Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2010

Существует мнение, что выраженность эпизода большой депрессии может являться значимым предиктором исхода его лечения. По некоторым данным, применение ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) при тяжелой депрессии сопровождается более высокой частотой достижения ремиссии по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). Так, в объединенном анализе 7 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований такого получившего одобрение для лечения большой депрессии ИОЗСН, как дулоксетин [1], доля ремиссий у больных с тяжелой депрессией (не менее 25 баллов по шкале депрессии Гамильтона – HAMD) на 12,4% превышала показатель для СИОЗС (при сравнении с флуоксетином, пароксетином, эсциталопрамом).
Исходя из этой предпосылки, J.Martinez и соавт. [1] провели проспективное открытое рандомизированное исследование, направленное на подтверждение гипотезы о том, что у больных с тяжелым эпизодом большой депрессии частота становления ремиссии1 в результате 12-недельной терапии дулоксетином в гибком режиме дозирования (от 60 до 120 мг/сут) может оказаться на 10% выше, чем при лечении СИОЗС. Дополнительной целью данного исследования было сравнение эффективности, а также безопасности и переносимости терапии дулоксетином и
СИОЗС.
В данное многоцентровое (72 центра: 65 психиатрических учреждений, 5 клиник семейной медицины, 2 отделения внутренней медицины) неослепленное исследование включали взрослых пациентов с тяжелой депрессий без психотических симптомов, набравших не менее 16 баллов по опроснику состояния здоровья (PHQ-9 – Patient health questionnaire) и не менее 20 баллов по 16-пунктовой шкале-самоопроснику для оценки депрессивной симптоматики (QIDS-SR16 – Quick inventory of depressive symptomatology – Self-Report). Из исследования исключали больных с резистентной депрессией, характеризующейся недостаточным ответом на терапию адекватными дозами тимоаналептиков, назначавшихся по поводу текущего депрессивного эпизода; с повторными эпизодами аутодеструкции или высоким суицидальным риском; с декомпенсированной соматической патологией или клинически значимыми отклонениями в лабораторных анализах.
Соответствующих критериям включения пациентов случайным образом распределяли в одну из терапевтических групп (дулоксетин или СИОЗС) в соотношении 1:1. В группе дулоксетина препарат назначали в исходной дозе 30 или 60 мг/сут (по выбору исследователя). При этом в течение 1 нед его дозу повышали с 30 до 60 мг/сут. Дальнейшую титрацию дулоксетина осуществляли по усмотрению исследователя с возможностью повышения или понижения дозы в пределах диапазона, установленного в рекомендациях по применению препаратов (табл. 1). В группе СИОЗС для каждого пациента исследователь выбирал конкретный препарат (циталопрам, сертралин, флуоксетин или пароксетин), устанавливал его стартовую дозу и режим последующей титрации2.
В качестве первичного параметра исхода исследователями было принято значение шкалы QIDS, в качестве вторичных – суммарные баллы по шкалам HAMD, дезадаптации Шихана (SDS), краткой шкале боли, усредненной в течение 24 ч (BPI). Безопасность и переносимость оценивали по отклонениям основных показателей жизнедеятельности, а также по возникшим в период применения препаратов нежелательным явлениям, в том числе серьезным.
Доли ремиссий определяли по визитам с помощью категориальной модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM-CAT). В модель включали фиксированные, категориальные эффекты лечения, факторы исследователя, визита и взаимосвязи параметра лечения с визитом, а также такую независимую фиксированную континуальную переменную, как суммарный балл QIDS при исходной оценке. Средние изменения континуальных исходов по сравнению с базовыми показателями определяли с помощью MMRM в сходной модели. Частоты возникновения нежелательных явлений и стойкой гипертензии в группах терапии сравнивали с помощью точного критерия Фишера. Различия считались статистически достоверными при p≤0,05.
В исследование были включены 750 больных (средний возраст 44,1±13,02 года; 66,1% женщин), распределенных в группы дулоксетина (372 наблюдения, средний возраст 44,3±13,01 года, 63,7% женщин) и СИОЗС (378 наблюдений, средний возраст 43,8±13,05 года, 68,5% женщин). При исходной оценке по психометрическим шкалам зарегистрированы следующие средние суммарные баллы (дулоксетин против СИОЗС): QIDS – 21,64 балла против 21,70 балла; HAMD-17 – 25,03 балла против 25,03 балла; BPI – 2,64 балла против 2,98 балла и SDS – 22,70 балла против 22,7 балла. Статистически значимых различий между терапевтическими группами по социодемографическим и психометрическим параметрам не зафиксировано.
Распределение пациентов выборки в соответствии с получаемыми препаратами, а также их дозировки и особенности приема приведены в табл. 2.

Хотя при планировании исследования предполагалось, что частота ремиссий в группах дулоксетина и СИОЗС составит около 40 и 30% соответственно, однако по QIDS расчетная вероятность наступления ремиссии к 12-й неделе лечения в группах дулоксетина и СИОЗС достоверно не отличалась: 36 и 32% соответственно (p=0,260; рис. 1). Вероятность ремиссии по HAMD (HAMD не более 7 баллов) была значимо выше в группе дулоксетина (53% против 44%, p=0,034; рис. 2).
Доли респондеров (не менее чем 50% редукция среднего суммарного балла по шкалам по сравнению с исходным) в группах дулоксетина и СИОЗС составляли по QUIDS 71 и 64% , по HAMD-17 – 73 и 61% соответственно.
В исследовании показаны следующие средние изменения параметров эффективности по сравнению с исходными (дулоксетин против СИОЗС): QIDS – -13,44 против
-12,63 (p=0,068); HAMD-17 – -17,03 против -15,33 (p=0,002); SDS – -13,56 против -11,53 (p=0,002); BPI у больных с базовым показателем BPI3 -2,95 против -2,39 (p=0,034; рис. 3).
Доли больных, полностью завершивших исследование в группах дулоксетина и СИОЗС, были сопоставимы (73,1 и 74,3% соответственно). Статистически значимых различий между группами по частоте преждевременного прекращения терапии из-за любых нежелательных явлений (5,9 против 3,2%) или из-за серьезных нежелательных явлений (5 против 7) также не отмечено. В группе дулоксетина зафиксировано статистически более выраженное увеличение частоты сердечных сокращений по сравнению с СИОЗС (2,74 уд/мин против 0,47 уд/мин, p=0,0021). Достоверных различий между группами по отклонениям артериального давления или частоте стойкой гипертензии не отмечено. В группе дулоксетина значительно чаще развивались такие нежелательные явления, как сухость во рту и запоры (17,7% против 11,6%, p=0,023; 9,1% против 3,7%, p=0,003 соответственно; рис. 4).
Согласно результатам данного исследования, гипотеза о том, что у больных с тяжелым эпизодом большой депрессии частота становления ремиссии при терапии дулоксетином может оказаться на 10% выше, чем при лечении
СИОЗС, при оценке первичного параметра исхода (QIDS) не подтвердилась. Однако согласно оценке большинства вторичных параметров исхода (HAMD, SDS, BPI) с приемом дулоксетина было связано статистически более выраженное улучшение, чем с применением СИОЗС. Полученные данные позволяют предположить, что дулоксетин обладает некоторыми важными преимуществами перед
СИОЗС в плане эффективности у пациентов с тяжелыми эпизодами большой депрессии.
Настоящее исследование вносит ощутимый вклад в анализ проблемы сравнительной эффективности тимоаналептиков разных классов и, являясь достаточно крупном интервенционным исследованием, уточняет данные ранее проведенных метааналитических работ.