Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2012
Терапия современными антипсихотическими препаратами. Особенности применения оланзапина №05 2012
Номера страниц в выпуске:50-56
В обзорной статье рассмотрены вопросы проведения антипсихотической терапии с использованием базового атипичного антипсихотического препарата оланзапина, обсуждаются тактика его назначения и этапы ведения пациентов.
Резюме. В обзорной статье рассмотрены вопросы проведения антипсихотической терапии с использованием базового атипичного антипсихотического препарата оланзапина, обсуждаются тактика его назначения и этапы ведения пациентов.
Отдельное внимание уделяется вопросам безопасности оланзапина при длительном приеме.
Ключевые слова: антипсихотическая терапия, атипичные антипсихотические препараты, оланзапин.
Therapy with current antipsychotic agents. The specific features of the use of olanzapine
D.V.Yastrebov
V.P.Serbsky social and forensic psychiatry state research centre, Moscow
Summary. The article reviews current approaches to anipsychotic therapy with regard to basic atypical antipsychotic olanzapine.
The tactics and stages of olansapine prescription are highlighted. Special attention has paid to the safety of olanzapine in long-term use.
Key words: antipsychotic therapy, atypical antipsychotics, olanzapine.
Первый препарат антипсихотического действия (хлорпромазин) был разработан в 1950 г. лабораторией Rhône-Poulenc; в 1952 г. права на препарат были проданы компании Smith-Kline&French. Внедрение хлорпромазина было прорывом в мировой психиатрии и вместе с солями лития положило начало эре психофармакологии. Фармакологи сравнивают его появление по значимости в медицине с открытием пенициллина. Несмотря на последующую разработку многочисленных новых препаратов он продолжает широко применяться в медицинской практике.
Успех хлорпромазина привел к появлению большого количества препаратов сходной фенотиазиновой структуры. Ни один из них не превосходил хлорпромазин в отношении основного действия, однако все эти препараты отличались профилями дополнительных и побочных эффектов. В первое десятилетие применения нейролептиков были выявлены важные особенности их действия и выработаны оптимальные показания к их назначению. Также был определен механизм действия этих препаратов и установлена взаимосвязь терапевтического эффекта и ряда побочных, обусловленная единым блокирующим действием на дофаминергическую систему.
Собственно антипсихотическое действие нейролептиков связывается с блокадой дофаминовых рецепторов
2-го типа (D2) в мезолимбической и мезокортикальной областях мозга. Поскольку дофаминергические нейроны встречаются в разных отделах головного мозга, наряду с основным терапевтическим действием антипсихотические препараты обладают и рядом побочных эффектов, связанных с блокадой дофаминергической передачи в тех областях, которые отвечают за неврологические и нейроэндокринные эффекты. Так, блокада дофаминовых рецепторов в экстрапирамидной системе ведет к развитию нежелательных эффектов в виде экстрапирамидных расстройств (паркинсонизм, акатизия, повышение мышечного тонуса, слюнотечение, острая и поздняя дискинезии), наблюдаемых более чем в 60% случаев при лечении типичными антипсихотиками. Аналогичное действие на тубероинфундибулярные дофаминергические проводящие пути в системе «гипоталамус–гипофиз» приводит к повышению уровня пролактина в крови, что вызывает такие нарушения, как гинекомастия, галакторея, нарушения менструального цикла и половые дисфункции.
Основной мишенью для успешного терапевтического воздействия нейролептиков была определена продуктивная психотическая симптоматика на раннем этапе развития заболевания. С учетом этого факта общая доля пациентов с удовлетворительным ответом на терапию находилась на уровне примерно 40%; еще в 30% случаев ответ мог быть расценен лишь как частичный (Kane, 1988).
Для улучшения этих показателей, а также в связи с отсутствием подтвержденных данных о переносимости и
безопасности, первоначально нейролептики зачастую использовались в очень высоких дозах (до 3000 мг в сутки в хлорпромазиновом эквиваленте), что приводило к чрезвычайно выраженным побочным эффектам. Среди наиболее характерных отмечались экстрапирамидные нарушения – как в виде эффектов, отмечаемых с самого начала терапии, так и в виде так называемой поздней дискинезии (появляющейся отсроченно после длительного курса нейролептической терапии). Реже регистрировались нейроэндокринные расстройства и явления злокачественной нейролепсии.
Эти осложнения терапии нейролептиками, существенно усугублявшиеся при увеличении дозировки, делали невозможной титрацию доз препаратов в широких пределах. Важная особенность этих осложнений состоит в том, что механизм их возникновения является единым с механизмом основного терапевтического действия препаратов-нейролептиков – блокада дофаминовых рецепторов. До появления антипсихотических препаратов II поколения основные способы борьбы с побочными эффектами нейролептической терапии включали подбор безопасной дозы наряду с назначением корректирующей терапии.
Первое определение эффективной дозы было дано Х.Хаасе и П.Янссеном, которые предложили использовать в качестве критерия начала нейролепсии появление начальных неврологических симптомов, таких как изменение почерка пациента. Этим было установлено понятие «минимальной эффективной дозы», которая оказывает достаточное терапевтическое воздействие и минимизирует риск развития нежелательных побочных эффектов (Haase, 1965).
Впоследствии оправданность такого подхода подтвердилась с использованием лабораторных и инструментальных фармакологических методик (Kapur, 2000). Было показано, что для антипсихотических препаратов характерен феномен так называемого антипсихотического порога, ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты – снотворный, седативный и противотревожный или, напротив, активирующий и растормаживающий. Для развития антипсихотического действия необходимо достижение уровня блокады дофаминергической активности не менее чем на 60–65% (это касается в первую очередь рецепторов D2-типа). При этом гиперпролактинемия возникает при блокаде 75% и более рецепторов; экстрапирамидные расстройства – при блокаде 80% и более. Таким образом, получающийся диапазон (блокада 60–80% дофаминовых рецепторов) составляет так называемое терапевтическое окно, в которое при их назначении необходимо «уложиться» для достижения необходимого действия, с одной стороны, и предотвращения побочных эффектов – с другой (Farde, 1992). Это положение является наиболее актуальным в отношении антипсихотических препаратов I поколения, например галоперидола.
Рассмотренные особенности антипсихотических препаратов I поколения в значительной мере ограничивали возможности их успешного клинического применения.
К концу 1950-х годов исследовательская работа проводилась фармакологами в направлении синтеза соединений c фармакологическими свойствами, отличными от традиционных производных фенотиазина. На одном из этапов этого поиска был получен не обладавший антипсихотическим действием имипрамин – первый трициклический антидепрессант. При дальнейшей модификации основного дибензозепинового ядра практически одновременно в 1957–1959 гг. были получены три соединения сходной структуры: локсапин, амоксапин и клозапин. Первое из них оказалось нейролептиком с переходными свойствами (ближе к типичным), второе – антидепрессантом комбинированного действия, а третье – первым представителем группы атипичных антипсихотических препаратов. Особенностью клозапина, отличающей его от всех известных к этому времени нейролептиков, было отсутствие каталептического эффекта. И хотя именно такого рода действие наряду с экстрапирамидной симптоматикой считалось в то время обязательной характеристикой средств с антипсихотическим потенциалом, исследования клозапина в этом направлении были проведены в полном объеме (Ястребов, 2012).
Тем не менее появление клозапина в широкой клинической практике было задержано почти на 30 лет из-за сообщений о возможности развития агранулоцитоза. Только к концу 1990-х годов эти данные прошли всестороннюю проверку, а препарат – перерегистрацию, и с рядом существенных ограничений нашел свое применение в арсенале психиатров (Gautam, 2006).
Главной особенностью нового препарата было более низкое значение связанных дофаминовых рецепторов D2-типа по сравнению с уже существовавшими антипсихотическими препаратами I поколения, что, однако, не сопровождалось снижением показателей эффективности. Кроме того, назначение клозапина пациентам с резистентностью к одному и более предыдущим курсам терапии типичными нейролептиками позволяло добиться заметного улучшения. Препарат также был эффективным при назначении пациентам с непереносимостью адекватных доз типичных нейролептиков (Campbell, 1999).
Дальнейшее развитие группы препаратов, производных от клозапина, проходило с пониманием того факта, что основное ограничение этого первого атипичного антипсихотика должно быть обязательно преодолено. В течение нескольких лет номенклатура атипичных препаратов расширилась почти до десятка наименований. Для некоторых из них были предложены интрамускулярные, инъекционные пролонгированные и пероральные растворимые лекарственные формы. Одним из таких препаратов является оланзапин, процесс создания которого был продолжительным и трудоемким.
Начиная с 1970-х годов потребность современной психофармакологии в эффективных и безопасных антипсихотических препаратах, получивших к тому времени название «атипичных», стала очевидной для большинства коллективов фармакологов-исследователей. Руководствуясь этим, группа фармацевтической компании «Лилли» (США) под руководством Дж.Чакрабарти (J.Chakrabarti) начала разработку лекарственного средства, сохраняющего уникальные характеристики клозапина и при этом отличающегося от него более благоприятным профилем
безопасности в отношении влияния на кроветворение. Ими была выбрана методика, подразумевающая биоизостерическое замещение различных групп, что, по их мнению, могло привести к созданию новых соединений с улучшенными характеристиками (Silverman, 1992). Процесс поиска препарата с подходящими свойствами занял около 8 лет, в течение которых было получено несколько десятков соединений, ни одно из которых не удовлетворило исследователей. Только в начале 1980 г. было получено вещество, позже названное оланзапином. Его антипсихотический эффект превосходил эффекты большинства существовавших препаратов, а профиль рецепторной активности в основном соответствовал таковому для клозапина. Процесс доклинических и клинических фармакологических исследований, продолжавшийся в течение 10 лет, завершился регистрацией препарата в 1996 г.
Как и клозапин, новый препарат характеризовался высоким аффинитетом к гистаминовым H1-, серотониновым 5HT2А-, 5HT6- и ацетилхолиновым рецепторам 1, 2, 3 и 4-го типов при максимальном сродстве к дофаминовым D2- и D3-рецепторам. В отличие от клозапина у оланзапина отсутствует влияние на формулу крови, и не требуется регулярный контроль анализов.
Основной путь метаболизма оланзапина – печеночный. При этом показано, что заболевания печени не приводят к значительному изменению фармакокинетики оланзапина. Дисфункция почек также не является основанием для особого режима его назначения или дозирования (Cohen, 1999; Mauri, 2007; Baghdady, 2009). Препарат в основном метаболизируется с участием изоэнзима CYP1A2; дополнительный метаболизм обеспечивается изоэнзимом CYP2D6. Сам оланзапин не является ингибитором изоэнзимов системы цитохрома P-450. Примерно 60% принятой дозы выводится почками; 30% – через кишечник. Клиренс оланзапина в женском организме примерно на 25% ниже, в результате чего концентрация препарата у женщин на 60–85% превышает аналогичный показатель у мужчин. Возможным механизмом этого является более низкая активность CYP1A2 у женщин (Kelly, 1999; Callaghan, 1999).
К настоящему времени определены варианты лекарственного взаимодействия, приводящего к заметному изменению концентрации препарата. Указывается, что у пациентов, получающих одинаковые дозы оланзапина, его содержание в плазме может отличаться многократно. Эти индивидуальные отличия в метаболизме могут быть
обусловлены целым рядом факторов, включая генетические. Одним из факторов, требующих своего учета при назначении терапии, называется курение табака. Механизм этого взаимодействия связан с потенцирующим действием табака на изоэнзим CYP1A2, в результате чего метаболизм оланзапина ускоряется, а его концентрация в плазме оказывается ниже ожидаемой (Haslemo, 2006). Указывается, что потребление более пяти сигарет в день является достаточным поводом к увеличению дозы оланзапина в 1,5–2 раза (Wu, 2008). Аналогичный эффект зарегистрирован при совместном назначении оланзапина с солями лития (Bergemann, 2004). С другой стороны, совместное назначение оланзапина с препаратами – ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин или ципрофлоксацин, приводит к увеличению концентрации оланзапина (Markowitz, 1999; Hiemke, 2002; Theisen, 2006). Совместный прием флуоксетина и оланзапина не приводит к значительному изменению клиренса последнего, поскольку флуоксетин является ингибитором CYP2D6, отвечающего лишь за дополнительный метаболический путь оланзапина (Gossen, 2002).
Основной метаболит оланзапина – N-дезметилоланзапин не обладает сколь-либо значимой фармакологической активностью в отношении серотониновых и дофаминовых рецепторов, однако предположительно играет существенную «балансирующую» роль в формировании метаболических эффектов, вызванных назначением оланзапина; таким образом, их выраженность определяется соотношением концентраций неметаболизированного оланзапина и
N-дезметилоланзапина (Callaghan, 1999; Melkersson, 2003). Обычно это соотношение составляет 1:5, но в ряде случаев, например при приеме некоторых контрацептивов, может изменяться в сторону увеличения (Haslemo, 2011).
Тактика назначения оланзапина
Необходимость смены терапии, обусловленная недостаточной эффективностью или неудовлетворительной переносимостью первоначально назначенного антипсихотического препарата, возникает достаточно часто. При этом необходимо учитывать тот факт, что сам момент «переключения» одного антипсихотического препарата на другой является критическим как в отношении психотической или побочной симптоматики, так и уровня лекарственного комплаенса. Именно с моментами смены терапии связано наибольшее количество отказов от лечения. С учетом этого при смене терапии должна быть сохранена интенсивность терапевтического воздействия, с одной стороны, и соблюдены правила минимизации нежелательных последствий этой смены – с другой.
Предложено четыре варианта смены препарата антипсихотической терапии:
а) назначение нового препарата с последовательным достижением эффективной терапевтической дозы и постепенной отменой предыдущей терапии;
б) одномоментное прекращение предыдущей терапии с одновременным назначением новой;
в) постепенная титрация нового препарата с одномоментной отменой старого;
г) постепенная отмена предыдущей терапии с назначением нового препарата сразу в полной дозе.
Каждый из этих вариантов имеет свои преимущества и недостатки в зависимости от конкретной ситуации, с приоритетом подхода, предполагающего наилучшее соотношение по эффективности/безопасности. При отмене предыдущей терапии рекомендуется учитывать возможность возникновения различных вариантов рикошетной симптоматики (например, рикошетной дискинезии).
Исследования, сравнивающие указанные четыре подхода при замене типичных нейролептиков (таких, как галоперидол) на оланзапин, показали, что наиболее предпочтительным в плане эффективности и безопасности является вариант с постепенной отменой галоперидола и одновременным одномоментным назначением оланзапина в терапевтической дозе. Его преимуществами перед другими вариантами являлись как эффективная редукция показателей, так и положительный профиль ЭПС-симптоматики, редуцировавшейся в результате проведенной замены. Указывается, что именно постепенная отмена первоначально назначенного антипсихотического препарата позволяет минимизировать упомянутые выше риски, связанные с возможностью возникновения «лекарственного рикошета» (Kinon, 2000; Ganguli, 2002) – табл. 1.
При необходимости замены антипсихотического препарата длительного действия (депонированные формы) на атипичный антипсихотик рекомендуется тактика перекрестной замены. Показано, что постепенная перекрестная титрация обоих препаратов в течение месяца переносится лучше, чем другие подходы, предусматривающие одномоментную отмену первоначального препарата или одномоментное назначение вновь назначенного антипсихотика. В одном из исследований пациенты, получавшие галоперидол-деканоат или флуфеназин-деканоат в течение по меньшей мере 3 лет, переводились на пероральный оланзапин, либо продолжали первоначальную терапию. Процесс замены препарата проводился в течение месяца с последующей 2-месячной оценкой результатов замены. Обнаружено, что у пациентов, переведенных на пероральную форму, не было зарегистрировано увеличения количества нежелательных явлений в сравнении с контрольной группой, продолжившей первоначальную терапию. С другой стороны, пациенты, переведенные на оланзапин, показали существенное снижение показателей PANSS в сравнении с контрольной группой. Субъективная оценка показала также, что пациенты предпочитали оральный оланзапин пролонгированным инъекционным формам типичных нейролептиков (Masand, 2005).
В большинстве случаев эффект от замены типичных нейролептиков на пероральные атипичные антипсихотические препараты проявляется в снижении выраженности психотической симптоматики наряду с уменьшением экстрапирамидных расстройств, включая симптомы поздней дискинезии. Другими преимуществами этой замены являются повышение уровня лекарственного комплаенса и улучшение общего прогноза.
Назначение оланзапина
При назначении активной терапии главной ее целью является редукция основной психотической симптоматики галлюцинаторно-бредового круга, купирование ажитации и других нарушений поведения. В большинстве случаев выбор антипсихотического препарата не зависит от выбранного режима лечения (стационарный или амбулаторный). В последние десятилетия интенсивность фармакологического лечения последовательно возрастала; при этом предполагается, что перерывы в антипсихотической терапии после достижения первоначальной ремиссии в значительной степени ухудшают прогноз в отношении общего течения заболевания. Аналогичным образом раннее начало терапии считается фактором, способным в существенной мере повлиять на последующий исход.
Стоит отметить, что появление новых антипсихотических препаратов сделало первоначальный выбор основного лекарственного средства достаточно сложным и комплексным решением, требующим учета большого количества разнородных факторов. В сравнении с типичными нейролептиками, обладающими сходным профилем действия (кроме побочных эффектов), новые препараты (рисперидон, кветиапин и оланзапин) отличаются улучшенным профилем безопасности и переносимости. Кроме того, в ряде случаев их эффективность оказывается предпочтительной. Эти аргументы могут стать решающими при выборе терапии уже на ранних этапах, особенно при ее назначении пациентам с низким уровнем лекарственного комплаенса.
Бо́льшая эффективность антипсихотических препаратов нового поколения предполагает, что их выбор в большинстве случаев является оправданным. Потребность в смене антипсихотической терапии возникает при наличии выраженных побочных эффектов (эстрапирамидные симптомы при назначении рисперидона или увеличение массы тела при назначении оланзапина/кветиапина) или если терапевтический ответ может быть оценен как неадекватный. В целом временны́е рамки для принятия решения о неэффективности препарата ограничиваются сроком от нескольких дней до 3–4 нед. Отсутствие ответа на проводимую терапию требует от клинициста оценки возможных факторов, оказывающих негативное влияние на терапевтический эффект. В их числе стоит отметить плохой лекарственный комплаенс (пациент не принимает лекарства, но по тем или иным причинам не сообщает об этом врачу) или нарушение метаболизма препарата, вызванное действием дополнительных агентов, обладающих фармакологической активностью (таких, как никотин). Решение о замене препарата или назначении комбинированной терапии должно приниматься только после исключения этих возможных влияний.
Длительная антипсихотическая терапия
Поддерживающая терапия начинается после минимизации психотической симптоматики. На этом этапе часто возникает вопрос, является ли необходимым продолжение терапии при отсутствии или минимальной выраженности остаточной симптоматики. Такого рода вопросы задаются не только самими пациентами, но и специалистами. В связи с этим необходимо отметить, что первоначальная цель поддерживающей и профилактической терапии – минимизация риска рецидива, а общая длительность должна согласовываться с этими требованиями и составляет от нескольких месяцев до нескольких лет. С учетом того, что при назначении атипичных антипсихотических препаратов риск развития таких побочных эффектов, как поздняя дискинезия, по сравнению с типичными нейролептиками минимален, вопрос о сохранении баланса эффективность/безопасность при назначении поддерживающей терапии можно считать решенным в пользу необходимости ее проведения.
В случае если дозировка основного антипсихотика во время активной терапии была высокой, при переходе к поддерживающей терапии она обычно снижается. Такая тактика обычно оправданна при выраженном приступообразном течении заболевания с четко очерченными периодами обострения (что более характерно для аффективных или аффективно-бредовых эпизодов в рамках биполярного или шизоаффективного расстройства). При ее выборе следует избегать интермиттирующего приема антипсихотических препаратов с перерывами и последующими возобновлениями приема, поскольку эффективность терапии при этом заметно падает (Gaebel, 2011).
При более заметной тенденции к континуальному течению заболевания с наличием широкого круга остаточных симптомов (включая негативные), а также если дозировка препарата в период активной терапии была невысокой (для оланзапина: 5–15 мг в сутки), такое снижение может оказаться нецелесообразным (McEvoy, 2007).
Появление атипичных антипсихотических препаратов обозначило еще одну важную точку приложения поддерживающей терапии: негативные расстройства и симптомы когнитивного дефицита. Высокая эффективность атипичных антипсихотиков в отношении негативной симптоматики определяет необходимость длительной поддерживающей терапии для достижения уровня деятельности пациента, максимально близкого к доболезненному.
Метаболические расстройства, ассоциированные с назначением атипичных антипсихотических препаратов
В последнее время отмечается повышение интереса к вопросу о таком часто встречающемся у больных, получающих антипсихотическую терапию, метаболическом нарушении, как метаболический синдром [«синдром X (икс)», синдром резистентности к инсулину], как фактору развития кардиоваскулярной патологии, и одному из частных его проявлений – нарушению толерантности к глюкозе как фактору развития сахарного диабета.
Понятие метаболического синдрома в определении Американской диабетической ассоциации включает в себя такие проявления, как:
Основные рекомендации для лиц с проявлениями метаболического синдрома: повышение физической активности, борьба с избыточной массой тела, повышенным АД и курением (ухудшающем его проявления).
При диагностике метаболического синдрома в оценке массы тела существенное внимание должно уделяться локализации жировых отложений: наибольшее значение имеет их количество в области живота (абдоминальный жир). Для оценки этого показателя можно использовать соотношение объема талии к объему бедер (WHR). Пороговое значение WHR, позволяющее оценить количество абдоминального жира как избыточное, составляет более 0,9 для мужчин и более 0,85 для женщин.
Увеличение массы тела вплоть до ожирения является одним из наиболее известных свойств атипичных нейролептиков со времени появления первого их представителя – клозапина. Препараты этой группы различаются между собой по способности вызывать прибавку массы тела, причем выраженность этого эффекта может варьировать в значительной мере.
Считается, что метаболические изменения, происходящие в организме пациента при проведении антипсихотической терапии, вызывают быстрое увеличение массы тела (в течение нескольких месяцев от начала применения), в то время как длительная прибавка (в течение нескольких лет) предположительно вызывается поведенческими факторами, такими как диетарные предпочтения и уровень физической активности (D.Allison и соавт., 1999). Для объяснения возможных взаимоотношений антипсихотических препаратов с указанными вариантами прибавки массы тела T.Lambert (2002 г.) была предложена теория «(скорости) зайца и черепахи», предполагающая, что некоторые препараты имеют свойство вызывать быструю (в течение нескольких месяцев) прибавку массы тела с последующим выходом на «плато» («скорость зайца»), в то время как другие, не обладающие таким потенциалом, в результате длительного применения также приводят к увеличению массы тела вследствие воздействия на образ жизни пациента («скорость черепахи»). Целенаправленные исследования длительного (в течение ряда лет) применения антипсихотических препаратов позволят уточнить и сравнить степень их влияния на указанные варианты (краткосрочный и длительный) увеличения массы тела при терапии, в то время как существующие в настоящее время данные позволяют с определенной долей уверенности говорить лишь о воздействии антипсихотических препаратов на первое звено этой цепи.
Гипергликемия и развитие сахарного диабета при антипсихотической терапии
Вопрос о нарушениях метаболизма глюкозы при психической патологии имеет давние корни. Уже в первой половине XX в. существовали работы, подтверждавшие повышенную их частоту при шизофрении (Lorenz, 1922; Freeman, 1946). Современные представления по этой проблеме предполагают, что ведущую роль в развития интолерантности к глюкозе играют внутренние механизмы шизофренического процесса в сочетании со специфическим образом жизни больных шизофренией – малоподвижный образ жизни, курение, несоблюдение диеты (Brown и соавт., 1999; P.Haddad, 2004).
Впервые сообщения о сахарном диабете как осложнении, возникающем с началом антипсихотической терапии и разрешающемся при ее завершении, возник уже вскоре после внедрения первых типичных нейролептиков (Cooperberg, Eidlow, 1956; Hiles, 1956), а в течение 10 лет их использования определенное количество полученного материала позволило ряду исследователей говорить о феномене «фенотиазинового диабета» (Thonnard–Neumann, 1968). Тем не менее до недавнего момента научный интерес к этому вопросу был незначительным, пока Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA) в 2003 г. в связи с появлением данных о развитии сахарного диабета у пациентов, получавших атипичные нейролептики, не обязало их производителей включать в аннотации к препарату преду-преждения о связи развития гипергликемии и сахарного диабета с приемом препарата.
Накопленный по этому вопросу материал достаточно разнороден и включает в себя изучение распространенности, отдельные наблюдения, ретроспективные, фармако-эпидемиологические и проспективные исследования, физиологические оценки различных параметров, имеющих отношение к метаболизму глюкозы, причем количество данных по каждому из этих разделов относительно невелико, а их сопоставление затруднено вследствие неоднородности и противоречивости (P.Haddad, 2004).
Согласно данным разных исследователей встречаемость диабета у больных шизофренией составляет 8,8–16,0% в сравнении с 1,2–9% в общей популяции. Показатели распространенности интолерантности к глюкозе достигают 30,9% в сравнении с 15% общей популяции. Таким образом, видно, что встречаемость обоих указанных нарушений у больных шизофренией примерно в 2 раза превышает показатели общей популяции, однако заключение о связи возникновения диабета с антипсихотической терапией по этим данным невозможно.
Анализ медицинского анамнеза, проводимой терапии, данных лабораторных обследований с исключением всех сомнительных случаев из рассмотрения позволил получить результаты, в первом приближении свидетельствующие о возможном увеличении риска манифестации/обострения диабета при антипсихотической терапии в 1,5–2,0 раза в зависимости от используемого препарата c широкой представленностью возникающих на фоне приема атипичных антипсихотиков ассоциированных с глюкозой метаболических расстройств: от транзиторной гипергликемии до диабетической комы и кетоацидоза. Эти данные, тем не менее, нуждаются в последующей верификации, поскольку результаты конкурирующих исследований нередко различаются. Также до настоящего времени нет определяющих данных о связи этих расстройств с применяемыми дозировками атипичных антипсихотиков.
Отдельное внимание уделяется вопросам безопасности оланзапина при длительном приеме.
Ключевые слова: антипсихотическая терапия, атипичные антипсихотические препараты, оланзапин.
Therapy with current antipsychotic agents. The specific features of the use of olanzapine
D.V.Yastrebov
V.P.Serbsky social and forensic psychiatry state research centre, Moscow
Summary. The article reviews current approaches to anipsychotic therapy with regard to basic atypical antipsychotic olanzapine.
The tactics and stages of olansapine prescription are highlighted. Special attention has paid to the safety of olanzapine in long-term use.
Key words: antipsychotic therapy, atypical antipsychotics, olanzapine.
Первый препарат антипсихотического действия (хлорпромазин) был разработан в 1950 г. лабораторией Rhône-Poulenc; в 1952 г. права на препарат были проданы компании Smith-Kline&French. Внедрение хлорпромазина было прорывом в мировой психиатрии и вместе с солями лития положило начало эре психофармакологии. Фармакологи сравнивают его появление по значимости в медицине с открытием пенициллина. Несмотря на последующую разработку многочисленных новых препаратов он продолжает широко применяться в медицинской практике.
Успех хлорпромазина привел к появлению большого количества препаратов сходной фенотиазиновой структуры. Ни один из них не превосходил хлорпромазин в отношении основного действия, однако все эти препараты отличались профилями дополнительных и побочных эффектов. В первое десятилетие применения нейролептиков были выявлены важные особенности их действия и выработаны оптимальные показания к их назначению. Также был определен механизм действия этих препаратов и установлена взаимосвязь терапевтического эффекта и ряда побочных, обусловленная единым блокирующим действием на дофаминергическую систему.
Собственно антипсихотическое действие нейролептиков связывается с блокадой дофаминовых рецепторов
2-го типа (D2) в мезолимбической и мезокортикальной областях мозга. Поскольку дофаминергические нейроны встречаются в разных отделах головного мозга, наряду с основным терапевтическим действием антипсихотические препараты обладают и рядом побочных эффектов, связанных с блокадой дофаминергической передачи в тех областях, которые отвечают за неврологические и нейроэндокринные эффекты. Так, блокада дофаминовых рецепторов в экстрапирамидной системе ведет к развитию нежелательных эффектов в виде экстрапирамидных расстройств (паркинсонизм, акатизия, повышение мышечного тонуса, слюнотечение, острая и поздняя дискинезии), наблюдаемых более чем в 60% случаев при лечении типичными антипсихотиками. Аналогичное действие на тубероинфундибулярные дофаминергические проводящие пути в системе «гипоталамус–гипофиз» приводит к повышению уровня пролактина в крови, что вызывает такие нарушения, как гинекомастия, галакторея, нарушения менструального цикла и половые дисфункции.
Основной мишенью для успешного терапевтического воздействия нейролептиков была определена продуктивная психотическая симптоматика на раннем этапе развития заболевания. С учетом этого факта общая доля пациентов с удовлетворительным ответом на терапию находилась на уровне примерно 40%; еще в 30% случаев ответ мог быть расценен лишь как частичный (Kane, 1988).
Для улучшения этих показателей, а также в связи с отсутствием подтвержденных данных о переносимости и
безопасности, первоначально нейролептики зачастую использовались в очень высоких дозах (до 3000 мг в сутки в хлорпромазиновом эквиваленте), что приводило к чрезвычайно выраженным побочным эффектам. Среди наиболее характерных отмечались экстрапирамидные нарушения – как в виде эффектов, отмечаемых с самого начала терапии, так и в виде так называемой поздней дискинезии (появляющейся отсроченно после длительного курса нейролептической терапии). Реже регистрировались нейроэндокринные расстройства и явления злокачественной нейролепсии.
Эти осложнения терапии нейролептиками, существенно усугублявшиеся при увеличении дозировки, делали невозможной титрацию доз препаратов в широких пределах. Важная особенность этих осложнений состоит в том, что механизм их возникновения является единым с механизмом основного терапевтического действия препаратов-нейролептиков – блокада дофаминовых рецепторов. До появления антипсихотических препаратов II поколения основные способы борьбы с побочными эффектами нейролептической терапии включали подбор безопасной дозы наряду с назначением корректирующей терапии.
Первое определение эффективной дозы было дано Х.Хаасе и П.Янссеном, которые предложили использовать в качестве критерия начала нейролепсии появление начальных неврологических симптомов, таких как изменение почерка пациента. Этим было установлено понятие «минимальной эффективной дозы», которая оказывает достаточное терапевтическое воздействие и минимизирует риск развития нежелательных побочных эффектов (Haase, 1965).
Впоследствии оправданность такого подхода подтвердилась с использованием лабораторных и инструментальных фармакологических методик (Kapur, 2000). Было показано, что для антипсихотических препаратов характерен феномен так называемого антипсихотического порога, ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты – снотворный, седативный и противотревожный или, напротив, активирующий и растормаживающий. Для развития антипсихотического действия необходимо достижение уровня блокады дофаминергической активности не менее чем на 60–65% (это касается в первую очередь рецепторов D2-типа). При этом гиперпролактинемия возникает при блокаде 75% и более рецепторов; экстрапирамидные расстройства – при блокаде 80% и более. Таким образом, получающийся диапазон (блокада 60–80% дофаминовых рецепторов) составляет так называемое терапевтическое окно, в которое при их назначении необходимо «уложиться» для достижения необходимого действия, с одной стороны, и предотвращения побочных эффектов – с другой (Farde, 1992). Это положение является наиболее актуальным в отношении антипсихотических препаратов I поколения, например галоперидола.
Рассмотренные особенности антипсихотических препаратов I поколения в значительной мере ограничивали возможности их успешного клинического применения.
К концу 1950-х годов исследовательская работа проводилась фармакологами в направлении синтеза соединений c фармакологическими свойствами, отличными от традиционных производных фенотиазина. На одном из этапов этого поиска был получен не обладавший антипсихотическим действием имипрамин – первый трициклический антидепрессант. При дальнейшей модификации основного дибензозепинового ядра практически одновременно в 1957–1959 гг. были получены три соединения сходной структуры: локсапин, амоксапин и клозапин. Первое из них оказалось нейролептиком с переходными свойствами (ближе к типичным), второе – антидепрессантом комбинированного действия, а третье – первым представителем группы атипичных антипсихотических препаратов. Особенностью клозапина, отличающей его от всех известных к этому времени нейролептиков, было отсутствие каталептического эффекта. И хотя именно такого рода действие наряду с экстрапирамидной симптоматикой считалось в то время обязательной характеристикой средств с антипсихотическим потенциалом, исследования клозапина в этом направлении были проведены в полном объеме (Ястребов, 2012).
Тем не менее появление клозапина в широкой клинической практике было задержано почти на 30 лет из-за сообщений о возможности развития агранулоцитоза. Только к концу 1990-х годов эти данные прошли всестороннюю проверку, а препарат – перерегистрацию, и с рядом существенных ограничений нашел свое применение в арсенале психиатров (Gautam, 2006).
Главной особенностью нового препарата было более низкое значение связанных дофаминовых рецепторов D2-типа по сравнению с уже существовавшими антипсихотическими препаратами I поколения, что, однако, не сопровождалось снижением показателей эффективности. Кроме того, назначение клозапина пациентам с резистентностью к одному и более предыдущим курсам терапии типичными нейролептиками позволяло добиться заметного улучшения. Препарат также был эффективным при назначении пациентам с непереносимостью адекватных доз типичных нейролептиков (Campbell, 1999).
Дальнейшее развитие группы препаратов, производных от клозапина, проходило с пониманием того факта, что основное ограничение этого первого атипичного антипсихотика должно быть обязательно преодолено. В течение нескольких лет номенклатура атипичных препаратов расширилась почти до десятка наименований. Для некоторых из них были предложены интрамускулярные, инъекционные пролонгированные и пероральные растворимые лекарственные формы. Одним из таких препаратов является оланзапин, процесс создания которого был продолжительным и трудоемким.
Начиная с 1970-х годов потребность современной психофармакологии в эффективных и безопасных антипсихотических препаратах, получивших к тому времени название «атипичных», стала очевидной для большинства коллективов фармакологов-исследователей. Руководствуясь этим, группа фармацевтической компании «Лилли» (США) под руководством Дж.Чакрабарти (J.Chakrabarti) начала разработку лекарственного средства, сохраняющего уникальные характеристики клозапина и при этом отличающегося от него более благоприятным профилем
безопасности в отношении влияния на кроветворение. Ими была выбрана методика, подразумевающая биоизостерическое замещение различных групп, что, по их мнению, могло привести к созданию новых соединений с улучшенными характеристиками (Silverman, 1992). Процесс поиска препарата с подходящими свойствами занял около 8 лет, в течение которых было получено несколько десятков соединений, ни одно из которых не удовлетворило исследователей. Только в начале 1980 г. было получено вещество, позже названное оланзапином. Его антипсихотический эффект превосходил эффекты большинства существовавших препаратов, а профиль рецепторной активности в основном соответствовал таковому для клозапина. Процесс доклинических и клинических фармакологических исследований, продолжавшийся в течение 10 лет, завершился регистрацией препарата в 1996 г.
Как и клозапин, новый препарат характеризовался высоким аффинитетом к гистаминовым H1-, серотониновым 5HT2А-, 5HT6- и ацетилхолиновым рецепторам 1, 2, 3 и 4-го типов при максимальном сродстве к дофаминовым D2- и D3-рецепторам. В отличие от клозапина у оланзапина отсутствует влияние на формулу крови, и не требуется регулярный контроль анализов.
Основной путь метаболизма оланзапина – печеночный. При этом показано, что заболевания печени не приводят к значительному изменению фармакокинетики оланзапина. Дисфункция почек также не является основанием для особого режима его назначения или дозирования (Cohen, 1999; Mauri, 2007; Baghdady, 2009). Препарат в основном метаболизируется с участием изоэнзима CYP1A2; дополнительный метаболизм обеспечивается изоэнзимом CYP2D6. Сам оланзапин не является ингибитором изоэнзимов системы цитохрома P-450. Примерно 60% принятой дозы выводится почками; 30% – через кишечник. Клиренс оланзапина в женском организме примерно на 25% ниже, в результате чего концентрация препарата у женщин на 60–85% превышает аналогичный показатель у мужчин. Возможным механизмом этого является более низкая активность CYP1A2 у женщин (Kelly, 1999; Callaghan, 1999).
К настоящему времени определены варианты лекарственного взаимодействия, приводящего к заметному изменению концентрации препарата. Указывается, что у пациентов, получающих одинаковые дозы оланзапина, его содержание в плазме может отличаться многократно. Эти индивидуальные отличия в метаболизме могут быть
обусловлены целым рядом факторов, включая генетические. Одним из факторов, требующих своего учета при назначении терапии, называется курение табака. Механизм этого взаимодействия связан с потенцирующим действием табака на изоэнзим CYP1A2, в результате чего метаболизм оланзапина ускоряется, а его концентрация в плазме оказывается ниже ожидаемой (Haslemo, 2006). Указывается, что потребление более пяти сигарет в день является достаточным поводом к увеличению дозы оланзапина в 1,5–2 раза (Wu, 2008). Аналогичный эффект зарегистрирован при совместном назначении оланзапина с солями лития (Bergemann, 2004). С другой стороны, совместное назначение оланзапина с препаратами – ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин или ципрофлоксацин, приводит к увеличению концентрации оланзапина (Markowitz, 1999; Hiemke, 2002; Theisen, 2006). Совместный прием флуоксетина и оланзапина не приводит к значительному изменению клиренса последнего, поскольку флуоксетин является ингибитором CYP2D6, отвечающего лишь за дополнительный метаболический путь оланзапина (Gossen, 2002).
Основной метаболит оланзапина – N-дезметилоланзапин не обладает сколь-либо значимой фармакологической активностью в отношении серотониновых и дофаминовых рецепторов, однако предположительно играет существенную «балансирующую» роль в формировании метаболических эффектов, вызванных назначением оланзапина; таким образом, их выраженность определяется соотношением концентраций неметаболизированного оланзапина и
N-дезметилоланзапина (Callaghan, 1999; Melkersson, 2003). Обычно это соотношение составляет 1:5, но в ряде случаев, например при приеме некоторых контрацептивов, может изменяться в сторону увеличения (Haslemo, 2011).
Тактика назначения оланзапина
Необходимость смены терапии, обусловленная недостаточной эффективностью или неудовлетворительной переносимостью первоначально назначенного антипсихотического препарата, возникает достаточно часто. При этом необходимо учитывать тот факт, что сам момент «переключения» одного антипсихотического препарата на другой является критическим как в отношении психотической или побочной симптоматики, так и уровня лекарственного комплаенса. Именно с моментами смены терапии связано наибольшее количество отказов от лечения. С учетом этого при смене терапии должна быть сохранена интенсивность терапевтического воздействия, с одной стороны, и соблюдены правила минимизации нежелательных последствий этой смены – с другой.
Предложено четыре варианта смены препарата антипсихотической терапии:
а) назначение нового препарата с последовательным достижением эффективной терапевтической дозы и постепенной отменой предыдущей терапии;
б) одномоментное прекращение предыдущей терапии с одновременным назначением новой;
в) постепенная титрация нового препарата с одномоментной отменой старого;
г) постепенная отмена предыдущей терапии с назначением нового препарата сразу в полной дозе.
Каждый из этих вариантов имеет свои преимущества и недостатки в зависимости от конкретной ситуации, с приоритетом подхода, предполагающего наилучшее соотношение по эффективности/безопасности. При отмене предыдущей терапии рекомендуется учитывать возможность возникновения различных вариантов рикошетной симптоматики (например, рикошетной дискинезии).
Исследования, сравнивающие указанные четыре подхода при замене типичных нейролептиков (таких, как галоперидол) на оланзапин, показали, что наиболее предпочтительным в плане эффективности и безопасности является вариант с постепенной отменой галоперидола и одновременным одномоментным назначением оланзапина в терапевтической дозе. Его преимуществами перед другими вариантами являлись как эффективная редукция показателей, так и положительный профиль ЭПС-симптоматики, редуцировавшейся в результате проведенной замены. Указывается, что именно постепенная отмена первоначально назначенного антипсихотического препарата позволяет минимизировать упомянутые выше риски, связанные с возможностью возникновения «лекарственного рикошета» (Kinon, 2000; Ganguli, 2002) – табл. 1.
При необходимости замены антипсихотического препарата длительного действия (депонированные формы) на атипичный антипсихотик рекомендуется тактика перекрестной замены. Показано, что постепенная перекрестная титрация обоих препаратов в течение месяца переносится лучше, чем другие подходы, предусматривающие одномоментную отмену первоначального препарата или одномоментное назначение вновь назначенного антипсихотика. В одном из исследований пациенты, получавшие галоперидол-деканоат или флуфеназин-деканоат в течение по меньшей мере 3 лет, переводились на пероральный оланзапин, либо продолжали первоначальную терапию. Процесс замены препарата проводился в течение месяца с последующей 2-месячной оценкой результатов замены. Обнаружено, что у пациентов, переведенных на пероральную форму, не было зарегистрировано увеличения количества нежелательных явлений в сравнении с контрольной группой, продолжившей первоначальную терапию. С другой стороны, пациенты, переведенные на оланзапин, показали существенное снижение показателей PANSS в сравнении с контрольной группой. Субъективная оценка показала также, что пациенты предпочитали оральный оланзапин пролонгированным инъекционным формам типичных нейролептиков (Masand, 2005).
В большинстве случаев эффект от замены типичных нейролептиков на пероральные атипичные антипсихотические препараты проявляется в снижении выраженности психотической симптоматики наряду с уменьшением экстрапирамидных расстройств, включая симптомы поздней дискинезии. Другими преимуществами этой замены являются повышение уровня лекарственного комплаенса и улучшение общего прогноза.
Назначение оланзапина
При назначении активной терапии главной ее целью является редукция основной психотической симптоматики галлюцинаторно-бредового круга, купирование ажитации и других нарушений поведения. В большинстве случаев выбор антипсихотического препарата не зависит от выбранного режима лечения (стационарный или амбулаторный). В последние десятилетия интенсивность фармакологического лечения последовательно возрастала; при этом предполагается, что перерывы в антипсихотической терапии после достижения первоначальной ремиссии в значительной степени ухудшают прогноз в отношении общего течения заболевания. Аналогичным образом раннее начало терапии считается фактором, способным в существенной мере повлиять на последующий исход.
Стоит отметить, что появление новых антипсихотических препаратов сделало первоначальный выбор основного лекарственного средства достаточно сложным и комплексным решением, требующим учета большого количества разнородных факторов. В сравнении с типичными нейролептиками, обладающими сходным профилем действия (кроме побочных эффектов), новые препараты (рисперидон, кветиапин и оланзапин) отличаются улучшенным профилем безопасности и переносимости. Кроме того, в ряде случаев их эффективность оказывается предпочтительной. Эти аргументы могут стать решающими при выборе терапии уже на ранних этапах, особенно при ее назначении пациентам с низким уровнем лекарственного комплаенса.
Бо́льшая эффективность антипсихотических препаратов нового поколения предполагает, что их выбор в большинстве случаев является оправданным. Потребность в смене антипсихотической терапии возникает при наличии выраженных побочных эффектов (эстрапирамидные симптомы при назначении рисперидона или увеличение массы тела при назначении оланзапина/кветиапина) или если терапевтический ответ может быть оценен как неадекватный. В целом временны́е рамки для принятия решения о неэффективности препарата ограничиваются сроком от нескольких дней до 3–4 нед. Отсутствие ответа на проводимую терапию требует от клинициста оценки возможных факторов, оказывающих негативное влияние на терапевтический эффект. В их числе стоит отметить плохой лекарственный комплаенс (пациент не принимает лекарства, но по тем или иным причинам не сообщает об этом врачу) или нарушение метаболизма препарата, вызванное действием дополнительных агентов, обладающих фармакологической активностью (таких, как никотин). Решение о замене препарата или назначении комбинированной терапии должно приниматься только после исключения этих возможных влияний.
Длительная антипсихотическая терапия
Поддерживающая терапия начинается после минимизации психотической симптоматики. На этом этапе часто возникает вопрос, является ли необходимым продолжение терапии при отсутствии или минимальной выраженности остаточной симптоматики. Такого рода вопросы задаются не только самими пациентами, но и специалистами. В связи с этим необходимо отметить, что первоначальная цель поддерживающей и профилактической терапии – минимизация риска рецидива, а общая длительность должна согласовываться с этими требованиями и составляет от нескольких месяцев до нескольких лет. С учетом того, что при назначении атипичных антипсихотических препаратов риск развития таких побочных эффектов, как поздняя дискинезия, по сравнению с типичными нейролептиками минимален, вопрос о сохранении баланса эффективность/безопасность при назначении поддерживающей терапии можно считать решенным в пользу необходимости ее проведения.
В случае если дозировка основного антипсихотика во время активной терапии была высокой, при переходе к поддерживающей терапии она обычно снижается. Такая тактика обычно оправданна при выраженном приступообразном течении заболевания с четко очерченными периодами обострения (что более характерно для аффективных или аффективно-бредовых эпизодов в рамках биполярного или шизоаффективного расстройства). При ее выборе следует избегать интермиттирующего приема антипсихотических препаратов с перерывами и последующими возобновлениями приема, поскольку эффективность терапии при этом заметно падает (Gaebel, 2011).
При более заметной тенденции к континуальному течению заболевания с наличием широкого круга остаточных симптомов (включая негативные), а также если дозировка препарата в период активной терапии была невысокой (для оланзапина: 5–15 мг в сутки), такое снижение может оказаться нецелесообразным (McEvoy, 2007).
Появление атипичных антипсихотических препаратов обозначило еще одну важную точку приложения поддерживающей терапии: негативные расстройства и симптомы когнитивного дефицита. Высокая эффективность атипичных антипсихотиков в отношении негативной симптоматики определяет необходимость длительной поддерживающей терапии для достижения уровня деятельности пациента, максимально близкого к доболезненному.
Метаболические расстройства, ассоциированные с назначением атипичных антипсихотических препаратов
В последнее время отмечается повышение интереса к вопросу о таком часто встречающемся у больных, получающих антипсихотическую терапию, метаболическом нарушении, как метаболический синдром [«синдром X (икс)», синдром резистентности к инсулину], как фактору развития кардиоваскулярной патологии, и одному из частных его проявлений – нарушению толерантности к глюкозе как фактору развития сахарного диабета.
Понятие метаболического синдрома в определении Американской диабетической ассоциации включает в себя такие проявления, как:
- абдоминальное ожирение (окружность талии более 102 см у мужчин и 88 см у женщин, или оценка с использованием BMI);
- гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов более 150 мг/дл);
- ЛВП (HDL) менее 40 мг/дл у мужчин и менее 50 мг/дл у женщин;
- гипертония (артериальное давление – АД 130/85 мм рт. ст. и более);
- содержание глюкозы в крови натощак более 110 мг/дл.
Основные рекомендации для лиц с проявлениями метаболического синдрома: повышение физической активности, борьба с избыточной массой тела, повышенным АД и курением (ухудшающем его проявления).
При диагностике метаболического синдрома в оценке массы тела существенное внимание должно уделяться локализации жировых отложений: наибольшее значение имеет их количество в области живота (абдоминальный жир). Для оценки этого показателя можно использовать соотношение объема талии к объему бедер (WHR). Пороговое значение WHR, позволяющее оценить количество абдоминального жира как избыточное, составляет более 0,9 для мужчин и более 0,85 для женщин.
Увеличение массы тела вплоть до ожирения является одним из наиболее известных свойств атипичных нейролептиков со времени появления первого их представителя – клозапина. Препараты этой группы различаются между собой по способности вызывать прибавку массы тела, причем выраженность этого эффекта может варьировать в значительной мере.
Считается, что метаболические изменения, происходящие в организме пациента при проведении антипсихотической терапии, вызывают быстрое увеличение массы тела (в течение нескольких месяцев от начала применения), в то время как длительная прибавка (в течение нескольких лет) предположительно вызывается поведенческими факторами, такими как диетарные предпочтения и уровень физической активности (D.Allison и соавт., 1999). Для объяснения возможных взаимоотношений антипсихотических препаратов с указанными вариантами прибавки массы тела T.Lambert (2002 г.) была предложена теория «(скорости) зайца и черепахи», предполагающая, что некоторые препараты имеют свойство вызывать быструю (в течение нескольких месяцев) прибавку массы тела с последующим выходом на «плато» («скорость зайца»), в то время как другие, не обладающие таким потенциалом, в результате длительного применения также приводят к увеличению массы тела вследствие воздействия на образ жизни пациента («скорость черепахи»). Целенаправленные исследования длительного (в течение ряда лет) применения антипсихотических препаратов позволят уточнить и сравнить степень их влияния на указанные варианты (краткосрочный и длительный) увеличения массы тела при терапии, в то время как существующие в настоящее время данные позволяют с определенной долей уверенности говорить лишь о воздействии антипсихотических препаратов на первое звено этой цепи.
Гипергликемия и развитие сахарного диабета при антипсихотической терапии
Вопрос о нарушениях метаболизма глюкозы при психической патологии имеет давние корни. Уже в первой половине XX в. существовали работы, подтверждавшие повышенную их частоту при шизофрении (Lorenz, 1922; Freeman, 1946). Современные представления по этой проблеме предполагают, что ведущую роль в развития интолерантности к глюкозе играют внутренние механизмы шизофренического процесса в сочетании со специфическим образом жизни больных шизофренией – малоподвижный образ жизни, курение, несоблюдение диеты (Brown и соавт., 1999; P.Haddad, 2004).
Впервые сообщения о сахарном диабете как осложнении, возникающем с началом антипсихотической терапии и разрешающемся при ее завершении, возник уже вскоре после внедрения первых типичных нейролептиков (Cooperberg, Eidlow, 1956; Hiles, 1956), а в течение 10 лет их использования определенное количество полученного материала позволило ряду исследователей говорить о феномене «фенотиазинового диабета» (Thonnard–Neumann, 1968). Тем не менее до недавнего момента научный интерес к этому вопросу был незначительным, пока Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA) в 2003 г. в связи с появлением данных о развитии сахарного диабета у пациентов, получавших атипичные нейролептики, не обязало их производителей включать в аннотации к препарату преду-преждения о связи развития гипергликемии и сахарного диабета с приемом препарата.
Накопленный по этому вопросу материал достаточно разнороден и включает в себя изучение распространенности, отдельные наблюдения, ретроспективные, фармако-эпидемиологические и проспективные исследования, физиологические оценки различных параметров, имеющих отношение к метаболизму глюкозы, причем количество данных по каждому из этих разделов относительно невелико, а их сопоставление затруднено вследствие неоднородности и противоречивости (P.Haddad, 2004).
Согласно данным разных исследователей встречаемость диабета у больных шизофренией составляет 8,8–16,0% в сравнении с 1,2–9% в общей популяции. Показатели распространенности интолерантности к глюкозе достигают 30,9% в сравнении с 15% общей популяции. Таким образом, видно, что встречаемость обоих указанных нарушений у больных шизофренией примерно в 2 раза превышает показатели общей популяции, однако заключение о связи возникновения диабета с антипсихотической терапией по этим данным невозможно.
Анализ медицинского анамнеза, проводимой терапии, данных лабораторных обследований с исключением всех сомнительных случаев из рассмотрения позволил получить результаты, в первом приближении свидетельствующие о возможном увеличении риска манифестации/обострения диабета при антипсихотической терапии в 1,5–2,0 раза в зависимости от используемого препарата c широкой представленностью возникающих на фоне приема атипичных антипсихотиков ассоциированных с глюкозой метаболических расстройств: от транзиторной гипергликемии до диабетической комы и кетоацидоза. Эти данные, тем не менее, нуждаются в последующей верификации, поскольку результаты конкурирующих исследований нередко различаются. Также до настоящего времени нет определяющих данных о связи этих расстройств с применяемыми дозировками атипичных антипсихотиков.
Список исп. литературыСкрыть список1. Ястребов Д.В., Аведисова А.С. Некоторые аспекты терапии атипичными антипсихотическими препаратами. Соврем. терапия в психиатрии и неврологии. 2012; 2: 10–4.
2. Allison D, Mentore J, Heo M et al. Antipsychotic induces weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiat 1999; 156: 1686–96.
3. Arana G, Rosenbaum J. Handbook of psychiatric drug therapy, 4th ed. 2001.
4. Baghdady NT, Banik S, Swartz SA et al. Psychotropic drugs and renal failure: translating the evidence for clinical practice. Adv Ther 2009; 26: 404–24.
5. Beasley CM, Sanger T, Satterlee W et al. Olanzapine vs placebo: results of a double-blind, fixed-dose olanzapine trial. Psychopharmacol 1996; 124: 159–67.
6. Bergemann N, Frick A, Parzer P et al. Olanzapine plasma concentration, average daily dose, and interaction with comedication in schizophrenic patients. Pharmacopsyсhiatry 2004; 37: 63–8.
7. Brown S, Birtwisle J, Roe L et al. The unhealthy lifestyle of people with schizophrenia. Psychological Med 1999; 29: 697–701.
8. Callaghan JT, Bergstrom RF, Ptak LR, Beasley CM. Olanzapine. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. Clin Pharmacokinet 1999; 37: 177–93.
9. Campbell M, Young PI, Bateman DN et al. The use of atypical antipsychotics in the management of schizophrenia. Br J Clin Pharmacol 1999; 47 (1): 13–22.
10. Cohen LG, Fatalo A, Thompson BT et al. Olanzapine overdose with serum concentrations. Ann Emerg Med 1999; 34: 275–8.
11. Cooperberg AA, Edlow S. Haemolytic anemia, jaundice and diabetes mellitus folowing chlorpromazine therapy. J Can Med Associat 1956; 75: 746–9.
12. Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA et al. Positron emission tomographic analysis of central D1- and D2-dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine: relation to extra pyramidal side effects. Arch Gen Psychiat 1992; 49: 538–44.
13. Freeman H. Resistance to insulin in mentally disturbed soldiers. Archives of Neurology and Psychiat 1946; 56: 74–7.
14. Gaebel W, Riesbeck M, Wölwer W et al. Relapse prevention in first-episode schizophrenia – maintenance vs intermittent drug treatment with prodrome-based early intervention: results of a randomized controlled trial within the German Research Network on Schizophrenia. J Clin Psychiat 2011; 72 (2): 205–18.
15. Ganguli R. Rationale and strategies for switching antipsychotics. Am J Health Syst Pharm 2002; 59: s22–6.
16. Gautam D, Han SJ, Hamdan FF et al. A critical role for beta cell M3 muscarinic acetylcholine receptors in regulating insulin release and blood glucose homeostasis in vivo. Cell Metab 2006; 3 (6): 449–61.
17. Gossen D, de Suray JM, Vandenhende F et al. Influence of fluoxetine on olanzapine pharmacokineties. AAPS Pharm Sci 2002; 4: 1.
18. Haase HJ, Janssen PA. The action of neuroleptic drugs. Chicago, IL. Year Book Medical, 1965.
19. Haddad PM. Antipsychotics and diabetes: review of non-prospective data. British J Psychiat 2004; 184 (Suppl. 47): s80–6.
20. Harvey EJ, Taylor DM, Flanagan RJ. D2-receptor occupancy under recommended and high doses of olanzapine. J Psychopharmacol 2001; 15: 213–4.
21. Haslemo T, Eikeseth PH, Tanum L et al. The effect of variable cigarette consumption on the interaction with clozapine and olanzapine. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 1049–53.
22. Haslemo T, Refsum H, Molden E. The effect of ethinylestradiol-containing contraceptives on the serum concentration of olanzapine and N-desmethyl olanzapine. Br J Clin Pharmacol 2011; 71 (4): 611–5.
23. Hiemke C, Peled A, Jabarin M et al. Fluvoxamine augmentation of olanzapine in chronic schizophrenia: pharmacokinetic interactions and clinical effects. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 502–6.
24. Hiles BW. Hyperglycemia and glucosuria following chlorpromazine therapy (letter). JAMA 162; 1651.
25. Kane J, Honigfeld G, Singer J et al. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Archives of Gen Psychiat 1988; 45: 789–96.
26. Kapur S, Zipursky RB, Remington G et al. 5HT2- and D2-receptor occupancy of olanzapine in schizophrenia: a PET investigation. Am J Psychiat 1998; 155: 921–8.
27. Kelly DL, Conley RR, Tamminga CA. Differential olanzapine plasma concentrations by sex in a fixed-dose study. Schizophr Res 1999; 40: 101–4.
28. Kelly DL, Richardson CM, Yu Y et al. Plasma concentrations of high-dose olanzapine in a double-blind erossover study. Hum Psychopharmacol 2006; 21: 393–8.
29. Kinon BJ, Basson BR, Gilmore JA et al. Strategies for switching from conventional antipsychotic drugs or risperidone to olanzapine. J Clin Psychiat 2000; 61: 833–40.
30. Kinon BJ, Volavka J, Stauffer V et al. Standard and higher dose of olanzapine in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a randomized, double-blind, fixed-dose study. J Clin Psychopharmacol 2008; 28 (4): 392–400.
31. Lambert T. Hares and tortoises: long-term antipsychotic weight gain. 7th Biennal Australian Schizophrenia Conference. 24–26 Oct 2002; Sydney, NSW.
32. Lorenz W. Sugar tolerance in dementia praecox and other mental disorders. Archives of Neurology and Psychiat 1922; 8; 184–96.
33. Markowitz JS, De Vane CL. Suspected ciprofloxacin inhibition of olanzapine resulting in increased plasma concentration. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: 289–91.
34. Masand PS. A review of pharmacologic strategies for switching to atypical antipsychotics. Prim Care Companion. J Clin Psychiat 2005; 7: 121–9.
35. Mauri MC, Volonteri LS, Colasanti A et al. Clinical pharmacokinetics of atypical antipsychotics: a critical review of the relationship between plasma concentrations and clinical response. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 359–88.
36. McEvoy JP, Lieberman JA, Perkins DO et al. Efficacy and tolerability of olanzapine, quetiapine, and risperidone in the treatment of early psychosis: a randomized, double-blind 52-week comparison. Am J Psychiat 2007; 164 (7): 1050–60.
37. Melkersson KI, Dahl ML. Relationship between levels of insulin or triglycerides and serum concentrations of the atypical antipsychotics clozapine and olanzapine in patients on treatment with therapeutic doses. Psychopharmacol (Berl) 2003; 170: 157–66.
38. Silverman RB. The organic chemistry of drug design and drug action. Academic press, San Diego 1992.
39. Thakore JH. Metabolic syndrome and schizophrenia. Brit J Psychiat 2005; 186: 455–6.
40. Theisen FM, Haberhausen M, Schulz E et al. Serum levels of olanzapine and its N-desmethyl and 2-hydroxymethyl metabolites in child and adolescent psychiatric disorders: effects of dose, diagnosis, age, sex, smoking, and comedication. Ther Drug Monit 2006; 28: 750–9.
41. Thornnard-Neumann E. Phenotiazine and diabetes in hospitalized women. Am J Psychiat 1986; 124: 978–82.
42. Wu TH, Chiu CC, Shen WW et al. Pharmacokinetics of olanzapine in Chinese male schizophrenic patients with various smoking behaviors. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2008; 32: 1889–93.