Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2011
Антидепрессивная эффективность Вальдоксана (агомелатин) в сравнении с флуоксетином у пациентов с тяжелым большим депрессивным расстройством: рандомизированное двойное слепое исследование (реферат)* №03 2011
Номера страниц в выпуске:46-55
Вальдоксан является первым мелатонинергическим антидепрессантом и действует как агонист MT1/MT2-рецепторов и антагонист 5-HT2С-рецепторов (Yous и соавт., 1992; Audinot и соавт., 2003). Вальдоксан открывает новый фармакологический подход, поскольку не влияет на внеклеточные уровни 5-HT (Millan и соавт., 2005). Показано, что Вальдоксан ресинхронизирует нарушенные циркадианные ритмы на моделях депрессии у животных (Fuchs и соавт., 2006) и у здоровых добровольцев (Krauchi и соавт., 1997; Leproult и соавт., 2005) и нормализует циркадианные ритмы у пациентов с депрессией на ранних этапах терапии (Quera Salva и соавт., 2007; Kasper и соавт., 2010). Антидепрессивная эффективность Вальдоксана при кратковременной терапии пациентов с депрессией подтверждена в масштабных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (Loo и соавт., 2002; Kennedy и Emsley, 2006; Olie и Kasper, 2007). Стойкость антидепрессивного эффекта Вальдоксана при длительной терапии показана в специальном рандомизированном исследовании (Goodwin и соавт., 2009).
*Anthony Hale, Ricardo-Marcelo Corral, Claudio Mencacci, Jeronimo Saiz Ruiz, Cristina Albarran Severo, Valentim Gentil. Superior antidepressant efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe MDD patients: a randomized double-blind study.
Введение
Вальдоксан является первым мелатонинергическим антидепрессантом и действует как агонист MT1/MT2-рецепторов и антагонист 5-HT2С-рецепторов (Yous и соавт., 1992; Audinot и соавт., 2003). Вальдоксан открывает новый фармакологический подход, поскольку не влияет на внеклеточные уровни 5-HT (Millan и соавт., 2005). Показано, что Вальдоксан ресинхронизирует нарушенные циркадианные ритмы на моделях депрессии у животных (Fuchs и соавт., 2006) и у здоровых добровольцев (Krauchi и соавт., 1997; Leproult и соавт., 2005) и нормализует циркадианные ритмы у пациентов с депрессией на ранних этапах терапии (Quera Salva и соавт., 2007; Kasper и соавт., 2010). Антидепрессивная эффективность Вальдоксана при кратковременной терапии пациентов с депрессией подтверждена в масштабных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (Loo и соавт., 2002; Kennedy и Emsley, 2006; Olie и Kasper, 2007). Стойкость антидепрессивного эффекта Вальдоксана при длительной терапии показана в специальном рандомизированном исследовании (Goodwin и соавт., 2009).
Антидепрессивная эффективность Вальдоксана также верифицирована в сравнении с активными препаратами в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР). По уровню антидепрессивной эффективности в рамках 6-недельной терапии Вальдоксан 25–50 мг/сут был сопоставим с селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) венлафаксином 75–150 мг/сут в соответствии с баллами по Шкале депрессии Гамильтона (HAM-D) (различие 0,92, NS) (Lemoine и соавт., 2007). В этом исследовании с участием 344 пациентов антидепрессивная эффективность Вальдоксана была связана с улучшением ночного сна, бдительности и функционирования в дневное время, а также достоверным изменением баллов по Шкале общего клинического впечатления (CGI-I) (Lemoine и соавт., 2007). В другом 6-недельном очном сравнительном исследовании с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) сертралином 50–100 мг/сут с участием 313 пациентов с депрессией установлены достоверные различия в пользу Вальдоксана в показателях относительной амплитуды цикла «отдых–активность/сон–бодрствование» по завершении 1-й недели терапии и достоверно более выраженная редукция депрессивных симптомов в группе Вальдоксана в сравнении с сертралином в соответствии с динамикой суммарных баллов HAM-D через 6 нед лечения (различия 1,68; p<0,05) (Kasper и соавт., 2010).
Вальдоксан также был эффективен в терапии пациентов с депрессией со стартовым суммарным баллом по 17-пунктовой шкале HAM-D (HAM-D17) не менее 25 (Montgomery и Kasper, 2007). Такие более тяжелые депрессии представляют особенно важную мишень для терапии, поскольку уровень нарушений функционирования и суицидальный риск значительно возрастают по мере утяжеления депрессивного состояния (Montgomery и Lecrubier, 1999). Более того, подтверждение эффективности при тяжелой депрессии является доказательством истинного антидепрессивного эффекта.
Целью этого исследования была оценка антидепрессивной эффективности Вальдоксана 25–50 мг/сут в сравнении с флуоксетином 20–40 мг/сут в терапии пациентов с тяжелой депрессией с верификацией тяжести состояния на основании стартового суммарного балла по шкале HAM-D17. Кроме того, предусматривалась оценка эффективности в коррекции нарушений сна и тревоги, а также переносимости.
Методы
Дизайн исследования
Данное международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное с параллельными группами сравнительное исследование проводилось с 2005 по
2008 г. в 41 клиническом центре в 5 странах (Аргентина, Бразилия, Италия, Испания и Великобритания) с участием амбулаторных пациентов с единичным или рекуррентным тяжелым БДР, требующим назначения терапии антидепрессантами. Исследование проводилось в соответствии с принципами качественной клинической практики (Good Clinical Practice E6) Международной конференции по гармонизации (CPMP/ICH/135/95) и Хельсинской декларации, Финляндия, 1964 г. (пересмотр в Токио, 2004). Исследование было одобрено соответствующими местными этическими комитетами; в него включались только пациенты, давшие письменное информированное согласие.
Дизайн исследования представлен на рис. 1. После 3–7-дневного периода отмывки (в зависимости от периода полужизни препаратов предыдущей терапии) пациенты рандомизировались для терапии Вальдоксаном (25 мг/сут) или флуоксетином (20 мг/сут) в течение 8 нед, визиты проводились через каждые 2 нед. В случае недостаточного клинического эффекта в соответствии с заранее определенными критериями доза Вальдоксана повышалась до 50 мг/сут по завершении первых 2 нед терапии, а доза флуоксетина – до 40 мг/сут по завершении первых 4 нед терапии согласно действующим инструкциям по применению этих антидепрессантов.
Выбор доз флуоксетина определялся действующими инструкциями по применению флуоксетина в данной популяции пациентов (Reynolds, 1996). После такого повышения дозы препаратов оставались неизменными на протяжении всего периода терапии в исследовании.
Ни исследователи, ни пациенты не знали критериев неудовлетворительного эффекта и не были осведомлены о повышении дозы, которое проводилось централизованно с помощью интерактивной голосовой системы.
На всем протяжении исследования все пациенты принимали по 2 капсулы препарата внутрь утром и 1 капсулу вечером независимо от назначенной терапии и суточной дозы. В соответствии с действующими рекомендациями Вальдоксан назначался вечером, а флуоксетин – утром.
Оба препарата имели идентичный внешний вид и вкус на протяжении всего периода исследования. Упаковки и маркировки также были одинаковыми.
В качестве исследователей привлекались квалифицированные специалисты, прошедшие специальное обучение процедурам исследования до его начала, для минимизации вариабельности оценок. До начала и в ходе исследования также проводился тренинг исследователей по диагностике депрессии и измерениям по шкале HAM-D17 с помощью видеозаписей клинических интервью пациентов.
Выборка исследования
В исследование включались амбулаторные пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет, страдающие тяжелым БДР в соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам – том IV-TR (American Psychiatric Association, 2000), подтвержденными оценками по Краткому международному нейропсихиатрическому вопроснику (Mini-International Neuropsychiatric Interview; Sheehan и соавт., 1997). Для включения пациента требовалось, чтобы на отборочном визите суммарный балл по шкале HAM-D17 был не менее 25, балл по Шкале общего клинического впечатления – тяжесть (CGI-S) – не менее 4, а также присутствовало минимум 7 симптомов из пунктов A1–A9 диагностических критериев большого депрессивного эпизода (выраженное нарушение профессионального функционирования, привычной социальной активности или межличностных отношений) и был диагностирован единичный или рекуррентный эпизод длительностью не менее 4 нед. В интервале между отборочным визитом и визитом включения суммарный балл HAM-D17 не должен был снижаться более чем на 20%. При включении требовалось, чтобы суммарный балл по пунктам 1 (депрессивное настроение), 2 (чувство вины), 5 (средняя инсомния), 6 (поздняя инсомния в утренние часы), 7 (работа и другая активность), 8 (заторможенность), 10 (психическая тревога) и 13 (общие соматические симптомы) составлял не менее 55% от общего суммарного балла шкалы HAM-D17 для гарантии включения в выборку пациентов с предполагаемой тяжестью депрессии (Ruhe и соавт., 2005), а также было необходимо, чтобы суммарный балл HAM-D17 был не менее 25 и балл шкалы CGI-S – не менее 4.
Предусматривались следующие критерии исключения, касающиеся характеристик депрессивного эпизода: сезонность, психотические признаки и приуроченность манифестации к послеродовому периоду. Также исключались пациенты с выраженными суицидальными намерениями и/или отчетливыми суицидальными тенденциями в рамках текущего эпизода (4 балла по пункту 3 шкалы HAM-D17 или мнение исследователя), биполярным расстройством, симптомами тревоги, такими как панические атаки, обсессивно-компульсивным расстройством, посттравматическим стрессовым расстройством, злоупотреблением или зависимостью от психоактивных веществ, резистентностью текущего эпизода к флуоксетину, а также пациенты, получавшие электросудорожную терапию или формализованную психотерапию в течение последних 3 мес или начавшие курс светотерапии в пределах последних 2 мес. Исключались пациенты, не обнаружившие эффекта предыдущей терапии двумя разными антидепрессантами, назначенными в адекватных дозах (включая флуоксетин), с длительностью курсов терапии не менее 4 мес для лечения текущего или предыдущих депрессивных эпизодов. Пациенты с неврологическими расстройствами (деменция, судорожные состояния и инсульт) либо с тяжелыми или некомпенсированными органическими расстройствами (новообразование, кардиологическая, пульмонологическая, гастроэнтерологическая патология, нестабильный диабет типа 1 или 2) не могли участвовать в исследовании.
Запрещались для применения другие антидепрессанты, гипнотики, анксиолитики и нейролептики на протяжении всего периода исследования и в течение определенного периода до начала исследования в зависимости от периода полужизни препарата. В частности, требовалась отмена терапии гипнотиками или анксиолитиками не позднее отборочного визита, однако при необходимости разрешалось применение золпидема в течение первых 2 нед исследования (максимальная доза 10 мг/сут).
Показатели эффективности
Эффективность препаратов исследования в лечении депрессии оценивалась исследователями на каждом 2-недельном визите с помощью шкалы HAM-D17 (Hamilton, 1967) и шкал CGI-S и CGI-I (Guy, 1976). Главным критерием эффективности было изменение стартового суммарного балла HAM-D17 на момент последней послестартовой оценки. Суммарный балл HAM-D17 использовался для верификации тяжести депрессии и оценки динамики депрессивных симптомов. Дополнительными критериями эффективности были баллы шкал CGI-S и CGI-I, нарушений сна (по пунктам HAM-D для оценки инсомнии) и тревоги (общий суммарный балл по шкале HAM-A и суммарные баллы по подшкалам психической и соматической тревоги шкалы HAM-A). Шкала CGI-S использовалась для верификации тяжести психических расстройств, тогда как шкала CGI-I – для оценки общего улучшения состояния пациентов начиная с 2-й недели терапии. В соответствии с показателями шкалы HAM-D17 респондерами считались пациенты с редукцией стартового суммарного балла не менее чем на 50%, а ремиссия квалифицировалась у пациентов с суммарным баллом не более 6. По показателям шкалы CGI-I респондерами считались пациенты с баллом 1 или 2, при этом пациенты с баллом 1 считались достигшими ремиссии.
Эффекты препаратов исследования на симптомы тревоги оценивались исследователями по шкале HAM-A (Hamilton, 1959) на 8-й неделе (стартовая оценка на неделе 0) или ранее в случае преждевременного исключения. В рамках post-hoc-анализов оценивалась эффективность коррекции нарушений сна по суммарным баллам инсомнии по шкале HAM-D (сумма баллов по пунктам 4, 5 и 6 по шкале HAM-D), а также эффект терапии на суммарный балл HAM-D17 за исключением пунктов инсомнии.
Показатели безопасности и комплаентность
Сообщаемые пациентами нежелательные явления регистрировались на каждом визите. Оценивались и регистрировались все соматические симптомы, сообщенные пациентами спонтанно или выявленные при помощи целенаправленных вопросов. В таких случаях исследователи по возможности определяли диагноз и регистрировали дату начала, исход, предпринятые меры и дату ремиссии или стабилизации нежелательных явлений. Исследователи также оценивали нежелательные явления в категориях тяжести, связи с терапией исследования и серьезности.
Индекс массы тела, артериальное давление и частота сердечных сокращений в положении сидя, электрокардиограмма регистрировались на неделе 0, затем на неделе 8 или раньше в случае преждевременного исключения из исследования. Биохимические и гематологические анализы крови проводились на неделе 0, затем на неделе 8 или раньше в случае преждевременного исключения из исследования. Комплаентность оценивалась подсчетом количества возвращенных капсул на каждом визите начиная со 2-й недели исследования, общая комплаентность рассчитывалась за 8-недельный период.
Статистический анализ
Было предусмотрено три выборки для статистических анализов. Выборка рандомизации включала всех пациентов, прошедших рандомизацию (через интерактивную голосовую систему). Полная выборка (FAS) (формировалась по принципу общей выборки терапии [intention to treat]) включала пациентов из выборки рандомизации, которые приняли минимум одну дозу препарата исследования, прошли стартовую (неделя 0) оценку и минимум одну послестартовую оценку главного показателя эффективности за весь период от недели 0 до недели 8. Выборку безопасности составили все включенные пациенты, принявшие минимум одну дозу препарата исследования.
Все анализы эффективности проводились в выборке FAS с использованием метода замещения недостающего значения предыдущим (на основании последнего послестартового зарегистрированного показателя), достоверность статистических тестов была установлена на уровне 0,05 (двусторонние тесты). Главный анализ предусматривал оценку изменений стартового суммарного балла HAM-D17 на момент последней послестартовой оценки в течение 8 нед методом двустороннего ковариационного анализа по факторам терапии и центра (центр как случайный эффект) с использованием стартовых показателей в качестве ковариант, без взаимодействия.
В качестве анализа чувствительности проводился нескорректированный анализ последних послестартовых измерений, основанный на t-тесте Стьюдента для независимых выборок. Кроме того, изучались различия между Вальдоксаном и флуоксетином в показателях терапевтического эффекта и ремиссии (Post-hoc-анализ) на основании баллов шкалы HAM-D17 с учетом последних послестартовых значений и с помощью теста c2.
В анализе показателей шкалы CGI использовался t-тест Стьюдента для независимых выборок с целью сравнения терапевтических групп по баллам CGI-S и CGI-I на момент последней оценки и баллам CGI-S на 2-й неделе исследования (Post-hoc-анализ). Терапевтические группы также сравнивались по процентам респондеров и пациентов в ремиссии по критериям CGI-I на момент последней оценки с помощью теста 2 (Post-hoc-анализ).
Терапевтические группы сравнивались по изменениям суммарных баллов по трем пунктам инсомнии шкалы HAM-D и общим суммарным баллам шкалы HAM-D17 за исключением пунктов инсомнии на момент последней послестартовой оценки с помощью t-теста Стьюдента (Post-hoc-анализ). Для сравнительного анализа терапевтических групп по общим суммарным баллам HAM-A, а также суммарным баллам подшкал психической и соматической тревоги HAM-A использовались методы дескриптивной статистики.
Дескриптивная статистика применялась для анализа данных по безопасности в обеих терапевтических группах за весь 8-недельный период исследования.
Планируемый размер выборки рассчитывался на основании прогнозируемых финальных суммарных баллов HAM-D17 за 8-недельный период терапии в контексте различий между группами Вальдоксана и флуоксетина в рамках FAS с помощью двустороннего t-теста Стьюдента для независимых выборок на 5% уровне ошибки I типа.
Установлено, что наличие по 247 пациентов в каждой терапевтической группе обеспечит возможность выявления различий между группами с 85% мощностью для стандартного отклонения 7,4 балла.
Результаты
Пациенты
Диаграмма распределения пациентов в исследовании представлена на рис. 2. Из 593 пациентов, отобранных для исследования, 515 пациентов были включены и рандомизированы для терапии Вальдоксаном (252 пациента) или флуоксетином (263 пациента) в течение 8 нед (выборка рандомизации). Выборку FAS составили 247 пациентов в группе Вальдоксана и 257 пациентов в группе флуоксетина (97,9% от выборки рандомизации), а выборку безопасности составили 250 пациентов в группе Вальдоксана и 263 пациента в группе флуоксетина.
Основные демографические характеристики и показатели заболевания представлены в табл. 1. Средний возраст пациентов в выборке составил 42,3±11,6 года (от 18 до 65 лет), 77,7% были женского пола. В соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам – том IV-TR, 484 (94,0%) пациента страдали тяжелым эпизодом БДР без психотических симптомов и 31 (6,0%) пациент – умеренным эпизодом БДР. Среднее число депрессивных эпизодов составило 2,5±2,1, включая текущий эпизод (медиана 2,0 эпизода, разброс от 1 до 20 эпизодов), при средней продолжительности заболевания 7,6±9,2 года (медиана 4,3 года) и средней продолжительности текущего эпизода 4,9±3,9 мес (медиана 3 мес, разброс от 0–22 мес). Средний суммарный балл HAM-D17 составил 28,6±2,6 (разброс от 24 до 39). Средний балл CGI-S равен 5,0±0,6 (разброс от 4 до 6), что соответствует понятию «значительно болен». Средний суммарный балл HAM-A составил 26,1±7,0, средний балл психической тревоги – 15,7±3,5, средний балл соматической тревоги – 10,3±4,4. До начала исследования психофармакотерапию получали 239 (46,4%) пациентов, преимущественно СИОЗС (25,2%) и производные бензодиазепина (22,9%). Клинически значимых различий в стартовых показателях между терапевтическими группами в выборке рандомизации не установлено. Стартовые показатели в выборках FAS и выборке рандомизации были одинаковыми (табл. 1).
В сумме доза повышалась у 123 пациентов: 70 из 241 (29,0%) в группе Вальдоксана и 53 из 230 (23,0%) в группе флуоксетина. За 8-недельный период исследования преждевременно выбыли 30 (11,9%) пациентов в группе Вальдоксана по сравнению с 49 (18,6%) в группе флуоксетина. Частота преждевременного исключения из-за нежелательных явлений и недостаточной эффективности была меньше при терапии Вальдоксаном, чем флуоксетином, но различия не достигали уровня статистически достоверных (нежелательные явления – 4,0% против 6,5% соответственно, p=0,204; недостаточная эффективность – 2,8% против 4,9% соответственно, p=0,204).
Средняя длительность терапии в выборке рандомизации составила 53,4±13,3 дня (медиана 57,0 дня), без значимых различий между терапевтическими группами. Общая комплаентность составила 94,5±15,9% и была одинаковой в обеих группах.
Эффективность
В выборке FAS терапия Вальдоксаном сопровождалась более выраженным снижением суммарного балла HAM-D17 (среднее изменение -17,3±7,3) в сравнении с флуоксетином (среднее изменение -16,0±8,4) от недели 0 до последней послестартовой оценки (табл. 2).
Вальдоксан статистически достоверно превосходил флуоксетин с различиями между группами E (SE) равными 1,49 (0,66) (p=0,024). Эти результаты были подтверждены анализом чувствительности (нескорректированный анализ), в котором различия между группами в пользу Вальдоксана на момент последней послестартовой оценки составили 1,54 (0,71) (p=0,030). На неделе 8 снижение стартового суммарного балла HAM-D было одинаковым в обеих группах: 18,4±6,3 при терапии Вальдоксаном и 18,1±6,9 при терапии флуоксетином. В ходе анализа с поправкой на прием психофармакотерапии в анамнезе стартовый суммарный балл HAM-D17 и центр подтверждены приведенные результаты и установлены статистически достоверные различия в пользу Вальдоксана в сравнении с флуоксетином в 1,57 (0,64) балла [95% ДИ (CI): 0,31–2,83; p=0,015].
Процент респондеров по шкале HAM-D17 на момент последней послестартовой оценки составил 71,7% при терапии Вальдоксаном и 63,8% при терапии флуоксетином, с тенденцией к статистической достоверности [E (SE), -7,85 (4,15), 95% CI: -15,98–0,28; p=0,060] (табл. 3). Доля пациентов в ремиссии по шкале HAM-D17 на момент последней послестартовой оценки составила 32,0% в группе Вальдоксана по сравнению с 28,4% в группе флуоксетина [E (SE), -3,58 (4,09), 95% CI: -11,59–4,44; p=0,381] (табл. 3).
За период между неделей 0 и последней послестартовой оценкой средний балл CGI-S снизился в обеих группах выборки (табл. 2); установлены статистически достоверные различия между группами в пользу Вальдоксана (p=0,059). Результаты post-hoc-анализа на 2-й неделе свидетельствуют, что уже на этом визите стартовый средний балл CGI-S редуцировался в достоверно большей степени в группе Вальдоксана (4,2±0,9 для Вальдоксана против 4,4±0,9 для флуоксетина) [E (SE), 0,17 (0,08), 95% CI: 0,01–0,32; p=0,035].
Сходным образом на момент последней послестартовой оценки средний балл CGI-I был ниже при терапии Вальдоксаном, чем при терапии флуоксетином, при этом различия были статистически достоверными [1,9±1,0 против 2,1±1,2; E (SE), 0,18 (0,10), 95% CI: -0,01–0,38; p=0,063]. Процент респондеров на терапию по критерию шкалы CGI-I (балл 1 или 2) на момент последнего измерения за 8-недельный период составил 77,7% при терапии Вальдоксаном и 68,8% при терапии флуоксетином (p=0,023) (табл. 3). Различий в долях пациентов в ремиссии по критерию шкалы CGI-I (балл 1) не обнаружено (39,3% против 39,8% соответственно; p=0,896) (табл. 3).
Вальдоксан оказывал достоверно более выраженное влияние на симптомы инсомнии. Средние баллы HAM-D по пунктам инсомнии (сумма баллов по пунктам инсомнии 4, 5 и 6 шкалы HAM-D) представлены в табл. 2. Установлены различия между группами E (SE) в 0,37 балла (0,16) в пользу Вальдоксана на момент последней послестартовой оценки (95% CI: 0,06–0,68; p=0,018, post-hoc-анализ).
Кроме того, по результатам post-hoc-анализа редукция суммарного балла HAM-D17 за исключением пунктов инсомнии была достоверно более выраженной в группе Вальдоксана с различиями между группами E (SE) в 1,17 балла (0,61) (95% CI: -0,03–2,36; p=0,055) (табл. 2).
Оба препарата одинаково эффективно редуцировали симптомы тревоги. В выборке FAS зафиксирована сопоставимая редукция среднего суммарного балла HAM-A, а также баллов психической и соматической тревоги в периоде между неделей 0 и последней послестартовой оценкой (табл. 2). На момент последней послестартовой оценки средний суммарный балл HAM-A снизился на 11,1±8,1 балла при терапии Вальдоксаном и на 12,3±10,0 балла при терапии флуоксетином.
Безопасность
Не обнаружено значимых различий между группами в процентных долях пациентов в выборке безопасности, у которых отмечалось минимум одно нежелательное явление в периоде исследования (57,2% при терапии Вальдоксаном и 56,3% при терапии флуоксетином). Случаев смерти не зафиксировано. В обеих терапевтических группах частота нежелательных явлений не зависела от дозы. Наиболее частыми нежелательными явлениями в соответствии с классификацией по органам и системам были гастроинтестинальные расстройства (26,4% для Вальдоксана и 26,6% для флуоксетина) и нарушения функции нервной системы (24,0 и 20,2%). Психические расстройства отмечались у 4,4% пациентов в группе Вальдоксана в сравнении с 7,6% пациентов в группе флуоксетина.
Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль, тошнота и сонливость (табл. 4). Процент пациентов с минимум одним нежелательным явлением, расцененным как связанное с терапией, составил 38,4% в группе Вальдоксана и 41,1% в группе флуоксетина (p=0,538, NS). Доли пациентов с минимум одним тяжелым нежелательным явлением равнялись 4,0% при терапии Вальдоксаном и 5,3% при терапии флуоксетином (p=0,478, NS). У большинства пациентов с нежелательными явлениями наблюдалась полная их редукция (93,0% при терапии Вальдоксаном против 92,4% при терапии флуоксетином).
Средние показатели массы тела, артериального давления и частоты сердечных сокращений оставались стабильными в обеих терапевтических группах и на каждой дозе за весь 8-недельный период терапии. Несмотря на отсутствие различий между терапевтическими группами в медианах значений показателей печени, у 5 пациентов (n=4 в группе Вальдоксана против n=1 в группе флуоксетина) отмечалось повышение уровней ферментов печени, более чем в 3 раза превосходящее верхнюю границу нормы. Ни в одном из этих случаев повышение трансаминаз не сопровождалось какими-либо клиническими признаками и полностью редуцировалось у всех пациентов (на фоне продолжающейся терапии). Не обнаружено клинически значимых различий между терапевтическими группами или подгруппами разных доз препаратов в изменениях гематологических или биохимических параметров крови.
Обсуждение
Выполнено первое сравнительное исследование эффективности Вальдоксана и флуоксетина в терапии амбулаторных пациентов с тяжелым БДР. Полученные результаты свидетельствуют, что Вальдоксан превосходит флуоксетин по уровню антидепрессивной эффективности (p=0,024): различия между группами в средних суммарных баллах HAM-D17 за 8 нед терапии составили 1,49 балла. Следует отметить, что в изученной выборке пациентов с тяжелой депрессией улучшение баллов шкалы CGI-S при терапии Вальдоксаном начиналось уже на 2-й неделе терапии (p=0,035 по сравнению с флуоксетином), и это преимущество Вальдоксана сохранялось вплоть до финальной оценки через 8 нед лечения (p=0,059), что согласуется с данными предыдущих публикаций о раннем развертывании терапевтического эффекта Вальдоксана (Loo и соавт., 2002). Приведенное наблюдение подкрепляется различиями между группами в баллах шкалы CGI-I, которые достигают уровня статистически достоверных на момент последней оценки (p=0,063). Доли респондеров также были выше в группе Вальдоксана по сравнению с флуоксетином по критериям как шкалы HAM-D17 (71,7% против 63,8%; p=0,060), так и шкалы CGI-I (77,7% против 68,8%; p=0,023). Эти результаты свидетельствуют, что Вальдоксан является ценной альтернативой флуоксетину в терапии тяжелой депрессии. Показатели частоты ремиссии (32,0% при терапии Вальдоксаном и 28,4% при терапии флуоксетином) могут выглядеть низкими, однако следует учитывать кратковременность исследования и более строгий, а именно на 1 балл ниже, чем обычно, критерий ремиссии по шкале HAM-D (≤6 баллов).
Антидепрессивная эффективность Вальдоксана у пациентов с более тяжелой депрессией (HAM-D>25) доказана результатами анализов данных трех двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (Loo и соавт., 2002; Kennedy и Emsley, 2006; Olie и Kasper, 2007), а также метаанализа объединенных данных этих исследований (Montgomery и Kasper, 2007). Результаты нашего исследования, в котором принимались специальные меры для исключения пациентов, более чувствительных к одному препарату, чем к другому, подтверждают стойкость антидепрессивного эффекта Вальдоксана у пациентов с тяжелой депрессией.
Полученные данные о превосходстве Вальдоксана в сравнении с флуоксетином могут рассматриваться как противоречащие результатам другого плацебо-контролируемого исследования, в котором флуоксетин использовался в качестве валидатора и достоверно отличался от плацебо, тогда как Вальдоксан не обнаруживал отличий от плацебо (European Medicines Agency, 2009).
Однако в указанном исследовании предусматривалось подтверждение антидепрессивного эффекта Вальдоксана в сравнении с плацебо, но не сравнение Вальдоксана с флуоксетином, а флуоксетин использовался лишь как средство измерения чувствительности исследования; соответственно, это исследование не имело достаточной мощности для сравнительной оценки Вальдоксана и флуоксетина. Подобные неоднозначные результаты довольно типичны для плацебо-контролируемых исследований с тремя терапевтическими группами и, как правило, объясняются методологическими проблемами (Committee for Proprietary Medicinal Products, 2002). Действительно, плацебо-контролируемые исследования могут в одинаковой степени вызывать тревогу у пациентов и исследователей, что может быть причиной существенного искажения в отборе депрессивных пациентов для выборки исследования (Melander и соавт., 2008). Следовательно, более адекватным представляется непосредственное сравнение антидепрессантов без плацебо, что повышает валидность сравнительных оценок эффективности. Более того, данные о превосходстве одного препарата над другим по главному показателю эффективности, полученные в очном сравнительном исследовании, считаются наиболее убедительными (Montgomery и соавт., 2007).
Клиническая значимость различий между терапевтическими группами в баллах шкалы HAM-D представляется спорной. В свою очередь, данные о превосходстве одного препарата над другим, полученные на большом числе пациентов, представляются клинически убедительными, но редко встречаются в литературе. Более того, различия в 1,5 балла в суммарных баллах HAM-D17 в пользу Вальдоксана в сравнении с флуоксетином могут расцениваться как клинически значимые, особенно с учетом отличий активных препаратов от плацебо в 2–3 балла в позитивных плацебо-контролируемых исследованиях СИОЗС/ИОЗСН (Khan и соавт., 2000; Kirsch и соавт., 2002). Считается, что различия в половину от величины различий с плацебо, т.е. в 1,5 балла, могут быть обоснованным критерием сравнения активных препаратов. Ранее сообщалось, что Вальдоксан 25–50 мг/сут статистически достоверно превосходит по эффективности СИОЗС, как было показано в сравнительном исследовании с сертралином 50–100 мг/сут (Kasper и соавт., 2010). Вальдоксан также сравнивался с ИОЗСН венлафаксином 75–150 мг/сут, который он превосходил по эффективности в соответствии с показателями шкалы CGI-I, а также отличался более быстрым эффектом и более высокой эффективностью в улучшении активности и функционирования в дневное время, а также субъективных показателей сна (Lemoine и соавт., 2007). В обоих указанных исследованиях антидепрессивная эффективность была дополнительным критерием сравнения. Соответственно, результаты нашего исследования можно считать более вескими с научной точки зрения, поскольку именно антидепрессивная эффективность была главным критерием сравнения препаратов.
Данные о том, что Вальдоксан превосходит по эффективности флуоксетин, сертралин и венлафаксин, следует рассматривать с учетом печально известных затруднений в установлении значимых различий между антидепрессантами второго поколения (Hansen и соавт., 2005; Nemeroff и Thase, 2007). В недавно опубликованном анализе, в котором использовались данные очных и опосредованных сравнений 12 антидепрессантов новых поколений, сертралин и эсциталопрам выделены как препараты с наилучшим балансом эффективности и переносимости (Cipriani и соавт., 2009). Также получены доказательства превосходства венлафаксина при его сравнении с СИОЗС как классом, а также непосредственно с флуоксетином (Hansen и соавт., 2005; Papakostas и соавт., 2007; Nemeroff и соавт., 2008). Эти данные представляются особенно важными, учитывая клинически достоверные преимущества Вальдоксана в сравнении с сертралином, венлафаксином и флуоксетином (Kennedy и Rizvi, 2010).
Результаты анализа дополнительных показателей эффективности в нашем исследовании свидетельствуют, что антидепрессивный эффект Вальдоксана может быть связан с воздействием на симптомы сна и тревоги. Влияние Вальдоксана на нарушения цикла «сон–бодрствование» хорошо известно (Lemoine и соавт., 2007; Quera Salva и соавт., 2007; Kasper и соавт., 2010). По данным некоторых исследований, флуоксетин также оказывает благоприятное влияние на сон (Stephenson и соавт., 2000). Нарушения сна составляют важный компонент депрессии, поэтому их коррекция представляется важным условием терапии антидепрессантами пациентов с БДР (Ohayon и Roth, 2003). Пункты 5 (средняя инсомния) и 6 (поздняя инсомния) шкалы HAM-D отражают типичные симптомы нарушений сна при депрессии и считаются столь же чувствительными к эффектам терапии антидепрессантами, как шесть пунктов HAM-D, формирующих подшкалу Бека HAM-D6 (Santen и соавт., 2008). Более выраженное улучшение сна при терапии Вальдоксаном может быть частично связано с общим превосходством Вальдоксана над флуоксетином, установленным по суммарным баллам HAM-D17, хотя различия между этими препаратами сохраняются и после удаления пунктов сна из общего балла шкалы HAM-D17 (p=0,055). В нашем исследовании симптомы тревоги редуцировались в одинаковой степени при терапии Вальдоксаном и флуоксетином.
Эти данные подтверждают результаты других исследований терапии пациентов с депрессией с применением Вальдоксана (Loo и соавт., 2002; Kasper и соавт., 2010) и флуоксетина (Spalletta и соавт., 2002).
В нашем исследовании также получены дополнительные доказательства благоприятного профиля переносимости Вальдоксана. Частота нежелательных явлений в нашем исследовании была низкой, а доли пациентов с преждевременной отменой терапии за весь период исследования были одинаковыми в обеих терапевтических группах. В течение исследования не наблюдалось никаких клинически значимых изменений витальных показателей и биологических параметров, за исключением аномального повышения ферментов печени у 5 пациентов, получавших Вальдоксан, и у 1 пациента в группе флуоксетина. Эти данные согласуются с результатами других исследований Вальдоксана (Loo и соавт., 2002; Kennedy и Emsley, 2006; Lemoine и соавт., 2007; Olie и Kasper, 2007; Goodwin и соавт., 2009; Kasper и соавт., 2010; Kennedy и Rizvi, 2010), в которых переносимость Вальдоксана была сопоставима с переносимостью плацебо и фиксировалась низкая частота преждевременной отмены терапии. Кроме того, показано, что прекращение приема Вальдоксана не приводит к развитию симптомов отмены (Montgomery и соавт., 2004).
В сочетании с высоким антидепрессивным эффектом это ключевое преимущество Вальдоксана может способствовать приверженности пациентов длительной терапии, успешной поддерживающей терапии и, в конечном итоге, высокому качеству ремиссии (Goodwin и соавт., 2009).
Полученные нами данные подтверждают предположение о том, что антидепрессивный эффект Вальдоксана реализуется редукцией всего широкого спектра симптомов депрессии (Dubocovich, 2006). Так, при терапии Вальдоксаном улучшение настроения сопровождается редукцией сопутствующей тревоги и нормализацией циркадианных ритмов, включая цикл «сон–бодрствование». Способность Вальдоксана воздействовать на все компоненты БДР в сочетании с хорошей переносимостью обеспечивает успех терапии у широкого круга пациентов с депрессией, включая тяжелые депрессии. Подобные свойства обусловлены инновационным механизмом действия Вальдоксана относительно других антидепрессантов, так как Вальдоксан является агонистом MT1/MT2-рецепторов и антагонистом 5-HT2C-рецепторов (Papp и соавт., 2003; Bertaina-Anglade и соавт., 2006; Soumier и соавт., 2009).
В числе возможных ограничений нашего исследования можно указать относительно высокий стартовый балл HAM-D17, требовавшийся для включения пациентов в выборку исследования, что привело к накоплению в выборке пациентов с тяжелой депрессией, в связи с чем выборку исследования нельзя считать полностью репрезентативной относительно всей популяции больных депрессией в клинической практике. Тем не менее известно, что Вальдоксан полностью сопоставим с СИОЗС и ИОЗСН, такими как сертралин и венлафаксин, в терапии пациентов с умеренными и тяжелыми большими депрессивными эпизодами в соответствии со стартовыми суммарными баллами HAM-D17 равными 20 или 22 (Lemoine и соавт., 2007; Kasper и соавт., 2010).
Другим недостатком нашего исследования могут быть различия в сроках повышения стартовых доз сравниваемых антидепрессантов: доза Вальдоксана повышалась через 2 нед, а доза флуоксетина – через 4 нед после начала терапии. Однако такой распорядок повышения стартовых доз полностью соответствует официальным инструкциям по применению этих двух препаратов.
Более того, более раннее повышение дозы в группе флуоксетина могло негативно сказаться на результатах лечения вследствие возможного повышения частоты преждевременной отмены терапии.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о большей эффективности Вальдоксана по сравнению с флуоксетином в терапии пациентов с тяжелой депрессией. В феврале 2009 г. Вальдоксан был одобрен Комитетом по медицинским продуктам для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use) при Европейском медицинском агентстве (European Medicines Agency) для терапии БДР. Учитывая явную эффективность и благоприятный профиль переносимости, можно считать Вальдоксан оптимальным средством терапии для всех пациентов с депрессией, включая больных, страдающих тяжелой депрессией.
Список исп. литературыСкрыть список1. American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Washington, DC: American Psychiatric Association. Audinot V, Mailliet F, Lahaye-Brasseur C et al. New selective ligands of human cloned melatonin MT1 and MT2 recept 2000. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003; 367: 553–61.
2. Bertaina-Anglade V, Drieu RC, Boyer PA, Mocaer E. Antidepressant-like effects of agomelatine (S20098) in the learned helplessness model. Behav Pharmacol 2006; 17: 703–13.
3. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2009; 373: 746–58.
4. Committee for Proprietary Medicinal Products Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression 2002. CPMP/EWP/518/97.Available at: www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/ 051897en.pdf
5. Dubocovich ML. Drug evaluation: agomelatine targets a range of major depressive disorder symptoms. Curr Opin Investig Drugs 2006; 7: 670–80.
6. Emens J, Lewy A, Kinzie JM et al. Circadian misalignment in major depressive disorder. Psychiatry Res 2009; 168: 259–61.
7. European Medicines Agency European Public Assessment Report. Valdoxan 2009.
Available at: http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/valdoxan/valdoxan.htm
8. Fuchs E, Schmelting B, Mocaer E. Effects of the novel antidepressant agomelatine (S20098) and fluoxetine in chronically stressed tree shrews, an animal model of depression. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: 338–9.
9. Goodwin GM, Emsley R, Rembry S, Rouillon F. Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder, without evidence of discontinuation syndrome. J Clin Psychiatry 2009; 70: 1128–37.
10. Guy W. ECDEU assessment manual for psychopharmacology. Revision ed. US Department of Health, Education, and Welfare (ADM) 756–338. Rockville, MD: National Institute of Mental Health 1976.
11. Hamilton M. A rating scale for anxiety. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1959; 23: 56–62.
12. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. Br J Soc Clin Psychol 1967; 6: 278–96.
13. Hansen RA, Gartlehner G, Lohr KN et al. Efficacy and safety of second-generation antidepressants in the treatment of major depressive disorder. Ann Intern Med 2005; 143: 415–26.
14. Kasper S, Hajak G, Wulff K et al. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle, depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder. A randomized, double-blind comparison with sertraline. J Clin Psychiatry 2010; 71: 109–20.
15. Kennedy SH, Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: 93–100.
16. Kennedy SH, Rizvi SJ. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: potential for clinical effectiveness. CNS Drugs 2010; 24: 479–99.
17. Khan A, Warner HA, Brown WA. Symptom reduction and suicide risk in patients treated with placebo in antidepressant clinical trials: an analysis of the Food and Drug Administration database. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 311–7.
18. Kirsch I, Moore TJ, Scoboria A, Nicholls SS. The emperor’s new drugs: an analysis of antidepressant medication data submitted to the US Food and Drug Administration. Prev Treat 2002; 5: 1–14.
19. Krauchi K, Cajochen C, Mori D et al. Early evening melatonin and S-20098 advance circadian phase and nocturnal regulation of core body temperature. Am J Physiol 1997; 272: 1178–88.
20. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1723–32.
21. Leproult R, Van Onderbergen A, L’Hermite-Baleriaux M et al. Phase-shifts of 24-h rhythms of hormonal release and body temperature following early evening administration of the melatonin agonist agomelatine in healthy older men. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63: 298–304.
22. Loo H, Hale A, Dhaenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT2C antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 239–47.
23. Melander H, Salmonson T, Abadie E, van Zwieten-Boot B. A regulatory Apologia-a review of placebo-controlled studies in regulatory submissions of new-generation antidepressants. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18: 623–7.
24. Millan MJ, Brocco M, Gobert A, Dekeyne A. Anxiolytic properties of agomelatine, an antidepressant with melatoninergic and serotonergic proper ties: role of 5-HT2C receptor blockade. Psychopharmacology (Berl) 2005; 177: 448–58.
25. Montgomery SA, Lecrubier Y. Is severe depression a separate indication? ECNP Consensus Meeting Sept. 20 1996; Amsterdam. European College of Neuropsychopharmacology. Eur Neuropsychopharmacol 1999; 9: 259–64.
26. Montgomery SA, Kasper S. Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22: 283–91.
27. Montgomery SA, Kennedy SH, Burrows GD et al. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind, placebocontrolled discontinuation study. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 271–80.
28. Montgomery SA, Baldwin DS, Blier P et al. Which antidepressants have demonstrated superior efficacy? A review of the evidence. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22: 323–9.
29. Nemeroff CB, Thase ME. A double-blind, placebocontrolled comparison of venlafaxine and fluoxetine treatment in depressed outpatients. J Psychiatr Res 2007; 41: 351–9.
30. Nemeroff CB, Entsuah R, Benattia I et al. Comprehensive analysis of remission (COMPARE) with venlafaxine versus SSRIs. Biol Psychiatry 2008; 63: 424–34.
31. Ohayon MM, Roth T. Place of chronic insomnia in the course of depressive and anxiety disorders. J Psychiatr Res 2003; 37: 9–15.
32. Olie JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 661–73.
33. Papakostas GI, Thase ME, Fava M et al. Are antidepressant drugs that combine serotonergic and noradrenergic mechan isms of action more effective than the selective serotonin reuptake inhibitors in treating major depressive disorder? A meta-analysis of studies of newer agents. Biol Psychiatry 2007; 62: 1217–27.
34. Papp M, Gruca P, Boyer PA, Mocaer E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 694–703.
35. Peeters F, Berkhof J, Delespaul P et al. Diurnal mood variation in major depressive disorder. Emotion 2006; 6: 383–91.
36. Quera Salva MA, Vanier B, Laredo J et al. Major depressive disorder, sleep EEG, and agomelatine: an open-label study. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 691–6.
37. Reynolds JEF. Martindale, the extra pharmacopoeia. 31st ed. London, UK: Royal Pharmaceutical Society 1996.
38. Ruhe HG, Dekker JJ, Peen J et al. Clinical use of the Hamilton depression rating scale: is increased efficiency possible? A post hoc comparison of Hamilton depression rating scale, Maier and Bech subscales, Clinical global impression, and symptom checklist-90 scores. Compr Psychiatry 2005; 46: 417–27.
39. Santen G, Gomeni R, Danhof M, Pasqua OD. Sensitivity of the individual items of the Hamilton depression rating scale to response and its consequences for the assessment of efficacy. J Psychiatr Res 2008; 42: 1000–9.
40. Sheehan DV, Lecrubier Y, Harnett Sheehan K et al. The validity of the Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) according to the SCID-P and its reliability. Eur Psychiatry 1997; 12: 232–41.
41. Souetre E, Salvati E, Belugou JL et al. Circadian rhythms in depression and recovery: evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnormality. Psychiatry Res 1989; 28: 263–78.
42. Soumier A, Banasr M, Lortet S et al. Mechanisms contributing to the phase-dependent regulation of neurogenesis by the novel antidepressant, agomelatine, in the adult rat hippocampus. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 2390–403.
43. Spalletta G, Pasini A, Caltagirone C. Fluoxetine alone in the treatment of first episode anxious-depression: an open clinical trial. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 263–6.
44. Stephenson DA, Harris B, Davies RH et al. The impact of antidepressants on sleep and anxiety: a comparative study of fluoxetine and dothiepin using the Leeds Sleep Evaluation Questionnaire. Hum Psychopharmacol 2000; 15: 529–34.
45. Yous S, Andrieux J, Howell HE et al. Novel naphthalenic ligands with high affinity for the melatonin receptor. J Med Chem 1992; 35: 1484–6.