Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2011

Efficacy and Effectiveness of Antidepressants: Current Status of Research

H.E.Pigott1, A.M.Leventhal2, G.S.Alter1, J.J.Boren2
1NeuroAdvantage, LLC, Clarksville; 2Department of Psychology, American University, Washington, USA


Изменения одного из оцениваемых параметров
Исследование STAR*D разрабатывалось с позиций того, что первичным оцениваемым параметром был балл по шкале HRSD, а вторичным – балл по объективному перечню депрессивной симптоматики (Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician-Rated – IDS-C30). С помощью данных инструментов выявлялись больные, состояние которых улучшилось до ремиссии (по шкале HRSD менее 7 баллов), и пациенты, ответившие на терапию, – так называемые респондеры (критерий терапевтического ответа – более чем 50% снижение выраженности депрессивной симптоматики). Оценку по этим методикам проводили в начале и в конце каждого уровня лечения, а также каждые 3 мес на этапе поддерживающей терапии, не имеющие информации по проводимой терапии специалисты по оценке результатов лечения. Кроме того, в исследовании использовали дополнительные методики оценки симптоматики, уровня функционирования, удовлетворенности от проводимой терапии, качества жизни, тяжести побочных эффектов и уровня использования медицинских услуг. Оценку по всем методикам проводили с помощью интерактивной системы голосовой связи (IVR) одновременно с оценкой по шкалам HRSD и IDS-C30 (табл. 2).
Как уже упоминалось ранее, исследование STAR*D было призвано выявить наиболее эффективные шаги, которые необходимо предпринимать у многих больных, у которых не удалось добиться адекватного улучшения состояния при первичном назначении СИОЗС. В связи с высокими частотами выхода из исследования STAR*D, что часто ассоциировалось с отсутствием данных по методикам IDS-C30 и HRSD на момент исключения больных из исследования (при этом необходимость коррекции этих упущений приводила к ограничению информативности оценок), пришлось пересмотреть план статистического анализа, который был проведен с привлечением сотрудников по оценке безопасности и мониторингу до закрытия базы данных и раскрытия информации по проводившейся терапии.
В этой связи при анализе методика IDS-C30 была заменена разработанной главными исследователями одноименной методикой самооценки (Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report – QIDS-SR), поскольку она использовалась во время каждого визита (показатели данного инструмента имели высокую корреляцию с первичным оцениваемым параметром – баллами по шкале HRSD). Таким образом, с 1-го по 4-й этапы значения QIDS-SR использовались в качестве вторичного параметра оценки ремиссий и единственного критерия выявления терапевтического ответа, поскольку назначением основной методики (шкалы HRSD) было выявление ремиссии.
В соответствии с первоначальным планом шкалу QIDS-SR использовали двумя способами. Тестирование по исследовательской версии проводилось с помощью IVR в те же дни, что и тестирование по остальным методикам с 1-го по 4-й шаги купирующей терапии, но также с ее помощью проводилось «промежуточное» ежемесячное исследование при проведении поддерживающей терапии.
Помимо этого, в начале каждого визита в клинику больные еще раз заполняли QIDS-SR, на этот раз на бумаге. Одновременно они проводили самооценку побочных эффектов и заполняли опросник по приверженности терапии. Тестирование по всем этим четырем методикам самооценки проводилось под наблюдением координаторов клинического исследования, имеющих информацию по лечению. Они просматривали результаты на предмет заполнения всех пунктов, а затем беседовали с больными и заполняли QIDS-C (объективную версию, в которой 16 вопросов совпадают с субъективной версией), шкалу общего клинического впечатления – улучшение состояния и обсуждали имеющиеся симптомы, побочные эффекты и информацию из обучающих материалов для пациентов.
Затем координаторы клинического исследования записывали 6 показателей на форму клинических записей, которая передавалась на рассмотрение врачам до осмотра больных, чтобы предоставить клиницистам целостную информацию по исследованию. Таким образом, заполняемая от руки копия QIDS-SR служит одним из клинических инструментов, который легко можно экстраполировать на повседневную практику, что позволяло в исследовании STAR*D использовать его для предоставления «основанной на измеряемых показателях» системы помощи. В этой связи в обосновании исследования STAR*D указывается: «Для того чтобы улучшить качество и повысить целостность оказываемой помощи, врачи использовали систему помощи в принятии клинических решений, базирующуюся на показателях квантифицированной оценки симптоматики (шкалы QIDS-C и QIDS-SR), побочных эффектов (их частоты, интенсивности и степени влияния на функционирование), самооценки приверженности терапии, а также на клинической оценке, исходя из степени улучшения состояния пациента». Подобная смена парадигмы использования шкалы QIDS-SR с первоначального, в качестве клинического инструмента, на ее применение для решения задач исследования была оговорена в публикации, посвященной дизайну исследования (табл. 2, 3), и в Руководстве по клиническим процедурам исследования STAR*D (табл. 2, 4).
Пересмотренный план статистического анализа не отразился на результатах сравнения этапов лечения в исследовании STAR*D, поскольку и в динамике баллов по шкалам QIDS-SR и HRSD не обнаружены статистически значимые различия между терапевтическими группами при проведении всех пяти сравнений. Тем не менее это решение, по-видимому, привело к увеличению регистрируемых частот ремиссий и терапевтического ответа. Как указывалось в публикации, посвященной 1-му этапу лечения: «При использовании методики QIDS-SR были выявлены более высокие частоты ремиссий, чем при оценке с помощью шкалы HRSD, поскольку при проведении первичного анализа результатов больные с отсутствием заключительных баллов по шкале HRSD расценивались как не имеющие ремиссии априори. Из 690 больных, у которых отсутствовали последние оценки по шкале HRSD, у 152 (22,1%) во время последнего проведенного визита регистрировалась ремиссия по шкале QIDS-SR». Более того, в шести исследованиях, посвященных лечению в рамках с 1-го по 4-й этап, по данным шкалы HRSD, количество больных с ремиссией составило 1192, тогда как при использовании с этой целью шкалы QIDS-SR их численность возрастала до 1398, что соответствует 17,3% увеличению (см. табл. 4). А в объединенной публикации по исследованию STAR*D для анализа результатов шагов купирующей и итогов поддерживающей терапии использовалась уже только методика QIDS-SR.

Изменение критерия включения в анализ
В публикации о результатах исследования 1-го шага терапии указывалось, что включались больные «с большим депрессивным расстройством без психотической симптоматики, установленным на основании общего балла по шкале HRSD>14» [32]. Данное пороговое значение для включения больных является одним из наименьших среди прочих исследований (например, в исследовании Davidson и соавт. [47] критерием включения был порог в 20 баллов по шкале HRSD), хотя оно отражает состояние многих больных с БДР, ищущих помощь [30].
Среди 4790 больных, которым на скрининге проводилось тестирование по шкале HRSD (длительность тестирования: 15 мин [39], 4041 принимали циталопрам, начиная с базового визита [39]. Из них у 3110 при более тщательном обследовании специалистами по оценке результатов лечения, не имеющими информации о проводимой терапии, рейтинги по шкале составили более 14 баллов (время тестирования – 20–25 мин [39]). При этом 234 больных из этой когорты не вернулись на повторный осмотр. Таким образом, на 1-й шаг лечения вошли 2876 больных, данные которых могли быть проанализированы [32]. Их средний балл по шкале HRSD до начала терапии составил 21,8 [32]. Кроме того, ранее сообщалось, что 607 пациентов были исключены в связи с тем, что их изначальный балл <14 свидетельствовал лишь о легкой депрессии, а 324 больных – в связи с отсутствием первичного тестирования специалистами по оценке результатов по шкале HRSD [32] (все эти больные были позднее снова включены – см. обсуждение ниже).
В последующих публикациях касательно 2–4-го шагов лечения в рамках исследования STAR*D также утверждалось, что у всех больных имелось «большое депрессивное расстройство без психотической симптоматики», но не давалось разъяснений относительно разногласий, касающихся критериев включения в анализ на 1-м шаге лечения [32–37]. В частности, среди прочих имелись 607 пациентов, набравших на момент включения в исследование менее 14 баллов, а также 324 больных, не прошедших данное тестирование. Все они принимали циталопрам на 1-м шаге, а затем получали купирующую и поддерживающую терапию и были включены в публикации по результатам 2–4-го шагов лечения и в итоговую статью. Таким образом, 931 из 4041 отобранных больных (23%) при вступлении в исследование не отвечали критерию отбора: более 14 баллов по шкале HRSD.
Включение этой группы в исследование привело к снижению среднего балла по шкале HRSD на 1-м шаге лечения с 21,8 до 19,9 балла [38]. Также это позволило пересчитать частоту ремиссий в исследовании, которая на 1-м шаге увеличилась с указанных изначально 32,8% до 36,8%.
Гораздо сложнее оценить вклад этого 931 пациента в полученные показатели частоты обострений на этапе поддерживающей терапии. Изначальная выраженность расстройств – мощный прогностический фактор в отношении последующих обострений, когда меньшая тяжесть депрессии корреспондирует меньшей вероятности последующих рецидивов заболевания. Однако в отношении больных, чей изначальный балл по шкале HRSD был меньше 14, существует некоторая неопределенность, заключающаяся в том, что в исследовании STAR*D обострение определяется как увеличение общего балла по данной шкале свыше 14 баллов. А это означает, что в 607 случаев, для того чтобы засвидетельствовать наступление обострения состояния больных в процессе поддерживающей терапии, должно было стать хуже, чем было до вступления в исследование.
Кроме того, с учетом всех четырех шагов терапии авторы исследования STAR*D сделали вывод, что «совокупная» частота ремиссий на всех шагах лечения составила 67%, однако при этом не принимались в расчет случаи выхода из исследования [38]. Данная цифра – результат простой суммации преувеличенных частот ремиссий, полученных на основе значений шкалы QIDS-SR на разных шагах лечения. Наряду с этим результаты STAR*D демонстрируют, что в данных расчетах не приняты во внимание случаи выхода из исследования, а также то, что частота ремиссий не различалась среди больных, продолжавших участие и вышедших из исследования. Однако эти утверждения не верны как для реального мира, так и для исследования STAR*D, поскольку в нем доля больных, вышедших из исследования, превышала долю пациентов в ремиссии (табл. 3). Более того, сравнение частот ремиссий у остающихся в исследовании больных с частотой выходов из исследования не представляется возможным, поскольку у исключенных больных не собирались данные.
В табл. 3 приведено распределение на разных шагах терапии частот ремиссий и выходов из исследования на основании показателей шкалы HRSD. Эти показатели представляют важность с позиций клинического понимания эффективности антидепрессантов у «реальных» больных, получающих современную терапию «на основе данных психометрических измерений»:

• на 1-м шаге у 25,4% больных отмечалась ремиссия, и 26,6% были исключены [49];
• на 2-м шаге у 25,1% больных отмечалась ремиссия, и 30,1% были исключены;
• на 3-м шаге у 17,8% больных отмечалась ремиссия, и 44,8% были исключены;
• на 4-м шаге у 10,1% больных отмечалась ремиссия, и 60,1% были исключены.

Данные, полученные при анализе поддерживающей терапии
Одним из наиболее важных вопросов при изучении антидепрессантов является проблема стойкости ремиссий. Значимым вкладом исследования STAR*D с этих позиций стали данные 12-месячного катамнеза больных, у которых наступила ремиссия или отмечалось улучшение состояния, продолжающих получать терапию. Больным с достигнутой ремиссией при проведении купирующей терапии настоятельно рекомендовали продолжить участие на стадии поддерживающей терапии. Более того, аналогичное предложение адресовалось и тем пациентам, состояние которых улучшилось, но все же не достигло уровня ремиссии.
Протокол стадии поддерживающей терапии содержал рекомендацию «продолжать терапию препаратами, показавшими себя эффективными на стадии купирующей терапии, в прежних дозах» [38]. Данная рекомендация соответствует принципам АРА проведения поддерживающей терапии: «после достижения ремиссии пациентам, получавшим антидепрессанты на стадии купирующей терапии, следует продолжать поддерживающую терапию прежними препаратами во избежание наступления обострений» [40]. Однако протокол STAR*D был более приближен к реальности, чем руководство АРА, поскольку в нем врачам разрешалось проводить «любую психотерапию, назначать новые препараты или изменять дозы существующих препаратов» [38]. Это считалось необходимым, чтобы повысить вероятность сохранения ремиссии у больных. В этой связи допускалось проведение дополнительных визитов в случае рецидива депрессивных расстройств либо возникновения непереносимых побочных эффектов [39].
Целями этих особенностей исследования STAR*D были максимально возможное сохранение популяции исследования и сбор катамнестических данных. В этой связи использовались все допустимые стратегии удержания больных на стадии поддерживающей терапии с просьбой к пациентам совершать все исследовательские телефонные звонки с оплатой 25 дол. за проводимые обследования и за продолжение участия в исследовании после переезда на другое место (табл. 1**). Более того, при переходе на этап поддерживающей терапии пациентам предоставлялось на подписание информированное согласие, гарантирующее, что они понимают необходимость проведения процедур исследования [39].
Для проведения оценок авторы исследования STAR*D решили использовать опросник QIDS-SR, основанный на системе IVR, который изначально предназначался только для промежуточных ежемесячных обследований на этапе поддерживающей терапии [39] вместо запланированных заранее методик HRSD и IDS-C30. Если во время телефонного звонка состояние пациента соответствовало >11 баллов по шкале QIDS-SR, считалось, что состояние больного обострилось, поскольку это значение, которое соответствует >14 баллам по шкале HRSD, разграничивает умеренную и тяжелую депрессию с легкой. С учетом этого важно отметить, что в STAR*D отслеживалась частота обострений на этапе поддерживающей терапии, но не случаев, когда состояние больных характеризовалось устойчивой ремиссией.
При расчетах этого параметра авторы STAR*D отказались от использования процедур анализа «пролеченной популяции» (Intent-To-Treat, то есть анализа всех больных, получавших хотя бы одну дозу препаратов исследования), которые всех выбывших учитывают как больных, не прошедших полностью этап поддерживающей терапии. Вместо этого использовали данные пациентов, которые в течение 12 мес исследования хотя бы один раз позвонили в систему IVR. Таким образом, частота обострений рассчитывалась путем деления числа больных с обострением на общее число всех пациентов, хотя бы раз совершивших такой звонок и набравших при тестировании >11 баллов по методике QIDS-SR [38]).
Следуя логике подобного определения, больные, досрочно выбывшие на этапе поддерживающей терапии и ни разу не совершавшие звонков, либо совершившие как минимум один звонок, но ни разу не набравшие >11 баллов, а затем выбывшие, не соответствуют критериям обострения. А поскольку вероятность последнего со временем возрастает, данный подход приводит к недооценке частоты обострений. Часто встречается ситуация, когда больные теряют надежду после возобновления проявлений депрессии, что повышает вероятность отмены терапии, утратившей свою эффективность. В частности, это справедливо в отношении 75% больных в исследовании STAR*D, которым был поставлен диагноз рекуррентной депрессии [38]. С учетом того, что большинство больных в исследовании испытали повторное обострение депрессии, а потеря надежды представляет собой один из наиболее частых симптомов заболевания, разумно ожидать, что у многих выбывших на стадии поддерживающей терапии было обострение.
По данным итогового отчета в исследовании STAR*D было выявлено 1854 больных, у которых по результатам лечения на разных его шагах наступила ремиссия [38]. Из них только 1518 согласились перейти на стадию поддерживающей терапии [38], тогда как 336 выбыли. При этом многие из этих пациентов, у которых наступление ремиссии было констатировано по результатам заполненных от руки во время последнего визита в клинику опросников QIDS-SR, впоследствии прекратили терапию, не проходя тестирование по шкале HRSD, несмотря на оплату в размере 25 дол. (например, в публикации по 1-му шагу терапии указывается: «Из 690 пациентов, у которых не было данных по заключительной оценке по шкале HRSD, у 152 (22,1%) ремиссия регистрировалась на основании показателей QIDS-SR, собранных во время последнего визита» [32]). Помимо этого 344 пациента согласились на участие в исследовании на стадии поддерживающей терапии, но впоследствии выбыли в течение 1-го месяца, так и не связавшись с системой IVR [38]. Из этого следует вывод, что 670 из 1854 выздоровевших пациентов (36,7%) выбыли из исследования в течение 1 мес после наступления выявленной по методике QIDS-SR ремиссии. Дальнейшая же судьба этих больных (как, впрочем, и выбывших на любом другом этапе исследования) не ясна, поскольку они могли продолжать получать терапию и после выхода из исследования STAR*D, самостоятельно оплачивая прежде бесплатные препараты и услуги врачей. Учитывая, что решение о выходе из исследования требовало от больных самостоятельного решения этих финансовых проблем (а цена вопроса могла быть существенной, особенно для трети пациентов, не имевших достаточного страхового покрытия [38]), представляется маловероятным, что многие из бывших участников STAR*D продолжили лечение антидепрессантами. Средневзвешенная частота наступления обострений у больных, как минимум один раз позвонивших в систему IVR, после наступления ремиссии составила 37,4% (от 33,5% на 1-м шаге до 50% на 4-м) и 64,4% у больных, вошедших на этап поддерживающей терапии после не достигавшего степени ремиссии улучшения состояния (от 58,6% на 1-м шаге до 83,3% на 4-м) [38]. В табл. 2 представлены результаты анализа выживаемости среди 1518 пациентов, продолживших лечение в рамках поддерживающей терапии. При этом числа, приведенные в таблице, отражают тех выздоровевших больных, кто остался в исследовании, то есть не обострившихся и не выбывших из исследования. Обострения, без сомнений, свидетельствуют о неудачно проведенном лечении. Выбытие из исследования также характеризует неудачно пролеченных больных с позиций анализа «пролеченной популяции». Авторы STAR*D подчеркивают обнаруженную в исследовании «более высокую вероятность обострения среди больных, прошедших больше шагов лечения (p<0,0001)» [38], и тот факт, что «ремиссия при вступлении на стадию поддерживающей терапии ассоциировалась с более благоприятным прогнозом, чем в случае простого улучшения» [38]. Хотя оба утверждения со статистической точки зрения корректны, они не отражают ни того, что у больных в исследовании STAR*D отмечалась чрезвычайно высокая частота обострений и/или случаев досрочного завершения исследования (при проведении поддерживающей терапии) вне зависимости от порядкового номера шага терапии, во время которого была достигнута ремиссия, ни степени улучшения у них состояния на фоне проводившейся купирующей терапии.
Эти результаты являют собой контраргумент рекомендациям, содержащимся в руководстве по проведению поддерживающей терапии Американской психиатрической ассоциации, что «после достижения ремиссии на купирующей стадии антидепрессивной терапии больным следует продолжать назначать прежние препараты для профилактики обострений», хотя именно эта рекомендация и получила наивысшее «клиническое признание» при экспертной оценке [40].

Обсуждение
Учитывая высокую стоимость исследования STAR*D, составившую 35 млн долл., и его продуманный дизайн, оно предоставляет редкую возможность изучить эффективность антидепрессантов в приближенных к реальности условиях с различных позиций, в том числе независимо от мнения его авторов. Несмотря на то что в похожей работе, проведенной Fava и соавт. [50], по мере осуществления последовательных шагов лечения было обнаружено снижение частот ремиссий с прогрессирующим нарастанием вероятности обострения и развития лекарственной непереносимости, наш анализ выявил, что результаты исследования STAR*D оказались еще хуже, чем считалось ранее. Несмотря на предпринятые в исследовании STAR*D экстраординарные усилия по оказанию специализированной помощи, ремиссия на 1-м шаге лечения достигалась лишь у четверти пациентов, а доля выбывших на этом этапе больных несколько превышала показатель успешности лечения. Высокие терапевтические показатели на 2-м шаге лечения наблюдались немного реже, чем на предыдущем, а вероятность выбывания больных оказалась выше. На 3-м и 4-м шагах лечения благоприятные результаты достигались еще реже (17,8 и 10,1% соответственно) при дальнейшем нарастании доли неудачных исходов лечения (44,8 и 60,1% соответственно).
Из 4041 больных, начавших прием циталопрама, 370 (9,2%) завершили исследование в течение 2 нед. Последующие попытки, (до 4), каждая из которых представляла собой агрессивную фармакотерапию, гарантирующую достижение «ремиссии в максимальном числе случаев» и позволяющую «вычленить группу больных с истинной терапевтической резистентностью» [32], привели к тому, что лишь у 1854 больных (45,9%) удалось добиться наступления ремиссии в соответствии со смягченным критериями QIDS-SR. На каждом шаге больных выбывало больше, чем выздоравливало, а доля завершивших исследование неуклонно росла по мере продвижения исследования. При этом в течение 1-го месяца после достижения ремиссии среди 1854 пациентов 670 (36,7%) досрочно покинули исследование и лишь 108 (5,8%) – миновав обострение, полностью его завершили. Но даже в случае этих 108 пациентов не ясно, сколько из них принадлежали числу тех 607, у которых при вступлении в исследование была легкая депрессия (то есть менее 14 баллов по шкале HRSD), а значит, и состояние которых должно было стать хуже первоначального, чтобы считать его обострением.
В исследовании STAR*D каждая неудачная проба новой терапии имела негативные последствия для пациентов, помимо недостигнутой ремиссии. Они снижали шансы на достижение ремиссии при последующих сменах лечения и повышали вероятность наступления лекарственной непереносимости, обострения или выхода из исследования. Данные отрицательные эффекты соотносятся с наблюдениями Fava и соавт. [50], согласно которым успешная фармакотерапия «может спровоцировать переход депрессивного расстройства в рефрактерную фазу», вызывая «антитолерантность» (oppositional tolerance), согласно которой антидепрессанты приводят к повышению чувствительности некоторых пациентов к депрессии. Chouinard и Chouinard [51] указывают на аналогичные риски при применении атипичных антипсхотиков, рассчитав, что половина случаев резистентной к лечению шизофрении приходится на суперчувствительность к психозу. В этой связи необходимо установить ответы на следующие вопросы: какова роль в ухудшающейся результативности терапии в рамках исследования STAR*D развивающейся «антитолерантности», закономерного снижения ожиданий больных после каждой неудачи терапии (т.е. постепенно снижающегося плацебо-эффекта), других неизвестных факторов, как по отдельности, так и в комбинации?
Крайне важным для клиницистов представляется то, что исследование STAR*D продемонстрировало минимальную эффективность антидепрессивной терапии у обычных больных, если рассматривать его результаты с учетом «приоритетных в настоящее время теоретических принципов и клинических реалий при лечении терапевтически резистентных депрессий» [43]. Такая очевидная резкая оценка становится особенно явной в условиях использования в исследовании показателей частот завершения исследования в качестве «жесткого показателя эффективности и приемлемости лечения» [14].
Turner и соавт. [9] показали, каким образом публикационное смещение приводит к искусственному завышению эффективности антидепрессантов и расширению их использования.
Отдельные исследования Turner и соавт. [9] и Kirsch и соавт. [10] свидетельствуют, что антидепрессанты лишь в крайних случаях превосходят по эффективности плацебо, хотя результаты их исследований могут быть следствием недостаточной представленности больных с более легкими формами депрессивного расстройства, а также проистекать из высокой коморбидности (в частности, с тревожными расстройствами, что приводит к снижению вероятности достижения терапевтического ответа [52]) и большей продолжительности депрессивных нарушений (именно эти больные наиболее часто ищут помощь). В работе Barbui и соавт. [15, цит. по 16] было показано, каким образом явное клиническое превосходство пароксетина над плацебо исчезает после статистической поправки на различия побочных эффектов препарата и плацебо, в ситуации, когда побочные эффекты становятся фактором, «раскрывающим» активный препарат в двойных слепых рандомизированных исследованиях, усиливая у больных ожидания улучшения состояния. Проведение подобных работ необходимо и применительно к сравнительным исследованиям антипсихотиков и плацебо для усиления антидепрессивной терапии при терапевтически резистентных депрессиях, поскольку выраженные побочные эффекты антипсихотиков также могут играть детерминирующую роль в правильном разграничении больными активной терапии от плацебо. Такого рода исследования крайне важны, чтобы, например, критически рассмотреть результаты метаанализа Nelson и Papakostas [53], по результатам которого был сделан вывод, что атипичные антипсихотики превосходили по эффективности плацебо при аугментации антидепрессивной терапии, поскольку данный анализ не учитывал указанные выше различия побочных эффектов активной терапии и плацебо. Немаловажен также тот факт, что это очевидное «превосходство» оказалось исключительно небольшим, поскольку для того, чтобы наблюдать одну дополнительную ремиссию, необходимо было пролечить 9 больных в условиях исследований, длившихся всего 6–8 нед.
Что же еще мы можем узнать из исследования STAR*D и других рассмотренных публикаций? Во-первых, то, что даже при использовании образцовых фармакологических подходов трудно достигнуть стойкой ремиссии у больных с тяжестью состояний, отбиравшихся в исследование STAR*D. Во-вторых, результаты исследований эффективности (в данном случае не играет роль, изучает ли данное исследование лекарство, психотерапевтическую методику, имеющую под собой обширную доказательную базу или любой другой метод лечения) ограничены в своей способности оценить выгоду от применения терапевтического подхода, поскольку «яблоки», изучаемые в этих исследованиях, не соотносятся с «апельсинами» в клинической практике» [26]. Работы Zimmerman и соавт. [30], а также Wisniewski и соавт. [31] еще более отчетливо вырисовывают то фундаментальное различие, которое существует между больными в РКИ и наиболее часто встречается в реальной мировой клинической практике. В-третьих, тот факт, что эффективность когнитивной терапии на 2-м шаге лечения оказалась не выше, чем у антидепрессантов, свидетельствует о том, что БДР – со всеми часто сопутствующими ему коморбидными нарушениями и склонностью к обострениям – серьезное, комплексное и трудно поддающееся лечению расстройство, терапия которого часто приводит к более скромным результатам, чем можно было бы ожидать, исходя из данных исследований эффективности двух наиболее широко изучаемых подходов к его (расстройства) терапии.
В-четвертых, необходимо рассмотреть, была ли основанная на квантифицированной оценке система исследования STAR*D с ее акцентом на измерении выраженности побочных эффектов и симптоматики на каждом визите до «достижения ремиссии» положительным или отрицательным фактором при лечении больных.
Авторы STAR*D откровенно полагают, что положительным. Более того, они высказались следующим образом относительно «высокого» качества наблюдения при помощи их системы: «В-последних, в данном исследовании пациентам предоставлялась высококачественная помощь со стороны врачей наряду с поддержкой координатора исследования [19]. А это могло стать причиной улучшения результатов лечения в сравнении с результатами терапии в реальных условиях, когда отсутствует тщательное отслеживание побочных явлений, а врачи различаются по готовности изменять дозировки лекарственных средств и практикуют различную длительность применения того или иного метода лечения» [38]. В исследовании STAR*D всех больных, не достигших ремиссии, просили перейти на следующий этап исследования. При этом критерием ремиссии было всего лишь число, балл по шкалам QIDS/HRSD, которое не в состоянии дифференцированно отразить основную депрессивную симптоматику (в частности, сниженное настроение, чувство вины, суицидальные мысли, ангедонию) от факультативной (нарушения аппетита и сна, тревога) [54, 55], а также оценить субъективный вес каждого из этих симптомов в самочувствии больных. При отсутствии какого-либо подобия тесного терапевтического альянса между пациентом и доктором основной упор при выборе стратегии лечения был сделан на повтор высказанных больными жалоб на побочные эффекты и изменение симптоматики, что лишило исследование STAR*D, возможно, одного из наиболее значимых слагаемых успеха проводимой терапии. В этой связи использование психосоматических методов, возможно, позволило бы повысить уровень участия больных в исследовании и его результаты с учетом того, что они дают возможность проводить более широкий круг оценочных клинических процедур, требуют принятия коллегиального решения и нацелены на повышение эффективности контроля больными своего состояния, обучая их необходимым навыкам, которые, вероятно, имеют значение для поддержания ремиссии при БДР [56]. Подобные психосоматические методы являются психотерапевтическими по своей природе и должны повышать результативность любого из терапевтических подходов (будь то антидепрессанты, плацебо или другая стратегия), что особенно важно применительно к лечению больных с депрессией (у которых изначально имеются безнадежность и беспомощность) со всеми часто встречающимися у них коморбидными нарушениями.
В-пятых, рекомендации АРА по проведению поддерживающей терапии, которые говорят о необходимости проведения терапии антидепрессантами (без открытого указания на время прекращения их приема), что «следует продолжать поддерживающую терапию прежними препаратами в дозах», применявшихся для купирования состояния [40], по-видимому, ошибочны. Хотя рекомендации АРА соответствуют результатам метаанализов, проведенных Geddes и соавт. [57] и Papakostas и соавт. [58], по данным которых антидепрессанты имеют высокий эффект в отношении профилактики обострений, в этих публикациях не проводилось ни контроля публикационного смещения [59, 60], ни избирательного доклада результатов [22, 23], которые могут приводить к значительному «раздуванию» обнаружений. На нынешний момент проспективные натуралистические исследования – наилучший способ приблизиться к понятию о реальной эффективности препаратов. В исследовании STAR*D даже среди 1085 пациентов, достигнувших ремиссии на 1-м шаге лечения и перешедших на стадию поддерживающей терапии, то есть имевших наибольшую вероятность сохранения стабильной ремиссии, только 84 (7,7%) полностью прошли 12-месячное наблюдение без обострений. Результаты STAR*D близки наблюдениям Bockting и соавт. [61], свидетельствующим о том, что лишь 42% больных непрерывно получали поддерживающую антидепрессивную терапию и у 60,4% из них наступило обострение, в то время как среди прекративших прием антидепрессантов частота обострений была меньше: среди получавших профилактическую когнитивную терапию лишь в 8% случаев отмечалось возвращение болезни. Эти натуралистические исследования поддерживающей терапии соотносятся с гипотезой Fava [62, 63] об ухудшении течения депрессивного расстройства при долгосрочном применении антидепрессантов. Результаты этих исследований, помноженные на отсутствие какой-либо видимой выгоды от непрерывного приема антидепрессантов, а также на выявленное в последних исследованиях удвоение риска сахарного диабета при долгосрочном применении СИОЗС в средних и высоких дозах [64] и на возможность развития «антитолерантности», служат предпосылками для пересмотра этой слишком уж распространенной практики.
В свете скудных итогов исследования STAR*D следовало бы пересмотреть термин «резистентная депрессия» при его использовании в отношении больных, у которых не отмечается позитивного ответа на лекарственную терапию. Не лучше ли задать себе вопрос: «Что же не так с нашим лечением?», чем продолжать классифицировать состояние некоторых пациентов в качестве некой экзотической формы депрессии лишь из-за того, что они не реагируют должным образом на фармакологическое воздействие? Ответ на данный вопрос затруднен особенностями языка, которые ошибочно диктуют нам, что существует исключительная подгруппа больных, невосприимчивых к эффективному у всех остальных лечению. Неизбежным выводом исследования STAR*D является необходимость более глубокого изучения других подходов к терапии (в том числе комбинированных), которые могут оказаться более эффективными. С этой целью потребуется разработка новых схем оказания помощи, которые бы гарантировали, что в случае, если такое лечение будет обнаружено, оно будет интенсивно внедряться в практику [65, 66].
Несмотря на глубинную убежденность врачей и общества в целом в эффективности антидепрессантов и когнитивной терапии, исследование STAR*D показало, что эти подходы не позволяют получить стойкого положительного эффекта у большинства людей. Авторы исследования STAR*D отметили в начале исследования, что его результаты должны иметь существенный научный и практический вес в сфере здравоохранения. Как работники здравоохранения и с учетом рекомендаций самих авторов STAR*D мы не можем не отметить, что это наиболее масштабное из всех ранее проводившихся исследование эффективности антидепрессантов подводит нас к необходимости переоценки роли препаратов этого класса и когнитивной терапии при проведении основанной на доказательной базе терапии депрессивных расстройств.