Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2011
Новая стратегия повышения эффективности терапии депрессивных расстройств, определяемая первичным ответом №01 2011
Номера страниц в выпуске:12-17
Сформулированная международной согласительной комиссией в 1991 г. цель психофармакотерапии депрессивных расстройств с акцентом на достижение ремиссии обозначила важную и в настоящее время широко обсуждаемую проблему – как оказать помощь пациентам, которые ее не достигли? Усредненные данные свидетельствуют, что только 20–30% больных с депрессивными расстройствами (БДР) в результате применения антидепрессантов первого выбора достигают ремиссии, тогда как 70–80% составляют ту самую проблематичную группу, требующую разработки стандартов повышения эффективности лечения.
New Strategy of the Efficacy Increase in the Depressive Disorders Therapy Based on the Response of Initial Therapy
A.S. Avedisova
V.P.Serbsky State Research Center for Social and Forensic Psychiatry, Moscow
Сформулированная международной согласительной комиссией в 1991 г. [1] цель психофармакотерапии депрессивных расстройств с акцентом на достижение ремиссии обозначила важную и в настоящее время широко обсуждаемую проблему – как оказать помощь пациентам, которые ее не достигли? Усредненные данные свидетельствуют, что только 20–30% больных с депрессивными расстройствами (БДР) в результате применения антидепрессантов первого выбора достигают ремиссии, тогда как 70–80% составляют ту самую проблематичную группу, требующую разработки стандартов повышения эффективности лечения [2, 3]. В эту группу входят пациенты, достигшие в конце медикаментозного воздействия респонса или частичного респонса, а также те, у которых не отмечалось какого-либо «ответа» на терапию или даже наблюдалось ухудшение. По данным M.Rockville [4], процентное соотношение в этом случае примерно следующее: 10–20% лиц достигают респонса с резидуальными симптомами, 15% – парциального респонса и 25% – нонреспонса. В реальной клинической практике таких больных значительно больше в связи с высокой коморбидностью депрессивных расстройств прежде всего с расстройствами личности, злоупотреблением ПАВ, соматическими заболеваниями, которые, по данным ряда исследований, являются самым важным предиктором недостаточной эффективности терапии [5, 6]. Таким образом, несмотря на многообразие современных медикаментозных опций, доступных для терапии БДР, пропорция лиц с субоптимальным респонсом достигает 70% даже при достаточном комплаенсе, адекватных дозах антидепрессантов и продолжительности воздействия. Вполне естественно, что существует неудовлетворенная медицинская потребность в повышении эффективности лечения таких пациентов, у которых даже современный уровень развития антидепрессивной терапии не в состоянии обеспечить достаточную результативность.
Совершенно ясно, что обозначенная группа пациентов с субоптимальным ответом является неоднородной не столько по результатам терапии, сколько по факторам, обусловливающим ее недостаточную эффективность. Среди последних выделяют не только клиническую характеристику депрессии (например, психотическая, атипичная, меланхолическая, сезонная, биполярная или хроническая депрессия, высокая коморбидность), требующую особых подходов к выбору терапии, но и ятрогенные и эрготрогенные факторы [7]. Это и неправильная диагностика состояния, ошибки в выборе антидепрессанта, неадекватная терапия (дозы, длительность и т.д.), плохая переносимость, делающая невозможным применение конкретного препарата в соответствующей дозе (интолерантность), нарушения комлаенса и ряд других.
Две важные проблемы связаны с группой пациентов, не достигших ремиссии, что определяет необходимость ревизии терапевтических подходов. Первая касается хорошо известного факта, подтвержденного данными многочисленных исследований, что наличие остаточной симптоматики, даже минимальной степени выраженности, после завершения активной терапии в 2–3 раза увеличивает риск развития рецидива. Так, по данным К.В.Захаровой [8], наличие резидуальной симптоматики в 2,5–3,5 раза повышает риск развития обострения/рецидива в последующий год. Вторая проблема заключается в отчетливом снижении социального функционирования у пациентов, не достигших состояния полной ремиссии вследствие наличия резидуальных симптомов, особенно таких как снижение настроения, ангедония, чувство вины, суицидальные идеи [9]. Результаты исследования, проведенного Л.С.Канаевой и К.В.Захаровой [10], свидетельствуют, что у пациентов в зависимости от наличия/отсутствия резидуальной симптоматики, а также от ее клинических вариантов социальное функционирование снижается в ряду полная, тревожная, астеническая и гипотимная ремиссии.
Выбор терапии для пациентов с субоптимальным респонсом осложняется тем, что, с одной стороны, лечение таких больных находится целиком в ведении специалиста-психиатра, а с другой – врачей общесоматического профиля.
Для привлечения внимания к проблеме недостаточной эффективности психофармакотерапии депрессивных расстройств в литературе с 1973 по 1983 гг. были предложены различные термины – резистентная депрессия (resistant), рефрактерная депрессия (refractor), труднокурабельные депрессии (difficult-to-treat), под которыми с целью разработки стратегий повышения результативности лечения и объединялись подобные состояния. За последние 30 лет представление о терапевтической резистентности постоянно расширялось, дополнялось новыми данными и терминами. Так, были выделены первичная (генетически обусловленная) и вторичная (возникшая под воздействием различных факторов) резистентность, абсолютная и относительная резистентность, отрицательная резистентность, или интолерантность (невозможность назначения адекватных доз препаратов из-за побочных эффектов), а также предприняты попытки отграничения терапевтически резистентной и хронической депрессии (хроническая депрессия не всегда резистентна, но резистентная депрессия чаще всего хроническая), определено понятие псевдорезистентности как ответа на недостаточно интенсивное или неадекватное лечение [11].
Несмотря на интерес к этой проблеме, основной вопрос, касающийся стандартизации дефиниции резистентной депрессии, остается все еще открытым. Одни авторы под резистентной депрессией понимают стойкость депрессивных симптомов при отсутствии достижения ремиссии, другие – отсутствие респонса (≤50% по шкале HAMD), третьи, фокусирующие внимание на результатах психофармакотерапевтического воздействия, рассматривают критерии резистентной депрессии только в связи с неудачей одного или нескольких курсов терапии. Вопрос о том, следует ли определять терапевтическую резистентность выраженностью симптоматики во время определенного периода (в частности ремиссии) или неудачей одного или более курсов терапии, все еще обсуждается в литературе. Например, некоторые авторы считают, что состояние не может быть терапевтически резистентным, если не ипользовалась ЭСТ [12], в то время как другие рассматривают последнюю как стратегию для пациентов, которые уже определены как терапевтически резистентные [13]. Продолжается дискуссия о том, является ли терапевтически резистентная депрессия специфическим подтипом депрессивного расстройства или неопределенным резидуальным состоянием [14], или переходным расстройством в пределах континуальной вариации от частичного ответа до полной терапевтической резистентности [15, 16]. В последние годы такое утверждение наиболее часто встречается в литературе [17]. Отечественными авторами выделены психопатологические особенности резистентной депрессии, к которым относятся формирование негативной симптоматики – неспецифическое снижение энергетического потенциала, негативная аффектация, резидуальные астенические состояния, нажитая реактивная лабильность, психопатоподобные или депрессивные изменения личности; затяжной или хронический тип течения депрессивного синдрома с циркулярностью в ремиссиях и медленно нарастающей прогредиентностью с формированием «депрессивного стиля жизни»; устойчивость гетерономных симптомов – анестетических, обсессивных, сенесто-ипохондрических, деперсонализационных [18, 19].
Для оценки терапевтической резистентности Csernansky и Hollister [24] предложили исследовать пять Д-факторов: Диагноз (Diagnosis), Доза (Dose), Длительность терапии (Duration of treatment), предполагаемый механизм действия препарата (Drug), различия в терапии (Different treatment). Однако практически по большинству этих пунктов у исследователей имеются существенные противоречия. Так, критерий продолжительности терапии, в соответствии с мнениями различных авторов, может находиться в пределах от 4 до 12 нед, отсутствует также согласованность по минимальной достаточной дозе антидепрессантов, непонятно, как расценивать смену антидепрессантов внутри одного класса, тем более что STAR-D и другие исследования продемонстрировали эффективность такого подхода [25].
Наиболее разработаны и востребованы в настоящее время критерии резистентности, основанные на результатах терапевтического воздействия при депрессии (что, кстати, отличает резистентную депрессию от хронической, при постановке диагноза которой нет необходимости рассматривать результаты терапии). Так, в «мягком» значении этого термина, под резистентной депрессией подразумевают недостаточный клинический респонс после адекватного (дозировка, продолжительность и комплаенс) курса терапии антидепрессантом [22, 26, 27]. Однако требуемое число адекватных курсов терапии (один или несколько) или время оценки резистентности (только текущий эпизод или также предшествующий) остаются неясными [21, 28]. В течение прошлых десятилетий усилия многих авторов были направлены на ужесточение критериев резистентности с целью снижения гетерогенности этой группы и исключения других сходных и не имеющих никаких критериев терминов, часто используемых для характеристики такого состояния (труднокурабельные, парциальные респондеры, хроническая и рефрактерная депрессия). Так, например, к критериям относились отсутствие респонса к окончанию 4-й недели на адекватные дозы одного ТЦА (например, амитриптилина), ИМАО (например, фенелзин) или просто одного антидепрессанта, к трем и более курсам адекватной терапии антидепрессантами (один из которых должен быть ТЦА), к пяти и более курсам (один из которых ЭСТ) или к единственному курсу терапии гетероциклическими антидепрессантами [2, 9, 21]. Наиболее известные из этих «жестких» критериев, в том числе подразумевающие оценку тяжести резистентности, приведены в Руководстве CPMP (Комитет по патентованным лекарственным препаратам), а также предложены M.Thase, A.Rush [30], госпиталем в Массачусетсе [31] в качестве стадийной модели резистентности и Souery и соавт. [15] в качестве европейского стадийного метода. Описание этих методов приведено в ряде работ [32–34]. К сожалению, количество таких «жестких» критериев резистентности превышает разумно допустимые пределы и, вероятно, поэтому ни один из них не был систематически исследован в смысле подтверждения его валидности и надежности для прогноза [6], а сам термин «резистентная депрессия» хотя и упоминается в различных руководствах, был долгое время лишен унифицированных специфичных терапевтических подходов, которые появились лишь в последние годы.
Вполне возможно, что и «жесткие», и «мягкие» критерии резистентности имеют свое предназначение. Первые позволяют в наибольшей степени гомогенизировать группу абсолютных нонреспондеров с целью изучения биологических основ этого явления. В противоположность этому «мягкие» критерии больше соответствуют клинической реальности и позволяют рассматривать уровень тяжести резистентности. В этом смысле некоторые авторы рассматривают термин «рефрактерность» в применении к депрессии как резистентность высшей степени [16], хотя эти термины по существу синонимичны. Так, определение хронической рефрактерной депрессии включает отсутствие в течение 2 лет ответа на множественную терапию, включая ЭСТ [35].
Наиболее используемые в клинической практике критерии резистентной депрессии приведены в руководстве CPMP – последовательная терапия двумя антидепрессантами различных классов, используемыми достаточное время в адекватной дозе, которые не смогли вызвать достаточный эффект [2, 28, 36, 37]. Следует, однако, указать по крайней мере две методологические проблемы, связанные с такой дефиницией. Во-первых, это предполагает, что нонреспонс к двум препаратам различных классов менее курабелен, чем нонреспонс к двум препаратам одного класса; во-вторых, это постулирует, что смена препаратов в пределах одного класса менее эффективна, чем смена на препарат другого класса. Ни одно из этих утверждений не было полностью подтверждено соответствующими исследованиями [27]. Отсутствие стандартизации критериев резистентной депрессии с наличием существенных вариаций при ее определении является главной проблемой, приводящей к значительному разбросу данных о распространенности этого состояния в связи с гетерогенностью исследуемой группы и к несогласованности в последовательности выбора терапевтических алгоритмов, обеспечивающих главную цель клинической помощи – достижение ремиссии.
Какие же терапевтические алгоритмы предлагаются в современной литературе при резистентной депрессии? Они достаточно многообразны, но систематизированы [38–40] и включают смену препарата на другой (с другим механизмом действия), комбинацию с использованием двух с доказанной эффективностью антидепрессантов, различно влияющих на нейромедиаторные системы, потенцирование (аугументация) – назначение препаратов, повышающих эффект антидепрессантов, у которых отсутствует собственно антидепрессивный эффект (прежде всего атипичных антипсихотиков) или назначение дополнительной неспецифической терапии к специфическим препаратам (судорожные – ЭСТ, магнитно-конвульсивная терапия; бессудорожные – плазмаферез, транскраниальная магнитная стимуляция, вагусная стимуляция, частичная депривация сна, гипобарическая оксигенация) [41].
Несмотря на то что все эти стратегии хорошо описаны в литературе и их эффективность подтверждена многочисленными исследованиями, они тем не менее ярко иллюстрируют расхождение предлагаемых подходов с реальной клинической практикой. Например, в качестве первого шага в преодолении терапевтической резистентности рекомендуется смена одного антидепрессанта на другой, с отличным механизмом действия. Таким образом, если рассматривать отдельного пациента, то для постановки ему диагноза резистентной депрессии необходимы два курса терапии антидепрессантами разного механизма действия, то есть лечение как минимум 8–12 нед без отчетливого результата. После этого следует применить стратегию смены препарата (Switch) и опять лечить не менее 6 нед. Таким образом, пациент около 5 мес принимает антидепрессанты и, если эффективность терапии недостаточна, только после этого срока возможно применение дальнейших терапевтических стратегий. А если врач считает что необходимо к антидепрессанту присоединить антипсихотик, то в соответствии с такими рекомендациями можно сделать это только через 4 мес. Возникает закономерный вопрос – реально ли в клинической практике использовать такой алгоритм? Вероятность того, что пациент предпримет стратегию Switch к врачу, чрезвычайно велика. Более того, смена одного антидепрессанта на препарат этого же класса, но с другим механизмом действия, входит как в само определение резистентной депрессии, так и в первую стратегию повышения эффективности терапии этого состояния, а поиск антидепрессанта иного механизма действия при трехразовой его смене представляется затруднительным (ИМАО практически не используются у нас в стране, кроме пиразидола, который при резистентности вряд ли является препаратом выбора).
Об этом же свидетельствует плацебо-реактивнось, проявляющаяся наиболее отчетливо в этот период как комплексная реакция всего организма, сопровождающаяся нейрохимической [44] (повышение по сравнению с фоном функциональной активности катехоламиновой или индоламиновой систем) и нейрофизиологической [45] (повышение мощности низких и средних частот αα-ритма) реактивностью.
Эти данные, свидетельствующие об исходной фармакореактивности нейробиологических механизмов на ранних этапах терапии (возможно, обусловленной генетически), в дальнейшем отчетливо коррелирующие с эффективностью терапии антидепрессантами, тесно связаны с проблемой пластичности определенных структур мозга или нейропластичности (BDNF-гипотеза депрессии). Последняя заключается в структурной и функциональной реорганизации ЦНС, которая, начинаясь на генном и молекулярном уровнях, приводит к изменениям на клеточном морфологическом уровне, включая нейрональные процессы (в том числе восстановление синаптической передачи и функционирования нейронов) и регуляцию числа новых нейронов (в том числе регенерацию аксонов и дендритов) [46].
Таким образом, ПР, отражающий скорость и выраженность реактивности нейрофизиологических систем мозга, можно рассматривать как неспецифический независимый предиктор частоты и скорости достижения ремиссии и важный фактор, определяющий дальнейшую стратегию терапевтического воздействия. Таким образом, временной период в 14 дней (время появления ПР), с достоверностью свидетельствующий о вероятности наступления ремиссии, является вполне достаточным для разработки подходов, повышающих эффективность терапии.
Как же выглядят фармакологические схемы, учитывающие наличие/отсутствие ПР? При формировании ПР в пределах 14 дней терапию следует продолжать в тех же дозах вплоть до 4 нед. Если в это время сформировалась ремиссия, лечение проводится в тех же дозах уже как поддерживающее. При отсутствии ремиссии в течение 4 нед целесообразно повысить дозу принимаемого лекарственного препарата. Об эффективности такого подхода указывают результаты множества исследований [47–49].
Более сложная ситуация возникает при отсутствии ПР в течение 14 дней. В этом случае следует руководствоваться не только определенными терапевтическими схемами, но и оценкой особенностей депрессивного состояния пациента. При типичной (витальной) депрессии, обычно определяющейся проявлениями меланхолии с беспричинным пессимизмом, унынием, подавленностью, в клинической картине которой выявляется и большинство подчиненных суточному ритму таких проявлений, как тоска, тревога, чувство вины и пр. (позитивная аффективность, по А.Б.Смулевичу [50]) целесообразно применить стратегию смены препарата, а при ее неэффективности – комбинацию антидепрессантов.
Если депрессивное состояние характеризуется атипией клинической картины и затяжным течением с выраженным синдромальным полиморфизмом, стертостью, дисгармоничностью психопатологических проявлений и сосуществованием в структуре депрессии гетерогенных по отношению к собственно аффективным нарушениям расстройств [51, 52] присоединение антипсихотиков при отсутствии ПР в течение 14 дней является наиболее адекватным терапевтическим выбором.
О распространенности такого подхода в клинической практике свидетельствует тот факт, что 55–90% из числа больных с пограничными психическими расстройствами получают сочетанную психофармакотерапию, а антидепрессанты совместно с нейролептиками назначают примерно в половине этих случаев [53, 54]. Необходимость быстрого присоединения антипсихотиков в случае развития резистентности (при ГТР) показана в работе Ф.С.Будтуевой [55], в которой эффективность терапии возрастала при раннем назначении комбинированной терапии антидепрессантом и нейролептиком в сравнении с поздней.
Для реализации предложенного подхода, в основе которого лежит первичный ответ, необходимо привлечь данные плацебо-контролируемых исследований об эффективности стратегии оптимизации с присоединением к антидепрессантам антипсихотиков при резистентной депрессии. Метаанализ таких исследований (16 исследований, 3480 пациентов) недавно был проведен J.Nelson и соавт. [56]. В нем показано, что присоединение атипичных антипсихотиков почти в 2 раза повышает уровень респонса и почти в 3 раза – частоту формирования ремиссии. Авторы считают, что уровень доказательности при аугментации атипичными антипсихотиками намного выше, чем при любых других стратегиях оптимизации.
Большинство данных, подтверждающих эффективность атипичных нейролептиков при униполярной депрессии и сфокусированных на проблеме частичных респондеров и терапевтически резистентной депрессии, получено из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), открытых исследований (ОИ) и анализа историй болезни. РКИ оланзапина [57], рисперидона [58] и зипразидона [59] в качестве монотерапии или терапии оптимизации при резистентной депрессии показали противоречивые результаты. Более валидны и репрезентативны результаты исследования арипипразола – парциального агониста дофаминовых рецепторов с низким «бременем» нежелательных явлений. Так, J.Barbee и соавт. [60] показали эффективность препарата у тех пациентов (n=30) с резистентной депрессией, которые прежде получали другие атипичные антипсихотики (рисперидон – n=12, оланзапин – n=6, кветиапин – n=9 и зипразидон – n=3). При этом у 46,7% пациентов в конце 6-й недели лечения отмечалось улучшение, оцениваемое по шкале CGI-I.
Преклинические данные дают основание предполагать несколько механизмов действия арипипразола, которые, возможно, имеют отношение к терапии депрессивных расстройств [61, 62]. Они включают влияние препарата на серотониновые рецепторы (парциальный агонист 5-HT1A и 5-HT2C и антагонист 5-HT2A), парциальный агонизм к D2/D3 дофаминовым рецепторам, действие на адренергические рецепторы и выявленный недавно нейропротективный эффект.
В опубликованной литературе имеются данные об эффективности арипипразола при терапии депрессивных расстройств в структуре шизофрении [63] и биполярного расстройства [64]. Проведено три больших рандомизированных двойных слепых 14-недельных исследования [65–68], на основании которых в 2008 г. препарат был зарегистрирован в США (а затем в России) как первый атипичный антипсихотик для адъювантной терапии рекуррентной депрессии. FDA рекомендованы начальные дозы препарата 2–5 мг/сут с повышением до 5–10 мг/сут и максимальными 15 мг/сут. Однако анализ ряда опубликованных клинических случаев показал эффективность препарата в дозе ниже 3 мг/сут [69].
Результаты этих исследований показали, что арипипразол уже на 1–2-й неделе после присоединения к антидепрессанту (СИОЗС «двойного» действия) улучшает состояние пациентов, оцениваемое по показателям шкалы MADRS, а к окончанию исследования (6 нед) приводит к повышению уровней ремиссии (в 2 раза) и респонса по сравнению с присоединенным плацебо, сопровождаясь улучшением социального функционирования (шкала Sheehan Disability). Кроме того, сочетание арипипразола с тимоаналептиками оказалось результативным как в группе частичных (≤50% MADRS), так и минимальных респондеров (≤25% MADRS).
При этом сочетанная терапия оказалась хорошо переносимой, а число пациентов, прекративших прием препарата из-за нежелательных явлений, было сравнимо с контрольной плацебо-группой. Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с терапией арипипразолом, были акатизия, головная боль, усталость, инсомния, тремор, запор и беспокойство. Противоречивые результаты были получены при анализе массы тела: в двух исследованиях отмечалось статистически достоверное повышение этого показателя, тогда как Berman и соавт. [65] не выявили достоверных различий между исследуемым препаратом и плацебо. Ни в одном из исследований не было обнаружено отрицательных влияний на уровень пролактина, а улучшение сексуальных функций при терапии арипипразолом проявлялось во всех исследованиях.
Чтобы определить эффективность арипипразола у пациентов с тревожной депрессией, при которой, по мнению M.Fava и соавт., антидепрессанты не являются достаточно эффективными препаратами [70], и с атипичной депрессией, при которой, в соответствии с широко распространенным мнением, ТЦА неэффективны, был проведен апостериорный анализ с объединением данных двух двойных слепых исследований (n=722). Присоединение арипипразола к антидепрессивной терапии у таких пациентов выявило статистически значимую большую эффективность, чем плацебо [71].
Исследования, посвященные повышению эффективности терапии депрессивных расстройств, основанные на формировании или отсутствии первичного респонса в первые 2 нед терапии, нуждаются в проведении дальнейших исследований. Они должны быть направлены, с одной стороны, на лучшее понимание терапевтически резистентной депрессии в аспекте ее нейрофизиологии, а с другой – на адаптацию к клинической практике стратегий повышения эффективности лечения. Важность этого предиктора результативности лечения уже подчеркивается многими исследователями. Новая стратегия лечения монополярной депрессии предполагает персонализированный выбор схемы терапии для пациентов, формирующийся исходя из индивидуальных особенностей первичного респонса, уменьшая терапевтический нигилизм как клиницистов, так и пациентов.
A.S. Avedisova
V.P.Serbsky State Research Center for Social and Forensic Psychiatry, Moscow
Сформулированная международной согласительной комиссией в 1991 г. [1] цель психофармакотерапии депрессивных расстройств с акцентом на достижение ремиссии обозначила важную и в настоящее время широко обсуждаемую проблему – как оказать помощь пациентам, которые ее не достигли? Усредненные данные свидетельствуют, что только 20–30% больных с депрессивными расстройствами (БДР) в результате применения антидепрессантов первого выбора достигают ремиссии, тогда как 70–80% составляют ту самую проблематичную группу, требующую разработки стандартов повышения эффективности лечения [2, 3]. В эту группу входят пациенты, достигшие в конце медикаментозного воздействия респонса или частичного респонса, а также те, у которых не отмечалось какого-либо «ответа» на терапию или даже наблюдалось ухудшение. По данным M.Rockville [4], процентное соотношение в этом случае примерно следующее: 10–20% лиц достигают респонса с резидуальными симптомами, 15% – парциального респонса и 25% – нонреспонса. В реальной клинической практике таких больных значительно больше в связи с высокой коморбидностью депрессивных расстройств прежде всего с расстройствами личности, злоупотреблением ПАВ, соматическими заболеваниями, которые, по данным ряда исследований, являются самым важным предиктором недостаточной эффективности терапии [5, 6]. Таким образом, несмотря на многообразие современных медикаментозных опций, доступных для терапии БДР, пропорция лиц с субоптимальным респонсом достигает 70% даже при достаточном комплаенсе, адекватных дозах антидепрессантов и продолжительности воздействия. Вполне естественно, что существует неудовлетворенная медицинская потребность в повышении эффективности лечения таких пациентов, у которых даже современный уровень развития антидепрессивной терапии не в состоянии обеспечить достаточную результативность.
Совершенно ясно, что обозначенная группа пациентов с субоптимальным ответом является неоднородной не столько по результатам терапии, сколько по факторам, обусловливающим ее недостаточную эффективность. Среди последних выделяют не только клиническую характеристику депрессии (например, психотическая, атипичная, меланхолическая, сезонная, биполярная или хроническая депрессия, высокая коморбидность), требующую особых подходов к выбору терапии, но и ятрогенные и эрготрогенные факторы [7]. Это и неправильная диагностика состояния, ошибки в выборе антидепрессанта, неадекватная терапия (дозы, длительность и т.д.), плохая переносимость, делающая невозможным применение конкретного препарата в соответствующей дозе (интолерантность), нарушения комлаенса и ряд других.
Две важные проблемы связаны с группой пациентов, не достигших ремиссии, что определяет необходимость ревизии терапевтических подходов. Первая касается хорошо известного факта, подтвержденного данными многочисленных исследований, что наличие остаточной симптоматики, даже минимальной степени выраженности, после завершения активной терапии в 2–3 раза увеличивает риск развития рецидива. Так, по данным К.В.Захаровой [8], наличие резидуальной симптоматики в 2,5–3,5 раза повышает риск развития обострения/рецидива в последующий год. Вторая проблема заключается в отчетливом снижении социального функционирования у пациентов, не достигших состояния полной ремиссии вследствие наличия резидуальных симптомов, особенно таких как снижение настроения, ангедония, чувство вины, суицидальные идеи [9]. Результаты исследования, проведенного Л.С.Канаевой и К.В.Захаровой [10], свидетельствуют, что у пациентов в зависимости от наличия/отсутствия резидуальной симптоматики, а также от ее клинических вариантов социальное функционирование снижается в ряду полная, тревожная, астеническая и гипотимная ремиссии.
Выбор терапии для пациентов с субоптимальным респонсом осложняется тем, что, с одной стороны, лечение таких больных находится целиком в ведении специалиста-психиатра, а с другой – врачей общесоматического профиля.
Для привлечения внимания к проблеме недостаточной эффективности психофармакотерапии депрессивных расстройств в литературе с 1973 по 1983 гг. были предложены различные термины – резистентная депрессия (resistant), рефрактерная депрессия (refractor), труднокурабельные депрессии (difficult-to-treat), под которыми с целью разработки стратегий повышения результативности лечения и объединялись подобные состояния. За последние 30 лет представление о терапевтической резистентности постоянно расширялось, дополнялось новыми данными и терминами. Так, были выделены первичная (генетически обусловленная) и вторичная (возникшая под воздействием различных факторов) резистентность, абсолютная и относительная резистентность, отрицательная резистентность, или интолерантность (невозможность назначения адекватных доз препаратов из-за побочных эффектов), а также предприняты попытки отграничения терапевтически резистентной и хронической депрессии (хроническая депрессия не всегда резистентна, но резистентная депрессия чаще всего хроническая), определено понятие псевдорезистентности как ответа на недостаточно интенсивное или неадекватное лечение [11].
Несмотря на интерес к этой проблеме, основной вопрос, касающийся стандартизации дефиниции резистентной депрессии, остается все еще открытым. Одни авторы под резистентной депрессией понимают стойкость депрессивных симптомов при отсутствии достижения ремиссии, другие – отсутствие респонса (≤50% по шкале HAMD), третьи, фокусирующие внимание на результатах психофармакотерапевтического воздействия, рассматривают критерии резистентной депрессии только в связи с неудачей одного или нескольких курсов терапии. Вопрос о том, следует ли определять терапевтическую резистентность выраженностью симптоматики во время определенного периода (в частности ремиссии) или неудачей одного или более курсов терапии, все еще обсуждается в литературе. Например, некоторые авторы считают, что состояние не может быть терапевтически резистентным, если не ипользовалась ЭСТ [12], в то время как другие рассматривают последнюю как стратегию для пациентов, которые уже определены как терапевтически резистентные [13]. Продолжается дискуссия о том, является ли терапевтически резистентная депрессия специфическим подтипом депрессивного расстройства или неопределенным резидуальным состоянием [14], или переходным расстройством в пределах континуальной вариации от частичного ответа до полной терапевтической резистентности [15, 16]. В последние годы такое утверждение наиболее часто встречается в литературе [17]. Отечественными авторами выделены психопатологические особенности резистентной депрессии, к которым относятся формирование негативной симптоматики – неспецифическое снижение энергетического потенциала, негативная аффектация, резидуальные астенические состояния, нажитая реактивная лабильность, психопатоподобные или депрессивные изменения личности; затяжной или хронический тип течения депрессивного синдрома с циркулярностью в ремиссиях и медленно нарастающей прогредиентностью с формированием «депрессивного стиля жизни»; устойчивость гетерономных симптомов – анестетических, обсессивных, сенесто-ипохондрических, деперсонализационных [18, 19].
Для оценки терапевтической резистентности Csernansky и Hollister [24] предложили исследовать пять Д-факторов: Диагноз (Diagnosis), Доза (Dose), Длительность терапии (Duration of treatment), предполагаемый механизм действия препарата (Drug), различия в терапии (Different treatment). Однако практически по большинству этих пунктов у исследователей имеются существенные противоречия. Так, критерий продолжительности терапии, в соответствии с мнениями различных авторов, может находиться в пределах от 4 до 12 нед, отсутствует также согласованность по минимальной достаточной дозе антидепрессантов, непонятно, как расценивать смену антидепрессантов внутри одного класса, тем более что STAR-D и другие исследования продемонстрировали эффективность такого подхода [25].
Наиболее разработаны и востребованы в настоящее время критерии резистентности, основанные на результатах терапевтического воздействия при депрессии (что, кстати, отличает резистентную депрессию от хронической, при постановке диагноза которой нет необходимости рассматривать результаты терапии). Так, в «мягком» значении этого термина, под резистентной депрессией подразумевают недостаточный клинический респонс после адекватного (дозировка, продолжительность и комплаенс) курса терапии антидепрессантом [22, 26, 27]. Однако требуемое число адекватных курсов терапии (один или несколько) или время оценки резистентности (только текущий эпизод или также предшествующий) остаются неясными [21, 28]. В течение прошлых десятилетий усилия многих авторов были направлены на ужесточение критериев резистентности с целью снижения гетерогенности этой группы и исключения других сходных и не имеющих никаких критериев терминов, часто используемых для характеристики такого состояния (труднокурабельные, парциальные респондеры, хроническая и рефрактерная депрессия). Так, например, к критериям относились отсутствие респонса к окончанию 4-й недели на адекватные дозы одного ТЦА (например, амитриптилина), ИМАО (например, фенелзин) или просто одного антидепрессанта, к трем и более курсам адекватной терапии антидепрессантами (один из которых должен быть ТЦА), к пяти и более курсам (один из которых ЭСТ) или к единственному курсу терапии гетероциклическими антидепрессантами [2, 9, 21]. Наиболее известные из этих «жестких» критериев, в том числе подразумевающие оценку тяжести резистентности, приведены в Руководстве CPMP (Комитет по патентованным лекарственным препаратам), а также предложены M.Thase, A.Rush [30], госпиталем в Массачусетсе [31] в качестве стадийной модели резистентности и Souery и соавт. [15] в качестве европейского стадийного метода. Описание этих методов приведено в ряде работ [32–34]. К сожалению, количество таких «жестких» критериев резистентности превышает разумно допустимые пределы и, вероятно, поэтому ни один из них не был систематически исследован в смысле подтверждения его валидности и надежности для прогноза [6], а сам термин «резистентная депрессия» хотя и упоминается в различных руководствах, был долгое время лишен унифицированных специфичных терапевтических подходов, которые появились лишь в последние годы.
Вполне возможно, что и «жесткие», и «мягкие» критерии резистентности имеют свое предназначение. Первые позволяют в наибольшей степени гомогенизировать группу абсолютных нонреспондеров с целью изучения биологических основ этого явления. В противоположность этому «мягкие» критерии больше соответствуют клинической реальности и позволяют рассматривать уровень тяжести резистентности. В этом смысле некоторые авторы рассматривают термин «рефрактерность» в применении к депрессии как резистентность высшей степени [16], хотя эти термины по существу синонимичны. Так, определение хронической рефрактерной депрессии включает отсутствие в течение 2 лет ответа на множественную терапию, включая ЭСТ [35].
Наиболее используемые в клинической практике критерии резистентной депрессии приведены в руководстве CPMP – последовательная терапия двумя антидепрессантами различных классов, используемыми достаточное время в адекватной дозе, которые не смогли вызвать достаточный эффект [2, 28, 36, 37]. Следует, однако, указать по крайней мере две методологические проблемы, связанные с такой дефиницией. Во-первых, это предполагает, что нонреспонс к двум препаратам различных классов менее курабелен, чем нонреспонс к двум препаратам одного класса; во-вторых, это постулирует, что смена препаратов в пределах одного класса менее эффективна, чем смена на препарат другого класса. Ни одно из этих утверждений не было полностью подтверждено соответствующими исследованиями [27]. Отсутствие стандартизации критериев резистентной депрессии с наличием существенных вариаций при ее определении является главной проблемой, приводящей к значительному разбросу данных о распространенности этого состояния в связи с гетерогенностью исследуемой группы и к несогласованности в последовательности выбора терапевтических алгоритмов, обеспечивающих главную цель клинической помощи – достижение ремиссии.
Какие же терапевтические алгоритмы предлагаются в современной литературе при резистентной депрессии? Они достаточно многообразны, но систематизированы [38–40] и включают смену препарата на другой (с другим механизмом действия), комбинацию с использованием двух с доказанной эффективностью антидепрессантов, различно влияющих на нейромедиаторные системы, потенцирование (аугументация) – назначение препаратов, повышающих эффект антидепрессантов, у которых отсутствует собственно антидепрессивный эффект (прежде всего атипичных антипсихотиков) или назначение дополнительной неспецифической терапии к специфическим препаратам (судорожные – ЭСТ, магнитно-конвульсивная терапия; бессудорожные – плазмаферез, транскраниальная магнитная стимуляция, вагусная стимуляция, частичная депривация сна, гипобарическая оксигенация) [41].
Несмотря на то что все эти стратегии хорошо описаны в литературе и их эффективность подтверждена многочисленными исследованиями, они тем не менее ярко иллюстрируют расхождение предлагаемых подходов с реальной клинической практикой. Например, в качестве первого шага в преодолении терапевтической резистентности рекомендуется смена одного антидепрессанта на другой, с отличным механизмом действия. Таким образом, если рассматривать отдельного пациента, то для постановки ему диагноза резистентной депрессии необходимы два курса терапии антидепрессантами разного механизма действия, то есть лечение как минимум 8–12 нед без отчетливого результата. После этого следует применить стратегию смены препарата (Switch) и опять лечить не менее 6 нед. Таким образом, пациент около 5 мес принимает антидепрессанты и, если эффективность терапии недостаточна, только после этого срока возможно применение дальнейших терапевтических стратегий. А если врач считает что необходимо к антидепрессанту присоединить антипсихотик, то в соответствии с такими рекомендациями можно сделать это только через 4 мес. Возникает закономерный вопрос – реально ли в клинической практике использовать такой алгоритм? Вероятность того, что пациент предпримет стратегию Switch к врачу, чрезвычайно велика. Более того, смена одного антидепрессанта на препарат этого же класса, но с другим механизмом действия, входит как в само определение резистентной депрессии, так и в первую стратегию повышения эффективности терапии этого состояния, а поиск антидепрессанта иного механизма действия при трехразовой его смене представляется затруднительным (ИМАО практически не используются у нас в стране, кроме пиразидола, который при резистентности вряд ли является препаратом выбора).
Об этом же свидетельствует плацебо-реактивнось, проявляющаяся наиболее отчетливо в этот период как комплексная реакция всего организма, сопровождающаяся нейрохимической [44] (повышение по сравнению с фоном функциональной активности катехоламиновой или индоламиновой систем) и нейрофизиологической [45] (повышение мощности низких и средних частот αα-ритма) реактивностью.
Эти данные, свидетельствующие об исходной фармакореактивности нейробиологических механизмов на ранних этапах терапии (возможно, обусловленной генетически), в дальнейшем отчетливо коррелирующие с эффективностью терапии антидепрессантами, тесно связаны с проблемой пластичности определенных структур мозга или нейропластичности (BDNF-гипотеза депрессии). Последняя заключается в структурной и функциональной реорганизации ЦНС, которая, начинаясь на генном и молекулярном уровнях, приводит к изменениям на клеточном морфологическом уровне, включая нейрональные процессы (в том числе восстановление синаптической передачи и функционирования нейронов) и регуляцию числа новых нейронов (в том числе регенерацию аксонов и дендритов) [46].
Таким образом, ПР, отражающий скорость и выраженность реактивности нейрофизиологических систем мозга, можно рассматривать как неспецифический независимый предиктор частоты и скорости достижения ремиссии и важный фактор, определяющий дальнейшую стратегию терапевтического воздействия. Таким образом, временной период в 14 дней (время появления ПР), с достоверностью свидетельствующий о вероятности наступления ремиссии, является вполне достаточным для разработки подходов, повышающих эффективность терапии.
Как же выглядят фармакологические схемы, учитывающие наличие/отсутствие ПР? При формировании ПР в пределах 14 дней терапию следует продолжать в тех же дозах вплоть до 4 нед. Если в это время сформировалась ремиссия, лечение проводится в тех же дозах уже как поддерживающее. При отсутствии ремиссии в течение 4 нед целесообразно повысить дозу принимаемого лекарственного препарата. Об эффективности такого подхода указывают результаты множества исследований [47–49].
Более сложная ситуация возникает при отсутствии ПР в течение 14 дней. В этом случае следует руководствоваться не только определенными терапевтическими схемами, но и оценкой особенностей депрессивного состояния пациента. При типичной (витальной) депрессии, обычно определяющейся проявлениями меланхолии с беспричинным пессимизмом, унынием, подавленностью, в клинической картине которой выявляется и большинство подчиненных суточному ритму таких проявлений, как тоска, тревога, чувство вины и пр. (позитивная аффективность, по А.Б.Смулевичу [50]) целесообразно применить стратегию смены препарата, а при ее неэффективности – комбинацию антидепрессантов.
Если депрессивное состояние характеризуется атипией клинической картины и затяжным течением с выраженным синдромальным полиморфизмом, стертостью, дисгармоничностью психопатологических проявлений и сосуществованием в структуре депрессии гетерогенных по отношению к собственно аффективным нарушениям расстройств [51, 52] присоединение антипсихотиков при отсутствии ПР в течение 14 дней является наиболее адекватным терапевтическим выбором.
О распространенности такого подхода в клинической практике свидетельствует тот факт, что 55–90% из числа больных с пограничными психическими расстройствами получают сочетанную психофармакотерапию, а антидепрессанты совместно с нейролептиками назначают примерно в половине этих случаев [53, 54]. Необходимость быстрого присоединения антипсихотиков в случае развития резистентности (при ГТР) показана в работе Ф.С.Будтуевой [55], в которой эффективность терапии возрастала при раннем назначении комбинированной терапии антидепрессантом и нейролептиком в сравнении с поздней.
Для реализации предложенного подхода, в основе которого лежит первичный ответ, необходимо привлечь данные плацебо-контролируемых исследований об эффективности стратегии оптимизации с присоединением к антидепрессантам антипсихотиков при резистентной депрессии. Метаанализ таких исследований (16 исследований, 3480 пациентов) недавно был проведен J.Nelson и соавт. [56]. В нем показано, что присоединение атипичных антипсихотиков почти в 2 раза повышает уровень респонса и почти в 3 раза – частоту формирования ремиссии. Авторы считают, что уровень доказательности при аугментации атипичными антипсихотиками намного выше, чем при любых других стратегиях оптимизации.
Большинство данных, подтверждающих эффективность атипичных нейролептиков при униполярной депрессии и сфокусированных на проблеме частичных респондеров и терапевтически резистентной депрессии, получено из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), открытых исследований (ОИ) и анализа историй болезни. РКИ оланзапина [57], рисперидона [58] и зипразидона [59] в качестве монотерапии или терапии оптимизации при резистентной депрессии показали противоречивые результаты. Более валидны и репрезентативны результаты исследования арипипразола – парциального агониста дофаминовых рецепторов с низким «бременем» нежелательных явлений. Так, J.Barbee и соавт. [60] показали эффективность препарата у тех пациентов (n=30) с резистентной депрессией, которые прежде получали другие атипичные антипсихотики (рисперидон – n=12, оланзапин – n=6, кветиапин – n=9 и зипразидон – n=3). При этом у 46,7% пациентов в конце 6-й недели лечения отмечалось улучшение, оцениваемое по шкале CGI-I.
Преклинические данные дают основание предполагать несколько механизмов действия арипипразола, которые, возможно, имеют отношение к терапии депрессивных расстройств [61, 62]. Они включают влияние препарата на серотониновые рецепторы (парциальный агонист 5-HT1A и 5-HT2C и антагонист 5-HT2A), парциальный агонизм к D2/D3 дофаминовым рецепторам, действие на адренергические рецепторы и выявленный недавно нейропротективный эффект.
В опубликованной литературе имеются данные об эффективности арипипразола при терапии депрессивных расстройств в структуре шизофрении [63] и биполярного расстройства [64]. Проведено три больших рандомизированных двойных слепых 14-недельных исследования [65–68], на основании которых в 2008 г. препарат был зарегистрирован в США (а затем в России) как первый атипичный антипсихотик для адъювантной терапии рекуррентной депрессии. FDA рекомендованы начальные дозы препарата 2–5 мг/сут с повышением до 5–10 мг/сут и максимальными 15 мг/сут. Однако анализ ряда опубликованных клинических случаев показал эффективность препарата в дозе ниже 3 мг/сут [69].
Результаты этих исследований показали, что арипипразол уже на 1–2-й неделе после присоединения к антидепрессанту (СИОЗС «двойного» действия) улучшает состояние пациентов, оцениваемое по показателям шкалы MADRS, а к окончанию исследования (6 нед) приводит к повышению уровней ремиссии (в 2 раза) и респонса по сравнению с присоединенным плацебо, сопровождаясь улучшением социального функционирования (шкала Sheehan Disability). Кроме того, сочетание арипипразола с тимоаналептиками оказалось результативным как в группе частичных (≤50% MADRS), так и минимальных респондеров (≤25% MADRS).
При этом сочетанная терапия оказалась хорошо переносимой, а число пациентов, прекративших прием препарата из-за нежелательных явлений, было сравнимо с контрольной плацебо-группой. Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с терапией арипипразолом, были акатизия, головная боль, усталость, инсомния, тремор, запор и беспокойство. Противоречивые результаты были получены при анализе массы тела: в двух исследованиях отмечалось статистически достоверное повышение этого показателя, тогда как Berman и соавт. [65] не выявили достоверных различий между исследуемым препаратом и плацебо. Ни в одном из исследований не было обнаружено отрицательных влияний на уровень пролактина, а улучшение сексуальных функций при терапии арипипразолом проявлялось во всех исследованиях.
Чтобы определить эффективность арипипразола у пациентов с тревожной депрессией, при которой, по мнению M.Fava и соавт., антидепрессанты не являются достаточно эффективными препаратами [70], и с атипичной депрессией, при которой, в соответствии с широко распространенным мнением, ТЦА неэффективны, был проведен апостериорный анализ с объединением данных двух двойных слепых исследований (n=722). Присоединение арипипразола к антидепрессивной терапии у таких пациентов выявило статистически значимую большую эффективность, чем плацебо [71].
Исследования, посвященные повышению эффективности терапии депрессивных расстройств, основанные на формировании или отсутствии первичного респонса в первые 2 нед терапии, нуждаются в проведении дальнейших исследований. Они должны быть направлены, с одной стороны, на лучшее понимание терапевтически резистентной депрессии в аспекте ее нейрофизиологии, а с другой – на адаптацию к клинической практике стратегий повышения эффективности лечения. Важность этого предиктора результативности лечения уже подчеркивается многими исследователями. Новая стратегия лечения монополярной депрессии предполагает персонализированный выбор схемы терапии для пациентов, формирующийся исходя из индивидуальных особенностей первичного респонса, уменьшая терапевтический нигилизм как клиницистов, так и пациентов.
Список исп. литературыСкрыть список1. Frank E, Prien RF, Jarrett RB et al. Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder: Remission, recovery, relapse, and recurrence. Archives of General Psychiatry 1991; 48 (9): 851–5.
2. Keller MB. Issues in treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2005; 66 (suppl. 8): 5–12.
3. Thase ME, Rush AJ. When at first you don\'t succeed: sequential strategies for antidepressant nonresponders. J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl. 13): 23–9.
4. Depression in Primary Care. Vol. 2. Treatment of Major Depression. Rockville, MD: US Dept. of Health and Human Services, AHCPR 1993. Publication №93-0550.
5.Nemeroff CB. Prevalence and management of treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2007; 68 (suppl. 8): 17–25.
6. Souery D. Treatment resistant depression: methodological overview and operational criteria. Eur Neuropsychopharmacol 1999; 9: 83–91.
7. Ястребов Д.В. Антидепрессивная терапия антидепрессантами. Ламиктал и проблема лекарственной резистентности. РМЖ. 2010; 18 (16): 1031–6.
8. Захарова К.В. Качество и стойкость ремиссии при применении фармакотерапии у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами. Рос. психиатр. журн. 2008; 1: 53–8.
9. Аведисова А.С. Ремиссия при терапии антидепрессантами: признак стабилизации состояния или признак снижения активности процесса? Психиат. и психофармакотер. 2008; 33–7.
10. Канаева Л.С., Захарова К.В. Сравнительное изучение становления ремиссии при фармакотерапии и психотерапии у больных с депрессивными расстройствами Юбилейная научная сессия «Психоневрология в современном мире»: материалы докладов. С.-Пб, 2007: 252–3.
11. Вовин Р.Я., Аксенова И.О. Затяжные депрессивные состояния. Л.: Медицина. 1982; 192.
12. Fink M. Electroconvulsive therapy: The forgotten option in the treatment of therapy-resistant depression. In Extein IL (Ed): Treatment of Tricyclic-Resistant Depression.Washington DC. Am Psychiatric Press 1989; 137–49.
13. Nierenberg AA, Amsterdam JD: Treatment-resistant depression: Definition and treatment approaches. J Clin Psychiatry 1990; 51 (suppl.): 39–47.
14. Malhi GS, Parker GB, Crawford J et al. Treatment-resistant depression: resistant to definition? Acta Psychiatr Scand 2005; 112: 302–9.
15. Souery D, Lipp O, Massat I et al. The characterization and definition of treatment-resistant mood disorders. In: Amsterdam JD, Hornig M, Nierenberg AA, editors. Treatment-Resistant mood disorders. NY: Cambridge University Press 2001; 3–29.
16. O’Reardon JP, Brunswick DJ, Amsterdam JD. Treatment-resistant depression in the age of serotonin: evolving strategies. Curr Opin Psychiatry 2000; 13: 93–8.
17. Kennedy SH, Lam RW, Nutt DJ et al. Treating depression effectively: applying clinical guidelines. London (UK): Martin Dunitz; 2004.
18. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.
19. Мосолов С.Н. Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления. Психиат. и психофармакотер. 2002; 4 (4).
20. Lehmann HE. Therapy-resistant depressions – a clinical classification. Pharmakopsychiatr Neuropsychopharmakol 1974; 7: 156–63.
21. O’Reardon JP, Amsterdam JD. Treatment-resistant depression: progress and limitations. Psychiatr Ann 1998; 28: 633–40.
22. Berman RM, Narasimhan M, Charney DS. Treatment-refractory depression: definitions and characteristics. Depress Anxiety 1997; 5: 154–64.
23. Козловский В.Л. Лекарственная резистентность в психиатрии – проблема патофизиологии или фармакологии? Неврол. и психиатр. 2009; 1.
24. Csernansky JG, Hollister LE. Medical management of refractory endogenous depressions. Hospital Formulary. 1986; 21: 206–12.
25. Thase ME, Blomgren SL, Birkett MA et al. Fluoxetine treatment of patients with major depressive disorder failed initial treatment with sertraline. J Clin Psychiatry 1997; 58 (1): 16–21.
26. Fagiolini A, Kupfer DJ. Is treatment-resistant depression a unique subtype of depression? Biol Psychiatry 2003; 53: 640–8.
27. Fava M. Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2003; 53: 649–59.
28. Rush AJ, Thase ME, Dube S. Research issues in the study of difficult-to-treat depression. Biol Psychiatry 2003; 53: 743–53.
29. Fava M, Davidson KG. Definition and epidemiology of treatment-resistant.depression. Psychiatr Clin North Am 1996; 19: 179–200.
30. Thase ME, Rush AJ. Treatment-resistant depression. In: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. NY: Raven Press Ltd 1995: 1082–97.
31. Petersen T, Papakostas GI, Posternak MA et al. Empirical testing of two models for staging antidepressant treatment resistance. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 336–41.
32. Мазо Г.Э. Терапевтически резистентные депрессии: подходы к терапии. Социальная и клиническая психиатрия. 2004; 4 (14): 59–65.
33. Подкорытов В.С., Чайка Ю.Ю. Депрессия и резистентность. Журн. психиатрии и медицинской психологии. 2002; 1: 118–24.
34. Быков Ю.В. Резистентные к терапии депрессии. Ставрополь, 2009; с. 77.
35. Nemeroff C.B. Augmentation strategies in patients with refractory depression. Depress Anxiety 1996–97; 4: 169–81.
36. Ananth J. Treatment-resistant depression. Psychother Psychosom 1998; 67: 61–70.
37. Bird D, Haddad PM, Dursun SM. An overview of the definition and management of treatment-resistant depression. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2002; 12: 92–101.
38. Мазо Г.Э., Горбачев С.Е., Петрова Н.Н. Терапевтически резистентные депрессии: современные подходы к диагностике и лечению. Вестн. Санкт-Петербургского ун-та. 2008; 11 (2).
39. Иванов М.В., Мазо Г.Э. Полифармакотерапевтический подход к лечению резистентных депрессивных состояний (усовершенствованная медицинская технология). СПб. Изд-во Санкт-Петербургского психоневрологического ин-та им. В.М.Бехтерева, 2007; 28.
40. Краснов В.Н. Современные подходы к терапии депрессий. РМЖ. 2002; 12–13 (10). 553–5.
41. Jefferson J. Strategies for Switching Antidepressants to Achieve Maximum Efficacy. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl. E1): 14–8.
42. Madhukar H. Trivedi, Benji T et al. Clinical Predictors in Major Depressive Disorder. Psychiatry Weekly 2007; 5: 35–9.
43. Вазагаева Т.И. Качество и стойкость ремиссии при применении антидепрессантов и трансперсональной психотерапии у больных с депрессивными расстройствами. Рос. психиатр. журн. 2009; 658–65.
44. Аведисова А.С., Чахава В.О., Коган Б.М. и др. Плацебо-реактивность и терапия антидепрессантами. Современные аспекты клиники и терапии эндогенных психических расстройств. Сб. тез. юбилейной научно-практической конференции. СПб., 2003; 25–7.
45. Бочкарев В.К., Аведисова А.С., Люпаева Н.В. Соотношение плацебо-эффекта и действия антидепрессантов по данным электроэнцефалографии. Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2004; 11: 54–9.
46. Аведисова А.С. Нейропластичность и патогенез депрессии: новые данные. Психиат. и психофармакотер. 2004; 6: 23–5.
47. Shelton R. Treatment Options for Refractory Depression. J Clin Psychiatry 1999; 60 (4): 57–61.
48. Madhukar H, Trivedi MD, Fava MD et al. Medication Augmentation after the Failure of SSRIs for Depression. New Eng J Med 12: 1243–52.
49. NICOLA STIMPSON Randomised controlled trials investigating pharmacological and psychological interventions for treatment-refractory depression. British J of Psychiatry 2002; 81: 284–94.
50. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М.: Мед. информ. агентство, 2003: 432.
51. Вертоградова О.П., Петухов В.В. Затяжные депрессии (закономерности формирования, прогноз, терапия). Социальная и клиническая психиатрия. 2005; 4 (15): 18–23.
52. Бондарь В. В. Терапевтически резистентные эндогенные депрессии (Клиника, типология, вопросы патогенеза и лечения). 1992.
53. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. М.: Медицина, 2000: 225.
54. Незнамов Г.Г. Комбинированная психофармакотерапия: современная концепция. Сб. докл. симпоз. «Нейропсихотропные препараты». М., 1994: 24–9.
55. Будтуева Ф.С. Оптимизация лечения резистентного к стандартной фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства нейролептиками: Автореф. дис. … канд. мед. наук. 2010; 23.
56. Nelson JC, Papakostas G. Atypical Antipsychotic Augmentation in Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis of Placebo-Controlled Randomized Trials. Am J Psychiatry 2009; 166: 980–91.
57. Rothschild AJ, Williamson DJ, Tohen MF et al. A double blind, randomized study of olanzapine and olanzapine fluoxetine combination for major depression with psychotic features. J Clin Psychopharmacol 2004; 24 (4): 365–73.
58. Rapaport MH, Gharabawi GM, Canuso CM et al. Effects of risperidone augmentation in patients with treatment-resistant depression: results of open-label treatment followed by double-blind continuation. Neuropsychopharmacology 2006; 31 (11): 2505–13.
59. Dunner D, Amsterdam JD, Shelton RC et al. Adjunctive ziprasidone for resistant depression: 8-week pilot study [abstract]. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15 (Suppl. 3): 444.
60. Barbee JG, Conrad EJ, Jamhour NJ. Aripiprazole augmentation in treatment-resistant depression. Ann Clin Psychiatry 2004; 16 (4): 189–94.
61. Pae CU, Serretti A, Patkar AA et al. Aripiprazole in the treatment of depressive and anxiety disorders: a review of current evidence. CNS Drugs 2008; 22 (5): 367–88.
62. Shapiro DA, Renock S, Arrington E et al. Aripiprazole, a novel atypical antipsychotic drug with a unique and robust pharmacology. Neuropsychopharmacology 2003; 28, 1400–11.
63. Kasper S, Lerman MN, McQuade RD et al. Efficacy and safety of aripiprazole vs haloperidol for longterm maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2003; 6: 325–37.
64. Thase ME, et al. Aripiprazole monotherapy in non-psychotik bipolar I depression: results of 2 randomized, placebo-controlled studies. J Clin Psychopharmakol. 2008; 28: 13–20.
65. Berman RM, Marcus RN, Swanink R et al. The efficacy and safety of aripiprazole as adjunctive therapy in major depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2007; 68 (6): 843–53.
66. Marcus RN, McQuade RD, Carson WH et al. The efficacy and safety of aripiprazole as adjunctive therapy in major depressive disorder: a second multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2008; 28 (2): 156–65.
67. Berman RM, Fava M, Thase ME et al. Aripiprazole Augmentation in major depressive disorder: a double-blind, placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants. CNS Spectr 2009; 14: 197–206.
68. Shefrin M, Driscol HC, Lenze EJ et al. III. Pilot study of augmentation with aripiprazole for incomplete response in late-life depression: getting to remission. J Clin Psychiatry 2009; 70: 208–13.
69. Terao T. Small doses of aripiprazole augmentation of antidepressants: three case reports. J Clin Psychiatry 2007; 68: 843–53.
70. Fava M, Rush AJ, Alpert JE et al. Difference in treatment outcome in outpatients with anxious versus nonanxious depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2008; 165: 342–51.
71. Thase ME, Trivedi MH, Swanink R et al. Efficacy of adjunctive aripiprazole in major depressive disorder: a pooled subpopulation analysis (Studies CN138–139 and CN138–163). Presented at the Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology. Florida. USA 2007.