Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2024

Future perspectives in the treatment of anxiety disorders (A Literature Review)

Yu.V. Bykov1, A.Yu. Bykova1, R.A. Bekker2
1 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017;
2 Independent researcher in the field of psychopharmacology, Israel, Azur 5801726, str. Ben-Gurion 26/7.

Abstract
This article is complementary to our previous article, which described the history of the development of anxiolytics from the empirical use of medicinal plants and mineral waters to the present day.
The article describes in detail the problems that the pharmaceutical industry faces while being engaged in the search, development and commercialization of new promising anxiolytics, current trends in this area and directions for further development, as well as corresponding drugs that are now at different stages of development in the pipeline of the world's leading pharmaceutical companies.
Keywords: investigational anxiolytics, neuropeptide signaling, neurosteroid signaling, insulin signaling, treatment of anxiety disorders.
For citation: Bykov Yu.V., Bykova A.Yu., Bekker R.A. Future perspectives in the treatment of anxiety disorders (A Literature Review). Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2024; 4: 4–17. DOI: 10.62202/2075-1761-2024-26-4-4–17.

1. Введение

Данная статья является парной и взаимодополняющей к предыдущей нашей статье, в которой была детально описана история развития анксиолитиков (АЛ), начиная от алкоголя, растительных препаратов, богатых магнием и бромидами минеральных вод – через диэтиловый эфир, паральдегид, хлоралгидрат и барбитураты, затем – мепробамат и бромизовал, и вплоть до наших дней – до появления бензодиазепиновых транквилизаторов (БДТ), селективных агонистов 5-HT1A серотониновых рецепторов (азапиронов), различных классов антидепрессантов (АД) и антипсихотиков (АП) [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
В настоящей статье освещается современное положение дел в области разработки новых средств и методов лечения различных тревожных расстройств (ТР).
Действующая в России классификация МКБ-10 выделяет среди них генерализованное тревожное расстройство (ГТР), паническое расстройство (ПР), социальное тревожное расстройство (СТР), обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), а также специфические фобии. Рассмотрению перспективных средств и методов лечения этих расстройств и посвящена данная статья.
Отметим, что в МКБ-11 ОКР, вместе с так называемыми «расстройствами обсессивно-компульсивного спектра» (РОКС) – выделено из группы ТР в собственную отдельную группу, а ПТСР вместе с острым стрессовым расстройством перемещено из группы ТР в группу расстройств, связанных со стрессом.

2. Причины замедления прогресса в разработке новых анксиолитиков

В последние десятилетия инвестиции фармацевтических компаний в разработку новых психофармакотерапий (ПФТ) значительно сократились. Особенно хорошо это видно в сравнении с их же инвестициями, например, в разработку лекарств для лечения злокачественных новообразований (ЗНО), сахарного диабета (СД), или для сдерживания репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). ПФТ как направление исследований считается в фармацевтической индустрии менее перспективным и потенциально менее доходным, а также более чреватым неудачами в процессе разработки и регистрации новых лекарств [Garakani A. et al, 2020].
Особенно остро эта проблема стоит как раз в области разработки новых средств и методов лечения различных ТР. Это легко заметить, если сопоставить количество экспериментальных (доклинических) и клинических исследований перспективных лекарств-кандидатов для лечения тех или иных ТР – с количеством подобных же исследований лекарств-кандидатов для лечения большого депрессивного расстройства (БДР), биполярного аффективного расстройства (БАР), шизофрении или болезни Альцгеймера (БА) [Garakani A. et al, 2020].
Одной из ключевых проблем в разработке новых методов лечения ТР является идентификация перспективных АЛ, потенциально лишенных тех недостатков и ограничений в эффективности, безопасности и переносимости, которые характерны для ныне присутствующих на фармацевтическом рынке «классических» АЛ [Griebel1 G., Holmes A., 2013].
Препараты, воздействующие на такие ключевые звенья патогенеза ТР, как дефицит активности основной «тормозной» нейромедиаторной системы – системы γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) – сначала хлоралгидрат, барбитураты и мепробамат, а затем БДТ, или на гиперактивность возбуждающей гистаминергической системы (гидроксизин), моноаминергических систем (АД, АП, а позднее и азапироны) – стали «золотым стандартом» анксиолитической активности, с самого момента их открытия и внедрения в клиническую практику, и остаются таковым и в наши дни [Griebel1 G., Holmes A., 2013].
Однако все эти препараты, во-первых, помогают далеко не всем пациентам с ТР. Во-вторых – они не лишены целого ряда недостатков и побочных эффектов (ПЭ) – например, таких, как рост толерантности и риск развития лекарственной зависимости в случае БДТ, чрезмерная сонливость при недостаточной анксиолитической активности в случае гидроксизина, ограниченность спектра анксиолитического действия в основном ГТР и медленное наступление эффекта у буспирона, и т.п.
Оба этих фактора обусловили возникновение у психиатров и пациентов острой потребности в новых, альтернативных методах лечения ТР – через воздействие на какие-то другие, ранее не изучавшиеся в контексте их влияния на уровень тревоги, нейромедиаторные системы и внутриклеточные сигнальные каскады. За последние десятилетия накоплен огромный объем данных об участии этих нейромедиаторных систем и сигнальных каскадов в патогенезе различных ТР [Griebel1 G., Holmes A., 2013].
Однако мало получить детальные данные об участии той или иной нейромедиаторной системы в патогенезе ТР. Нужно еще суметь как-то реализовать накопленные знания на практике [Griebel1 G., Holmes A., 2013].
Между тем серьезным препятствием для разработки и внедрения в клиническую практику инновационных АЛ – является длительный, трудный, чрезвычайно дорогостоящий и очень сильно забюрократизированный многостадийный процесс, в ходе которого перспективное лекарство-кандидат может перейти от стадии его «открытия в пробирке» или «моделирования на компьютере» – к стадии физического наличия его на прилавках аптек. А может и не перейти, провалившись на любой из множества стадий этого процесса [Griebel1 G., Holmes A., 2013].
На сегодняшний день процесс разработки новых лекарств включает в себя такие этапы [Griebel1 G., Holmes A., 2013; Grillon C., Ernst M., 2020]:
1) Идентификация перспективных биологических мишеней, которые предположительно участвуют в патогенезе того или иного заболевания (например, неких рецепторных белков, ферментов, ионных каналов или факторов транскрипции);
2) Компьютерное моделирование, разработка и оптимизация химической структуры и методов синтеза множества таких молекул, которые потенциально могли бы нужным образом взаимодействовать с этими мишенями;
3) Тщательный скрининг всей ранее синтезированной библиотеки «кандидатов в кандидаты в лекарства» в пробирке (на специальных клеточных линиях);
4) Детальное экспериментально-фармакологическое исследование свойств, ранее отобранных на основании тестов in vitro «кандидатов в лекарства» на животных моделях (причем со времен скандала с талидомидом – после стадии исследований на грызунах, но перед началом любых исследований на человеке – по законодательству многих стран обязательно должна следовать стадия исследования на высших приматах, а это обходится намного дороже);
5) I фаза клинических испытаний – это изучение и характеристика профиля безопасности и ПЭ теоретически предсказанных эффективных доз лекарства-кандидата на здоровых добровольцах;
6) II фаза клинических испытаний – это детальное изучение фармакокинетики и спектра фармакодинамической активности лекарства-кандидата на сравнительно небольшом количестве добровольцев, с целью более точного определения диапазона терапевтически эффективных и безопасных его доз;
7) И только III фаза клинических испытаний, наконец, состоит в организации крупномасштабных, многоцентровых двойных слепых, плацебо-контролируемых (и/или сравнительных со стандартным до того лечением) рандомизированных клинических исследований (РКИ), которые должны строго методологически безупречно доказать эффективность и безопасность исследуемого нового лекарства по заявленным фирмой показаниям, в сравнении с плацебо (а в идеале – еще и наличие у него неких преимуществ перед стандартным лечением или, как минимум, не худшие по сравнению со стандартным лечением результаты);
8) После успешного завершения III фазы, в случае положительного решения регуляторных инстанций по итогам рассмотрения представленных фармкомпанией данных – новое лекарство может наконец получить регистрацию и начать продаваться в аптеках;
9) Но и после этого необходимы постмаркетинговые исследования IV фазы, и если по их итогам будут выявлены какие-либо не обнаруженные на более ранних фазах проблемы с безопасностью или с эффективностью лекарства – то оно может быть лишено регистрации регулятором, или добровольно изъято с рынка и снято с производства компанией-разработчиком.
На каждом из этих этапов перспективное лекарство-кандидат может провалиться. Например, лекарство-кандидат, эффективно взаимодействующее с нужным белком в пробирке (in vitro), – может оказаться совершенно неэффективным или имеющим неприемлемые ПЭ в поведенческих моделях на грызунах. Или на приматах. А лекарство-кандидат, которое казалось весьма перспективным и многообещающим на стадии экспериментов на животных, – может оказаться небезопасным у людей уже на 
I стадии клинических испытаний. Или может провалиться (оказаться неэффективным у людей) в РКИ на III стадии. Или, что еще хуже, оказаться небезопасным уже после выхода на рынок (как это было с талидомидом, аминептином, нефазодоном и многими другими лекарствами) [Grillon C., Ernst M., 2020].
Между тем каждый последующий этап разработки лекарства-кандидата стоит экспоненциально дороже предыдущего. Соответственно, и возможный его провал на каждом последующем этапе – является для фирмы-разработчика намного более серьезной финансовой потерей. Более 90% перспективных при скрининге in vitro лекарств-кандидатов проваливаются еще на стадии экспериментов на животных, а более 90% из числа прошедших этот отсев – проваливаются в РКИ у людей [Grillon C., Ernst M., 2020].
Фармкомпании вынуждены учитывать эту статистику и закладывать инвестиции в расчете на то, что из многих сотен или тысяч исследуемых in vitro или на животных молекул сможет дойти до стадии РКИ на человеке лишь одна или несколько – и что лишь немногие из них смогут пройти регистрацию [Grillon C., Ernst M., 2020].
Вследствие этого процесс разработки одного нового лекарства сейчас может стоить от миллиардов до десятков миллиардов долларов, и занимает в среднем 10–15, а то и 20 лет [Grillon C., Ernst M., 2020].

3. Перспективные разработки в области фармакотерапии тревожных расстройств

Как мы уже ранее обсуждали, ограничения эффективности ныне присутствующих на рынке АЛ – вынуждают ученых и практиков искать альтернативные методы воздействия на тревогу, не зацикливаясь на «традиционных» системах ГАМК и моноаминов [Griebel G., Holmes A., 2013].
В связи с этим фокус внимания исследователей, занимающихся поиском новых средств и методов лечения ТР, сместился в сторону таких инноваций, как воздействие на нейростероидный, нейропептидный, глутаматергический, мелатонинергический, опиоидный, эндоканнабиноидный или, например, на инсулиновый сигналинг в ЦНС, а также на оксидативный и нитрозативный стресс, на нейровоспаление, на те или иные звенья ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), системы «гипоталамус – гипофиз – надпочечники» (ГГН), на состав кишечной микробиоты и др. [Griebel G., Holmes A., 2013].
А одним из путей обхода упоминавшейся нами выше проблемы дороговизны и длительности разработки новых АЛ – является исследование анксиолитической активности и последующее возможное репозиционирование для лечения ТР – уже существующих лекарств, ранее уже выведенных на рынок с целью лечения каких-либо других заболеваний [Griebel G., Holmes A., 2013].
С рассмотрения перспектив именно этого подхода (репозиционирования для ТР уже существующих на рынке лекарств) – мы и начнем. А в рамках рассмотрения перспективных к такому репозиционированию лекарств – начнем с воздействия на нетрадиционные (не ГАМКергические, не гистаминовые и не моноаминергические) механизмы регуляции уровня тревоги.
Сразу отметим, что в рамках одной статьи принципиально невозможно «объять необъятное». Поэтому наш обзор неизбежно будет неполным. Какие-то из ныне исследуемых подходов к разработке перспективных АЛ и/или к репозиционированию уже имеющихся на рынке лекарств – вынужденно останутся за рамками настоящего обзора.

3.1. Репозиционирование уже существующих на рынке лекарств
3.1.1. Модуляторы глутаматергической активности
3.1.1.1. Кетамин и эскетамин
Кетамин и эскетамин (очищенный S-энантиомер рацемического кетамина) – это давно известные средства для хирургической общей анестезии. По своему механизму действия они являются блокаторами NMDA подтипа глутаматергических рецепторов [Stahl S.M., 2021].
О наличии у кетамина и эскетамина, наряду с антидепрессивной и антисуицидальной, также выраженной анксиолитической, антифобической и антиобсессивной активности – было известно давно. Но особый интерес к исследованию его дополнительных фармакологических свойств этот препарат вызвал после того, как FDA одобрила применение интраназального спрея эскетамина (в сочетании с АД) при терапевтически резистентных депрессиях (ТРД), а также для предотвращения суицидов в нерезистентной депрессивной популяции – у пациентов с высоким суицидальным риском [Stahl S.M., 2021].
Так, в одном из ранних исследований, опубликованном в 2013 году, сообщалось об эффективности ежедневного перорального приема малых доз кетамина в уменьшении симптомов как депрессии, так и тревоги у пациентов, получающих паллиативную помощь в условиях хосписа [Irwin S.A. et al, 2013].
В другом небольшом пилотном исследовании, опубликованном в 2017 году, было показано преимущество адъювантного кетамина, вводимого подкожно в постепенно возрастающих дозах, перед адъювантным подкожным введением плацебо, у пациентов с резистентными к АД СТР и/или ГТР [Glue P. et al, 2017].

3.1.1.2. Рилузол
Рилузол – это антиглутаматергический препарат, официально лицензированный для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС). Его действие основано на том, что он, угнетая активность определенных подтипов потенциал-зависимых натриевых каналов, уменьшает высвобождение глутамата из нейронов, одновременно усиливая обратный захват глутамата астроцитами [Pittenger C. et al, 2008].
Рилузол ранее уже привлекал внимание исследователей в качестве перспективного препарата для адъювантного лечения ТРД [Быков Ю.В. с соавт, 2013].
Это вызвало интерес к исследованию его применимости и в лечении различных ТР. Так, в нескольких пилотных открытых исследованиях было показано, что использование рилузола в монотерапии или в качестве адъюванта к стандартной терапии – способно уменьшить проявления ОКР и/или ГТР, в том числе в случаях, резистентных к стандартной терапии [Pittenger C. et al, 2008].

3.1.1.3. Акампросат
Акампросат – это производное аминокислоты таурина (N-ацетил-гомотауринат кальция). Он снижает тягу к алкоголю и выраженность симптомов алкогольного абстинентного синдрома (ААС). Поэтому он официально лицензирован для длительного противорецидивного лечения алкогольной зависимости (АЗ), а также для содействия в купировании ААС, в комбинации с другими показанными при ААС препаратами (тиамином, БДТ и др.) [Stahl S.M., 2021].
Точный механизм фармакологического действия акампросата неизвестен. Однако установлено, что он является антагонистом NMDA подтипа глутаматергических рецепторов, а также позитивным аллостерическим модулятором ГАМК-А рецепторов и активатором биосинтеза таурина и ГАМК [Stahl S.M., 2021].
Акампросат, подобно рилузолу и кетамину, тоже ранее уже привлекал внимание исследователей в качестве перспективного адъюванта для лечения ТРД – особенно в случаях, сочетающихся с АЗ [Быков Ю.В. с соавт, 2013].
Наряду с антидепрессивной активностью, акампросат проявляет и анксиолитические и антиобсессивные свойства. Так, в ряде открытых исследований показан положительный эффект от добавления акампросата к стандартной терапии при ГТР и ОКР [Hertzman M. et al, 2009; Schwartz T.L. et al, 2010].

3.1.2. Модуляторы активности нейропептидных систем
3.1.2.1. Окситоцин и антагонисты вазопрессина
Окситоцин и вазопрессин были двумя исторически первыми выделенными в чистом виде пептидными гормонами. Они производятся гипоталамусом и транспортируются в заднюю долю гипофиза, откуда выделяются в системный кровоток [Magner L.N., Kim O.J., 2017].
Сравнительно недавно стало известно, что оба этих вещества являются не только пептидными гормонами, но и нейропептидами (нейромедиаторами пептидного строения). Так, в частности, окситоцин является нейропептидом, участвующим в формировании привязанностей (дружеских, любовных, матери к ребенку и др.), чувства доверия и безопасности, и в целом – в различных формах про-социального поведения [Garakani A. et al, 2020].
Напротив, аргинин-вазопрессин – является не только гормоном, задерживающим в организме воду и повышающим артериальное давление, но и нейропептидом, опосредующим проявления агрессии, стрессовой реакции «бей или беги». Кроме того, аргинин-вазопрессин также повышает секрецию гипофизом АКТГ и, как следствие, секрецию надпочечниками кортизола [Garakani A. et al, 2020].
Как исследования на животных, так и на людях-добровольцах – показывают, что окситоцин может оказывать анксиолитическое действие при интраназальном введении [Garakani A. et al, 2020].
Это уже пытаются использовать на практике. Так, одно двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ показало, что однократное введение окситоцина в нос перед экспозицией объекта фобии (паука) ослабляет реакцию страха и тревоги у пациентов с арахнофобией, по сравнению с введением плацебо [Acheson D.T. et al, 2015].
Антагонисты вазопрессиновых рецепторов тоже уже давно исследуются в качестве перспективных новых АЛ и АД. Однако на этом пути случались многочисленные неудачи. Так, например, разработка неливаптана (антагониста V1b подтипа вазопрессиновых рецепторов, широко представленного именно в ЦНС) – была прекращена еще в 2008 году [Быков Ю.В. с соавт, 2013].
Тем не менее вышедшие на рынок антагонисты других подтипов вазопрессиновых рецепторов («ваптаны»), лицензированные по совсем другим показаниям (например, для лечения наследственного поликистоза почек или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона), – иногда неожиданно и для врача, и для пациента проявляют выраженные анксиолитические свойства [Cuka E. et al, 2022].
Так, в литературе описан случай, когда назначение толваптана для профилактики прогрессирования поликистозной болезни почек – привело одновременно и к ремиссии многолетнего СТР и ГТР, сопровождавшегося выраженным тревожно-обусловленным гипергидрозом ладоней [Cuka E. et al, 2022].

3.1.2.2. Соматотропин, инсулиноподобный фактор роста-1 и аналоги соматостатина
Гормон передней доли гипофиза соматотропин, или гормон роста (ГР), наряду с инсулином (который настолько важен, что мы его выделили в отдельный от прочих нейропептидов раздел), а также образующийся в печени под влиянием ГР инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) – являются одними из ключевых участников процесса переключения организма из режима «бей или беги» (fight or flight) в режим отдыха, восстановления и роста (rest, digest and grow). Секреция ГР и ИФР-1 закономерно повышается после еды или во время физиологического сна. И сами они тоже участвуют в регуляции сна и способствуют его наступлению и углублению [Karachaliou F.H. et al, 2021].
Отсюда понятно сильное противотревожное и антидепрессивное действие ГР и ИФР-1. Оно наблюдается как в экспериментах на животных, так и в клинической практике. Вместе с тем такие ПЭ от применения ГР, как гипергликемия, постепенное развитие акромегало-подобных симптомов при длительном приеме, – сильно ограничивают возможности его использования у пациентов без дефицита ГР [Karachaliou F.H. et al, 2021].
Однако у пациентов с дефицитом ГР и/или ИФР-1 – введение экзогенного соматропина и/или генно-инженерного ИФР-1 (мекасермина) – может способствовать преодолению резистентности тревоги и/или депрессии, нормализации сна, улучшению общего самочувствия [Karachaliou F.H. et al, 2021].
Один из клинических случаев из собственной практики авторов, где ремиссия резистентных ГТР, СТР и ТРД у молодого человека с аутоиммунным орхоэпидидимитом и дефицитом ГР была достигнута после присоединения ЗГТ тестостероном и ГР, – подтверждает это [Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2024].
Соматостатин – это одновременно и гормон, образующийся под влиянием ГР и тормозящий его дальнейшую продукцию в порядке отрицательной обратной связи (ООС), и важный нейропептид, который участвует в регуляции уровня тревожности, в ответе организма на стресс и в определении момента, когда следует закончить острую стрессовую реакцию. Наряду с продукцией ГР, соматостатин также угнетает продукцию целого ряда других гипоталамических и гипофизарных гормонов, в том числе АКТГ, ТТГ и др., продукцию инсулина поджелудочной железой, продукцию многих кишечных пептидов (например, вазоактивного интестинального пептида, секретина и проч.) [Dos Santos W.O. et al, 2023].
В мозгу имеются две основные субпопуляции «тормозных» ГАМКергических интернейронов. Одна из них содержит белок парвальбумин, а другая – не только содержит, но и выделяет в синапс, наряду с ГАМК, также соматостатин. Эти две субпопуляции ГАМКергических нейронов так и называются «парвальбумин-содержащие» и «соматостатин-содержащие» [Dos Santos W.O. et al, 2023].
Синтетические аналоги соматостатина – например, октреотид, пазиреотид – проявляют нейропротективную, противотревожную, антидепрессивную, противосудорожную и антистрессовую активность как в экспериментах на животных, так и у человека, усиливают действие ГАМК-миметиков [Shayan T.K. et al, 2023].
Официальные показания к их применению – гигантизм, акромегалия, центрально обусловленный синдром Кушинга, нейроэндокринные (гормонопродуцирующие) опухоли пищеварительного тракта, карциноидный синдром. За пределами официальных показаний аналоги соматостатина пытаются применять off-label для лечения ожирения, алкоголизма, резистентных тревожных состояний и депрессий, нейропатических болей [Velasquez-Mieyer P.A. et al, 2003; Jiang R., Wei H., 2021].

3.1.2.3. Метрелептин
Метрелептин – это синтетический генно-инженерный аналог пептидного гормона лептина, который производится клетками жировой ткани (адипоцитами) в ответ на стимуляцию инсулином и/или в ответ на поступление в адипоцит нутриентов (глюкозы, свободных жирных кислот) [Hebebrand J. et al, 2023 (a), (b)].
Лептин является «гормоном насыщения». Он, наряду с упоминавшимися в разделе выше «гормонами соматотропной оси» (ГР, ИФР-1 и соматостатином), участвует в регуляции аппетита и сна, а также в переключении организма в режим отдыха, роста и восстановления, в режим переваривания и усвоения пищи [Hebebrand J. et al, 2023 (a), (b)].
Сравнительно недавно было показано, что в определенных участках мозга, имеющих отношение к регуляции аппетита и эмоционального состояния, имеет место быть локальная продукция лептина, опять-таки стимулируемая поступлением в нейрон нутриентов или присоединением молекул инсулина к инсулиновым рецепторам на поверхности нервной клетки. Таким образом, лептин – это не только пептидный гормон жировой ткани, но и нейропептид [Hebebrand J. et al, 2023 (a), (b)].
Официально метрелептин в настоящее время показан только при липодистрофии (врожденной или приобретенной). Неофициально его пытаются применять для лечения ожирения, нервной анорексии (НА), синдрома хронической усталости / миалгического энцефаломиелита (СХУ / МАЭ), резистентных тревожных и депрессивных состояний [Hebebrand J. et al, 2023 (a), (b)].
Показано, в частности, что при лечении НА или при использовании метрелептина по основному его показанию (для лечения липодистрофии) – его применение ассоциируется с антидепрессивным и противотревожным эффектом [Vieira D.B. et al, 2022].

3.1.2.4. Пептидные гидролизаты ткани мозга животных
Для присутствующих на российском фармацевтическом рынке пептидных гидролизатов из тканей мозга животных – Церебролизина® и Кортексина® – также заявляется, наряду с прочими чудодейственными активностями при каждом из известных человечеству психических и неврологических расстройств, наличие анксиолитических свойств [Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2020].
В качестве объяснения возможного механизма такового действия – предлагается считать гипотетическое (никем независимо не доказанное) наличие в оных гидролизатах неких «сохраняющих часть биологической активности родительского пептида» фрагментов таких действительно имеющих биологическую активность пептидов, как мозговой нейротрофический фактор BDNF, эндозепин DBI (Diazepam Binding Inhibitor), эндорфины и др. [Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2020].
Однако, ввиду отсутствия данных двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, которые могли бы убедительно доказать эффективность указанных препаратов по заявленным чрезвычайно широким показаниям (включая депрессии и ТР), а также ввиду потенциальной опасности заражения пациента прионными инфекциями при использовании гидролизатов ткани мозга животных (такие случаи уже были зафиксированы в мировой научной литературе) и риска аллергических реакций вплоть до анафилактического шока – авторы не склонны рекомендовать какое бы то ни было медицинское использование этих препаратов, включая, разумеется, и их использование для лечения ТР.

3.1.3. Модуляторы активности мелатонинергической системы
3.1.3.1. Мелатонин
Мелатонин, без сомнения, является мощным АЛ. О силе его анксиолитического действия свидетельствует, в частности, то, что он наравне с БДТ успешно используется в премедикации перед хирургическими вмешательствами для уменьшения предоперационной тревоги [Быков Ю.В. с соавт, 2013].
Ценным свойством мелатонина в контексте лечения ТР является то, что он не только уменьшает дневную тревожность, но и способствует налаживанию ночного сна, нормализации циркадных ритмов, оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие. Между тем при ТР, как и при депрессиях, часто отмечаются нарушения ночного сна, циркадианный десинхроноз, повышенные уровни оксидативного стресса и нейровоспаления [Быков Ю.В. с соавт, 2013].

3.1.3.2. Агомелатин
Агомелатин – это атипичный АД, сочетающий в себе свойства одновременно агониста мелатониновых MT1 и MT2 рецепторов, и антагониста серотониновых рецепторов 5-HT2C подтипа. В отличие от традиционных АД, он не действует ни на какие другие моноаминовые рецепторы, а в отличие от традиционных АЛ (например, барбитуратов или БДТ) – не взаимодействует с ГАМК-А рецепторами [Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2019; Millan M.J., 2022].
Антидепрессивные свойства агомелатина связывают в основном с блокадой 5-HT2C серотониновых рецепторов и с происходящим при этом косвенным повышением моноаминергической активности в префронтальной коре. Мелатониновый же агонизм в этом контексте – «небольшой приятный довесок», способствующий нормализации нарушенных при депрессиях циркадных ритмов и сна, но вряд ли имеющий прямое отношение к антидепрессивному эффекту агомелатина [Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2019; Stahl S.M., 2021].
В то же время анксиолитическое действие агомелатина, вероятно, опосредуется обоими механизмами – мелатонинергическим и антисеротониновым. С одной стороны, хорошо известна роль гиперактивности 5-HT2C подтипа серотониновых рецепторов в патогенезе тревожных состояний, так же, как и то, что блокада этих рецепторов в лимбической системе и в гиппокампе – ассоциируется с анксиолизисом [Millan M.J., 2022].
С другой же стороны – как уже упоминалось выше, мелатонин и ряд синтетических мелатонинергических агонистов без антисеротониновой активности (рамелтеон, тазимелтеон) – являются не только ночными гипнотиками, но и сильными АЛ, причем анксиолитический их эффект ощущается на следующий день после их приема на ночь, когда самого препарата уже нет в крови [Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2019; Stahl S.M., 2021]
Первые указания на то, что агомелатин может быть полезен для лечения не только депрессивных расстройств, но также ГТР и тревожных состояний в целом – появились еще в период его доклинического изучения на грызунах [Millan M.J. et al, 2005].
Позднее в нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ было показано, что агомелатин действительно является эффективным и безопасным средством как для краткосрочного лечения ГТР (12 недель), так и для профилактики рецидивов ГТР (6 месяцев) [Stein D.J., 2021 (a), (b)].

3.1.3.3. Фабомотизол
Для «инновационного российского АЛ» фабомотизола (афобазола) в качестве одного из механизмов его анксиолитического действия – также заявлено, наряду с агонизмом к сигма-1 рецепторам, наличие агонизма к мелатониновым MT1 и MT2 рецепторам [Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2017].
Однако, ввиду слабости и неубедительности доказательной базы для применения фабомотизола в качестве АЛ – авторы в целом не склонны рекомендовать его применение, в условиях доступности потенциально более эффективных АЛ.
Некоторым исключением из этого правила может быть ситуация, когда пациент с ТР по собственной инициативе уже начал принимать данный препарат (он доступен в безрецептурной продаже) и «ощущает от него некий противотревожный эффект». Даже если это всецело обусловлено плацебо-эффектом – терять его неразумно, поскольку процент плацебо-реагирования при ТР, особенно при легких их формах, весьма высок, выше, чем при депрессиях.

3.1.4. Воздействие на инсулиновый сигналинг
Гормон поджелудочной железы инсулин, наряду с уже упоминавшимися ранее гормонами «соматотропной оси» (ГР, ИФР-1, соматостатином) и лептином – является одним из ключевых дирижеров процесса переключения организма из «симпато-адреналового» режима поиска пищи или безопасного укрытия, режима «бей или беги» (fight or flight), характеризующегося повышенным уровнем тревоги и активности, в «ваго-инсулярный» режим активации пищеварения, процессов отдыха, роста и восстановления (rest, digest and grow), характеризующийся пониженным уровнем тревожности, сонливостью, снижением уровня бодрствования [Banks W.A. et al, 2012; Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2024 (а)].
Показано, что инсулинорезистентность ткани мозга и/или нарушение рецепторно-опосредованного транспорта инсулина через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) – наблюдается как при депрессиях, так и при различных ТР, а также при ОКР и РОКС [Banks W.A. et al, 2012; Bralten J. et al, 2020; Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2024 (а)].
Эти нарушения могут играть важную роль в общих механизмах патогенеза ТР, ОКР и РОКС [Banks W.A. et al, 2012; Bralten J. et al, 2020; Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2024 (а)].
Действительно, показано, что использование в психиатрии инсулин-сенситизаторов, таких, как метформин, глифлозины, с целью профилактики или коррекции набора массы тела при ПФТ, или, например, в качестве потенцирующего агента при резистентных униполярных и биполярных депрессиях – ассоциируется со снижением уровня не только депрессии, но и тревоги [Zhang Y. et al, 2023; Gannon J.M. et al, 2024; Krupa A.J. et al, 2024].
К такому же эффекту приводит профилактическое использование метформина у пациентов с преддиабетом, или с генетической предрасположенностью к развитию сахарного диабета 2-го типа (СД2), или включение его в схему лечения при СД2 [Zhang Y. et al, 2023].
Анксиолитический эффект инсулин-сенситизаторов (метформина, глифлозинов) – систематически наблюдается, наряду с антидепрессивным и про-когнитивным их действием, также и в экспериментах на животных [Kamel A.S. et al, 2022; Kakhki F.H. et al, 2024].

3.1.5. Воздействие на уровни оксидативного и нитрозативного стресса и на нейровоспаление
Как депрессии, так и различные ТР, и ПТСР, а также ОКР и РОКС – сопровождаются повышенным уровнем окислительного и нитрозативного стресса, воспалительной активацией нейроглии, повышенной секрецией воспалительных цитокинов [Быков Ю.В. с соавт, 2024(a)].
Как мы помним из первой части данной статьи, исторически для лечения тревоги применялись различные лекарственные растения [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Многие из них, особенно те, которые обладают пряным вкусом и ароматом или содержат яркие красители (антоцианы, каротиноиды и др.), – богаты природными антиоксидантами (АО) [Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2018(a), (b); Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2023 (a), (b)].
Современными научными методами доказано, что целый ряд растительных АО, например куркумин (из корня куркумы), ресвератрол (из кожуры темных сортов винограда), сафранал (из шафрана), олеуропеин (из листьев оливы или из горького оливкового масла), – действительно обладают сильной анксиолитической активностью, как в экспериментах на животных, так и в клинической практике [Lee B. et al, 2018; Naeini F.B. et al, 2023; Bej E. et al, 2024; Spanoudaki M. et al, 2024].
Ряд синтетических противовоспалительных и антиоксидантных агентов, например, селективный ингибитор циклооксигеназы типа 2 (СИЦОГ-2) целекоксиб, или ингибитор матриксных металлопротеиназ миноциклин, или ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол, или ингибитор индуцируемой синтазы оксида азота (II) (iNOS) метиленовый синий – также проявляют анксиолитические свойства [Delport A. et al, 2017; Elnazer H.Y. et al, 2021; Fagundes A.C. et al, 2021; Dinur E. et al, 2024; Xia Y. et al, 2024].
Эти препараты могут быть использованы для потенцирования традиционных АЛ и АД при лечении резистентных форм ТР. Особенно перспективным такой подход может оказаться у пациентов с повышенными уровнями маркеров воспаления и/или оксидативного стресса в крови [Delport A. et al, 2017; Elnazer H.Y. et al, 2021; Fagundes A.C. et al, 2021; Dinur E. et al, 2024; Xia Y. et al, 2024].
Новейшие антицитокиновые препараты для генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) аутоиммунных, атопических, аллергических и ревматологических заболеваний – такие, как антагонисты фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-α) инфликсимаб и этанерцепт, антагонист интерлейкина-1 (ИЛ-1) анакинра, антагонист интерлейкина-6 (ИЛ-6) тоцилизумаб, антагонист ИЛ-4 дупилумаб – тоже обладают выраженной анксиолитической и антидепрессивной активностью, проявляющейся как в экспериментах на животных, так и в клинической практике [Chakravarty R. et al, 2023; Baghdadi L.R. et al, 2023; Ferrucci S.M. et al, 2024].

3.1.6. Воздействие на нейростероидные системы
Еще в 1950-х годах было показано, что характерные для беременных сонливость, снижение уровня тревоги, уменьшение эмоциональной реактивности на внешние стимулы, своеобразный «лечебно-охранительный режим мозга» – во многом обусловлены седативным и анксиолитическим действием прегненолона, прогестерона и их активного метаболита, образующегося в печени и ЦНС – аллопрегнанолона [Giliberto S. et al, 2024].
Поиск похожих лекарств стероидного строения с анксиолитической и седативной активностью в свое время привел к созданию стероидных анестетиков (средств для общего наркоза) – предиона (Виадрила) и альфаксолона (Алтезина). Однако они вызывали флебиты при внутривенном введении, имели слишком длительное действие и плохую управляемость. А альфаксолон к тому же требовал введения в специальной липидной эмульсии, которая часто вызывала аллергические реакции. Поэтому от их применения в анестезиологии у человека достаточно быстро отказались (хотя альфаксолон все еще применяется в ветеринарной анестезиологии) [Giliberto S. et al, 2024].
После этого в области разработки лекарств, воздействующих на нейростероидные системы, долгое время ничего интересного не происходило [Giliberto S. et al, 2024].
Долгое время существовали подозрения в том, что патогенез послеродовых депрессий и послеродовой тревоги может быть во многом связан с внезапным прекращением существования плаценты плода и с резким снижением уровней прогестерона и эстрогенов в крови родильницы, а значит – и со снижением уровня активного метаболита прогестерона, аллопрегнанолона. Исследования последних 20 лет подтвердили эти подозрения. Это привело к поиску подходящих лекарственных форм для введения аллопрегнанолона в организм [Giliberto S. et al, 2024].
Со времени выдачи Управлением по контролю за лекарствами и продуктами США (FDA) разрешения на использование брексанолона – специальной липидной эмульсии для внутривенного введения аллопрегнанолона – для лечения послеродовой депрессии, интерес к изучению нейростероидных систем и потенциала терапевтического использования их модуляторов в лечении психических расстройств вспыхнул с новой силой [Giliberto S. et al, 2024].
Коммерческий успех брексанолона в лечении послеродовых депрессий быстро привел к созданию синтетического его аналога, связывающегося с тем же самым нейростероидным сайтом ГАМК-А рецептора, но в отличие от брексанолона сохраняющего эффективность при пероральном приеме – зуранолона [Hitt E.M., 2024].
Удобство применения зуранолона в сравнении с брексанолоном – сразу же породило интерес к тому, можно ли его использовать для лечения не только послеродовых депрессий, но и других форм депрессивных расстройств, а также для лечения ТР [Marecki R. et al, 2023; Winslow M. et al, 2024].
В настоящее время имеются предварительные обнадеживающие результаты РКИ, проводимых компанией-разработчиком зуранолона с целью расширения официальных показаний к его применению на БДР и на ГТР [Marecki R. et al, 2023; Winslow M. et al, 2024].
Эти данные привели и к возобновлению интереса к клиническому применению при БДР, при различных ТР и при стресс-индуцированном злоупотреблении алкоголем или психоактивными веществами (ПАВ) прекурсора аллопрегнанолона – прегненолона, который уже давно был доступен в виде биологически активной добавки (БАД) для перорального приема [Milivojevic V. et al, 2022; 2023].
Вызывает интерес также возможность применения для лечения БДР и разнообразных ТР и другого доступного в виде БАД нейростероида с анксиолитической и антистрессовой активностью – дегидроэпиандростерона (ДГЭА) [Rabijewski M. et al, 2020].
Особенно показана заместительная гормонотерапия (ЗГТ) с использованием ДГЭА и прегненолона и/или половых гормонов, как их прекурсоров – тем пациентам с ТР и/или депрессиями, у которых по той или иной причине снижен биосинтез собственных нейростероидов: например, находящимся в менопаузе или андропаузе, страдающим гипогонадизмом, недостаточностью коры надпочечников (болезнью Аддисона) и др. [Løvås K., Husebye E.S., 2008; Rabijewski M. et al, 2020; Chronister B.N. et al, 2021].
У авторов данного обзора имеется собственный опыт успешного купирования казалось бы «резистентных» депрессии и тревоги – с помощью добавления БАДов с прегненолоном и с ДГЭА, а также флудрокортизона, к исходной ЗГТ гидрокортизоном у пожилой пациентки с болезнью Аддисона, и опыт преодоления резистентности тревоги и депрессии – с помощью присоединения ЗГТ тестостероном и соматотропином у юноши с аутоиммунным орхоэпидидимитом и дефицитом гормона роста [Быкова А.Ю. с соавт, 2021; Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2024].

3.1.7. Воздействие на опиоидную, каннабиноидную, холинергическую системы мозга
В первой (исторической) части статьи мы уже говорили о том, что поиск человечеством эффективных средств воздействия на тревогу – начался с попыток эмпирического применения в этих целях таких лекарственных растений, как опиумный мак, конопля (каннабис), красавка (белладонна), дурман – а затем выделенных в чистом виде их алкалоидов, таких, как морфин, кодеин, скополамин [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Мы также говорили там и о том, что позднее учеными и практиками были осознаны как недостаточная их анксиолитическая эффективность, так и опасности и ограничения, связанные с механизмами их действия – узкий терапевтический диапазон, высокая токсичность (для опиатов и скополамина), риск развития тяжелой физической и психической зависимости [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Именно осознание этих проблем привело к тому, что первые синтетические снотворные и АЛ – сначала хлоралгидрат, уретан и паральдегид, затем барбитураты и мепробамат, а затем и БДТ – всякий раз принимались практикующими врачами «с распростертыми объятиями», в надежде на улучшение их профиля безопасности и снижение риска развития лекарственной зависимости [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Ныне колесо Истории, в некотором смысле, совершило полный оборот. Интерес к применению в психиатрии современных, более селективных и безопасных, опиоидных агонистов – возродился снова.
Так, в частности, показана эффективность селективного антагониста каппа-опиоидных рецепторов и парциального агониста мю-опиоидных рецепторов в лечении резистентных форм ПТСР, как в монотерапии, так и в комбинации с антагонистами мю-опиоидных рецепторов (налтрексоном или самидорфаном), предотвращающими развитие опиоидной эйфории и снижающими риск опиоидной зависимости [Lake E.P. et al, 2019; Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2024 (b)].
В другом исследовании была показана эффективность в лечении резистентных форм ПТСР сильного центрального анальгетика, атипичного опиоида трамадола, который сочетает в себе свойства одновременно и слабого парциального агониста всех трех типов опиоидных рецепторов (1/5000 активности морфина), и слабого ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (1/50 активности имипрамина) [Geracioti T.D., 2014].
Описан также клинический случай быстрой редукции как депрессивной, так и тревожной симптоматики у пациента с многолетней ТРД после кратковременного назначения с целью обезболивания физической травмы небольших доз оксикодона [Magen E. et al, 2021].
А назначение низких доз перорального морфина в капсулах 1 раз в неделю – оказалось эффективным у пациентов с полирезистентным ОКР, до этого испытавших терапевтические неудачи от 2 до 8 раз, с адекватными по дозе и длительности курсами различных АД, АП и их комбинаций [Koran L.M. et al, 2005].
Каннабидиол – это фито-каннабиноид, который в отличие от дельта-9-тетрагидроканнабинола (ТГК) не связывается непосредственно с каннабиноидными рецепторами ни CB1, ни CB2 подтипов. Поэтому он не обладает эйфоризирующей, диссоциативной, галлюциногенной или психотомиметической активностью, которой обладает ТГК, и не вызывает зависимости [Dinur E. et al, 2024].
Точный механизм выраженного седативного, антидепрессивного, антипсихотического и анксиолитического действия каннабидиола окончательно не установлен. Однако вероятно, что он включает в себя, наряду с буспирон-подобным парциальным агонизмом к 5-HT1A подтипу серотониновых рецепторов, также стимуляцию биосинтеза эндогенных каннабиноидов (анандамида, олеамида и др.), противовоспалительные и антиоксидантные эффекты и др. [Dinur E. et al, 2024].
Каннабидиол сегодня рассматривается как перспективное средство лечения резистентных форм депрессий и ТР, особенно в комбинации с такими противовоспалительными агентами, как целекоксиб [Dinur E. et al, 2024].
В свою очередь, известные с глубокой древности сильное анксиолитическое действие скополамина (основного алкалоида дурмана и белены), а также его способность нарушать память, облегчать забывание информации – оказались весьма полезными в содействии избавлению пациента от страха (fear extinction) при проведении экспозиционной терапии СТР, ПТСР, специфических фобий [Craske M.G. et al, 2019].

3.1.8. Традиционные моноаминергические воздействия – но с новыми препаратами
3.1.8.1. Новые антидепрессанты
Как мы уже упоминали в первой (исторической) части статьи – почти все известные ранее классы моноаминергических АД (например, трициклические антидепрессанты (ТЦА), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН)) – в той или иной степени являются также и эффективными АЛ [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Вместе с тем эффективность разных классов АД при разных типах ТР различна. Так, например, ТЦА неэффективны при СТР, но могут быть эффективны при лечении ГТР, ПР, ПТСР [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Исключений из общего правила о том, что АД могут быть эффективными средствами лечения ТР, – известно немного. Так, бупропион не показал эффективности ни при одном из ТР [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
В свете этого – вполне логично, что после выхода на рынок двух новых мультимодальных моноаминергических АД (вилазодона и вортиоксетина) – оба они тоже подверглись изучению в контексте их возможной эффективности в лечении не только депрессий, но и ТР.
Ниже мы представим результаты этого изучения.

3.1.8.1.1. Вилазодон
Сочетание у вилазодона свойств парциального агониста 5-HT1A подтипа серотониновых рецепторов (притом более высокопотентного и с большей внутренней агонистической активностью, чем у буспирона) и свойств СИОЗС – позволяет предположить, что вилазодон потенциально может оказаться эффективным не только в лечении БДР, но и при ГТР и прочих ТР [Gommoll C. et al, 2015].
В двух двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ по эффективности и безопасности применения вилазодона при БДР, на которые опиралось решение FDA о его регистрации по данному показанию [Rickels K. et al, 2009; Khan A. et al, 2011], а также в апостериорном объединенном метаанализе, в котором была специфически выделена подгруппа пациентов с тревожной формой депрессии [Thase M.E. et al, 2014] – было продемонстрировано статистически достоверное, по сравнению с плацебо, снижение выраженности симптомов не только депрессии, но и тревоги, оцениваемых, соответственно, по шкалам депрессии и тревоги Гамильтона (HAM-D и HAM-A) к сроку 8 недель лечения.

3.1.8.1.2. Вортиоксетин
Вортиоксетин – это сравнительно новый мультимодальный АД, одобренный FDA для лечения БДР в 2013 году [Yee A. et al, 2018; Stahl S.M., 2021].
Рецепторный профиль вортиоксетина, с формальной точки зрения, выглядит даже еще более перспективным, чем у вилазодона, для применения в лечении ТР. В самом деле, кроме присущих вилазодону парциальных 5-HT1A агонистических свойств и влияния на обратный захват серотонина – у вортиоксетина есть еще свойства антагониста 5-HT3 и 5-HT7 подтипов серотониновых рецепторов. Блокада этих двух подтипов серотониновых рецепторов – в экспериментах тоже ассоциируется с анксиолизисом [Yee A. et al, 2018; Stahl S.M., 2021].
Тем не менее эффективность вортиоксетина, в отличие от вилазодона, в лечении ТР – до сих пор окончательно не установлена. В то же время она и не отвергнута окончательно. Но мы ведь помним, что по правилам доказательной медицины по умолчанию для всякого нового препарата априори подразумевается неэффективность и небезопасность его. А доказывать следует именно положительный тезис – его эффективность и безопасность, причем по каждому конкретному показанию отдельно [Yee A. et al, 2018; Stahl S.M., 2021].
На данный момент эффективность вортиоксетина в лечении ТР выглядит сомнительной [Yee A. et al, 2018; Stahl S.M., 2021].
Первые данные РКИ по эффективности и безопасности применения вортиоксетина в лечении ГТР выглядели достаточно обнадеживающе [Bidzan L. et al, 2012; Baldwin D.S. et al, 2012].
В связи с этим первый метаанализ по применению вортиоксетина для лечения ГТР – счел его перспективным, и рекомендовал его дальнейшее исследование по данному показанию [Yee A. et al, 2018].
Однако два последующих метаанализа не выявили значительных преимуществ в эффективности вортиоксетина, по сравнению с плацебо, при лечении ГТР. В то же время авторы обоих метаанализов отметили довольно хорошую переносимость вортиоксетина у данной категории психиатрических пациентов [Qin B. et al, 2018; Slee A. et al, 2019].

3.1.8.2. Атипичные антипсихотики
В первой (исторической) части статьи мы уже писали о том, что вскоре после появления первых АП, называемых ныне типичными антипсихотиками (ТАП) – их с большим энтузиазмом пытались применять вовсе не только для лечения психозов и шизофрении, но и для более широкого спектра психических патологий – включая, конечно, и депрессии, и различные ТР [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Однако быстро выявились проблемы, связанные с плохой переносимостью ТАП (экстрапирамидный синдром (ЭПС), чрезмерная седация, ортостатическая гипотензия (ОГ), нейролептические депрессии, ангедония и др.). Кроме того, выяснилось, что седативный эффект АП вовсе не равен анксиолитическому, а также то, что анксиолитическая активность ТАП при большинстве ТР – либо весьма ограничена, либо вовсе отсутствует. К тому же частое возникновение на фоне приема ТАП акатизии и сопряженной с ней тревоги – сильно мешает лечить ТР с их применением [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Появление современных атипичных антипсихотиков (ААП) с улучшенным рецепторным профилем, лучшей переносимостью и меньшим риском возникновения вышеупомянутых ПЭ – привело к возобновлению интереса к возможностям применения ААП в лечении ТР [Stahl S.M., 2021].
Вместе с тем ААП в лечении ТР гораздо чаще рассматриваются не в качестве монотерапии, а в роли потенцирующих агентов (аугментаторов) при резистентных их формах [Stahl S.M., 2021].
На самом деле, рассмотрение возможностей потенцирования АД с использованием ААП при резистентных формах ТР, и имеющейся доказательной базы для каждого из них, в диапазоне от исторически первого не-клозапинового ААП рисперидона и до новейшего луматеперона – заслуживает отдельной статьи.
В рамках данной статьи мы, в качестве примера, рассмотрим анксиолитический потенциал только одного из последних дополнений к арсеналу ААП – брекспипразола.

3.1.8.2.1. Брекспипразол
Брекспипразол представляет собой селективный модулятор серотониновой и дофаминовой активности в ЦНС [Thase M.E. et al, 2019].
В его рецепторном профиле, наряду с парциальным агонизмом к дофаминовым D2 и D3 рецепторам, который опосредует его антипсихотическое и антинегативное действие, присутствуют также парциальный агонизм к серотониновым 5-НТ1А рецепторам, антагонизм к серотониновым 5-НТ2А и 5-НТ7 рецепторам, слабый антагонизм к α1 и α2 адренергическим рецепторам [Thase M.E. et al, 2019].
Такой рецепторный профиль брекспипразола заставляет предполагать, что он может обладать не только антипсихотической, но также антидепрессивной и анксиолитической активностью. И действительно, назначение брекспипразола в дозе 2–3 мг/сут в качестве потенцирующего агента к АД – оказалось эффективным в преодолении депрессивных и тревожных симптомов при ТРД, при резистентных формах ОКР, ПТСР [Thase M.E. et al, 2019].

3.1.8.3. Селективные антагонисты 5-HT3 серотониновых рецепторов (сетроны)
То, что стимуляция 5-HT3 подтипа серотониновых рецепторов, неизбежно развивающаяся при применении серотонинергических АД – не нужна и даже вредна для их терапевтического эффекта, поскольку ассоциируется с развитием таких ПЭ, как начальное обострение тревоги и бессонницы, тошнота, рвота, анорексия – было известно давно [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Созданные первоначально в качестве средств для профилактики и купирования тошноты и рвоты при лучевой и химиотерапии злокачественных новообразований селективные антагонисты 5-HT3 рецепторов (так называемые «сетроны») – быстро привлекли внимание психиатров в связи со своим анксиолитическим потенциалом [Stahl S.M., 2021].
Так, еще в 1997 году в одном небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ было показано, что ондансетрон может эффективно снижать тревожность у пациентов с ГТР [Freeman A.M. et al, 1997].
Аналогичные результаты были получены для ондансетрона в пилотном открытом исследовании при ПР, причем как в качестве средства быстрого сиюминутного купирования панических атак, так и в качестве средства длительного профилактического лечения в межприступном периоде [Schneier F.R. et al, 1996].
Особенно логичным авторам представляется применение сетронов в качестве адъювантных АЛ именно у тех пациентов, у которых в число вегетативных проявлений тревоги входят выраженные тошнота, головокружения, анорексия.

3.2. Перспективные (еще не вышедшие на российский рынок) лекарства
3.2.1. Новые нейропептиды и их антагонисты
В ЦНС синтезируются и используются сотни, если не тысячи нейропептидов. Лишь малая часть из них сегодня хорошо изучены и охарактеризованы с точки зрения их роли в нормальной и патологической физиологии мозга, в регуляции тех или иных процессов (например, уровня тревоги, уровня бодрствования, сна или аппетита), в патогенезе тех или иных психических расстройств [Stahl S.M., 2021].
Наряду с уже доступными сегодня на мировом фармацевтическом рынке и рассмотренными выше нейропептидами – такими, как окситоцин, аналоги соматостатина, кальцитонин, и их антагонистами, такими, как толваптан (антагонист вазопрессиновых рецепторов подтипа V2, аквауретик), апрепитант (антагонист нейрокинина-1, противорвотное лекарство с анксиолитическими и антидепрессивными свойствами), суворексант (антагонист орексиновых рецепторов, эффективное снотворное и АЛ), или фреманезумаб (антагонист кальцитонин-подобного пептида, лекарство от мигрени с антидепрессивной и противотревожной активностью) – внимание специалистов, занимающихся разработкой новых средств лечения ТР, привлекают и другие представители этого важного и интересного класса нейромедиаторов [Stahl S.M., 2021].
Так, в частности, нейропептид Y (NPY) является одним из наиболее распространенных нейропептидов в ЦНС. Исследования показывают, что NPY-опосредованный сигналинг принимает участие в регуляции сна, аппетита, уровня тревожности, и что NPY играет одну из ключевых ролей в процессах адаптации ЦНС к психоэмоциональному стрессу [Reichmann F., Holzer P., 2016].
Это закономерно вызвало интерес к возможностям терапевтического применения самого NPY, или же его агонистов. Так, одно из исследований, проведенное Сайедом с соавторами в 2017 году – показало, что интраназальное введение рекомбинантного NPY в дополнение к АД сопровождается более выраженным ответом на лечение, в том числе – более быстрой и глубокой редукцией тревожности, по сравнению с адъювантным интраназальным введением плацебо, у пациентов с ПТСР [Sayed S. et al, 2017].
Аналогично, после обнаружения сильной анксиолитической активности у интраназального окситоцина – ряд фармацевтических компаний стал предпринимать попытки синтезировать малые молекулы, пригодные для перорального приема, со свойствами агонистов окситоциновых рецепторов [Gulliver D. et al, 2019].
Не оставлены и попытки разработки новых эффективных АЛ на основе антагонизма к центральным рецепторам вазопрессина, только теперь V1a, а не V1b подтипа [Lago T.R. et al, 2021].

3.2.2. Новые анксиолитики азапиронового ряда
В первой (исторической) части нашей статьи мы рассказывали об истории открытия того факта, что для реализации антидепрессивного и анксиолитического эффекта АД критически важна стимуляция пре- и постсинаптических серотониновых рецепторов 5-HT1A подтипа, в то время как стимуляция 5-HT2A/C и 5-HT3 подтипов их – не только не нужна для получения лечебного эффекта, но и приводит к развитию таких типичных «серотониновых» ПЭ первых дней лечения СИОЗС и СИОЗСиН, как начальное обострение тревоги и бессонницы, акатизия, тошнота, рвота и анорексия [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Эта информация, как помнит читатель из первой части статьи, привела к успешному созданию и внедрению в клиническую практику нового не-бензодиазепинового АЛ – буспирона. Он как раз и является селективным парциальным агонистом 5-HT1A подтипа серотониновых рецепторов [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Однако мы в первой части статьи обсуждали и то, что буспирон оказался достоверно эффективным, из всех ТР только при ГТР, а также как средство потенцирования АД при ТРД и ОКР, и что анксиолитическое действие буспирона довольно слабое, наступает медленно (2–3 недели), и не всегда является достаточно надежным (устойчивым) или предсказуемым [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Одно из предположений по поводу того, почему это так, состояло в том, что внутренняя агонистическая активность буспирона по отношению к 5-HT1A подтипу серотониновых рецепторов (15–30% от таковой у серотонина) – возможно, недостаточна для оказания мощного анксиолитического и антидепрессивного эффектов, или же что его аффинность к этим рецепторам недостаточна для создания высокого уровня их оккупации in vivo [Nishitsuji K. et al, 2004; Kaur Gill A. et al, 2019].
Другое предположение состояло в том, что, возможно, для повышения эффективности нужно какое-то изменение в соотношении тропности препарата к пре- и постсинаптическим 5-HT1A рецепторам [Nishitsuji K. et al, 2004; Kaur Gill A. et al, 2019].
Эти соображения привели к созданию двух новых азапироновых производных с улучшенным рецепторным профилем и с потенциально более высокой эффективностью в лечении как ТР, так и депрессий – гепирона и тандоспирона [Nishitsuji K. et al, 2004; Kaur Gill A. et al, 2019].
Гепирон был выведен на рынки Японии и Китая еще в 1993 году. Но только в 2023 году, после представления компанией-производителем дополнительных данных РКИ, подтверждающих его эффективность и безопасность в лечении ГТР и депрессий, он наконец получил регистрацию FDA. До этого FDA трижды на протяжении 
20 лет отклоняла заявки на его регистрацию, ссылаясь на сомнения в его эффективности [Naguy A, 2024].
В свою очередь, тандоспирон был выведен на рынок Японии в 1994 году, на рынок Китая – в 2004 году. Но только в 2022 году он был наконец одобрен FDA для применения в США [Nishitsuji K. et al, 2004; Fu Y. et al, 2023].

3.2.3. Новые средства воздействия на нейростероидные системы
Давно известный не-бензодиазепиновый АЛ – этифоксин, анксиолитическое действие которого основано на связывании с 18-килодальтонным транслокаторным белком митохондрий (18-kDa TSPO) и вызываемой им стимуляции биосинтеза эндогенных нейростероидов – снова привлек внимание специалистов после коммерческого успеха зуранолона [Schanzer B. et al, 2019].
Новаторская идея состоит в дейтерировании молекулы этифоксина. Это должно увеличить период полувыведения (T1/2) этифоксина, что избавит пациентов с ГТР от необходимости в его трехразовом приеме в течение дня. Это, в свою очередь, может повысить удобство лечения этифоксином и приверженность пациентов к нему [Schanzer B. et al, 2019].
Кроме того, дейтерирование также замедляет и ограничивает печеночный метаболизм этифоксина. Благодаря этому, бóльшая часть введенной дозы модифицированного этифоксина выводится с мочой в неизмененном виде. Это уменьшает потенциальную гепатотоксичность дейтерированного этифоксина и облегчает его длительное применение при лечении ГТР, без опасений вызвать повреждение печени [Schanzer B. et al, 2019].
Наряду с этим оригинальный (немодифицированный) этифоксин, после того как было показано, что зуранолон эффективен в лечении не только ГТР, но и депрессий, – стал объектом РКИ, посвященного изучению возможности расширения сферы применения этифоксина на лечение депрессий [Brunner L.M. et al, 2024].
Изучаются в качестве перспективных АЛ и другие, пока экспериментальные, лиганды TSPO [Rupprecht R. et al, 2022].

3.2.4. Новые средства воздействия на опиоидную, каннабиноидную, холинергические системы
Появление данных об эффективности бупренорфина в лечении депрессий и ТР – привело к разработке с этой целью рядом фармацевтических компаний селективных антагонистов каппа-опиоидных рецепторов, например BTRX-246040 (NBI-1065844). Будучи лишены мю-агонистической активности, они не должны вызывать эйфорию или обладать риском лекарственной зависимости [Garakani A. et al, 2020].
Аналогичным образом, эффективность каннабидиола в подавлении симптомов тревоги и депрессии без свойственных ТГК психотомиметических ПЭ – привлекла внимание к эндоканнабиноидной системе. Разрабатываются, в частности, ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот (FAAH), метаболизирующей анандамид – такие, как ABX-1431, и ингибиторы обратного захвата анандамида, такие, как LY2183240 [Garakani A. et al, 2020].

4. Заключение

Мы надеемся, что после прочтения данной статьи у читателя сложилось более четкое представление как о современном положении дел в области лечения ТР, так и о перспективных разработках в этой сфере, о том, какие новые АЛ могут появиться в ближайшем будущем и куда движется фармацевтическая индустрия.
Так, например, после коммерческого успеха зуранолона – можно ожидать появления других новых АЛ и АД, направленных на модуляцию работы нейростероидной системы (по принципу me-too drug). А после успешной регистрации интраназального эскетамина и перорального суворексанта – активизировались разработки новых АЛ и/или АД, тоже работающих через глутаматергическую или орексинергическую системы.
После получения гепироном и тандоспироном регистрации FDA – они могут постепенно появиться и на рынках других стран за пределами Юго-Восточной Азии, включая европейские страны.
После открытия того факта, что окситоцин является не только гормоном задней доли гипофиза, но и анксиолитическим и просоциальным нейропептидом, эффективным при интраназальном введении, – многие фармкомпании занялись разработкой малых молекул, эффективных при пероральном приеме и воздействующих на окситоцинергические рецепторы мозга. И так далее.
Мы также надеемся, что статья поможет формированию у читателя представления и о том, как можно помочь пациентам с резистентными формами ТР уже сейчас, используя ныне присутствующие на фармацевтическом рынке лекарства, официально предназначенные для лечения других заболеваний.
Особенно хорошей идеей в этом плане нам представляется персонализация терапии ТР на основе детального сбора анамнеза, учета возможного наличия у пациента каких-либо общесоматических, неврологических и эндокринных коморбидностей, а также данных лабораторных исследований.
Например, у пациента с ТР и повышенными уровнями маркеров оксидативного стресса и/или нейровоспаления в крови – может оказаться особенно эффективным присоединение растительных АО и/или противовоспалительных агентов. А у пациента с ТР и ожирением, избыточной массой тела и/или с признаками инсулинорезистентности тканей (гиперинсулинемия в крови, преддиабетический тип углеводной кривой, гипертриглицеридемия и т.п.) – присоединение метформина и/или глифлозинов.
Аналогично, у пациента или пациентки пожилого возраста с ТР в состоянии соматопаузы и/или андро- либо менопаузы – можно подумать о целесообразности присоединения ГЗТ с использованием экзогенного ГР и/или половых гормонов, при условии отсутствия к ним противопоказаний. У пожилого пациента с ТР и остеопорозом – об использовании витамина D, кальцитонина, которые в отличие от бисфосфонатов имеют и психотропные свойства. У пациента с ТР и коморбидной мигренью – можно подумать о фреманезумабе.
У пациента с ТР и коморбидным аутоиммунным, ревматологическим или атопически-аллергическим заболеванием, получающего традиционные иммуносупрессоры, – может оказаться эффективным перевод на ГИБТ (современные антицитокиновые препараты). И так далее.

Дата поступления: 20.05.2024
Received: 20.05.2024
Принята к печати: 01.07.2024
Accepted: 01.07.2024

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Author declares no conflicts of interest.