Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2011
Ривастигмин в терапии болезни Альцгеймера №02 2011
Номера страниц в выпуске:19-22
В статье обзорного характера дается всесторонняя характеристика препарата ривастигмин и даются рекомендации по его использованию при болезни Альцгеймера.
Резюме. В статье обзорного характера дается всесторонняя характеристика препарата ривастигмин и даются рекомендации по его использованию при болезни Альцгеймера.
Ключевые слова: ривастигмин, болезнь Альцгеймера, Альценорм.
Rivastigmin in the therapy of Alzheimer disease
S.I.Gavrilova
National Mental Health Research Center, AMS, Moscow
Summary. In review-paper author characterized rivastigmin and provide the recommendations of use it in the therapy of Alzheimer disease.
Key words: rivastigmin, Alzheimer disease, Alzenorm.
В последние десятилетия предметом многочисленных исследований были попытки целенаправленного воздействия как на известные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса, лежащего в основе болезни Альцгеймера, так и на последствия тех дисфункций, которые возникают на клеточном и молекулярном уровне в ходе его развития.
Установлено, что в развитии расстройств когнитивных (познавательных) функций – основного симптома болезни Альцгеймера – важную роль играет снижение уровня ацетилхолина в ЦНС (P.Davies, A.Maloney, 1976; J.Coyle и соавт., 1983). Холинергическая гипотеза патогенеза болезни Альцгеймера опирается на следующие экспериментальные данные: наличие существенного дефицита маркеров холинергических нейронов в лимбической и височно-теменной областях коры головного мозга у больных с болезнью Альцгеймера; частичная компенсация гипофункции холинергической системы при интрацеребральной трансплантации фетальных холинергических клеток; значительный когнитивно-стимулирующий эффект при применении многих холиномиметических препаратов. Выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции, гибелью нейронов, а также с числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков – основных морфологических признаков болезни Альцгеймера (С.И.Гаврилова, 1999; P.Doraiswamy, 1996; A.Wilson и соавт., 1995). M.Mesulam и G.Guela (1994 г.) показали, что при болезни Альцгеймера утрачивается от 30 до 95% холинергических нейронов, особенно в коре и гиппокампе.
Дефицит центральных холинергических систем может способствовать отложению в веществе головного мозга патологического белка β-амилоида, избыточное количество которого обнаруживается при морфологическом исследовании мозга у больных с болезнью Альцгеймера. Увеличение центрального ацетилхолина, напротив, стимулирует разрастание нервных клеток и увеличение числа синапсов (P.Doraiswamy, 1996).
Уменьшение уровня ацетилхолина в субарахноидальном пространстве и цереброспинальной жидкости у больных с болезнью Альцгеймера коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений и выраженностью нейропатологических изменений – утратой нейронов и синапсов, числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков (E.Giacobini, 1995).
Известно, что употребление больными с болезнью Альцгеймера холинолитиков (в частности, скополамина) значительно ухудшает их состояние и даже у здоровых пожилых людей может являться причиной развития альцгеймероподобного синдрома (D.Drachman, J.Levitt, 1974; R.Kurlan, P.Como, 1988; T.Sunderland и соавт., 1988; цит. по Е.Е.Букатиной, 1997).
Экспериментальные данные, подтверждающие холинергическую гипотезу патогенеза болезни Альцгеймера, привели в последнее десятилетие к разработке методов коррекции когнитивных расстройств с помощью холиномиметических средств.
Ривастигмин является избирательным псевдообратимым (медленно обратимым) ингибитором ацетилхолинэстеразы (АХЭ) карбаматного типа, имеющим двойное действие. Ривастигмин ингибирует как АХЭ, так и бутирилхолинэстеразу (БуХЭ), и обладает тропностью к клеткам гиппокампа и коры больших полушарий, т.е. к тем областям головного мозга, которые в наибольшей мере вовлекаются в патологический процесс при болезни Альцгеймера. Эта специфичность воздействия ривастигмина предположительно объясняется преимущественной тропностью его к G1-молекулярной форме АХЭ. Препарат подвергается минимальному метаболизму цитохромом Р450 в печени и в основном метаболизируется ферментами-мишенями воздействия – АХЭ и БуХЭ (R.Polinsky, 1998).
При пероральном приеме он быстро и полностью абсорбируется. Пик концентрации в плазме наступает через 1 ч. Он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и экстенсивно метаболизируется (период полужизни в плазме равен 1 ч). В моче неизмененный ривастигмин не обнаруживается. Экскретируются метаболиты главным образом почками. 90% ривастигмина выводится почками через 24 ч. Токсические свойства препарата возрастают в дозозависимой пропорции (N.Culter и соавт., 1998). Ривастигмин имеет низкий аффинитет к белкам крови (примерно 40%). Максимальная терапевтическая доза препарата – 12 мг/сут (6 мг дважды в день).
У больных с болезнью Альцгеймера наиболее высокий уровень ингибирования ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости отмечается после назначения суточной дозы ривастигмина, равной 12 мг (R.Anand и соавт., 1996). Установлено, что ривастигмин ингибирует АХЭ как у дементных, так и у недементных испытуемых, в то же время его влияние на БуХЭ оказывается более выраженным у больных с деменцией (M.Farlow, R.Anand, 2000).
В зарубежных клинических исследованиях было убедительно показано, что ривастигмин вызывает такие существенные позитивные симптоматические эффекты, как улучшение когнитивных функций и уменьшение поведенческих расстройств, причем не только у больных с мягкой и умеренной стадией болезни Альцгеймера (S.Auriacombe и соавт., 2002), но даже у пациентов с умеренной и тяжелой формами деменций, находящихся в интернатах (J.Cummings и соавт., 2000; B.Etemad и соавт., 2001; R.Bullock и соавт., 2001). Кроме того, терапевтический эффект ривастигмина был установлен также у больных с деменцией с тельцами Леви (I.McKeith и соавт., 2000), а также при субкортикальной сосудистой деменции (R.Moretti и соавт., 2002). Уже в первых клинических исследованиях препарата был отмечен дозозависимый эффект ривастигмина и его хорошая переносимость.
Интегрированное исследование эффективности ривастигмина показало, что в отношении когнитивных функций малые дозы ривастигмина (1–4 мг/сут) менее эффективны, чем применение препарата в дозе 6–12 мг/сут. Однако лечение ривастигмином даже в указанных малых дозах достоверно положительно (p<0,05) влияет на течение заболевания по сравнению с плацебо.
Позитивные эффекты ривастигмина в сравнении с плацебо (p<0,05) в отношении когнитивных функций (с улучшением минимум на 4 балла по шкале ADAS-cog) были подтверждены в многоцентровых исследованиях (2126 испытуемых) (L.Schneider и соавт., 1998). Специально изучалось влияние ривастигмина на концентрацию внимания и рассеянность с помощью модифицированной шкалы ADAS-cogА. Этот анализ подтвердил достоверное положительное влияние препарата также и на когнитивные функции при болезни Альцгеймера.
Исследование клинической эффективности и безопасности применения ривастигмина при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера было проведено в России в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с нею расстройств НЦПЗ РАМН (С.И.Гаврилова, 1999; И.В.Колыхалов и соавт., 1999; С.И.Гаврилова, 2007). Исследование проводилось как простое открытое на невыборочной группе пациентов (30 больных) с различными клиническими формами болезни Альцгеймера, в том числе сенильной деменцией альцгеймеровского типа (12 больных) и пресенильным типом заболевания (18 больных). Состояние 11 больных соответствовало мягкой деменции, 19 больных – стадии умеренной деменции по критериям шкалы оценки тяжести деменции (CDR). К началу терапии состояние когнитивных функций больных оценивалось по мини-тесту психического состояния больных (MMSE) в диапазоне от 25 до 10 баллов. Диагностическая оценка соответствовала критериям диагностики деменции альцгеймеровского типа по DSM-IV (APA, 1994) и диагнозу вероятности болезни Альцгеймера по критериям NINCDS/ADRDA (G.McKhan и соавт., 1984). Обязательным условием включения больных в исследование было проведение КТ- или МРТ-исследования головного мозга и проведение необходимых клинических и лабораторных исследований для исключения иных возможных причин деменции. Критериями исключения были наличие психотической симптоматики, выраженной депрессии (оценка по шкале Гамильтона 18 баллов и более), а также тяжелого или нестабильного соматического заболевания.
Препарат назначали в дозах от 3 мг/сут (1,5 мг 2 раза в день) до 12 мг/сут (6 мг 2 раза в день). Период титрования доз составил 8 нед. Лечение начиналось с дозы 1,5 мг 2 раза в день, и при хорошей переносимости каждые 2 нед доза препарата повышалась на 3 мг/сут. Исследованию предшествовал отмывочный период продолжительностью 2 нед. Общая продолжительность лечения составила 26 нед.
Психометрическая оценка по шкале MMSE, по двум параметрам шкалы ADAS-cog и по шкале общего клинического впечатления (CGI) проводилась трижды – до начала терапии и через 12 и 26 нед приема препарата.
В соответствии с общим клиническим впечатлением (шкала CGI) положительный эффект терапии был отмечен в 90,0% случаев, при этом в 50,0% улучшение было значительным или умеренно выраженным (рис. 1).
Улучшение состояния пациентов отмечалось в повышении целенаправленной двигательной активности, уменьшении аспонтанности и безынициативности. Отмечено уменьшение как собственно интеллектуально-мнестических нарушений, так и в ряде случаев афато-апрактических расстройств. Кроме того, улучшились такие показатели когнитивной сферы, как память на текущие события, ориентация в календарном времени, понимание логико-грамматических конструкций и способность к концентрации внимания. Заметное улучшение памяти на текущие события и ориентировки во времени наблюдалось у 25% больных.
Поведение больных в процессе терапии становилось более организованным, у них отмечалась большая адекватность мотивировок и целенаправленность поступков, уменьшалась рассеянность и повышалась концентрация внимания. В повседневной жизни родственники больных, а нередко и сами больные замечали улучшение выполнения таких повседневных действий, как покупка продуктов и приготовление пищи, своевременный прием лекарств, пользование телефоном, бытовой техникой, поддержание контактов в обществе, сохранение прежних увлечений (хобби), ведение переписки.
По шкале MMSE как в группе больных с мягкой, так и с умеренной деменцией отмечено статистически достоверное (p<0,01) улучшение когнитивных функций к моменту окончания терапии по сравнению с исходным уровнем (рис. 2). При этом у больных с мягкой деменцией улучшение по указанной шкале было более выраженным, чем у больных с умеренной деменцией (3,7 по сравнению с 2,0 балла).
К моменту окончания терапии статистически достоверное улучшение когнитивных функций, оценивавшихся по двум тестам шкалы ADAS-cog (запоминание 10 слов и улучшение способности называть предметы и пальцы рук), было установлено только у больных с мягкой деменцией.
Более поздние исследования (G.Grossberg и соавт., 2001) показали, что влияние ривастигмина на когнитивные функции остается клинически значимым, по крайней мере, на протяжении двух лет непрерывного приема препарата. Анализ обобщенных данных (по группе из 2010 больных) показал значительно меньшее ухудшение когнитивных функций у больных, леченных в течение двух лет ривастигмином, по сравнению с больными, получавшими плацебо. Различия к концу исследования (104-я неделя наблюдения) составили 4–5 баллов по шкале ADAS-cog. Сходные данные были получены по шкале глобальной клинической оценки.
Как известно, необходимым условием для заключения об успешности терапии у больных с деменцией является наличие положительного влияния лечения не только на память и познавательные функции больных, но и на их повседневную активность. Достоверное положительное влияние ривастигмина на повседневную активность пациентов было установлено в работе J.Corey-Bloom и соавт. (1998 г.). К концу 26-й недели наблюдения улучшение показателей по шкале PDS (Progressive Deterioration Scale) составило 3,4 балла (p<0,01 по сравнению с плацебо). Анализ эффектов ривастигмина (в дозах 1–4 мг/сут или 6–12 мг/сут) в исследовании, включавшем 2126 больных с болезнью Альцгеймера, подтвердил, что суммарная оценка повседневной активности по шкале PDS у пролеченных ривастигмином больных достоверно (на 2,7 балла, p<0,001) отличается от группы пациентов, получавших плацебо (L.Schneider и соавт., 1998).
При применении ривастигмина улучшение отмечено по всем основным инструментальным функциям: в ведении домашнего хозяйства и способности пользоваться телефоном, распоряжаться финансами, в социальной активности, в пользовании транспортом, в надевании одежды, в хобби и др. Кроме того, S.G.Potkin и соавт. (2002 г.) недавно удалось показать, что ривастигмин может улучшать повседневное функционирование больных на любой стадии заболевания, но наибольший эффект в этом отношении отмечается у больных с умеренной стадией заболевания.
По шкале CIBIC-plus, позволяющей суммарно оценивать динамику когнитивных нарушений и повседневной активности больных, большинство авторов обнаруживали улучшение к 26-й неделе применения препарата. Однако M.Rӧsler и соавт. (1998 г.) показали, что улучшение поведенческих функций по указанной шкале обнаруживается не только к окончанию 26, но и к концу 52 и 104-й недели применения ривастигмина. Причем даже к 104-й неделе исследования данный показатель в группе больных, получавших ривастигмин, оценивался как легкое или умеренное улучшение по сравнению с исходным уровнем. В контрольной группе поведенческие функции в те же временные периоды ухудшались.
Особое внимание в проводившихся исследованиях уделялось анализу нежелательных эффектов ривастигмина. В целом они оказались ожидаемыми, т.е. были непосредственно связаны с ингибированием АХЭ. По оценке исследователей, большинство нежелательных эффектов оказались легкими или умеренно выраженными и длились недолго (R.Anand и соавт., 1997; J.Corey-Bloom и соавт., 1998) или купировались без дополнительного медикаментозного вмешательства после снижения дозы препарата (И.В.Колыхалов и соавт., 1999; J.Corey-Bloom и соавт., 1998). Появление нежелательных эффектов чаще всего отмечалось в фазе титрования дозы препарата и обычно у больных, получавших более высокие дозировки (9–12 мг/сут). В дальнейшем в фазе стабильного приема препарата частота побочных эффектов была сравнима с частотой нежелательных явлений при приеме плацебо (R.Anand, 1997).
Переносимость более высоких доз ривастигмина улучшалась, если препарат принимался после еды. При необходимости назначались противорвотные средства. Наиболее частый нежелательный эффект ривастигмина – тошнота – в 85% случаев прекращалась после снижения применяемой дозы. Нередко во время лечения пациенты теряют в весе, что связывают с наличием тошноты и рвоты. Частота встречаемости серьезных побочных эффектов (желудочные кровотечения, обострения ИБС, синкопальные состояния) статистически достоверно не отличались в группах больных, получавших ривастигмин и плацебо. Передозировка ривастигмина могла вызывать тошноту, рвоту и диарею, которые проходили самостоятельно после прекращения приема препарата (R.Anand, 1996).
В упомянутом ранее отечественном клиническом исследовании ривастигмина у больных с болезнью Альцгеймера (И.В.Колыхалов и соавт., 1999) частота и характер побочных эффектов оказались сходными с описанными в мировой литературе. Наиболее часто нежелательные явления отмечались в среднем периоде титрования дозы (3–6-я неделя терапии), т.е. при применении соответственно 6 и 9 мг/сут препарата (69,7% всех нежелательных явлений). Интересно, что у больных, которые в процессе титрования доз достигали максимальной дозировки ривастигмина – 12 мг/сут, нежелательные явления выявлялись значительно реже (6,1% всех нежелательных явлений). Так же как и в других исследованиях, наиболее частым нежелательным явлением было чувство тошноты (в 22 из 33 случаев).
R.Bullock (2002 г.) связывал появление тошноты при приеме ривастигмина с неоправданно быстрым наращиванием дозы препарата, что приводит к быстрому увеличению содержания ацетилхолина в ЦНС и вследствие этого – к появлению тошноты. В то же время терапевтический эффект ривастигмина на этом раннем этапе лечения еще не успевает развиться. По мнению R.Bullock (2002 г.), безопасное применение ривастигмина у большинства больных может быть достигнуто за счет более медленного наращивания доз. Увеличение дозы препарата следует проводить не через 2, а через 4 нед приема. Так как болезнь Альцгеймера является медленно прогрессирующим хроническим заболеванием, столь медленное увеличение дозировок ривастигмина допустимо, а за счет его лучшей переносимости позволяет назначать препарат в более высоких терапевтических дозах. Однако следует отметить, что доза препарата 6 мг/сут уже признается клинически эффективной, и многие исследователи рекомендуют не наращивать эту дозировку во избежание появления побочных эффектов препарата и возможного отказа больного от его приема.
Селективная тропность ривастигмина к G1-форме АХЭ в головном мозге дает возможность избежать ряда побочных эффектов, наблюдающихся при применении других ингибиторов АХЭ (R.Bullock, 2002). По данным C.Shea и соавт. (1998 г.), применение такрина и донепезила нередко сопровождается появлением экстрапирамидных симптомов, в то время как для ривастигмина это не характерно. Безопасность ривастигмина в отношении экстрапирамидных расстройств объясняется его селективной тропностью к гиппокампу и коре головного мозга, но не к хвостатому ядру. Клинические испытания ривастигмина подтвердили редкое появление экстрапирамидных расстройств (I.McKeith и соавт., 2000).
На основании как собственных данных, так и результатов анализа выполненных за рубежом многолетних клинических исследований ривастигмин, несомненно, следует признать эффективным и безопасным средством лечения болезни Альцгеймера.
От редакции:
Недавно в России был зарегистрирован и появился в свободной продаже ривастигмин израильской компании «Тева» – Альценорм. Упаковка содержит 28 и 56 таблеток с дозировками 1,5 мг, 3 мг, 4,5 мг и 6 мг. Режим дозирования заключается в титровании доз препарата. Начальная доза препарата составляет 1,5 мг на прием. Терапевтическая доза препарата Альценорм составляет 3–6 мг 2 раза в сутки.
Следует подчеркнуть, что форма препарата Альценорм 56 таблеток рассчитана на 1 мес терапии, что повышает приверженность лечению.
В связи с более экономичной стоимостью по сравнению с оригинальным продуктом, доказанной биоэквивалентностью и гарантированно высоким качеством препаратов компании «Тева», Альценорм имеет все шансы быстро войти в широкую практику врачей-психиатров и неврологов.
Сведения об авторе:
Гаврилова С.И. – д-р мед. наук, проф., руководитель отд. по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с нею расстройств
Ключевые слова: ривастигмин, болезнь Альцгеймера, Альценорм.
Rivastigmin in the therapy of Alzheimer disease
S.I.Gavrilova
National Mental Health Research Center, AMS, Moscow
Summary. In review-paper author characterized rivastigmin and provide the recommendations of use it in the therapy of Alzheimer disease.
Key words: rivastigmin, Alzheimer disease, Alzenorm.
В последние десятилетия предметом многочисленных исследований были попытки целенаправленного воздействия как на известные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса, лежащего в основе болезни Альцгеймера, так и на последствия тех дисфункций, которые возникают на клеточном и молекулярном уровне в ходе его развития.
Установлено, что в развитии расстройств когнитивных (познавательных) функций – основного симптома болезни Альцгеймера – важную роль играет снижение уровня ацетилхолина в ЦНС (P.Davies, A.Maloney, 1976; J.Coyle и соавт., 1983). Холинергическая гипотеза патогенеза болезни Альцгеймера опирается на следующие экспериментальные данные: наличие существенного дефицита маркеров холинергических нейронов в лимбической и височно-теменной областях коры головного мозга у больных с болезнью Альцгеймера; частичная компенсация гипофункции холинергической системы при интрацеребральной трансплантации фетальных холинергических клеток; значительный когнитивно-стимулирующий эффект при применении многих холиномиметических препаратов. Выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции, гибелью нейронов, а также с числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков – основных морфологических признаков болезни Альцгеймера (С.И.Гаврилова, 1999; P.Doraiswamy, 1996; A.Wilson и соавт., 1995). M.Mesulam и G.Guela (1994 г.) показали, что при болезни Альцгеймера утрачивается от 30 до 95% холинергических нейронов, особенно в коре и гиппокампе.
Дефицит центральных холинергических систем может способствовать отложению в веществе головного мозга патологического белка β-амилоида, избыточное количество которого обнаруживается при морфологическом исследовании мозга у больных с болезнью Альцгеймера. Увеличение центрального ацетилхолина, напротив, стимулирует разрастание нервных клеток и увеличение числа синапсов (P.Doraiswamy, 1996).
Уменьшение уровня ацетилхолина в субарахноидальном пространстве и цереброспинальной жидкости у больных с болезнью Альцгеймера коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений и выраженностью нейропатологических изменений – утратой нейронов и синапсов, числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков (E.Giacobini, 1995).
Известно, что употребление больными с болезнью Альцгеймера холинолитиков (в частности, скополамина) значительно ухудшает их состояние и даже у здоровых пожилых людей может являться причиной развития альцгеймероподобного синдрома (D.Drachman, J.Levitt, 1974; R.Kurlan, P.Como, 1988; T.Sunderland и соавт., 1988; цит. по Е.Е.Букатиной, 1997).
Экспериментальные данные, подтверждающие холинергическую гипотезу патогенеза болезни Альцгеймера, привели в последнее десятилетие к разработке методов коррекции когнитивных расстройств с помощью холиномиметических средств.
Ривастигмин является избирательным псевдообратимым (медленно обратимым) ингибитором ацетилхолинэстеразы (АХЭ) карбаматного типа, имеющим двойное действие. Ривастигмин ингибирует как АХЭ, так и бутирилхолинэстеразу (БуХЭ), и обладает тропностью к клеткам гиппокампа и коры больших полушарий, т.е. к тем областям головного мозга, которые в наибольшей мере вовлекаются в патологический процесс при болезни Альцгеймера. Эта специфичность воздействия ривастигмина предположительно объясняется преимущественной тропностью его к G1-молекулярной форме АХЭ. Препарат подвергается минимальному метаболизму цитохромом Р450 в печени и в основном метаболизируется ферментами-мишенями воздействия – АХЭ и БуХЭ (R.Polinsky, 1998).
При пероральном приеме он быстро и полностью абсорбируется. Пик концентрации в плазме наступает через 1 ч. Он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и экстенсивно метаболизируется (период полужизни в плазме равен 1 ч). В моче неизмененный ривастигмин не обнаруживается. Экскретируются метаболиты главным образом почками. 90% ривастигмина выводится почками через 24 ч. Токсические свойства препарата возрастают в дозозависимой пропорции (N.Culter и соавт., 1998). Ривастигмин имеет низкий аффинитет к белкам крови (примерно 40%). Максимальная терапевтическая доза препарата – 12 мг/сут (6 мг дважды в день).
У больных с болезнью Альцгеймера наиболее высокий уровень ингибирования ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости отмечается после назначения суточной дозы ривастигмина, равной 12 мг (R.Anand и соавт., 1996). Установлено, что ривастигмин ингибирует АХЭ как у дементных, так и у недементных испытуемых, в то же время его влияние на БуХЭ оказывается более выраженным у больных с деменцией (M.Farlow, R.Anand, 2000).
В зарубежных клинических исследованиях было убедительно показано, что ривастигмин вызывает такие существенные позитивные симптоматические эффекты, как улучшение когнитивных функций и уменьшение поведенческих расстройств, причем не только у больных с мягкой и умеренной стадией болезни Альцгеймера (S.Auriacombe и соавт., 2002), но даже у пациентов с умеренной и тяжелой формами деменций, находящихся в интернатах (J.Cummings и соавт., 2000; B.Etemad и соавт., 2001; R.Bullock и соавт., 2001). Кроме того, терапевтический эффект ривастигмина был установлен также у больных с деменцией с тельцами Леви (I.McKeith и соавт., 2000), а также при субкортикальной сосудистой деменции (R.Moretti и соавт., 2002). Уже в первых клинических исследованиях препарата был отмечен дозозависимый эффект ривастигмина и его хорошая переносимость.
Интегрированное исследование эффективности ривастигмина показало, что в отношении когнитивных функций малые дозы ривастигмина (1–4 мг/сут) менее эффективны, чем применение препарата в дозе 6–12 мг/сут. Однако лечение ривастигмином даже в указанных малых дозах достоверно положительно (p<0,05) влияет на течение заболевания по сравнению с плацебо.
Позитивные эффекты ривастигмина в сравнении с плацебо (p<0,05) в отношении когнитивных функций (с улучшением минимум на 4 балла по шкале ADAS-cog) были подтверждены в многоцентровых исследованиях (2126 испытуемых) (L.Schneider и соавт., 1998). Специально изучалось влияние ривастигмина на концентрацию внимания и рассеянность с помощью модифицированной шкалы ADAS-cogА. Этот анализ подтвердил достоверное положительное влияние препарата также и на когнитивные функции при болезни Альцгеймера.
Исследование клинической эффективности и безопасности применения ривастигмина при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера было проведено в России в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с нею расстройств НЦПЗ РАМН (С.И.Гаврилова, 1999; И.В.Колыхалов и соавт., 1999; С.И.Гаврилова, 2007). Исследование проводилось как простое открытое на невыборочной группе пациентов (30 больных) с различными клиническими формами болезни Альцгеймера, в том числе сенильной деменцией альцгеймеровского типа (12 больных) и пресенильным типом заболевания (18 больных). Состояние 11 больных соответствовало мягкой деменции, 19 больных – стадии умеренной деменции по критериям шкалы оценки тяжести деменции (CDR). К началу терапии состояние когнитивных функций больных оценивалось по мини-тесту психического состояния больных (MMSE) в диапазоне от 25 до 10 баллов. Диагностическая оценка соответствовала критериям диагностики деменции альцгеймеровского типа по DSM-IV (APA, 1994) и диагнозу вероятности болезни Альцгеймера по критериям NINCDS/ADRDA (G.McKhan и соавт., 1984). Обязательным условием включения больных в исследование было проведение КТ- или МРТ-исследования головного мозга и проведение необходимых клинических и лабораторных исследований для исключения иных возможных причин деменции. Критериями исключения были наличие психотической симптоматики, выраженной депрессии (оценка по шкале Гамильтона 18 баллов и более), а также тяжелого или нестабильного соматического заболевания.
Препарат назначали в дозах от 3 мг/сут (1,5 мг 2 раза в день) до 12 мг/сут (6 мг 2 раза в день). Период титрования доз составил 8 нед. Лечение начиналось с дозы 1,5 мг 2 раза в день, и при хорошей переносимости каждые 2 нед доза препарата повышалась на 3 мг/сут. Исследованию предшествовал отмывочный период продолжительностью 2 нед. Общая продолжительность лечения составила 26 нед.
Психометрическая оценка по шкале MMSE, по двум параметрам шкалы ADAS-cog и по шкале общего клинического впечатления (CGI) проводилась трижды – до начала терапии и через 12 и 26 нед приема препарата.
В соответствии с общим клиническим впечатлением (шкала CGI) положительный эффект терапии был отмечен в 90,0% случаев, при этом в 50,0% улучшение было значительным или умеренно выраженным (рис. 1).
Улучшение состояния пациентов отмечалось в повышении целенаправленной двигательной активности, уменьшении аспонтанности и безынициативности. Отмечено уменьшение как собственно интеллектуально-мнестических нарушений, так и в ряде случаев афато-апрактических расстройств. Кроме того, улучшились такие показатели когнитивной сферы, как память на текущие события, ориентация в календарном времени, понимание логико-грамматических конструкций и способность к концентрации внимания. Заметное улучшение памяти на текущие события и ориентировки во времени наблюдалось у 25% больных.
Поведение больных в процессе терапии становилось более организованным, у них отмечалась большая адекватность мотивировок и целенаправленность поступков, уменьшалась рассеянность и повышалась концентрация внимания. В повседневной жизни родственники больных, а нередко и сами больные замечали улучшение выполнения таких повседневных действий, как покупка продуктов и приготовление пищи, своевременный прием лекарств, пользование телефоном, бытовой техникой, поддержание контактов в обществе, сохранение прежних увлечений (хобби), ведение переписки.
По шкале MMSE как в группе больных с мягкой, так и с умеренной деменцией отмечено статистически достоверное (p<0,01) улучшение когнитивных функций к моменту окончания терапии по сравнению с исходным уровнем (рис. 2). При этом у больных с мягкой деменцией улучшение по указанной шкале было более выраженным, чем у больных с умеренной деменцией (3,7 по сравнению с 2,0 балла).
К моменту окончания терапии статистически достоверное улучшение когнитивных функций, оценивавшихся по двум тестам шкалы ADAS-cog (запоминание 10 слов и улучшение способности называть предметы и пальцы рук), было установлено только у больных с мягкой деменцией.
Более поздние исследования (G.Grossberg и соавт., 2001) показали, что влияние ривастигмина на когнитивные функции остается клинически значимым, по крайней мере, на протяжении двух лет непрерывного приема препарата. Анализ обобщенных данных (по группе из 2010 больных) показал значительно меньшее ухудшение когнитивных функций у больных, леченных в течение двух лет ривастигмином, по сравнению с больными, получавшими плацебо. Различия к концу исследования (104-я неделя наблюдения) составили 4–5 баллов по шкале ADAS-cog. Сходные данные были получены по шкале глобальной клинической оценки.
Как известно, необходимым условием для заключения об успешности терапии у больных с деменцией является наличие положительного влияния лечения не только на память и познавательные функции больных, но и на их повседневную активность. Достоверное положительное влияние ривастигмина на повседневную активность пациентов было установлено в работе J.Corey-Bloom и соавт. (1998 г.). К концу 26-й недели наблюдения улучшение показателей по шкале PDS (Progressive Deterioration Scale) составило 3,4 балла (p<0,01 по сравнению с плацебо). Анализ эффектов ривастигмина (в дозах 1–4 мг/сут или 6–12 мг/сут) в исследовании, включавшем 2126 больных с болезнью Альцгеймера, подтвердил, что суммарная оценка повседневной активности по шкале PDS у пролеченных ривастигмином больных достоверно (на 2,7 балла, p<0,001) отличается от группы пациентов, получавших плацебо (L.Schneider и соавт., 1998).
При применении ривастигмина улучшение отмечено по всем основным инструментальным функциям: в ведении домашнего хозяйства и способности пользоваться телефоном, распоряжаться финансами, в социальной активности, в пользовании транспортом, в надевании одежды, в хобби и др. Кроме того, S.G.Potkin и соавт. (2002 г.) недавно удалось показать, что ривастигмин может улучшать повседневное функционирование больных на любой стадии заболевания, но наибольший эффект в этом отношении отмечается у больных с умеренной стадией заболевания.
По шкале CIBIC-plus, позволяющей суммарно оценивать динамику когнитивных нарушений и повседневной активности больных, большинство авторов обнаруживали улучшение к 26-й неделе применения препарата. Однако M.Rӧsler и соавт. (1998 г.) показали, что улучшение поведенческих функций по указанной шкале обнаруживается не только к окончанию 26, но и к концу 52 и 104-й недели применения ривастигмина. Причем даже к 104-й неделе исследования данный показатель в группе больных, получавших ривастигмин, оценивался как легкое или умеренное улучшение по сравнению с исходным уровнем. В контрольной группе поведенческие функции в те же временные периоды ухудшались.
Особое внимание в проводившихся исследованиях уделялось анализу нежелательных эффектов ривастигмина. В целом они оказались ожидаемыми, т.е. были непосредственно связаны с ингибированием АХЭ. По оценке исследователей, большинство нежелательных эффектов оказались легкими или умеренно выраженными и длились недолго (R.Anand и соавт., 1997; J.Corey-Bloom и соавт., 1998) или купировались без дополнительного медикаментозного вмешательства после снижения дозы препарата (И.В.Колыхалов и соавт., 1999; J.Corey-Bloom и соавт., 1998). Появление нежелательных эффектов чаще всего отмечалось в фазе титрования дозы препарата и обычно у больных, получавших более высокие дозировки (9–12 мг/сут). В дальнейшем в фазе стабильного приема препарата частота побочных эффектов была сравнима с частотой нежелательных явлений при приеме плацебо (R.Anand, 1997).
Переносимость более высоких доз ривастигмина улучшалась, если препарат принимался после еды. При необходимости назначались противорвотные средства. Наиболее частый нежелательный эффект ривастигмина – тошнота – в 85% случаев прекращалась после снижения применяемой дозы. Нередко во время лечения пациенты теряют в весе, что связывают с наличием тошноты и рвоты. Частота встречаемости серьезных побочных эффектов (желудочные кровотечения, обострения ИБС, синкопальные состояния) статистически достоверно не отличались в группах больных, получавших ривастигмин и плацебо. Передозировка ривастигмина могла вызывать тошноту, рвоту и диарею, которые проходили самостоятельно после прекращения приема препарата (R.Anand, 1996).
В упомянутом ранее отечественном клиническом исследовании ривастигмина у больных с болезнью Альцгеймера (И.В.Колыхалов и соавт., 1999) частота и характер побочных эффектов оказались сходными с описанными в мировой литературе. Наиболее часто нежелательные явления отмечались в среднем периоде титрования дозы (3–6-я неделя терапии), т.е. при применении соответственно 6 и 9 мг/сут препарата (69,7% всех нежелательных явлений). Интересно, что у больных, которые в процессе титрования доз достигали максимальной дозировки ривастигмина – 12 мг/сут, нежелательные явления выявлялись значительно реже (6,1% всех нежелательных явлений). Так же как и в других исследованиях, наиболее частым нежелательным явлением было чувство тошноты (в 22 из 33 случаев).
R.Bullock (2002 г.) связывал появление тошноты при приеме ривастигмина с неоправданно быстрым наращиванием дозы препарата, что приводит к быстрому увеличению содержания ацетилхолина в ЦНС и вследствие этого – к появлению тошноты. В то же время терапевтический эффект ривастигмина на этом раннем этапе лечения еще не успевает развиться. По мнению R.Bullock (2002 г.), безопасное применение ривастигмина у большинства больных может быть достигнуто за счет более медленного наращивания доз. Увеличение дозы препарата следует проводить не через 2, а через 4 нед приема. Так как болезнь Альцгеймера является медленно прогрессирующим хроническим заболеванием, столь медленное увеличение дозировок ривастигмина допустимо, а за счет его лучшей переносимости позволяет назначать препарат в более высоких терапевтических дозах. Однако следует отметить, что доза препарата 6 мг/сут уже признается клинически эффективной, и многие исследователи рекомендуют не наращивать эту дозировку во избежание появления побочных эффектов препарата и возможного отказа больного от его приема.
Селективная тропность ривастигмина к G1-форме АХЭ в головном мозге дает возможность избежать ряда побочных эффектов, наблюдающихся при применении других ингибиторов АХЭ (R.Bullock, 2002). По данным C.Shea и соавт. (1998 г.), применение такрина и донепезила нередко сопровождается появлением экстрапирамидных симптомов, в то время как для ривастигмина это не характерно. Безопасность ривастигмина в отношении экстрапирамидных расстройств объясняется его селективной тропностью к гиппокампу и коре головного мозга, но не к хвостатому ядру. Клинические испытания ривастигмина подтвердили редкое появление экстрапирамидных расстройств (I.McKeith и соавт., 2000).
На основании как собственных данных, так и результатов анализа выполненных за рубежом многолетних клинических исследований ривастигмин, несомненно, следует признать эффективным и безопасным средством лечения болезни Альцгеймера.
От редакции:
Недавно в России был зарегистрирован и появился в свободной продаже ривастигмин израильской компании «Тева» – Альценорм. Упаковка содержит 28 и 56 таблеток с дозировками 1,5 мг, 3 мг, 4,5 мг и 6 мг. Режим дозирования заключается в титровании доз препарата. Начальная доза препарата составляет 1,5 мг на прием. Терапевтическая доза препарата Альценорм составляет 3–6 мг 2 раза в сутки.
Следует подчеркнуть, что форма препарата Альценорм 56 таблеток рассчитана на 1 мес терапии, что повышает приверженность лечению.
В связи с более экономичной стоимостью по сравнению с оригинальным продуктом, доказанной биоэквивалентностью и гарантированно высоким качеством препаратов компании «Тева», Альценорм имеет все шансы быстро войти в широкую практику врачей-психиатров и неврологов.
Сведения об авторе:
Гаврилова С.И. – д-р мед. наук, проф., руководитель отд. по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с нею расстройств
Список исп. литературыСкрыть список1. Anand R, Gharabawi G, Enz A. Efficacy and safety results of the early phase studies with ExelonTM (ENA-173) in Alzheimer\'s disease: an overview. J Drug Dev Clin Pract 1996; 8: 109–16.
2. Anand R, Gharabawi С. Clinical development of Exelon (ENA-713): the ADENA programme. J Drug Dev Clin Pract 1996; 8: 117–22.
3. Anand R. Clinical expert report: Exelon. Alzheimer\'s disease. Basle, Switzerland: Novartis Pharma. AG 1997.
4. Auriacombe S, Pere J-J, Loria-Kanza Y, Vellas B. Efficacy and Safety of Rivastigmine in Patients with Alzheimer\'s Disease who Failed to Benefit from Treatment with Donepezil. Current Medical Research and Opinion 2002; 18 (3): 129–38.
5. Bullock R, Moulias R, Steinwachs K-C et al. Effects of rivastigmine on behavioural symptoms in nursing home patients with Alzheimer\'s disease: a European open-label multicentre study. Int Psychogeriatrics 2001; 13 (Suppl. 2). Abstr. 248.
6. Corey-Bloom J, Anand R, Vcach J. for the ENA-713 B352 Study Group. A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer\'s disease. Int J Geriatr Psychopharmacol 1998; 1: 55–65.
7. Coyle JT, Price DL, DeLong MR. Alzheimer\'s disease: a disorder of cortical chollnergic innervation. Science 1985; 219: 1184–90.
8. Culter NR, Polinsky RJ, Sramek JJ et al. Dose-dependent CSF acetylcholinesterase inhibition by SDZ ENA713 in Alzheimer’s disease. Acta Neurol Scand 1998; 97: 244–50.
9. Cummings JL, Donohue JA, Brooks RL. The relationship between donepezil and behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry 2000; 8: 134–40.
10. Davies P, Maloney A. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer’s disease. Lancet 1976; 1403.
11. Doraiswamy PM. Current cholinergic therapy for symptoms of Alzheimer’s disease. Primary Psychiatry 1996; 3 (11): 3–11.
12. Drachman D, Leavitt J. Human memory and the cholinergic system: relationship to aging? Arch Neurol 1974; 30: 113–21.
13. Etemad B. Behavioural and cognitive benefits of rivastigmine in nursing home patients with Alzheimer\'s disease and related dementias: a 26-week follow up. Int Psychogeriatr 2001; 13 (Suppl. 2): 241.
14. Farlow M, Anand R. Patterns of cholineslcrase inhibition in normal controls and Alzheimer\'s disease patients: Correlation of cognitive improvement with the type of esterase inhibition. Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy, April 2000.
15. Giaccobini E. Cholinesterase inhibitors: from preclinical studies to clinical efficacy in Alzheimer disease. In: Quinn D et al (eds): Enzymes of the Cholinesterase Family. NY: Plenum Press 1995; 463–9.
16. Grossberg G, Irwin P, Spiegel R et al. Rivastigmine in Alzheimer\'s disease: efficacy over two years compared with historical controls. Poster presented at 10th Congress of the International Psychogcriatric Association (IPA). Nice, France 9–14 Sept., 2001.
17. Kalaria RN. The role of cerebral ischemia in Alzheimer\'s disease. Neurobiol Aging 2000; 57: 1295–300.
18. Kumar V, Anand R, Messina J et al. An efficacy and safety analysis of Exelon in Alzheimer\'s disease with concurrent vascular risk factors. Eur J Neurol 2000; 7: 159–69.
19. McKeith I, Del Ser T, Spano F et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. Lancet 2000; 356: 2031–6.
20. McKhann G, Drachman D, Folstein M et al. Clinical diagnosis of Alzheimer`s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer`s disease. Neurology 1984; 146: 939–44.
21. Mesulam M, Geula C. Butyrylcholinesterase reactivity differentiates the amyloid plaques of aging from those of dementia. Ann Neurol 1994; 36: 722–7.
22. Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cazzato G. Rivastigmine is safe and effective for at least 22 months in patients with subcortical vascular dementia. Second International Congress on Vascular Dementia. Salzburg, Austria, Jan 25 2002. Abstr. 37.
23. Polinsky RJ. Clinical pharmacology of rivastigmine: a new generation acetylcholinesterase inhibitor for the treatment of Alzheimer’s disease. Clin Ther 1998; 20 (4): 634–47.
24. Potkin SG, Anand R, Hartman R, Veach J. Impact of Alzhcimer\'s disease and rivastigmine treatment on activities of daily living over the course of mild to moderately severe disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002.
25. Rsler M, Anand R, Cicin-Sain A et al. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer\'s disease: international randomised controlled trial. BMJ 1999.
26. Schneider LS, Anand R, Farlow MR. Systematic review of the efficacy of rivastigmine for patients with Alzheimer\'s disease. Int J Geriatr Psychophannacol 1998; 26–34.
27. Shea C, McKnight C, Rockwood K. Donepezil for treatment of dementia with Lewy bodies: a case series of nine patients. Int Psychogeriatr 1998; 10: 229–38.
28. Sunderland T, Silver MA. Neuroleptics and the treatment of dementia. Int J Geriatr Psychiatry 1988; 3: 79–88.
29. Wilson AL, Langley LK, Monley J et al. Nicotine patches in Alzheimer’s disease: pilot study on learning, memory and safety. Pharmacol Biochem Behav 1995; 51 (2–3): 509–14.
30. Букатина Е.Е. Фармакологическая терапия когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера: достижения и перспективы. Соц. и клин. психиатр. 1997. Т. 7. С. 136–51.
31. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М., 2007.
32. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера: миф или реальность? В кн.: Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. Матер. II Росс. конф. Под ред. Гавриловой С.И. М., 1999. С. 25–33.
33. Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д., Калын Я.Б. и др. Клиническая эффективность экселона при болезни Альцгеймера. В кн.: Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. Матер. II Росс. конф. Под ред. С.И.Гавриловой. М., 1999. С. 90–7.