке нейролептиков [31, 39, 41, 102, 108, 129, 170, 228, 291]. Обзор публикаций об отдельных случаях приема слишком больших доз антипсихотиков показал, что почти все случаи фатального исхода были связаны с приемом типичных нейролептиков [278]. Большинство случаев лекарственно-индуцированной TdP было при назначении двух и более препаратов и гораздо меньше при монотерапии [306]. TdP – заметная причина смертности при приеме несердечных лекарственных препаратов, в том числе антипсихотиков [64, 67, 226, 232, 264].
При нейролептическом лечении изменения ЭКГ наблюдаются примерно у 25% пациентов [24, 25, 118, 235], преимущественно у лиц с предсуществующей патологией сердца [235, 267, 306]. Чаще всего регистрируются признаки желудочковых аритмий, cвязанных с нарушением процессов реполяризации: удлинение интервала Q–T, расширение комплекса QRS, депрессия сегмента SТ, патологический зубец Т, широкая волна U [9, 13, 22, 25, 31, 56, 65, 82, 159, 220, 235, 236, 294, 298, 307].
В связи с антипсихотическими препаратами из показателей ЭКГ более или менее углубленно изучалось только удлинение интервала Q–T [2]. Все лекарственные средства центрального действия удлиняют интервал Q–T, зачастую клинически значимо, и именно поэтому проблема лекарственно-индуцированного СУИ Q–T в психиатрии стоит наиболее остро [279]. Вместе с тем следует признать, что клинически значимое увеличение интервала Q–T является хотя и грозным, но все же относительно редким осложнением психотропной терапии (8–10% при лечении антипсихотиками [131]).
На ЭКГ интервал Q–T включает периоды деполяризации и реполяризации [3, 31, 99]. Так как его величина обратно пропорциональна частоте сердечного ритма [31], интервал Q–T обычно корректируется с учетом последнего.
В результате получается коррегированный по частоте сердечных сокращений интервал Q–T (Q–Tс) [189]. Для расчета наиболее часто используется формула H.Bazett: Q–Tc=Q–T/√RR [3, 198, 270].
Интервал Q–Tс обычно составляет около 400 мс; величины менее 440 мс считаются нормальными, а значения Q–Tс свыше 450 мс (мужчины) или 460 мс (женщины) свидетельствуют об его удлинении [3, 92, 99, 189]. Таким образом, существует пограничная зона неопределенной значимости [10, 270].
Общепринято, что предельное значение 500 мс указывает на существенно повышенный риск развития таких аритмий, как TdP [30, 92, 175, 189, 197, 246, 247, 292, 298, 306, 309]. Другими словами, интервал Q–Tс является суррогатным маркером риска аритмий, в том числе ятрогенных (так называемых проаритмий) [85, 99, 171, 232, 264, 298, 306, 307]. Прогрессирующее удлинение интервала Q–T на повторных ЭКГ служит предупреждающим сигналом [221], а удлинение интервала Q–Tс на 60 мс и более по сравнению с исходной величиной (до начала приема лекарственных средств) должно вызывать настороженность [50, 99]. Однако есть также мнение о низкой специфичности увеличения Q–Tс для предсказания возможности развития TdP [31, 91, 166, 226, 239, 253].
Все же считается, что чем больше интервал Q–Tс, тем выше риск возникновения TdP либо других серьезных аритмий [2]. По данным А.Montanez и соавт. (2004 г.) [194], у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями удлинение Q–Tс повышало относительный риск ВСС в 2–4 раза. При этом TdP у пациентов с СУИ Q–T ассоциируется с брадикардией и перебоями сердечного ритма [260].
Полученные данные свидетельствуют о том, что 5–10% лиц, у которых лекарственные препараты вызывают TdP, имеют скрытые мутации в одном из генов, ответственных за врожденный СУИ Q–T [59, 70, 76, 92, 174, 242, 264, 297, 298].
Напротив, в серии многочисленных публикаций доказывается связь между назначением антипсихотиков и СУИ Q–T, TdP и ВСС [2, 35, 38, 79, 92, 110, 184, 204, 235, 263, 278, 282].
По-видимому, правы те исследователи, которые полагают, что вероятность перехода эффекта удлинения интервала Q–T в аритмию мультифакторна, т.е. для появления аритмии нужна комбинация ряда условий [274, 306]. Так, например, S.Thomas (1994 г.) [274] считает, что подобная вероятность связана с присутствием одного или двух из следующих факторов:
Психотропные препараты могут воздействовать на интервал Q–T посредством блокады ионных каналов (особенно натриевых и кальциевых) [298], замедляя деполяризацию [2, 40, 247, 249, 298]. Медленная деполяризация приводит к умеренному удлинению интервала QRS, увеличивая тем самым и интервал Q–T. Подобные изменения не ассоциируются с ВСС у индивидов, ранее не страдавших сердечной патологией [2, 92]. С другой стороны, в процессе реполяризации участвуют натрий, кальций и калий [92]. В отклонениях интервала Q–T, вызываемых лекарственными препаратами, чаще всего задействованы каналы быстрого калиевого тока (ІКr) [12, 20, 40, 74, 92, 140, 247, 249, 260, 264, 280, 306], кодируемые геном human ether-a-go-go-related (HERG) [40, 59, 74, 242, 247, 249, 264, 268, 280, 298, 302, 306]. Многие антипсихотики блокируют IKr, в том числе и на генетическом уровне [12, 136, 226, 231, 232, 242, 264, 268, 280, 297, 298, 301], и замедляют реполяризацию [33, 99, 103, 143, 224, 236, 242, 298], что приводит к удлинению сегмента ST и зубца Т, а следовательно, интервала Q–Tс [33, 99, 103, 227, 274, 280]. Таким образом, нейролептики способны блокировать быстрые калиевые HERG-каналы (Ikr), натриевые каналы и кальциевые каналы L-типа, вызывая функциональную недостаточность всех ионных каналов сердца [57, 152, 205]. Поэтому эти лекарственные препараты могут приводить к развитию TdP и наступлению ВСС у кажущихся здоровыми взрослых [19, 92, 105, 145, 224, 232, 280, 297].
Однако H.Tie и соавт. (2000 г.) [276] не обнаружили четкой корреляции между лекарственно-индуцированным блоком ионных калиевых каналов (ІКr) и риском ВСС у пациентов с ятрогенным СУИ Q–T.
Антипсихотики и их метаболиты могут иметь избирательный эффект в отношении ионных каналов, регулирующих величину интервала Q–T, причем важно, что склонность вызывать СУИ Q–T и проаритмии у различных нейролептических средств разная [78, 99, 103, 106, 235, 298].
Если пациент принимает лекарственный препарат, влияющий на интервал Q–T, время измерения относительно времени, в которое вводилось лекарство, может влиять на длительность интервала из-за изменения концентрации вещества в плазме крови. Оптимально интервал Q–T следует измерять в течение 30–60 мин при максимальной концентрации препарата в плазме [15].
Другой потенциальный механизм развития аритмий может быть связан с дисбалансом вегетативных воздействий на сердце [7, 185, 228, 236, 260, 264, 314]. Известно, что при шизофрении наблюдается высокий уровень плазменного норадреналина [32, 60]. При этом вполне возможно, что индуцированное антипсихотиками повышение аритмогенного риска может быть обусловлено лекарственной блокадой процесса обратного захвата этого вещества [289].
Препараты, угнетающие указанный процесс, могут усиливать влияние на миокард спонтанно повышенной симпатической активности при шизофрении [298]. Напротив, увеличение уровня серотонина, который вызывает редукцию симпатической активности [27], ведет к защитному повышению порога чувствительности сердца, как для появления экстрасистол, так и для развития желудочковой фибрилляции, что показано на многих экспериментальных моделях [161, 176, 219, 281].
Однако адренергическая стимуляция ассоциируется с противоположным эффектом в отношении риска аритмий за счет ускорения сердечного ритма и частичной ингибиции медленных кальциевых каналов. В то же время повышенная мобилизация кальция, вызванная симпатической активностью, наоборот, увеличивает аритмогенный риск [298]. Результирующий эффект этих двух противоположных механизмов адренергической стимуляции будет зависеть как от состояния миокарда, так и от изменений сердечного ритма [37, 122, 210, 286].
Вагусный (парасимпатический) эффект в отношении сердца прямо противоположен симпатическому и ведет к редукции аритмогенеза и урежению сердечного ритма [298].
Как показали многочисленные исследования, прием антипсихотических препаратов приводит у части пациентов к заметному удлинению интервала Q–T [12, 39, 50, 103, 133, 168, 171, 206, 227, 238, 260, 270, 291, 298], особенно у пожилых [172], как правило, дозозависимому [227, 255, 298]. Так, J.Warner и соавт. (1996 г.) [291] обнаружили этот феномен у 23% больных шизофренией по сравнению с 2% среди участников контрольной группы, а P.Alvarez и J.Pahissa (2000 г.) [12] – у 8%. В исследовании J.Reilly и соавт. (2000 г.) [227] дозозависимое удлинение Q–Tс было установлено у 8% лиц, принимавших нейролептики, и у 15% тех, кто получал их в комбинации с антидепрессантами. О неблагоприятном взаимодействии этих групп лекарств известно и из других источников [89, 236, 270, 284]. При нейролептической терапии Т.Sadanaga и соавт. (2004 г.) [238] выявили Q–Tс более 460 мс у 14% больных. U.Kang и соавт. (2000 г.) [133] сообщили, что у 13 из 54 пациентов, лечившихся клозапином, впервые появились отклонения на ЭКГ с увеличением Q–Tс, зависящим от дозы. C.Lin и соавт. (2004 г.) [168] сравнили ЭКГ у 412 стационарных пациентов, принимающих антипсихотические препараты по поводу шизофрении, и у 138 участников контрольной группы. Значимыми предикторами удлинения Q–Tс были: преклонный возраст, женский пол и повышенные дозы клозапина, хлорпромазина, тиоридазина и сульпирида. В проспективном исследовании Е.Harrigan и соавт. (2004 г.) [103] при назначении галоперидола, тиоридазина, зипразидона, кветиапина, оланзапина либо рисперидона средние значения Q–Tс были увеличены, но не превышали 500 мс у каждого индивида. Аналогичные сведения сообщают P.Alvarez и J.Pahissa (2000 г.) [12].
Удлинение интервала Q–Tс описано также при применении галоперидола и дроперидола [12, 21, 77, 87, 92, 98, 262], пимозида [12, 81, 87, 146, 171, 235], сультоприда [157, 235], перфеназина и трифлуоперазина [235], сертиндола [5, 12, 26, 92, 171, 211].
Сравнение средних значений Q–Tс при приеме максимальных терапевтических доз различных антипсихотиков показало, что тиоридазин удлиняет Q–Tс на 35,6 мс, зипразидон – на 20,3 мс, кветиапин – на 14,5 мс, рисперидон – на 9,1 мс, оланзапин – на 6,8 мс, галоперидол – на 4,7 мс [78, 212, 262]. При этом частота удлинения интервала Q–Tс и развитие проаритмий имеет дозозависимый характер [223, 236, 291].
Объединенные данные четырех рандомизированных клинических испытаний, охватывающих 2700 пациентов, свидетельствуют о том, что оланзапин не вызывал каких-либо отклонений ЭКГ от нормы [42].
В сообщениях об отдельных клинических случаях, в которых появление сердечных аритмий связывали с приемом антипсихотических препаратов, речь шла о тиоридазине [39, 73, 92, 109, 165, 262], пимозиде [51, 92, 212], сульпириде, дроперидоле, галоперидоле [92, 104, 121, 148, 262], сертиндоле [53, 92], рисперидоне [109, 272, 304], зипразидоне [4, 107], кветиапине [283], мезоридазине [92], клозапине [5, 101, 113, 141, 225, 262].
Интересны подмеченные особенности действия отдельных препаратов. Так, описаны TdP и ВСС при назначении клозапина в терапевтических дозах даже у соматически здоровых пациентов [113]. Прием клозапина связан также с развитием потенциально фатального миокардита и дилатационной кардиомиопатии у соматически здоровых молодых лиц, страдающих шизофренией [17, 43, 55, 101, 141, 163, 166, 171, 173, 181, 186, 213, 235, 269, 298, 299]. С 1980 г. поступили сообщения более чем о 200 случаях миокардита у больных, принимавших клозапин, минимум 50 человек умерли [2, 101, 123, 167, 181, 187, 299]. В некоторых сериях около половины случаев вызванного клозапином миокардита заканчивались смертью, а также примерно 1/4 этих лиц умирали внезапно [2]. За этот же период описано более 170 случаев «клозапиновой» дилатационной кардиомиопатии (из них 32 фатальных) [141, 156, 163, 173, 269, 299].
В целом, по данным I.Modai и соавт. (2000 г.) [191], риск ВСС при приеме клозапина повышается в 4 раза.
Данные о зипразидоне противоречивы. По мнению одних авторов [29, 78, 92, 100, 109], под влиянием зипразидона интервал Q–T увеличивается. Другие исследователи [262, 278, 306] считают, что этот препарат, хотя и вызывает аритмии, очень редко удлиняет интервал Q–T.
Напротив, дроперидол, часто приводящий к появлению СУИ Q–T [227], редко является причиной ВСС [72, 92, 134]. Данные о явно низком риске ВСС при приеме дроперидола и некоторых других лекарственных препаратов, которые четко удлиняют интервал Q–T, еще предстоит полностью объяснить [2]. Одна из возможных версий – степень их проникновения в сердце [277].
Не все пока ясно и в отношении амисульпирида. По данным одних авторов [5], прием препарата не вызывает СУИ Q–T, другие [208, 262] регистрировали этот феномен в своих исследованиях.
В противоположность этому достоверное удлинение интервала Q–T описано при применении сертиндола [5, 23, 26], поэтому еще в 1998 г. маркетинг препарата был приостановлен [53].
Арипипразол, оланзапин, сульпирид и зотепин не изменяют интервал Q–T и не связаны с повышенным риском ВСС [3, 5, 92, 189, 262]. Также отрицается возможность ВСС при использовании кветиапина и рисперидона [92, 189, 306], хотя были сообщения о причастности последнего к СУИ Q–T [303] и ВСС [222]. Есть также сведения о том, что и кветиапин удлиняет интервал Q–T [262], особенно при передозировке [154], и что даже и при низких дозах он может вызвать развитие TdP [130].
«Классический» антипсихотик – хлорпромазин, особенно в больших дозах, может приводить к развитию желудочковых тахикардий и TdP [113], но риск ВСС при его применении увеличивается незначительно [263]. Кроме проаритмий, хлорпромазин вызывает кардиомиопатию, непосредственно действуя на сердце, в частности через экспрессию его генов [241]. Не исключается и опосредованное влияние препарата на миокард путем ингибирования белка кальмодулина, связывающего внутриклеточный кальций [85, 116], что приводит к нарушению регуляции синтеза протеинов миокарда, структуральному повреждению кардиомиоцитов и к развитию токсической кардиомиопатии и миокардита [85, 116, 254].
В последнее время появились разнообразные методические рекомендации на тему контроля соматического здоровья лиц, которым назначены антипсихотические препараты [177, 271, 306, 308]. Прежде всего, необходимо тщательно контролировать кумулятивную дозу всех получаемых пациентом антипсихотических препаратов, включая те, которые вводятся в случае необходимости, пересчитывая ее в хлорпромазиновый или в галоперидоловый эквивалент [3].
Результаты мониторинга состояния сердца следует оценивать в контексте общего состояния здоровья, в особенности возможных нарушений обмена [3, 106, 145, 200, 236, 270]. В частности, V.Frimas и соавт. (2008 г.) [86] считают наиболее серьезными показателями, отражающими риск развития ВСС при нейролептической терапии, следующие: удлинение Q–T, брадикардию и гипокалиемию. Кроме того, известно, что гипомагниемия препятствует реполяризации желудочков [3].
Больные, у которых уже диагностировано заболевание сердца или выявляются факторы риска его возникновения, нуждаются в усиленном контроле их соматического состояния [3, 85, 91, 236, 306].
Перед назначением антипсихотических препаратов следует сделать ЭКГ [3, 33, 85, 86, 92, 166, 180, 245, 298, 306, 308] и регулярно повторять ЭКГ-исследование по ходу лечения [33, 44, 86, 166, 180, 200, 245, 270, 308]. Необходимо контролировать концентрацию электролитов в сыворотке крови у пациентов, которым решено назначить антипсихотические препараты [10, 81, 85, 200, 236, 308]. Aгентство по контролю лекарственных средств и Комитет по безопасности лекарственных средств (Великобритания) (2001 г.) [180] рекомендуют проводить повторные ЭКГ-исследования и анализы крови на содержание электролитов после каждого повышения дозы нейролептиков и через каждые 6 мес лечения. Аналогичные установки дают и соответствующие французские официальные органы [86], а также британская Королевская комиссия психиатров [236]. При этом предлагается составлять протокол мониторирования по унифицированной схеме. Однако хотя подобная методика достаточно проста, внедрение ее в широкую клиническую практику оказалось весьма затруднительным [86].
Тем не менее, несмотря на известные трудности, обеспечение безопасности сердца должно стать неотъемлемой частью клинической работы [3]. Необходим системный подход с разделением пациентов на группы по имеющейся у них длительности интервала Q–T [308].
Выбор антипсихотиков для каждого пациента должен быть строго индивидуальным [12, 100, 189, 206, 235, 270, 306, 308] исходя из соотношения пользы препарата для больного и опасности его побочных эффектов [3, 92, 99, 171, 200, 235, 236, 245, 306].
A.Herxheimer и D.Healy (2000 г.) [110], а также D.Taylor (2003 г.) [270] и J.Lieberman и соавт. (2010 г.) [166] рекомендуют избегать высоких доз нейролептиков и проводить лечение в режиме монотерапии, исключающей возможные неблагоприятные метаболические взаимодействия препаратов.
Основная рекомендация, которую дают N.Abdelmawla и A.Mitchel (2006 г.) [3], – применять профилактическую стратегию, которая обычно бывает результативной, даже если абсолютный риск серьезных осложнений со стороны сердца невелик. Соответствующая осведомленность об этом риске поможет удерживать количество случаев ВС, вызванной антипсихотическими препаратами, на минимальном уровне [3, 106, 130, 306].
Ключевые слова: внезапная сердечная смерть, антипсихотическая терапия.
The sudden cardiac death in antipsychotic therapy (a literature review)
V.P.Volkov
Litvinov Regional psychiatric hospital №1, Tver
Summary. A large literature overview of the sudden cardiac death, due to the antipsychotic therapy has been presented. Author analyzed more that 300 foreign sources and formulated some prophylactic recommendations.
Key words: antipsychotic therapy, sudden cardiac death.
Внезапная смерть (ВС) – это быстро наступившая, неожиданная для окружающих ненасильственная смерть на фоне кажущегося здоровья от фатального медицинского фактора [2]. В настоящее время к ней относят случаи смерти в присутствии свидетелей, наступающей мгновенно или в пределах 1 ч от появления первых острых симптомов (боль в грудной клетке, слабость или чувство усталости, сильное сердцебиение) [2, 14, 66, 129, 215, 235, 260, 264, 266, 298]. Предвестником ВС является неожиданная потеря сознания в течение указанного времени. При этом отсутствуют убедительные данные, в том числе патологоанатомические, позволяющие поставить другой диагноз [2, 190, 199, 216]. Ранее временные рамки, используемые для описания ВС, составляли 24 ч [34, 235].
Трудными для классифицирования остаются эпизоды, случившиеся без свидетелей (такие, как «найден в постели мертвым»). Большинство авторов предлагают относить их также к ВС [2, 46, 199, 216, 264], несмотря на то что зачастую здесь невозможно говорить о времени появления симптомов перед самой смертью и даже о времени смерти вообще. Если очевидцев смерти нет, полагают, что описание случая ВС может быть адекватным, если известно, что у индивида было стабильное соматическое состояние менее чем за 24 ч до смерти без клинических данных о ее причине [2, 46, 199, 216, 264].
Итак, важнейшими дефинициями ВС являются:
- ненасильственный ее характер, что исключает суицид, убийство или несчастный случай [2, 129, 235];
- неожиданность, так как предшествующее состояние здоровья умершего не внушало опасений [2, 45, 46, 150, 199, 216, 235, 260, 264, 266];
- необъяснимость, так как ни клинические исследования, ни данные аутопсии часто не в состоянии определить ее вероятную причину [2, 45, 71, 83, 112, 129, 158, 164, 178, 190, 228, 235, 241]. Следует заметить, что это определение ВС несет на себе некоторый отпечаток двойственности и субъективизма, что, однако, неизбежно [235]. Так, определение вероятной причины смерти на аутопсии зависит в определенной степени от опыта и точки зрения каждого патолога [235].
Важную роль в посмертной диагностике ВСС, особенно в случаях, когда нет морфологических признаков патологии сердца, играет молекулярная биология (генетические исследования) [66, 190, 234]. Выявляющиеся мутации, обусловливающие функциональные нарушения сердца, часто могут объяснить ВСС пациента [66]. Генетический анализ становится незаменимым орудием в судебной медицине для установления причин ВСС [190] и дает право на соответствующий клинический скрининг живущих родственников умершего [83, 190, 234].
Среди причин ВСС P.Spector (2005 г.) [261] выделяет следующие:
- поражение коронарных артерий;
- ишемическая кардиомиопатия;
- неишемическая кардиомиопатия;
- гипертрофическая кардиомиопатия;
- аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия;
- сотрясение сердца;
- саркоидоз;
- амилоидоз;
- миокардит;
- порок клапанов сердца;
- врожденное заболевание сердца;
- опухоли сердца;
- синдром удлиненного интервала Q–T;
- синдром Бругада;
- синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта;
- нарушения электролитного равновесия;
- тиреотоксикоз;
- проаритмия вследствие приема антиаритмических веществ;
- кокаин.
Однако ВСС редко встречается в психиатрических отделениях, в первую очередь, из-за кратковременных периодов наблюдения по сравнению с риском на протяжении всей жизни [2, 184, 228] и составляет примерно лишь 5–7% внутригоспитальной летальности психиатрических стационаров [164, 228].
В этой связи следует отметить известный факт, что вообще смертность среди лиц с психическими расстройствами выше, чем в популяции в целом [2, 44, 85, 111, 201, 207, 237, 287, 298]. Так, стандартизованные коэффициенты смертности вследствие всех причин в 1,7 раза выше среди мужчин и в 1,3 – среди женщин, даже после учета эффекта самоубийства [207, 298]. Этот повышенный риск смерти (исключая случаи смерти вследствие самоубийства) сохраняется для больных шизофренией [2, 11, 36, 92, 111, 145, 207, 240, 251], депрессией [244], а также для пациентов с делирием и деменцией [2]. Стандартизованный коэффициент смертности в 2 раза выше как среди мужчин, так и среди женщин, страдающих шизофренией [111, 207]. Это касается и кардиоваскулярной патологии, при которой также отмечается избыточный показатель смертности у лиц, страдающих шизофренией [2, 36, 97, 102, 109, 171, 201, 235, 237, 251, 298].
При жизни у таких больных повышена частота возникновения аритмий, обмороков, недостаточности сердечной деятельности, сахарного диабета и инсультов [58, 91]. У них же значительно увеличена частота ВС [2, 35, 38, 92, 110, 145, 204].
Этиологические факторы комплексные и включают множественные нарушения соматического здоровья, повышенный показатель факторов риска развития сосудистых заболеваний (курение, малоподвижный образ жизни, ожирение, сахарный диабет) и более низкий (по сравнению с прогнозируемым) показатель пользования медицинской помощью [54, 61, 90, 92, 102, 135, 203, 224, 251, 305]. Однако, как считают N.Abdelmawla и A.Mitchel (2006 г.) [2], сердечно-сосудистые заболевания – это самая серьезная причина указанной избыточной смертности при шизофрении. Подобной точки зрения придерживаются и другие исследователи [34, 85, 91, 132, 153, 229, 251, 306]. Так, I.Kalsekar и соавт. (2003 г.) [132] нашли, что 16% пациентов с шизофренией имеют минимум одно соматическое заболевание, связанное с повышенным риском ВСС. Не следует также недооценивать и другие сопутствующие соматические заболевания, выявляющиеся при шизофрении, по данным D.Jones и соавт. (2004 г.) [126], у 74% больных.
Вторым серьезным фактором риска избыточной смертности у психически больных является прием антипсихотических лекарственных средств [2, 12, 19, 44, 79, 85, 109, 110, 125, 145, 171, 195, 200, 240, 251, 259, 288, 306]. Важную роль играет кумулятивная биодоступная доза нейролептика [12, 109, 287], обусловленная частотой приема препарата и нередко полипрагмазией [2, 3, 99, 162, 259, 287, 308].
В клиническом отношении это серьезная проблема [2, 287]. Например, R.Ganguly и соавт. (2004 г.) [88] выявили, что частота кратковременного применения комбинации лекарственных препаратов среди 31 435 больных шизофренией в США составляет 40%, а длительной полипрагмазии почти 25%. При этом на частоту дозы и полипрагмазию влияют установки психиатра, просьбы медицинских сестер назначить больше лекарственных препаратов и, разумеется, клиническое состояние пациента [68, 120, 295].
Неблагоприятные исходы при одновременном назначении нескольких препаратов зависят и от того, имеет ли лекарственный препарат единственный или множественные пути метаболизма [3, 298, 306, 308]. Лекарственное взаимодействие в системе цитохрома Р450 (CYP), в частности с участием энзима CYP3A4, также является фактором риска ВСС [3, 85, 124, 189, 236, 258, 270, 298, 300, 306].
В целом неблагоприятные реакции между препаратами могут развиваться на уровне ионных каналов или на уровне энзимных систем печени [16, 62, 94, 124, 144, 149, 155, 189, 236, 260, 306, 308]. Вместе с тем следует отметить, что пока нет никаких данных тщательно контролируемых исследований о том, что внутривенное введение антипсихотических препаратов более опасно, чем внутримышечное, или нежели пероральный прием [3, 179, 243].
При введении антипсихотических препаратов во время чрезмерного психофизиологического возбуждения повышается риск внезапного коллаптоидного состояния [235]. В некоторых случаях возникают серьезные нарушения со стороны сердца, но ВСС бывает сравнительно редко, хотя все же встречается [2, 3, 47, 129, 184]. Танатогенез не совсем ясен, однако выдвинуто одно предположение: во время физического стеснения (фиксации) пациента непреднамеренно ограничивающаяся функция дыхания вызывает более выраженное напряжение в сердце, приводя к гипоксии и возбудимости миокарда [3]. Это свидетельствует о том, что при ажитации метод контроля и физического стеснения (фиксации) имеет очень большое значение для профилактики возможной ВСС [3, 204].
Хотя по сравнению с суммарной избыточной смертностью количество случаев смерти, которые можно было бы объяснить приемом лекарственных препаратов, относительно невелико, к ятрогенной смертности следует относиться серьезно, принимая соответствующие меры для ее предотвращения [3].
С начала 60-х годов было опубликовано много сообщений о ВС психически больных, лечившихся нейролептиками [2, 35, 38, 56, 82, 87, 92, 99, 107, 110, 114, 119, 131, 136, 138, 160, 183, 184, 192, 196, 206, 209, 219, 235, 263, 264, 272, 282, 283, 288, 291, 293, 312]. Наиболее приемлемое объяснение этому факту – кардиотоксичность антипсихотиков, особенно при назначении высоких доз [34, 80, 85, 138, 160, 192, 235, 275, 299]. Действительно, среди лиц, получавших нейролептическую терапию по поводу психических заболеваний, частота ВСС значительно выше, чем у пациентов, не принимавших антипсихотических препаратов [44, 49, 71, 79, 92, 113, 117, 125, 145, 151, 169, 184, 195, 200, 210, 223, 224, 236, 263, 280, 287, 288, 291, 306]. Некоторые авторы оценивают это повышение как почти двукратное [33, 92, 102, 195] и даже троекратное [109, 263, 264].
Однако не все исследователи столь категоричны. Так, G.Simpson [257], изучая роль психоэмоционального стресса в генезе ВС среди здорового населения, высказал мнение, что антипсихотики способствуют сокращению ВС благодаря своим протекторным антистрессовым свойствам. В ряде крупных обзоров [201, 235, 236, 270, 298] констатируется, что накопленных данных пока недостаточно, чтобы убедительно доказать причинную связь между приемом нейролептиков и учащением ВС, хотя нет и данных, что такая связь отсутствует.
Сообщения об отдельных клинических случаях являются полезными, указывая на потенциальную проблему, однако оценка степени риска требует проведения крупных экспериментальных или фармакоэпидемиологических исследований [2]. Остановимся несколько подробнее на отдельных наиболее масштабных и солидных научных работах, подтверждающих роль нейролептиков в генезе ВС.
В 1991 г. в Финляндии O.Mehtonen и соавт. [184] опубликовали результаты изучения более 24 тыс. больных, получавших психотропные средства, за 3-летний период. При этом 49 пациентов умерли внезапно, будучи внешне вполне здоровыми. Из них 46 получали фенотиазины, преимущественно (28 пациентов) тиоридазин.
W.Ray и соавт. (2001 г.) [223] провели ретроспективное когортное исследование 500 тыс. пациентов в штате Теннеси (США) в 1988–1993 гг. – до появления атипичных антипсихотических препаратов. Они обнаружили, что риск ВС для индивидов, принимавших типичные нейролептики, в 2,39 раза превышал таковой у тех, кто не получал эти вещества. Также важно, что авторы нашли значительное повышение (более чем в 3,5 раза) указанного риска у лиц, имевших сопутствующую кардиальную патологию.
R.Liperoti и соавт. (2005 г.) [169] изучали применение типичных антипсихотических препаратов в домах инвалидов в шести штатах США. Оно ассоциировалось почти с двукратным повышением риска госпитализации по поводу желудочковых аритмий или остановки сердца, особенно у тех, у кого уже была кардиальная патология.
S.Hennessy и соавт. (2002 г.) [109] ретроспективно изучали частоту случаев остановки сердца и желудочковой аритмии у лиц с леченной шизофренией и в когорте из 90 тыс. человек без шизофрении, составившей контрольную группу, в США за период между 1993 и 1996 гг. Для лечения пациентов использовались такие антипсихотические средства, как клозапин, галоперидол, рисперидон и тиоридазин. Среди лиц, лечившихся по поводу шизофрении, случаев остановки сердца и желудочковой аритмии было больше, чем в контрольной группе.
Однако наиболее сенсационными стали результаты многолетнего исследования группы под руководством W.Ray, опубликованные в 2009 г. [224]. Изучение большого контингента больных, принимавших типичные и атапичные нейролептики, в сравнении с контролем показало, что при антипсихотической терапии наблюдается существенное (примерно в 2 раза) и дозозависимое повышение риска ВСС. При этом по своим побочным кардиотоксическим эффектам атипичные нейролептики в лучшем случае не безопаснее, чем типичные.
Этот вывод произвел эффект разорвавшейся бомбы [166], хотя подобные, но менее масштабные и, видимо, поэтому незаслуженно оставшиеся без должного внимания работы с аналогичными результатами были опубликованы и ранее [5, 195, 290]. Действительно, поскольку связь между приемом типичных антипсихотиков и ВСС четко установлена [63, 81, 109, 165, 169, 223, 232, 263, 264, 305], атипичные нейролептики считались более безопасной лечебной альтернативой [91, 166, 236], а благодаря отсутствию других побочных эффектов (в частности, экстрапирамидных) они быстро стали заменять препараты 1-го поколения в клинической практике [84, 224, 298]. Так, в США число амбулаторных больных, которым выписывались атипичные антипсихотики, удвоилось с 1998 по 2002 гг. [18].
«Новая и удивляющая» [166] информация вызвала многочисленные отклики [33, 49, 102, 125, 166], в том числе резко негативные [166]. Заметим, что именно это и неудивительно, если учесть хотя бы два следующих обстоятельства. Во-первых, 3 из 10 самых продаваемых в мире лекарств – это антипсихотики нового поколения (оланзапин, рисперидон и кветиапин); в 2007 г. сумма их продаж составила 14,5 млрд дол. США [102]. Во-вторых, не является секретом достоверно доказанная возможность искажения информации в пользу современных препаратов в исследованиях, финансируемых заинтересованными фармацевтическими фирмами [6, 193].
Основным, наиболее частым механизмом ВСС, в том числе связанной с приемом антипсихотиков, является развитие тяжелых желудочковых нарушений ритма [2, 3, 7, 19, 28, 49, 75, 93, 136, 140, 183, 224, 229, 241, 260, 264, 266, 291, 298, 302], обусловленных электрической нестабильностью миокарда [69, 85, 93, 214].
Истинное распространение начальных аритмий неизвестно, поскольку обычно проходит несколько минут между коллапсом и оценкой ритма [2]. По данным J.Engdahl и соавт. (2002 г.) [75], записи, полученные во время эпизодов внезапной кардиогенной смерти, демонстрировали желудочковые аритмии примерно в 85% случаев. Наиболее часто (80%) регистрируются тахиаритмии (желудочковые тахикардии), трансформирующиеся в фибрилляцию желудочков [99, 127, 140, 147, 199, 260, 265, 266], реже брадиаритмии, переходящие в асистолию, и еще реже электромеханическая диссоциация [14, 28, 93, 260, 266].
Одним из наиболее опасных видов желудочковых аритмий является так называемая полиморфная желудочковая тахикардия, или «пируэт-тахикардия» (torsade de pointes – TdP), которая часто имеет преходящий характер, но примерно в 1/3 случаев приводит к желудочковой фибрилляции, а у 1 из 10 пациентов вызывает ВС [127, 140, 147, 189, 194, 199, 204, 264]. TdP и ее предиктор – удлиненный интервал Q–Т на электрокардиограмме (ЭКГ) [48, 92, 97, 137, 165, 166, 171, 189, 212, 233, 247, 270, 298] – являются показателями электрической нестабильности миокарда [93, 214].
TdP может быть бессимптомной [3, 235] или проявляться в виде таких симптомов, как головокружение, ощущение пустоты или «легкости» в голове, тошнота и рвота, сильное сердцебиение или обморок [3, 92, 171, 306, 310, 311].
TdP в основном непредсказуема [3, 92], но все же определенные факторы риска можно установить. Среди них: преклонный возраст; женский пол; брадикардия; врожденный синдром удлиненного интервала Q–T (СУИ Q–T); электролитные сдвиги (особенно у больных с нарушениями питания); патология сердца (главным образом гипертрофия левого желудочка, малая фракция его выброса, ишемия миокарда); существенные отклонения от нормы зубца Т; неблагоприятные взаимодействия антипсихотиков с другими лекарствами, прямо или косвенно влияющих на величину интервала Q–T, а также приводящих к брадикардии или нарушающих чувствительность миокарда к катехоламинам; различные мутации генов, кодирующих ионные каналы кардиомиоцитов; стресс, эмоциональные и физические перегрузки, внезапный шок [2, 3, 12, 20, 44, 50, 52, 66, 70, 85, 86, 92, 97, 99, 106, 115, 130, 189, 201, 230, 235, 236, 250, 260, 274, 284, 302, 306, 308, 313].
Как указывают D.Justo и соавт. (2005 г.) [130], женский пол – самый распространенный фактор риска для TdP (71,4%). Причем почти все пациенты, наблюдавшиеся авторами, имели хотя бы один фактор, а у 73% из них было два и более факторов. Подобную картину наблюдали также W.Vieweg и соавт. (2009 г.) [284].
TdP и ВСС описаны при приеме терапевтических доз многих антипсихотических препаратов, особенно галоперидола [77, 104, 117, 148, 183, 188, 192, 236, 255, 296, 306, 312] и тиоридазина [38, 39, 92, 142, 165, 184, 236, 262, 306], а также при передозировке нейролептиков [31, 39, 41, 102, 108, 129, 170, 228, 291]. Обзор публикаций об отдельных случаях приема слишком больших доз антипсихотиков показал, что почти все случаи фатального исхода были связаны с приемом типичных нейролептиков [278]. Большинство случаев лекарственно-индуцированной TdP было при назначении двух и более препаратов и гораздо меньше при монотерапии [306]. TdP – заметная причина смертности при приеме несердечных лекарственных препаратов, в том числе антипсихотиков [64, 67, 226, 232, 264].
При нейролептическом лечении изменения ЭКГ наблюдаются примерно у 25% пациентов [24, 25, 118, 235], преимущественно у лиц с предсуществующей патологией сердца [235, 267, 306]. Чаще всего регистрируются признаки желудочковых аритмий, cвязанных с нарушением процессов реполяризации: удлинение интервала Q–T, расширение комплекса QRS, депрессия сегмента SТ, патологический зубец Т, широкая волна U [9, 13, 22, 25, 31, 56, 65, 82, 159, 220, 235, 236, 294, 298, 307].
В связи с антипсихотическими препаратами из показателей ЭКГ более или менее углубленно изучалось только удлинение интервала Q–T [2]. Все лекарственные средства центрального действия удлиняют интервал Q–T, зачастую клинически значимо, и именно поэтому проблема лекарственно-индуцированного СУИ Q–T в психиатрии стоит наиболее остро [279]. Вместе с тем следует признать, что клинически значимое увеличение интервала Q–T является хотя и грозным, но все же относительно редким осложнением психотропной терапии (8–10% при лечении антипсихотиками [131]).
На ЭКГ интервал Q–T включает периоды деполяризации и реполяризации [3, 31, 99]. Так как его величина обратно пропорциональна частоте сердечного ритма [31], интервал Q–T обычно корректируется с учетом последнего.
В результате получается коррегированный по частоте сердечных сокращений интервал Q–T (Q–Tс) [189]. Для расчета наиболее часто используется формула H.Bazett: Q–Tc=Q–T/√RR [3, 198, 270].
Интервал Q–Tс обычно составляет около 400 мс; величины менее 440 мс считаются нормальными, а значения Q–Tс свыше 450 мс (мужчины) или 460 мс (женщины) свидетельствуют об его удлинении [3, 92, 99, 189]. Таким образом, существует пограничная зона неопределенной значимости [10, 270].
Общепринято, что предельное значение 500 мс указывает на существенно повышенный риск развития таких аритмий, как TdP [30, 92, 175, 189, 197, 246, 247, 292, 298, 306, 309]. Другими словами, интервал Q–Tс является суррогатным маркером риска аритмий, в том числе ятрогенных (так называемых проаритмий) [85, 99, 171, 232, 264, 298, 306, 307]. Прогрессирующее удлинение интервала Q–T на повторных ЭКГ служит предупреждающим сигналом [221], а удлинение интервала Q–Tс на 60 мс и более по сравнению с исходной величиной (до начала приема лекарственных средств) должно вызывать настороженность [50, 99]. Однако есть также мнение о низкой специфичности увеличения Q–Tс для предсказания возможности развития TdP [31, 91, 166, 226, 239, 253].
Все же считается, что чем больше интервал Q–Tс, тем выше риск возникновения TdP либо других серьезных аритмий [2]. По данным А.Montanez и соавт. (2004 г.) [194], у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями удлинение Q–Tс повышало относительный риск ВСС в 2–4 раза. При этом TdP у пациентов с СУИ Q–T ассоциируется с брадикардией и перебоями сердечного ритма [260].
Полученные данные свидетельствуют о том, что 5–10% лиц, у которых лекарственные препараты вызывают TdP, имеют скрытые мутации в одном из генов, ответственных за врожденный СУИ Q–T [59, 70, 76, 92, 174, 242, 264, 297, 298].
Напротив, в серии многочисленных публикаций доказывается связь между назначением антипсихотиков и СУИ Q–T, TdP и ВСС [2, 35, 38, 79, 92, 110, 184, 204, 235, 263, 278, 282].
По-видимому, правы те исследователи, которые полагают, что вероятность перехода эффекта удлинения интервала Q–T в аритмию мультифакторна, т.е. для появления аритмии нужна комбинация ряда условий [274, 306]. Так, например, S.Thomas (1994 г.) [274] считает, что подобная вероятность связана с присутствием одного или двух из следующих факторов:
- повышенная возбудимость кардиомиоцитов;
- патологическая дисперсия интервала Q–T;
- наличие желудочковых экстрасистол.
Психотропные препараты могут воздействовать на интервал Q–T посредством блокады ионных каналов (особенно натриевых и кальциевых) [298], замедляя деполяризацию [2, 40, 247, 249, 298]. Медленная деполяризация приводит к умеренному удлинению интервала QRS, увеличивая тем самым и интервал Q–T. Подобные изменения не ассоциируются с ВСС у индивидов, ранее не страдавших сердечной патологией [2, 92]. С другой стороны, в процессе реполяризации участвуют натрий, кальций и калий [92]. В отклонениях интервала Q–T, вызываемых лекарственными препаратами, чаще всего задействованы каналы быстрого калиевого тока (ІКr) [12, 20, 40, 74, 92, 140, 247, 249, 260, 264, 280, 306], кодируемые геном human ether-a-go-go-related (HERG) [40, 59, 74, 242, 247, 249, 264, 268, 280, 298, 302, 306]. Многие антипсихотики блокируют IKr, в том числе и на генетическом уровне [12, 136, 226, 231, 232, 242, 264, 268, 280, 297, 298, 301], и замедляют реполяризацию [33, 99, 103, 143, 224, 236, 242, 298], что приводит к удлинению сегмента ST и зубца Т, а следовательно, интервала Q–Tс [33, 99, 103, 227, 274, 280]. Таким образом, нейролептики способны блокировать быстрые калиевые HERG-каналы (Ikr), натриевые каналы и кальциевые каналы L-типа, вызывая функциональную недостаточность всех ионных каналов сердца [57, 152, 205]. Поэтому эти лекарственные препараты могут приводить к развитию TdP и наступлению ВСС у кажущихся здоровыми взрослых [19, 92, 105, 145, 224, 232, 280, 297].
Однако H.Tie и соавт. (2000 г.) [276] не обнаружили четкой корреляции между лекарственно-индуцированным блоком ионных калиевых каналов (ІКr) и риском ВСС у пациентов с ятрогенным СУИ Q–T.
Антипсихотики и их метаболиты могут иметь избирательный эффект в отношении ионных каналов, регулирующих величину интервала Q–T, причем важно, что склонность вызывать СУИ Q–T и проаритмии у различных нейролептических средств разная [78, 99, 103, 106, 235, 298].
Если пациент принимает лекарственный препарат, влияющий на интервал Q–T, время измерения относительно времени, в которое вводилось лекарство, может влиять на длительность интервала из-за изменения концентрации вещества в плазме крови. Оптимально интервал Q–T следует измерять в течение 30–60 мин при максимальной концентрации препарата в плазме [15].
Другой потенциальный механизм развития аритмий может быть связан с дисбалансом вегетативных воздействий на сердце [7, 185, 228, 236, 260, 264, 314]. Известно, что при шизофрении наблюдается высокий уровень плазменного норадреналина [32, 60]. При этом вполне возможно, что индуцированное антипсихотиками повышение аритмогенного риска может быть обусловлено лекарственной блокадой процесса обратного захвата этого вещества [289].
Препараты, угнетающие указанный процесс, могут усиливать влияние на миокард спонтанно повышенной симпатической активности при шизофрении [298]. Напротив, увеличение уровня серотонина, который вызывает редукцию симпатической активности [27], ведет к защитному повышению порога чувствительности сердца, как для появления экстрасистол, так и для развития желудочковой фибрилляции, что показано на многих экспериментальных моделях [161, 176, 219, 281].
Однако адренергическая стимуляция ассоциируется с противоположным эффектом в отношении риска аритмий за счет ускорения сердечного ритма и частичной ингибиции медленных кальциевых каналов. В то же время повышенная мобилизация кальция, вызванная симпатической активностью, наоборот, увеличивает аритмогенный риск [298]. Результирующий эффект этих двух противоположных механизмов адренергической стимуляции будет зависеть как от состояния миокарда, так и от изменений сердечного ритма [37, 122, 210, 286].
Вагусный (парасимпатический) эффект в отношении сердца прямо противоположен симпатическому и ведет к редукции аритмогенеза и урежению сердечного ритма [298].
Как показали многочисленные исследования, прием антипсихотических препаратов приводит у части пациентов к заметному удлинению интервала Q–T [12, 39, 50, 103, 133, 168, 171, 206, 227, 238, 260, 270, 291, 298], особенно у пожилых [172], как правило, дозозависимому [227, 255, 298]. Так, J.Warner и соавт. (1996 г.) [291] обнаружили этот феномен у 23% больных шизофренией по сравнению с 2% среди участников контрольной группы, а P.Alvarez и J.Pahissa (2000 г.) [12] – у 8%. В исследовании J.Reilly и соавт. (2000 г.) [227] дозозависимое удлинение Q–Tс было установлено у 8% лиц, принимавших нейролептики, и у 15% тех, кто получал их в комбинации с антидепрессантами. О неблагоприятном взаимодействии этих групп лекарств известно и из других источников [89, 236, 270, 284]. При нейролептической терапии Т.Sadanaga и соавт. (2004 г.) [238] выявили Q–Tс более 460 мс у 14% больных. U.Kang и соавт. (2000 г.) [133] сообщили, что у 13 из 54 пациентов, лечившихся клозапином, впервые появились отклонения на ЭКГ с увеличением Q–Tс, зависящим от дозы. C.Lin и соавт. (2004 г.) [168] сравнили ЭКГ у 412 стационарных пациентов, принимающих антипсихотические препараты по поводу шизофрении, и у 138 участников контрольной группы. Значимыми предикторами удлинения Q–Tс были: преклонный возраст, женский пол и повышенные дозы клозапина, хлорпромазина, тиоридазина и сульпирида. В проспективном исследовании Е.Harrigan и соавт. (2004 г.) [103] при назначении галоперидола, тиоридазина, зипразидона, кветиапина, оланзапина либо рисперидона средние значения Q–Tс были увеличены, но не превышали 500 мс у каждого индивида. Аналогичные сведения сообщают P.Alvarez и J.Pahissa (2000 г.) [12].
Удлинение интервала Q–Tс описано также при применении галоперидола и дроперидола [12, 21, 77, 87, 92, 98, 262], пимозида [12, 81, 87, 146, 171, 235], сультоприда [157, 235], перфеназина и трифлуоперазина [235], сертиндола [5, 12, 26, 92, 171, 211].
Сравнение средних значений Q–Tс при приеме максимальных терапевтических доз различных антипсихотиков показало, что тиоридазин удлиняет Q–Tс на 35,6 мс, зипразидон – на 20,3 мс, кветиапин – на 14,5 мс, рисперидон – на 9,1 мс, оланзапин – на 6,8 мс, галоперидол – на 4,7 мс [78, 212, 262]. При этом частота удлинения интервала Q–Tс и развитие проаритмий имеет дозозависимый характер [223, 236, 291].
Объединенные данные четырех рандомизированных клинических испытаний, охватывающих 2700 пациентов, свидетельствуют о том, что оланзапин не вызывал каких-либо отклонений ЭКГ от нормы [42].
В сообщениях об отдельных клинических случаях, в которых появление сердечных аритмий связывали с приемом антипсихотических препаратов, речь шла о тиоридазине [39, 73, 92, 109, 165, 262], пимозиде [51, 92, 212], сульпириде, дроперидоле, галоперидоле [92, 104, 121, 148, 262], сертиндоле [53, 92], рисперидоне [109, 272, 304], зипразидоне [4, 107], кветиапине [283], мезоридазине [92], клозапине [5, 101, 113, 141, 225, 262].
Интересны подмеченные особенности действия отдельных препаратов. Так, описаны TdP и ВСС при назначении клозапина в терапевтических дозах даже у соматически здоровых пациентов [113]. Прием клозапина связан также с развитием потенциально фатального миокардита и дилатационной кардиомиопатии у соматически здоровых молодых лиц, страдающих шизофренией [17, 43, 55, 101, 141, 163, 166, 171, 173, 181, 186, 213, 235, 269, 298, 299]. С 1980 г. поступили сообщения более чем о 200 случаях миокардита у больных, принимавших клозапин, минимум 50 человек умерли [2, 101, 123, 167, 181, 187, 299]. В некоторых сериях около половины случаев вызванного клозапином миокардита заканчивались смертью, а также примерно 1/4 этих лиц умирали внезапно [2]. За этот же период описано более 170 случаев «клозапиновой» дилатационной кардиомиопатии (из них 32 фатальных) [141, 156, 163, 173, 269, 299].
В целом, по данным I.Modai и соавт. (2000 г.) [191], риск ВСС при приеме клозапина повышается в 4 раза.
Данные о зипразидоне противоречивы. По мнению одних авторов [29, 78, 92, 100, 109], под влиянием зипразидона интервал Q–T увеличивается. Другие исследователи [262, 278, 306] считают, что этот препарат, хотя и вызывает аритмии, очень редко удлиняет интервал Q–T.
Напротив, дроперидол, часто приводящий к появлению СУИ Q–T [227], редко является причиной ВСС [72, 92, 134]. Данные о явно низком риске ВСС при приеме дроперидола и некоторых других лекарственных препаратов, которые четко удлиняют интервал Q–T, еще предстоит полностью объяснить [2]. Одна из возможных версий – степень их проникновения в сердце [277].
Не все пока ясно и в отношении амисульпирида. По данным одних авторов [5], прием препарата не вызывает СУИ Q–T, другие [208, 262] регистрировали этот феномен в своих исследованиях.
В противоположность этому достоверное удлинение интервала Q–T описано при применении сертиндола [5, 23, 26], поэтому еще в 1998 г. маркетинг препарата был приостановлен [53].
Арипипразол, оланзапин, сульпирид и зотепин не изменяют интервал Q–T и не связаны с повышенным риском ВСС [3, 5, 92, 189, 262]. Также отрицается возможность ВСС при использовании кветиапина и рисперидона [92, 189, 306], хотя были сообщения о причастности последнего к СУИ Q–T [303] и ВСС [222]. Есть также сведения о том, что и кветиапин удлиняет интервал Q–T [262], особенно при передозировке [154], и что даже и при низких дозах он может вызвать развитие TdP [130].
«Классический» антипсихотик – хлорпромазин, особенно в больших дозах, может приводить к развитию желудочковых тахикардий и TdP [113], но риск ВСС при его применении увеличивается незначительно [263]. Кроме проаритмий, хлорпромазин вызывает кардиомиопатию, непосредственно действуя на сердце, в частности через экспрессию его генов [241]. Не исключается и опосредованное влияние препарата на миокард путем ингибирования белка кальмодулина, связывающего внутриклеточный кальций [85, 116], что приводит к нарушению регуляции синтеза протеинов миокарда, структуральному повреждению кардиомиоцитов и к развитию токсической кардиомиопатии и миокардита [85, 116, 254].
В последнее время появились разнообразные методические рекомендации на тему контроля соматического здоровья лиц, которым назначены антипсихотические препараты [177, 271, 306, 308]. Прежде всего, необходимо тщательно контролировать кумулятивную дозу всех получаемых пациентом антипсихотических препаратов, включая те, которые вводятся в случае необходимости, пересчитывая ее в хлорпромазиновый или в галоперидоловый эквивалент [3].
Результаты мониторинга состояния сердца следует оценивать в контексте общего состояния здоровья, в особенности возможных нарушений обмена [3, 106, 145, 200, 236, 270]. В частности, V.Frimas и соавт. (2008 г.) [86] считают наиболее серьезными показателями, отражающими риск развития ВСС при нейролептической терапии, следующие: удлинение Q–T, брадикардию и гипокалиемию. Кроме того, известно, что гипомагниемия препятствует реполяризации желудочков [3].
Больные, у которых уже диагностировано заболевание сердца или выявляются факторы риска его возникновения, нуждаются в усиленном контроле их соматического состояния [3, 85, 91, 236, 306].
Перед назначением антипсихотических препаратов следует сделать ЭКГ [3, 33, 85, 86, 92, 166, 180, 245, 298, 306, 308] и регулярно повторять ЭКГ-исследование по ходу лечения [33, 44, 86, 166, 180, 200, 245, 270, 308]. Необходимо контролировать концентрацию электролитов в сыворотке крови у пациентов, которым решено назначить антипсихотические препараты [10, 81, 85, 200, 236, 308]. Aгентство по контролю лекарственных средств и Комитет по безопасности лекарственных средств (Великобритания) (2001 г.) [180] рекомендуют проводить повторные ЭКГ-исследования и анализы крови на содержание электролитов после каждого повышения дозы нейролептиков и через каждые 6 мес лечения. Аналогичные установки дают и соответствующие французские официальные органы [86], а также британская Королевская комиссия психиатров [236]. При этом предлагается составлять протокол мониторирования по унифицированной схеме. Однако хотя подобная методика достаточно проста, внедрение ее в широкую клиническую практику оказалось весьма затруднительным [86].
Тем не менее, несмотря на известные трудности, обеспечение безопасности сердца должно стать неотъемлемой частью клинической работы [3]. Необходим системный подход с разделением пациентов на группы по имеющейся у них длительности интервала Q–T [308].
Выбор антипсихотиков для каждого пациента должен быть строго индивидуальным [12, 100, 189, 206, 235, 270, 306, 308] исходя из соотношения пользы препарата для больного и опасности его побочных эффектов [3, 92, 99, 171, 200, 235, 236, 245, 306].
A.Herxheimer и D.Healy (2000 г.) [110], а также D.Taylor (2003 г.) [270] и J.Lieberman и соавт. (2010 г.) [166] рекомендуют избегать высоких доз нейролептиков и проводить лечение в режиме монотерапии, исключающей возможные неблагоприятные метаболические взаимодействия препаратов.
Основная рекомендация, которую дают N.Abdelmawla и A.Mitchel (2006 г.) [3], – применять профилактическую стратегию, которая обычно бывает результативной, даже если абсолютный риск серьезных осложнений со стороны сердца невелик. Соответствующая осведомленность об этом риске поможет удерживать количество случаев ВС, вызванной антипсихотическими препаратами, на минимальном уровне [3, 106, 130, 306].
Список исп. литературыСкрыть списокСписок литературы находится в редакции.
1 марта 2011
Количество просмотров: 3011