Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2011

Резюме. Обсуждается эффективность Пантокальцина® в дозах 1500 и 2000 мг курсом 1 мес для переносимости терапии шизофрении рисполептом.
Ключевые слова: Пантокальцин®, терапия шизофрении, побочные эффекты.

Pantocalcin’s efficacy as a side-effects corrector in therapy of schizophrenia

A.S.Avedisova, V.I.Borodin, N.V.Mironova
V.P.Serbsky State Research Center for Social and Forensic Psychiatry, Moscow

Summary. Pantocalcin’s efficacy as a corrector in doses 1500 mg and 2000 mf in 1 month therapy of schizophrenia with risperidone has been discussed.
Key words: Pantocalcin, therapy of schizophrenia, side-effects.

Нейролептический синдром – частое осложнение при терапии типичными антипсихотиками. Возникновение экстрапирамидных побочных эффектов возможно и при приеме атипичных нейролептиков, хотя и встречается значительно реже. Вообще использованием лекарственных препаратов можно объяснить 1/3 всех случаев паркинсонизма (F.Jimenez-Jimenez, M.Orti-Pareja, L.Ayuso-Peralta, 1996). Терапия нейролептического синдрома – сложная задача, так как в клинической практике не всегда возможно отменить нейролептики, явившиеся причиной его возникновения, а дополнительное использование антихолинергических средств ослабляет воздействие нейролептиков на позитивные расстройства, ухудшает когнитивные показатели и даже увеличивает риск поздней дискинезии (A.Calev, 1983; G.Patamianos, J.Kellett, 1982; G.Pullen, N.Best, J.Maguire, 1984). Поэтому поиск лекарственных средств, позволяющих уменьшить риск возникновения нейролептического синдрома, остается актуальной задачей современной психофармакологии.
Нами было проведено исследование препарата Пантокальцин® в качестве корректора побочных эффектов антипсихотиков у больных шизофренией.
Общая информация. Механизм действия Пантокальцина® (кальция гопантенат, гопантеновая кислота) связан с наличием в его структуре g-аминомасляной кислоты и, как следствие, прямым влиянием на ГАМКб-рецептор-канальный комплекс. Гопантеновая кислота является естественным медиатором ГАМК в нервной ткани – в отличие от других ГАМК-производных ноотропных препаратов. Восстанавливая ГАМК-ергическую нейротрансмиссию, гопантеновая кислота приводит к улучшению биоэлектрической активности и интегративной деятельности мозга, что проявляется характерными изменениями электрофизиологических паттернов (облегчается прохождение информации между полушариями, увеличивается уровень бодрствования, усиливается абсолютная и относительная мощность спектра электроэнцефалограммы коры и гиппокампа). Пантокальцин® обладает нейрометаболическими, нейропротекторными и нейротрофическими свойствами. Повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах. Повышает умственную и физическую работоспособность. Пантокальцин® обладает широким спектром клинического применения при лечении неврологических и психических заболеваний как изолированно, так и в комбинации с другими препаратами. Пантокальцин® назначают для коррекции побочного действия нейролептиков и одновременно с целью профилактики (как «терапия прикрытия») хронического экстрапирамидного нейролептического синдрома (гиперкинетического и акинетического).
История. Гопатеновая кислота впервые была синтезирована в Японии в начале 1950-х годов. В дальнейшем последовал ряд фармакологических исследований, проведенных в 60–70-х годах прошлого века и в Японии, и в России.
О результатах лечения пациентов с поздней дискинезией сообщается в статье японских исследователей (K.Kashihara, T.Ebara, M.Yamamoto, T.Ogawa, T.Harada, S.Otsuki, 1985). Они наблюдали значимое уменьшение непроизвольных движений после 4–8 нед лечения. При этом в спинномозговой жидкости уровень гопантената кальция достоверно коррелировал с уровнем ГАМК. В то же время японские ученые сообщали о случаях развития острой энцефалопатии при приеме гопантеновой кислоты у пожилых пациентов и детей (S.Ohsuga и соавт., 1989; M.Kajita и соавт., 1990; T.Sasaki и соавт., 1991). Эти осложнения возникают вследствие дефицита пантотеновой кислоты, антагонистом которой является гопантеновая кислота.
Исследования гопантеновой кислоты, в том числе в качестве корректора побочных эффектов нейролептиков, проводились и в России (В.А.Концевой, В.Г.Ротштейн, М.Н.Богдан, В.В.Ряховский, 2007). По данным этих авторов, гопантеновая кислота положительно влияет на большинство побочных эффектов, возникающих в процессе длительной нейролептической терапии. В составе комплексной терапии гопантеновая кислота применяется при лечении экстрапирамидных гиперкинезов и как проявлений наследственных заболеваний нервной системы, в том числе миоклонической эпилепсии, хореи Гентингтона, гепатоцеребральной дистрофии, болезни Паркинсона (В.Б.Сосина, 2006).
Целью настоящего исследования является изучение эффективности и переносимости препарата Пантокальцин® у больных шизофренией, получающих стабильную дозу атипичных антипсихотических препаратов, а также изучение влияния разных доз Пантокальцина® на проявления экстрапирамидного синдрома.
Исследование было открытым сравнительным, проводилось в отделе пограничной психиатрии ФГУ ГНЦССП на базе ПКБ №12.
В исследование включались пациенты, соответствующие следующим критериям включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте 18–60 лет.
2. Документированный диагноз шизофрении или шизотипического расстройства согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (F20, F21).
3. Показатель PANSS пункты P4, G2, G4, G14, G16 («возбуждение», «тревога», «напряжение», «импульсивность», «активное избегание контактов») 3 и менее за 7 дней до скрининга.
4. Показатель шкалы Барнса для оценки акатизии (BARS) пункта «общая (глобальная) клиническая оценка не выше 3».
5. Психическое состояние пациента соответствует категории «лекарственная ремиссия» или «формирование лекарственной ремиссии» вне зависимости от определяющего текущий психический статус синдрома.
6. Состояние пациентов, нуждающихся в лечении антипсихотическими препаратами, должно быть стабильным на фоне использования этих препаратов, о чем свидетельствует отсутствие изменений в терапии в течение 30 дней до включения в исследование (скрининг).
7. Согласно оценке исследователя пациент способен понять и выполнить требования апробационного исследования.
8. Наличие информированного согласия пациента.

Критерии исключения:

1. Тяжелые декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания (любые заболевания или состояния, которые угрожают жизни больного или ухудшают прогноз больного).
2. Отсутствие реакции на адекватную терапию текущего эпизода шизофрении (2 курса антипсихотической терапии более чем 2 классами антипсихотических препаратов), т.е. пациенты, резистентные к антипсихотической терапии.
3. Психотическое состояние обусловлено органическим заболеванием головного мозга.
4. Беременность или кормление грудью.
5. Непереносимость или аллергия в анамнезе на препарат Пантокальцин®.
6. Одновременный прием или прием менее чем за 4 нед до включения пациента в исследование ноотропных, метаболических и психостимулирующих препаратов.
7. Пациенты с наличием в анамнезе злокачественного нейролептического синдрома.

В исследование были включены 40 больных, из которых 27,5% имели диагноз F20.01 («шизофрения параноидная приступообразная, ремиссия»), 40% – диагноз F21.3 («шизофрения неврозоподобная»), 32,5% – диагноз F21.4 («шизофрения психопатоподобная»).
Дизайн исследования подразумевал 2 этапа:
Этап I – перевод пациентов на монотерапию Рисперидоном в стабильной дозе.
Этап II – добавление к Рисперидону Пантокальцина® в дозе 1500 или 2000 мг в сутки курсом 1 мес.
На визите скрининга пациенты давали информированное согласие на участие в исследовании. В случае удовлетворения всех критериев включения и при отсутствии критериев исключения пациенты начинали этап I исследования длительностью 2 нед, во время которого им подбиралась стабильная доза Рисперидона (от 2 до 4 мг). При условии, что больные оставались клинически стабильны к концу этапа I (контроль по шкале PANSS), на визите 2 они переходили на этап II исследования и рандомизированно распределялись на 2 группы по 20 человек в каждой.
Пациенты 1-й группы дополнительно к монотерапии Рисперидоном получали начиная с визита 2 1500 мг препарата Пантокальцин® (по 500 мг в 9:00 и по 1000 мг в 14:00). В этой группе было 6 мужчин, 14 женщин, средний возраст обследованных составлял 31,85±11,2 года, исходный средний балл по шкале PANSS – 61,4±8,7, исходный средний балл по шкале BARS – 0,85±1,18.
Пациенты 2-й группы начиная с визита 2 получали 2000 мг препарата Пантокальцин® (по 1000 мг в 9:00 и по 1000 мг в 14:00) также дополнительно к монотерапии Рисперидоном. Среди них было 5 мужчин, 15 женщин, средний возраст составил 33,9±9,9 года, средний исходный балл по шкале PANSS – 64,5±7,5, средний исходный балл по шкале BARS – 0,5±1,05.
Различия между группами по описанным клинико-демографическим показателям были недостоверны, т.е. группы исходно были сопоставимы.
Дизайн исследования представлен в табл. 1.
Для контроля стабильности состояния пациентов использовалась шкала PANSS. Оценка переносимости терапии Рисперидоном проводилась путем регистрации нежелательных явлений с помощью шкал UKU и ESRS. Статистический анализ результатов производился при помощи программы SPSS 11.0.
На момент начала приема препарата Пантокальцин® (визит 2) какие-либо экстрапирамидные симптомы были зарегистрированы у 11 (55%) и 13 (65%) пациентов, которым назначался Пантокальцин® в дозе 1500 мг в сутки (1-я группа) и 2000 мг в сутки (2-я группа) соответственно (табл. 2). Несмотря на отсутствие достоверных различий в динамике внутри групп и на каждом визите между группами можно отметить наличие следующих изменений при оценке наличия экстрапирамидных нарушений в зависимости от дозы Пантокальцина®. После 1-й недели приема препарата Пантокальцин® (визит 3) количество пациентов с наличием экстрапирамидных симптомов в обеих исследованных группах несколько увеличилось. В 1-й группе тенденция к увеличению числа пациентов с данной симптоматикой сохранялась. К моменту окончания приема Пантокальцина® (визит 5) увеличение количества пациентов с наличием экстрапирамидных симптомов в 1-й группе составило 15%. Во 2-й группе количество пациентов с наличием экстрапирамидных симптомов к моменту окончания приема Пантокальцина® (визит 5), наоборот, снижалось (снижение количества пациентов с наличием экстрапирамидных симптомов во 2-й группе составило 15%).
Наиболее часто встречающимся экстрапирамидным симптомом был тремор рук, значительно реже встречались общая заторможенность, тремор челюсти, тремор головы, неусидчивость, затруднение глотания. Других экстрапирамидных симптомов отмечено не было.
Средний балл по шкале ESRS при оценке экстрапирамидных симптомов до начала приема препарата Пантокальцин® (визит 2) составил 1,95±2,26 и 2,20±1,88 у пациентов 1 и 2-й групп соответственно. Статистически значимого изменения среднего балла по шкале ESRS при оценке в динамике экстрапирамидных симптомов внутри групп и на каждом визите между группами выявлено не было (табл. 3).
Анализ данных, полученных при использовании шкалы UKU, не показал достоверного снижения количества пациентов с нежелательными явлениями (табл. 4). На момент присоединения препарата Пантокальцин® к терапии Рисперидоном нежелательные явления наблюдались у 19 (95%) и 16 человек (80%) в 1 и 2-й группах пациентов. В ходе приема препарата Пантокальцин® наблюдалось незначительное снижение количество пациентов с нежелательными явлениями, фиксируемыми по шкале UKU (17 и 14 человек соответственно), однако различия в динамике внутри групп и на каждом визите между группами были недостоверны.
Достоверных различий в изменении среднего балла при оценке нежелательных явлений по шкале UKU также не обнаружено (табл. 5), однако прослеживается отчетливая тенденция к снижению среднего балла в обеих группах на протяжении всего лечения.
Вместе с тем при анализе отдельных показателей шкалы UKU через 3 нед терапии (визит 4) в обеих группах наблюдалось достоверное снижение числа пациентов с наличием таких психопатологических проявлений, как «нарушение концентрации внимания» и «астения». Во 2-й группе к визиту 4 дополнительно отмечалось достоверное снижение количества пациентов с симптомом «головная боль». Изменение других показателей в исследуемых группах были недостоверны (табл. 6, 7).
Таким образом, показано, что Пантокальцин® в дозах 1500 и 2000 мг курсом 1 мес способствует улучшению переносимости терапии антипсихотиков (Рисперидон) за счет достоверного уменьшения таких проявлений, как «нарушение концентрации внимания» и «астения». Использование Пантокальцина® в дозе 2000 мг сопровождается также достоверным снижением такого свойственного нейролептикам побочного действия, как «головная боль». Показано также, что, несмотря на отсутствие достоверных отличий в динамике экстрапирамидных нарушений на фоне приема препарата Пантокальцин® и отсутствия достоверных отличий между группами, отмечено некоторое преимущество дозы 2000 мг перед дозой 1500 мг по влиянию на редукцию экстрапирамидных симптомов у пациентов, принимающих атипичные нейролептики (снижение на 15% количества пациентов с экстрапирамидной симптоматикой через 4 нед терапии Пантокальцином® в дозе 2000 мг). Возможно, увеличение продолжительности приема Пантокальцина® до 2–3 мес позволило бы добиться более выраженной редукции свойственных нейролептикам побочных явлений. В целом результаты данного исследования позволяют рекомендовать применение Пантокальцина® в качестве корректора экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотической терапии в максимальной терапевтической дозировке 2000 мг курсом не менее 1 мес.