Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2011

Paliperidon palmitate: nanotechnologies in psychiatry (a review of literature)

V.E.Medvedev
Russian Peoples Friendship University

Палиперидона пальмитат (ПП) представляет собой атипичный антипсихотический препарат пролонгированного действия в виде водной суспензии. Препарат разработан для инъекционного введения 1 раз в месяц в дельтовидную или ягодичную мышцу при лечении шизофрении [1].
ПП зарегистрирован в разных странах, включая США и ряд стран Европы.

Фармакокинетические особенности ПП
Сложный эфир ПП образован путем связывания палиперидона с пальмитиновой кислотой. В водной суспензии частицы ПП диспергируются и после внутримышечного введения гидролизуются эстеразой, находящейся в мышцах, до активного компонента, собственно палиперидона, и пальмитиновой кислоты [2–5]. Частицы ПП медленно растворяются в месте инъекции, превращаясь в «нанокристаллические» частицы меньшего размера. Это приводит к большему уровню абсорбции вещества и большей биодоступности. Указанная технология изготовления препарата позволяет быстро достигнуть нужной концентрации палиперидона в плазме крови без орального сопровождения [6].
Таким образом, высвобождение препарата начинается уже в 1-й день и может продолжаться до 126 дней [7], что позволяет делать инъекцию 1 раз в месяц. После однократного внутримышечного введения препарата концентрация палиперидона в плазме крови, постепенно нарастая, достигает максимума в среднем через 13 дней.
Популяционное фармакокинетическое моделирование и данные клинических исследований A.Cleton и соавт. (2008 г.) свидетельствуют о том, что оптимальным режимом дозирования ПП является 1-е введение препарата в дельтовидную мышцу в дозах, эквивалентных 150 и 100 мг палиперидона на 1 и 8-й дни соответственно, затем введение препарата в ягодичную или дельтовидную мышцу 1 раз в месяц в дозе, эквивалентной 75 мг палиперидона (дозы могут варьировать от 25 до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности). Перорального сопровождения не требуется.
Эффективность ПП при лечении шизофрении подтверждена в нескольких коротких и длительных рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях. В этих исследованиях пациенты получали ПП в дозах, эквивалентных 25, 50, 75, 100 и 150 мг палиперидона 1 раз в месяц в виде внутримышечной инъекции в дельтовидную или ягодичную мышцу [8–10].
M.Kramer и соавт. (2009 г.) сообщают о результатах 9-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования для изучения эффективности и переносимости двух фиксированных доз ПП у пациентов с шизофренией. Пациенты (n=247) были рандомизированы для получения внутримышечной инъекции в ягодичную мышцу ПП (эквивалентного 50 и 100 мг палиперидона) либо плацебо на 1, 8 и 36-й дни без перорального сопровождения. Первичная оценка эффективности проводилась по среднему изменению общего балла шкалы PANSS от начальной до конечной точки на протяжении двойной слепой фазы для каждой из групп ПП и группы плацебо. Вторичная оценка эффективности включала начало (появление) эффекта и ответ на лечение.
По заключению авторов, обе дозы ПП значительно улучшали показатели PANSS (p≤0,001) от начальной до конечной точки по сравнению с плацебо. Эти отличия становились значимыми к 8-му дню для каждой группы ПП по сравнению с плацебо и сохранялись до окончания двойного слепого периода (р≤0,011) [11].
G.Pandina и соавт. (2010 г.) представляют результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого 13-недельного исследования эффективности и переносимости трех фиксированных доз ПП (эквивалентных 25, 100 и 150 мг палиперидона) при лечении пациентов с шизофренией.
Пациенты с обострением шизофрении (n=652) рандомизировались для инъекции в дельтовидную мышцу ПП, эквивалентного 150 мг палиперидона, либо плацебо, затем инъекции фиксированной дозы ПП, эквивалентной 25, 100 или 150 мг палиперидона, либо инъекции плацебо на 8-й день, затем 1 раз в месяц (т.е. на 36 и 64-й дни) инъекции в дельтовидную или ягодичную мышцу. Перорального сопровождения не проводилось.
Первичная оценка эффективности проводилась по среднему изменению общего балла шкалы PANSS от начальной до конечной точки. Вторичная конечная точка эффективности включала изменения по Шкале персонального и социального функционирования (PSP) от начальной точки до окончания двойного слепого периода.
По первичной оценке эффективности все три дозы ПП приводили к значительному улучшению общего балла по шкале PANSS по сравнению с плацебо (p≤0,034); эффект был дозозависимым. Значительное изменение общего балла по шкале PANSS регистрировалось уже на 8-й день в группах пациентов, получавших 25 и 150 мг палиперидона, и начиная с 22-го дня – во всех трех группах пациентов и продолжалось до окончания исследования.
Улучшения во вторичных показателях эффективности, таких как изменения по подшкалам PANSS, среднее изменение по шкале CGI-S от начальной до конечной точки, были статистически достоверными для групп пациентов, получавших 100 и 150 мг палиперидона, по сравнению с плацебо. Кроме того, функционирование пациентов (по шкале PSP) значительно улучшалось по сравнению с плацебо у пациентов, получавших 100 и 150 мг палиперидона, с изменением от начальной точки 6,1 (р=0,007) и 8,3 (р≤0,001) соответственно.
Начало лечения с инъекции 150 мг палиперидона в дельтовидную мышцу приводило к постоянному уровню палиперидона в плазме крови уже на 8-й день. У пациентов с высоким индексом массы тела (ИМТ) (избыточный вес/ожирение) средний уровень палиперидона в плазме крови на 8-й день был ниже, чем у пациентов с нормальным ИМТ. Однако после 8-го дня никаких тенденций, взаимосвязывающих ИМТ и концентрацию палиперидона в плазме крови, не обнаруживалось [12, 13].
H.Nasrallah и соавт. (2010 г.) также опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного 13-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования трех фиксированных доз ПП (эквивалентных 25, 50 или 100 мг палиперидона). Из 518 рандомизированных пациентов 263 (51%) пациента закончили исследование. При оценке эффективности в конечной точке было выявлено, что улучшение общего балла по шкале PANSS было большим в каждой из трех групп пациентов, получавших ПП, чем в группе плацебо (25 мг р=0,015; 50 мг р=0,017; 100 мг р<0,001). Также значимым по сравнению с группой плацебо было улучшение в каждой из групп ПП по шкале CGI-S, подшкалам PANSS и факторному анализу Marder. Изменения по шкале PSP не были значимы по сравнению с плацебо [14].
Высокая профилактическая (противорецидивная) эффективность ПП подтверждена в длительных (от 6 мес и более) клинических исследованиях.
Так, D.Hough и соавт. (2009 г.) представили результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого с параллельными группами исследования для изучения эффективности ПП по сравнению с плацебо в предотвращении обострения симптомов шизофрении. Исследование состояло из 9-недельной открытой переходной фазы, в течение которой включенные пациенты переводились с принимаемой ими терапии на ПП (25, 50 и 100 мг); 24-недельной открытой фазы становления и различной по длительности двойной слепой фазы предотвращения обострения симптомов шизофрении. Пациенты оставались в двойной слепой фазе исследования до тех пор, пока у них не возникало обострение шизофрении, пока они не выбывали из исследования либо пока исследование не завершалось.
Первичным критерием эффективности считалось время до возникновения обострения (добровольная или недобровольная госпитализация по поводу симптомов шизофрении; преднамеренное самоповреждение или агрессивное поведение либо клинически значимые суицидальные мысли, мысли об убийстве человека или агрессивное поведение;  увеличение на 25% и более общего балла по шкале PANSS; повышение баллов по протокол-специфичным пунктам шкалы PANSS (P1, P2, P3, P6, P7 G8) на протяжении двух и более последовательных обследований на 3 балла и более) во время двойной слепой фазы. Вторичные критерии эффективности включали изменения от начальной до конечной точки общего балла по шкале PANSS, факторный анализ шкалы PANSS, баллы по шкалам CGI-S и PSP [16].
В результате исследования у 312 пациентов, рандомизированных для лечения ПП во время двойной слепой фазы, до очередного обострения проходило значительно больше времени, чем у пациентов, получающих плацебо (р<0,0001). Частота обострений в группе ПП была значительно ниже, чем в группе плацебо: 15 (10%) из 156 пациентов и 53 (34%) из 156 пациентов соответственно. По вторичным критериям эффективности у пациентов, получавших ПП, общий балл по шкале PANSS в среднем оставался относительно стабильным на протяжении двойного слепого периода, в то время как у пациентов, получавших плацебо, показатели были значительно хуже (р<0,0001). Сходные результаты были выявлены для шкал CGI-S и PSP [16].
Аналогичные результаты представлены в работах S.Gopal и соавт. (2010 г.) и D.Coppolla и соавт. (2010 г.), опубликованных по результатам 52-недельных исследований фармакокинетики, эффективности и переносимости ПП в разных дозах.
W.Fleischhacker и соавт. (2008 г.) описывают результаты 53-недельного двойного слепого рандомизированного исследования с параллельными группами для изучения эффективности ПП (эквивалентного 25, 50, 75 или 100 мг палиперидона) по сравнению с RLAI (risperidone long-acting injection, инъекционная форма рисперидона длительного действия) в дозе 25, 37,5 и 50 мг у пациентов с обострением шизофрении. Пациенты, рандомизированные для лечения ПП (n=379), получали инъекцию ПП, эквивалентного 50 мг палиперидона, в ягодичную мышцу на 1 и 8-й дни, далее использовались инъекции гибких доз ПП (эквивалентного 25, 50, 75, 100 мг палиперидона) в ягодичную мышцу 1 раз в месяц. Пациенты, рандомизированные для лечения RLAI (n=370), получали инъекцию плацебо на 1-й день, 25 мг RLAI на 8 и 22-й дни, затем также использовался метод гибкого дозирования RLAI (25; 37,5; 50 мг) 1 раз в 2 нед. Пациенты также получали пероральное сопровождение (рисперидон 1–6 мг/сут) в течение первых четырех недель лечения и в течение трех недель после каждого наращивания дозы. Первичная оценка эффективности проводилась по среднему изменению общего балла шкалы PANSS от начальной до конечной точки.
Из 749 рандомизированных пациентов 339 (45%) закончили 53-недельное исследование: ПП + плацебо – 155 (41%) из 379 пациентов; RLAI + пероральный рисперидон 184 (50%) из 370 пациентов. Общая концентрация палиперидона в плазме крови пациентов из группы ПП была значительно ниже, чем концентрация активного компонента (рисперидон + 9-ОН-рисперидон/палиперидон) в группе RLAI. Инъекции 50 мг ПП в ягодичную мышцу приводили к более низким концентрациям ПП вплоть до 260-го дня терапии по сравнению с активным компонентом в группе RLAI. В конечной точке улучшение общего балла по шкале PANSS зарегистрировано и в группе ПП, и в группе RLAI: ПП – 12 (21,2%); RLAI – 14 (19,8%) [17].
G.Pandina и соавт. (2009 г.) провели 13-недельное рандомизированное двойное слепое исследование с двумя плацебо, с параллельными группами и активным RLAI-контролем. Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) для лечения ПП или RLAI. Пациенты в группе ПП получали инъекцию 150 мг в дельтовидную мышцу в 1-й день и далее 50, 100 или 150 мг – эквивалентно на 8, 36 и 64-й дни, а также инъекции плацебо (в соответствии с режимом инъекций RLAI). Пациенты в группе RLAI получали первую инъекцию на 8-й день, затем инъекции 1 раз в 2 нед на 22, 36, 50, 64 и 78-й дни и инъекции плацебо (в соответствии с режимом инъекций ПП). Стартовая доза RLAI составляла 25 мг и могла быть увеличена до 37,5 мг начиная с 36-го и далее при необходимости до 50 мг начиная с 64-го дня. Все инъекции RLAI и соответствующего ему плацебо проводились в ягодичную мышцу. Пациенты в группе RLAI получали пероральное сопровождение (рисперидон 1–6 мг/сут) на 1–28-й день терапии; пациенты в группе ПП получали плацебо в качестве перорального сопровождения.
Первичная оценка эффективности проводилась по среднему изменению общего балла шкалы PANSS от начальной до конечной точки. На основании полученных данных авторами был сделан вывод о том, что лечение ПП не уступает по эффективности лечению RLAI. Обе группы продемонстрировали сходное улучшение по шкалам CGI-S, PSP, а также по другим переменным вторичных показателей эффективности [13].
Исследования, напрямую сравнивающие ПП с депо-формами конвенциональных антипсихотиков, до настоящего момента отсутствуют.
Однако S.Gopal и соавт. (2010 г.) провели анализ, косвенно сравнивающий ПП и традиционные инъекционные антипсихотики пролонгированного действия по результатам восьми сходных по дизайну клинических исследований путем определения преимущества/выгоды (определяемой как количество пациентов, которых необходимо вылечить, – Number Needed to Treat, NNT) и вреда (определяемого как индекс потенциального вреда: количество пациентов, которые должны получить данное лекарство, чтобы у одного больного развился неблагоприятный исход, – Number Needed to Harm, NNH) [2]. В семи рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях в качестве клинического результата рассматривались время до очередного обострения или тяжесть обострений. Исследования, включенные в анализ, изучали ПП, галоперидола деканоат, бромперидола деканоат и флуфеназина деканоат. Длительность исследований варьировала от 13 нед до 48 мес.
Авторами установлено, что NTT для предотвращения обострений сходен у ПП (NNT 2–3), галоперидола деканоата (NNT 2) и флюфеназина деканоата (NNT 2–5). Статистический анализ NNT показал, что во всех исследованиях, кроме одного, ПП, галоперидола деканоат и флуфеназина деканоат обнаружили статистически значимые показатели NNT для предотвращения одного обострения. Статистически значимые NNT варьировали от 2 до 3. В одном из исследований у флуфеназина деканоата выявлен NNT=5, что не было статистически значимым. Исследование бромперидола деканоата не включало анализ частоты обострений и поэтому не было включено в анализ NNT.
Кроме того, использование ПП связано с преимуществами, измеряемыми NNT для предотвращения обострений и клинического ответа, по сравнению с плацебо. NNT для клинического ответа (снижение количества баллов по PANSS на 30% и более) был значительно выше у ПП, чем у плацебо (NNT=6; 95% ДИ 4–10) на протяжении 13 нед.
Ожидаемые результаты по безопасности, учитывавшиеся в анализе NNH, включали частоту встречаемости нежелательных явлений: акатизии, тремора, тардивной дискинезии. Другими ожидаемыми результатами были: количество пациентов, принимавших антихолинергические препараты, появление положительных баллов по AIMS и количество пациентов с прибавкой в весе. При оценке вреда ПП показал меньшее количество баллов, чем флуфеназина деканоат, по таким симптомам, как тардивная дискинезия (не встречалась ни разу при ПП), применение антихолинергических препаратов и появление положительных баллов по шкале AIMS.
Дополнительный анализ LHH (Likelihood of being Helped or Harmed – вероятность получить помощь или вред), подсчитываемый соотношением NNH/NNT, демонстрирует, что ПП имеет преимущество по сравнению с флуфеназина деканоатом.
Исследователи делают вывод о том, что у ПП более предпочтительный LHH, чем у инъекционных форм типичных антипсихотиков пролонгированного действия, и рекомендуют при выборе тактики лечения принимать индивидуальное решение, взвешивая преимущества и риски, основываясь на клинической картине и профиле факторов риска для каждого пациента.
Обобщая представленные в публикациях данные, можно отметить, что, по мнению большинства исследователей, все применяемые в испытаниях дозы ПП (25, 100 и 150 мг палиперидона) переносятся хорошо [2–4, 11].
Общая частота всех нежелательных явлений, возникающих во время приема препарата (нежелательные явления), сходна в группах, получавших ПП в течение 9–13 нед (57,9–75%), плацебо (65–72%) и RLAI (79%) [6, 12–14, 18]. Большинство нежелательных явлений соответствуют легкой или средней степени тяжести. Наиболее частые нежелательные явления, отмечающиеся более чем в 1% наблюдений у больных, получающих ПП: болезненные ощущения в месте инъекции (5,1–7,6% против 3,7% при терапии плацебо и 0,8% при терапии RLAI); инсомния (7,1–9,4, 2,8–14 и 6,7% соответственно), головокружение (2,5% против 1,2% при приеме плацебо); седация (2,3–4% против 0,6–1% при приеме плацебо); боль в конечности (1,6% против 0% при приеме плацебо) и миалгия (1% против 0% при приеме плацебо).
Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением, связанным с экстрапирамидной симптоматикой (ЭПС) на фоне терапии ПП, являлась акатизия (менее 6% пациентов).
Увеличение массы тела более чем на 7% от исходной фиксировалось у 4–13% пациентов, получавших ПП (против 5% у получавших плацебо). Увеличение массы тела при приеме ПП носило дозозависимый характер. При этом, по данным W.Fleischhacker и соавт. (2008 г.), на фоне приема ПП масса тела, напротив, незначительно снижалась (в отличие от терапии RLAI).
Встречаемость нежелательных явлений, связанных с повышением уровня пролактина, составляла 0,6–2% среди пациентов, получавших ПП (против 0,6–1% при приеме плацебо).
В ходе исследований не выявлено клинически значимых изменений уровня глюкозы натощак, инсулина, липидов, ферментов печени и показателей функции почек.
При длительном (52 нед) применении ПП профили нежелательных явлений для групп ПП и плацебо также сходны [3–5, 15, 16].
Исследователи регистрировали отсутствие боли после инъекции у 82–87% пациентов в обеих группах больных.
Встречаемость нежелательных явлений, выявляемых у более чем 5% пациентов в каждой группе, составляло для тревоги 5% против 6% (для плацебо), обострения шизофрении – 3–6% против 7%, инсомнии – 3–7% против 6%, увеличения массы тела – 6–7% против 1%, увеличения уровня глюкозы в крови – 3% против 1%.
Частота встречаемости нежелательных явлений, связанных с ЭПС, составляло 6%. При этом ни один из побочных эффектов в исследованиях не был расценен как тяжелый и не приводил к прекращению терапии.
Нежелательные явления, потенциально связанные с изменением уровня пролактина в плазме крови, регистрировались при длительной терапии у 2–3% пациентов (преимущественно женщин) из группы ПП и у 1% пациентов из группы плацебо.
Завершая обзор литературы, посвященный разработке и внедрению инновационного атипичного антипсихотика длительного действия для инъекционного введения – палиперидона, можно заключить, что препарат обладает высокой эффективностью как при купировании, так и при профилактической терапии шизофренических психозов и характеризуется хорошей переносимостью. Характеристики препарата открывают новые возможности в терапии больных шизофренией, потенциально повышающие комплаенс и качество жизни пациента.