Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2012
Атипичные антипсихотические средства нового поколения: фокус на мультирецепторности №06 2012
Номера страниц в выпуске:24-29
В статье рассматривается взаимосвязь между полирецепторным действием и клиническими эффектами нового атипичного антипсихотика азенапина (Сафрис® в России). Азенапин имеет антипсихотический и антиманиакальный профиль, сходный с лучшими в классе антипсихотиками. За счет самого высокого сродства одновременно к нескольким типам ключевых серотониновых рецепторов (5НТ1А, 5НТ2С, 5НТ6 и 5НТ7) азенапин потенциально может обладать более выраженными анксиолитическим, антидепрессивным, антидефицитарным и прокогнитивным действиями, имея минимальное влияние на метаболические параметры.
Резюме. В статье рассматривается взаимосвязь между полирецепторным действием и клиническими эффектами нового атипичного антипсихотика азенапина (Сафрис® в России). Азенапин имеет антипсихотический и антиманиакальный профиль, сходный с лучшими в классе антипсихотиками. За счет самого высокого сродства одновременно к нескольким типам ключевых серотониновых рецепторов (5НТ1А, 5НТ2С, 5НТ6 и 5НТ7) азенапин потенциально может обладать более выраженными анксиолитическим, антидепрессивным, антидефицитарным и прокогнитивным действиями, имея минимальное влияние на метаболические параметры.
Ключевые слова: азенапин, рецепторы, обзор литературы.
Atypical antipsychotics of new generation: turn to the multireceptors occupation
B.V.Andreev
SPb. State University; SPb State Psychiatric Hospital №1 named after P.P.Kaschenko
Summary. Asenapine has unique high affinity polyreceptors profile. Asenapine can be not inferior to existing atypical antipsychotic regarding reduction of positive and manic symptoms based on its receptors affinity. Asenapine has the highest affinity among atypical antipsychotic to the key serotonin receptors (5НТ1А, 5НТ2С, 5НТ6 and 5НТ7). That could potentially lead to the better reduction of negative symptoms, anxiety, depression, cognitive deficiency with favorable metabolic profile. New clinical studies are required.
Key words: asenapine, receptors, revue.
Появление на отечественном фармацевтическом рынке нового атипичного нейролептика тетрациклической структуры азенапина, который представляет собой транс-5-хлоро-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c] пирролидин и отличается по химической структуре от трициклических (клозапин, оланзапин, кветиапин) и бициклических (рисперидон, палиперидон, зипразидон, арипипразол, сертиндол, илоперидон) антипсихотиков [46] (рис. 1), представляется весьма удачной ситуацией для более детального рассмотрения вопроса полирецепторности. Это обусловлено как минимум двумя составляющими. Во-первых, уже на этапе ранних доклинических исследований были получены весьма убедительные данные о том, что азенапин может стать препаратом, обладающим не только высокой антипсихотической активностью, но и весьма низким экстрапирамидным потенциалом [11], что нашло свое подтверждение в контролируемых клинических исследованиях. Крайне важно отметить при этом, что повышение индекса безопасности препарата касается не только снижения риска развития экстрапирамидных побочных реакций, но и клинически значимой гиперпролактинемии, а также таких проблемных составляющих длительной антипсихотической терапии, как увеличение массы тела, нарушения липидного спектра и углеводного обмена [32, 36, 45]. Во-вторых, особенности химического строения азенапина, как представляется, могут определять особенности его рецепторного профиля, имеющего вполне определенные различия с существующими на сегодняшний день атипичными антипсихотиками.
Экспериментальные исследования свидетельствуют, что азенапин обладает высокой эффективностью как на моделях «амфетаминового психоза», так и при нарушениях поведения, вызванных субхроническим введением антагониста NMDA-рецепторов фенциклидина [15, 34, 51]. Нейрохимическими коррелятами спектра психотропной активности азенапина, которые позволяют позиционировать его как нейролептик с высокой эффективностью в отношении продуктивной и негативной симптоматики, проявлений когнитивного дефицита и аффективных нарушений, являются данные, полученные как в условиях in vitro, так и in vivo [19, 20, 21, 31]. Установлено, что азенапин вызывает усиление дофаминергической и глутаматергической нейротрансмиссии в мезокортикальных отделах головного мозга, тем самым корригируя проявления дисфункции этих ключевых для патогенеза шизофрении нейромедиаторных систем. Доказана также способность препарата усиливать высвобождение ацетилхолина в корковых и лимбических структурах, что может иметь существенное значение для уменьшения проявлений когнитивного дефицита. Возможность азенапина повышать эффективность моноаминергической передачи в медиальной префронтальной коре и гиппокампе может вносить существенный вклад в его способность минимизировать интенсивность аффективных нарушений.
Рецепторный спектр азенапина был изучен в одной из первых работ, выполненной De Boer и соавт. в 1990 г. [13]. Полученные данные в последующем были подтверждены в других более детальных исследованиях с радиолигандным связыванием, выполненных как на рецепторах, выделенных из головного мозга человека [48], так и клонированных рецепторах человека [50].
Согласно данным M.Shahid и соавт. [50] в условиях in vitro азенапин имеет высокое сродство к большинству типов серотониновых, дофаминовых, a-адренорецепторов, а также к Н1- и Н2-гистаминовым рецепторам (рис. 2), и действует исключительно как антагонист. Наиболее высокое сродство в сравнении с такими нейролептиками, как клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, арипипразол и галоперидол, препарат проявил в отношении большинства серотониновых рецепторов, о чем свидетельствуют крайне низкие значения константы ингибирования (Ki): от 0,034 nM для 5НТ2С-рецепторов, 0,07 nM для 5НТ2А-рецепторов, 0,11 nM, 0,18 и 0,25 nM для 5НТ7-, 5НТ2В- и 5НТ6-рецепторов соответственно, до 1,4–4,0 nM для других типов рецепторов серотонина (5НТ5А, 5НТ1А и 5НТ1В). Высокое сродство азенапин продемонстрировал также в отношении дофаминовых (D3>D2, D4, D1) рецепторов, а также a-адренорецепторов (a2В>a1A, a2A, a2C).
В отличие от клозапина и оланзапина азенапин практически лишен М-холиноблокирующей активности, что клинически значимо снижает риск развития нежелательных центральных и периферических холинолитических побочных эффектов.
Так же как и для всех атипичных нейролептиков, для азенапина характерна высокая избирательность блокирующего влияния в отношении 5НТ2А-рецепторов (примерно в 20 раз выше) в сравнении с аффинностью к D2-рецепторам [16, 50]. В этом контексте можно констатировать, что препарат имеет основные свойства существующих антипсихотических препаратов данной группы, обозначаемых часто как «серотониновые/дофаминовые блокаторы». Функциональная значимость подобной фармакодинамической составляющей достаточно хорошо изучена [2, 38] и может быть на данный момент резюмирована следующим образом:
Функциональная значимость антагонизма к 5НТ2С-рецепторам
Как уже отмечалось, азенапин обладает среди других атипичных антипсихотиков самым высоким сродством к 5НТ2С-рецепторам. Эксперименты, проведенные в условиях in vivo, также показали, что препарат является мощным антагонистом серотониновых рецепторов 2С-типа и его применение приводит к заметному торможению поведенческих реакций, обусловленных активацией этих рецепторов [44, 52]. Интересно, что несмотря на столь выраженную блокирующую способность азенапина его субхроническое введение не приводит к изменению связывающей способности 5НТ2С-рецепторов. Эта особенность может быть отнесена к уникальной, поскольку субхроническое применение оланзапина, обладающего высоким сродством к этому типу рецепторов, достоверно снижает связывание 5НТ2С-рецепторов с меченым тритием месулергином в гиппокампе и некоторых структурах стриатума [55, 56]. Следует отметить также, что снижение плотности 5НТ2С-рецепторов наблюдается и при длительном применении клозапина, обладающего весьма мощным антагонизмом к 2С-серотониновым рецепторам, но не отмечается при применении галоперидола, имеющего крайне низкое сродство к данному типу рецепторов [33]. Такие различия в воздействии на 5НТ2С-рецепторы могут быть обусловлены внутренними особенностями лиганд-рецепторного взаимодействия, и в частности тем обстоятельством, что оланзапин обладает свойствами инверсного, т.е. обратного агониста этого подтипа рецепторов [47] и, соответственно, при оптимальной концентрации в зоне рецепторного связывания вызывает максимальный рецепторный эффект не со знаком плюс, а со знаком минус.
Более того, имеются данные о том, что клозапин может действовать так же как инверсный агонист в условиях in vivo [38]. Весьма вероятно, что эти особенности рецепторного взаимодействия ответственны за увеличение массы тела на фоне применения оланзапина и клозапина. Предполагается, что именно отсутствие способности азенапина вызывать адаптационную перестройку 5НТ2С-рецепторов является одним из факторов, определяющих его высокую безопасность в отношении ряда метаболических нарушений [32, 45]. Исследования на животных подтверждают возможную вовлеченность в механизм развития этих нежелательных эффектов 5НТ2С-рецепторов. Так, например, мыши с неактивным геном 5НТ2С-рецептора исходно имеют большую массу тела по сравнению с контрольной группой [57].
Несмотря на то что роль 5НТ2С-рецепторов в формировании психических нарушений, а также развитии побочных эффектов нейролептической терапии требует дальнейшего изучения, можно отметить следующие моменты. Так, например, показано, что стимуляция 5НТ2С-рецепторов угнетает высвобождение дофамина во фронтальной коре и в прилежащем ядре, тогда как их блокада оказывает обратный эффект [14], что может позитивно влиять на когнитивные функции, негативную симптоматику и проявления депрессии. В этой связи следует отметить, что одним из компонентов механизма действия антидепрессанта агомелатина является блокада серотониновых рецепторов 2С-типа, вызывающая усиление высвобождения норадреналина и дофамина во фронтальных отделах коры [59].
Известно также, что преходящее временное усиление тревоги на начальных этапах терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина является следствием непрямой гиперактивации постсинаптических серотониновых рецепторов 2-го типа [1], что подтверждается способностью антагонистов 5НТ2С-рецепторов предупреждать развитие этих проявлений [8, 23]. Предполагается, что селективные антагонисты 5НТ2С-рецепторов могут рассматриваться как препараты с потенциальным анксиолитическим и антидепрессивным эффектами [40].
Наконец, не исключается также, что высокая антисеротониновая активность применительно к постсинаптическим 5НТ2С-рецепторам может вносить определенный вклад в снижение риска возникновения проявлений экстрапирамидной симптоматики [17].
Функциональная значимость антагонизма к 5НТ6-рецепторам
Рецепторы серотонина 5НТ6 локализованы преимущественно в гиппокампе и могут играть важную роль в процессах регуляции когнитивных функций [12]. Помимо азенапина, достаточно мощными антагонистами данного типа рецепторов серотонина являются клозапин, оланзапин, а также сертиндол [5]. Действие антагонистов этих рецепторов связано с высвобождением глутамата и ацетилхолина в префронтальной коре и гиппокампе [30], что может улучшать когнитивные функции мозга и оказывать прямое мнемотропное действие. Показано, что селективные антагонисты 5НТ6-рецепторов Ro 04-6790 и Lu AE58054 весьма эффективно уменьшают нарушение теста распознавания новых объектов у животных, который считается аналогом декларативной памяти у людей, вызываемое однократным и субхроническим введением антагонистов NMDA-рецепторов MK-801 и фенциклидином соответственно [6, 43]. Способность азенапина значительно улучшать когнитивные и исполнительские функции, нарушенные субхроническим введением крысам и обезьянам фенциклидина, недавно была показана в нескольких работах [15, 51].
Определенную роль 5НТ6-рецепторы играют в регуляции пищевого поведения. Так, Heal и соавт. показали, что антагонисты 5НТ6-рецепторов снижают аппетит и массу тела, что позволяет рассматривать их в качестве возможно новой группы анорексигенных препаратов [27]. Возможно, эти данные являются дополнительным аргументом, объясняющим высокую безопасность азенапина в отношении метаболических нарушений, характерных для ряда атипичных нейролептиков.
Функциональная значимость антагонизма к 5НТ7-рецепторам
Интерес психофармакологии к серотониновым рецепторам 7-го подтипа проявился относительно недавно. Так, например, антидефицитарное и антидепрессивное действие малых доз амисульприда и сульпирида до недавнего времени связывали исключительно с блокадой пресинаптических D2,3-дофаминовых рецепторов и, соответственно, с усилением нейротрансмиссии не только в мезокортикальных, но и в мезолимбических проекциях дофаминергической системы, что, безусловно, повышает риск усиления продуктивной симптоматики. Однако последние данные свидетельствуют о том, что амисульприд является мощным антагонистом 5НТ7-рецепторов [3], результатом блокады которых может являться усиление выброса норадреналина и дофамина в мезокортикальной системе [38]. В этой связи можно полагать, что высокая блокирующая активность азенапина в отношении серотониновых рецепторов 7-го подтипа может также вносить определенный вклад в его способность весьма эффективно компенсировать когнитивные и аффективные нарушения [25, 58], включая потенциальную антидепрессивную активность [41]. Следует отметить, что в экспериментах на животных азенапин, подобно имипрамину, оказывает отчетливый антидепрессивный эффект, не активируя в отличие от кокаина и амфетамина позитивно подкрепляющие системы мозга [35].
Функциональная значимость взаимодействия с 5НТ1А- и другими рецепторами
Как уже отмечалось, в экспериментах in vitro была продемонстрирована высокая антагонистическая активность азенапина в отношении 5НТ1А-рецепторов [50]. Вместе с тем в условиях in vivo получены доказательства того, что азенапин, обладая высокой антагонистической активностью к 5HT2A-, D2- и a2-адренорецепторам, проявляет свойства частичного (парциального) агониста 5НТ1А-рецепторов в дорсальных ядрах шва и в гиппокампе [10]. При этом необходимо отметить, что азенапин в этих условиях сочетает 5НТ2А-блокирующую активность с агонистическим воздействием на 5НТ1А-рецепторы, что может иметь важное значение в повышении терапевтической эффективности данного препарата, а также атипичных нейролептиков, обладающих подобными свойствами [38].
Кроме того, следует учитывать, что собственно 5НТ1А-рецепторы, расположенные в неокортексе на глутаматергических пирамидных нейронах, участвуют в оптимизации различных когнитивных функций [18] и являются важной фармакологической мишенью, определяющей эффективность клозапина в отношении негативной симптоматики [39]. Показано, что парциальный агонист 5НТ1А-рецепторов тандоспирон улучшает некоторые когнитивные домены у пациентов с шизофренией, что, по-видимому, связано со способностью 5НТ1А-агонистов повышать уровень дофамина в префронтальной коре [53]. Установлено, что 5НТ1А-антагонисты предотвращают способность арипипразола, также обладающего парциальным агонизмом к этому типу рецепторов серотонина, компенсировать нейрокогнитивный дефицит, вызванный введением фенциклидина, тогда как тандоспирон и другой парциальный агонист данного типа серотониновых рецепторов – F15599 потенцируют способность рисперидона компенсировать поведенческие нарушения, вызванные применением фенциклидина [38].
Вместе с тем следует отметить, что на уровне ядер шва 5НТ1А-рецепторы являются соматодендритными ауторецепторами, угнетающими выделение серотонина из пресинаптических окончаний в коре, гиппокампе и некоторых других структурах центральной нервной системы.
В то же время в гиппокампе и фронтальных отделах коры они локализованы постсинаптически и активируют данную нейромедиаторную систему [42]. Имеются данные, что в посмертной ткани мозга у пациентов с депрессией, погибших в результате суицидной попытки, отмечается увеличение плотности 5НТ1А-ауторецепторов, свидетельствующее об уменьшении эффективности серотонинергической передачи в лимбической системе [42], тогда как у больных шизофренией отмечается снижение плотности постсинаптических 5НТ2А-рецепторов в различных зонах коры [9, 24, 37], что может отражать компенсаторную реакцию в ответ на повышение функциональной активности серотонинергических процессов. Наличие у азенапина, так же как и у некоторых других атипичных нейролептиков (клозапин, арипипразол), свойств парциального агониста 5НТ1А-рецепторов допускает принципиальную возможность действия препарата в качестве стабилизатора данной нейромедиаторной системы, поскольку при снижении ее функциональной активности он может выступать в качества агониста, а при гиперфункции – антагониста, что, возможно, может быть весьма существенным для реализации как антипсихотического, так и антидепрессивного потенциала азенапина.
Как уже отмечалось, азенапин in vivo блокирует угнетающее влияние на нейрональную активность в locus coeruleus агониста пресинаптических a2-аутоадренорецепторов клонидина, что свидетельствует о возможности повышения эффективности адренергической передачи в вышележащих лимбических структурах мозга, получающих проекции из данной зоны [10]. Более детальное изучение этого вопроса, во-первых, показало, что азенапин повышает нейрональную активность в locus coeruleus [20], что идентично влиянию таких структурно близких к азенапину антидепрессантов, как миансерин и миртазапин; во-вторых, установлено, что азенапин может существенно уменьшать угнетающее влияние клонидина на высвобождение норадреналина и дофамина в зоне медиальной префронтальной коры и, наконец, что усиление высвобождения моноаминов в медиальной префронтальной коре in vivo реализуется за счет сочетанной блокады 5НТ2А- и a2-адренорецепторов [21].
Необходимо отметить, что усиление высвобождения ацетилхолина и дофамина в структурах коры и гиппокампе, вызываемое азенапином, блокируется достаточно селективным антагонистом 5НТ1А-рецепторов WAY100635 [29], а усиление глутаматергической нейротрансмиссии в префронтальной коре устраняется избирательным антагонистом D1-рецепторов SCH23390 [31]. Эти данные подтверждены также в работе Snigdha и соавт. [51], в которой показано, что нарушение когнитивных функций, вызванное субхроническим введением фенциклидина, устраняется азенапином, при этом данный эффект препарата блокируется только SCH23390, но не WAY100635, что подтверждает тот факт, что препарат в условиях in vivo может действовать как агонист D1-рецепторов, и ставит, соответственно, вопрос о вкладе этого типа рецепторов в реализацию активирующего глутаматергическую передачу эффекта азенапина.
Не вызывает сомнения, что гиперфункция дофаминовой системы, играющая существенное значение в развитии продуктивной симптоматики при шизофрении, весьма эффективно блокируется нейролептиками, обладающими высоким антагонизмом к D2-рецепторам, при этом терапевтическая активность антипсихотических средств не коррелирует с их аффинностью к постсинаптическим
D1-рецепторам [5]. Вместе с тем допускается, что одним из факторов развития негативной симптоматики и когнитивных нарушений при шизофрении является гипофункция постсинаптических D1-рецепторов на уровне мезокортикальных проекций дофаминергической системы [4, 22]. Предполагается, что стимуляция D1-рецепторов префронтальной коры, сопровождающаяся повышением эффективности глутаматергической нейропередачи, может повышать функциональную активность тормозных ГАМКергических интернейронов и, соответственно, усиливать их ингибирующую и синхронизирующую активность, нарушенную при блокаде NMDA-рецепторов [26, 28].
В итоге можно согласиться с заключением об уникальности рецепторного спектра азенапина в ряду существующих атипичных нейролептиков, которая состоит, по нашему мнению, в первую очередь в том, что он обладает наиболее высокой антагонистической активностью к большинству изученных в функциональном плане серотониновых рецепторов (5НТ2А, 5НТС, 5НТ6, 5НТ7), включая наличие парциального агонизма к 5НТ1А-рецепторам. Как нам представляется, именно этот кластер мембранных рецепторов может определять более широкий спектр психотропной активности данного атипичного нейролептика, а по ряду показателей – и более высокий индекс
безопасности, что требует дальнейшей оценки «клинической ниши» азенапина в реальной клинической практике.
Сведения об авторе
Б.В.Андреев – д-р мед. наук, проф., зав. каф. фармакологии медицинского факультета СПбГУ, клинический фармаколог
ГПБ №1 им. П.П.Кащенко, Санкт-Петербург
Ключевые слова: азенапин, рецепторы, обзор литературы.
Atypical antipsychotics of new generation: turn to the multireceptors occupation
B.V.Andreev
SPb. State University; SPb State Psychiatric Hospital №1 named after P.P.Kaschenko
Summary. Asenapine has unique high affinity polyreceptors profile. Asenapine can be not inferior to existing atypical antipsychotic regarding reduction of positive and manic symptoms based on its receptors affinity. Asenapine has the highest affinity among atypical antipsychotic to the key serotonin receptors (5НТ1А, 5НТ2С, 5НТ6 and 5НТ7). That could potentially lead to the better reduction of negative symptoms, anxiety, depression, cognitive deficiency with favorable metabolic profile. New clinical studies are required.
Key words: asenapine, receptors, revue.
Появление на отечественном фармацевтическом рынке нового атипичного нейролептика тетрациклической структуры азенапина, который представляет собой транс-5-хлоро-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c] пирролидин и отличается по химической структуре от трициклических (клозапин, оланзапин, кветиапин) и бициклических (рисперидон, палиперидон, зипразидон, арипипразол, сертиндол, илоперидон) антипсихотиков [46] (рис. 1), представляется весьма удачной ситуацией для более детального рассмотрения вопроса полирецепторности. Это обусловлено как минимум двумя составляющими. Во-первых, уже на этапе ранних доклинических исследований были получены весьма убедительные данные о том, что азенапин может стать препаратом, обладающим не только высокой антипсихотической активностью, но и весьма низким экстрапирамидным потенциалом [11], что нашло свое подтверждение в контролируемых клинических исследованиях. Крайне важно отметить при этом, что повышение индекса безопасности препарата касается не только снижения риска развития экстрапирамидных побочных реакций, но и клинически значимой гиперпролактинемии, а также таких проблемных составляющих длительной антипсихотической терапии, как увеличение массы тела, нарушения липидного спектра и углеводного обмена [32, 36, 45]. Во-вторых, особенности химического строения азенапина, как представляется, могут определять особенности его рецепторного профиля, имеющего вполне определенные различия с существующими на сегодняшний день атипичными антипсихотиками.
Экспериментальные исследования свидетельствуют, что азенапин обладает высокой эффективностью как на моделях «амфетаминового психоза», так и при нарушениях поведения, вызванных субхроническим введением антагониста NMDA-рецепторов фенциклидина [15, 34, 51]. Нейрохимическими коррелятами спектра психотропной активности азенапина, которые позволяют позиционировать его как нейролептик с высокой эффективностью в отношении продуктивной и негативной симптоматики, проявлений когнитивного дефицита и аффективных нарушений, являются данные, полученные как в условиях in vitro, так и in vivo [19, 20, 21, 31]. Установлено, что азенапин вызывает усиление дофаминергической и глутаматергической нейротрансмиссии в мезокортикальных отделах головного мозга, тем самым корригируя проявления дисфункции этих ключевых для патогенеза шизофрении нейромедиаторных систем. Доказана также способность препарата усиливать высвобождение ацетилхолина в корковых и лимбических структурах, что может иметь существенное значение для уменьшения проявлений когнитивного дефицита. Возможность азенапина повышать эффективность моноаминергической передачи в медиальной префронтальной коре и гиппокампе может вносить существенный вклад в его способность минимизировать интенсивность аффективных нарушений.
Рецепторный спектр азенапина был изучен в одной из первых работ, выполненной De Boer и соавт. в 1990 г. [13]. Полученные данные в последующем были подтверждены в других более детальных исследованиях с радиолигандным связыванием, выполненных как на рецепторах, выделенных из головного мозга человека [48], так и клонированных рецепторах человека [50].
Согласно данным M.Shahid и соавт. [50] в условиях in vitro азенапин имеет высокое сродство к большинству типов серотониновых, дофаминовых, a-адренорецепторов, а также к Н1- и Н2-гистаминовым рецепторам (рис. 2), и действует исключительно как антагонист. Наиболее высокое сродство в сравнении с такими нейролептиками, как клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, арипипразол и галоперидол, препарат проявил в отношении большинства серотониновых рецепторов, о чем свидетельствуют крайне низкие значения константы ингибирования (Ki): от 0,034 nM для 5НТ2С-рецепторов, 0,07 nM для 5НТ2А-рецепторов, 0,11 nM, 0,18 и 0,25 nM для 5НТ7-, 5НТ2В- и 5НТ6-рецепторов соответственно, до 1,4–4,0 nM для других типов рецепторов серотонина (5НТ5А, 5НТ1А и 5НТ1В). Высокое сродство азенапин продемонстрировал также в отношении дофаминовых (D3>D2, D4, D1) рецепторов, а также a-адренорецепторов (a2В>a1A, a2A, a2C).
В отличие от клозапина и оланзапина азенапин практически лишен М-холиноблокирующей активности, что клинически значимо снижает риск развития нежелательных центральных и периферических холинолитических побочных эффектов.
Так же как и для всех атипичных нейролептиков, для азенапина характерна высокая избирательность блокирующего влияния в отношении 5НТ2А-рецепторов (примерно в 20 раз выше) в сравнении с аффинностью к D2-рецепторам [16, 50]. В этом контексте можно констатировать, что препарат имеет основные свойства существующих антипсихотических препаратов данной группы, обозначаемых часто как «серотониновые/дофаминовые блокаторы». Функциональная значимость подобной фармакодинамической составляющей достаточно хорошо изучена [2, 38] и может быть на данный момент резюмирована следующим образом:
- Наличие мощной D2-блокирующей активности свидетельствует о способности азенапина эффективно подавлять продуктивную симптоматику, а также устранять проявления мании в рамках биполярного аффективного расстройства.
- Высокая аффинность к 5НТ2А-рецепторам может способствовать реализации влияния препарата как на продуктивную, так и негативную симптоматику, оказывать положительное влияние на когнитивные функции, а также клинически значимо снижать риск возникновения экстрапирамидных нарушений.
Функциональная значимость антагонизма к 5НТ2С-рецепторам
Как уже отмечалось, азенапин обладает среди других атипичных антипсихотиков самым высоким сродством к 5НТ2С-рецепторам. Эксперименты, проведенные в условиях in vivo, также показали, что препарат является мощным антагонистом серотониновых рецепторов 2С-типа и его применение приводит к заметному торможению поведенческих реакций, обусловленных активацией этих рецепторов [44, 52]. Интересно, что несмотря на столь выраженную блокирующую способность азенапина его субхроническое введение не приводит к изменению связывающей способности 5НТ2С-рецепторов. Эта особенность может быть отнесена к уникальной, поскольку субхроническое применение оланзапина, обладающего высоким сродством к этому типу рецепторов, достоверно снижает связывание 5НТ2С-рецепторов с меченым тритием месулергином в гиппокампе и некоторых структурах стриатума [55, 56]. Следует отметить также, что снижение плотности 5НТ2С-рецепторов наблюдается и при длительном применении клозапина, обладающего весьма мощным антагонизмом к 2С-серотониновым рецепторам, но не отмечается при применении галоперидола, имеющего крайне низкое сродство к данному типу рецепторов [33]. Такие различия в воздействии на 5НТ2С-рецепторы могут быть обусловлены внутренними особенностями лиганд-рецепторного взаимодействия, и в частности тем обстоятельством, что оланзапин обладает свойствами инверсного, т.е. обратного агониста этого подтипа рецепторов [47] и, соответственно, при оптимальной концентрации в зоне рецепторного связывания вызывает максимальный рецепторный эффект не со знаком плюс, а со знаком минус.
Более того, имеются данные о том, что клозапин может действовать так же как инверсный агонист в условиях in vivo [38]. Весьма вероятно, что эти особенности рецепторного взаимодействия ответственны за увеличение массы тела на фоне применения оланзапина и клозапина. Предполагается, что именно отсутствие способности азенапина вызывать адаптационную перестройку 5НТ2С-рецепторов является одним из факторов, определяющих его высокую безопасность в отношении ряда метаболических нарушений [32, 45]. Исследования на животных подтверждают возможную вовлеченность в механизм развития этих нежелательных эффектов 5НТ2С-рецепторов. Так, например, мыши с неактивным геном 5НТ2С-рецептора исходно имеют большую массу тела по сравнению с контрольной группой [57].
Несмотря на то что роль 5НТ2С-рецепторов в формировании психических нарушений, а также развитии побочных эффектов нейролептической терапии требует дальнейшего изучения, можно отметить следующие моменты. Так, например, показано, что стимуляция 5НТ2С-рецепторов угнетает высвобождение дофамина во фронтальной коре и в прилежащем ядре, тогда как их блокада оказывает обратный эффект [14], что может позитивно влиять на когнитивные функции, негативную симптоматику и проявления депрессии. В этой связи следует отметить, что одним из компонентов механизма действия антидепрессанта агомелатина является блокада серотониновых рецепторов 2С-типа, вызывающая усиление высвобождения норадреналина и дофамина во фронтальных отделах коры [59].
Известно также, что преходящее временное усиление тревоги на начальных этапах терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина является следствием непрямой гиперактивации постсинаптических серотониновых рецепторов 2-го типа [1], что подтверждается способностью антагонистов 5НТ2С-рецепторов предупреждать развитие этих проявлений [8, 23]. Предполагается, что селективные антагонисты 5НТ2С-рецепторов могут рассматриваться как препараты с потенциальным анксиолитическим и антидепрессивным эффектами [40].
Наконец, не исключается также, что высокая антисеротониновая активность применительно к постсинаптическим 5НТ2С-рецепторам может вносить определенный вклад в снижение риска возникновения проявлений экстрапирамидной симптоматики [17].
Функциональная значимость антагонизма к 5НТ6-рецепторам
Рецепторы серотонина 5НТ6 локализованы преимущественно в гиппокампе и могут играть важную роль в процессах регуляции когнитивных функций [12]. Помимо азенапина, достаточно мощными антагонистами данного типа рецепторов серотонина являются клозапин, оланзапин, а также сертиндол [5]. Действие антагонистов этих рецепторов связано с высвобождением глутамата и ацетилхолина в префронтальной коре и гиппокампе [30], что может улучшать когнитивные функции мозга и оказывать прямое мнемотропное действие. Показано, что селективные антагонисты 5НТ6-рецепторов Ro 04-6790 и Lu AE58054 весьма эффективно уменьшают нарушение теста распознавания новых объектов у животных, который считается аналогом декларативной памяти у людей, вызываемое однократным и субхроническим введением антагонистов NMDA-рецепторов MK-801 и фенциклидином соответственно [6, 43]. Способность азенапина значительно улучшать когнитивные и исполнительские функции, нарушенные субхроническим введением крысам и обезьянам фенциклидина, недавно была показана в нескольких работах [15, 51].
Определенную роль 5НТ6-рецепторы играют в регуляции пищевого поведения. Так, Heal и соавт. показали, что антагонисты 5НТ6-рецепторов снижают аппетит и массу тела, что позволяет рассматривать их в качестве возможно новой группы анорексигенных препаратов [27]. Возможно, эти данные являются дополнительным аргументом, объясняющим высокую безопасность азенапина в отношении метаболических нарушений, характерных для ряда атипичных нейролептиков.
Функциональная значимость антагонизма к 5НТ7-рецепторам
Интерес психофармакологии к серотониновым рецепторам 7-го подтипа проявился относительно недавно. Так, например, антидефицитарное и антидепрессивное действие малых доз амисульприда и сульпирида до недавнего времени связывали исключительно с блокадой пресинаптических D2,3-дофаминовых рецепторов и, соответственно, с усилением нейротрансмиссии не только в мезокортикальных, но и в мезолимбических проекциях дофаминергической системы, что, безусловно, повышает риск усиления продуктивной симптоматики. Однако последние данные свидетельствуют о том, что амисульприд является мощным антагонистом 5НТ7-рецепторов [3], результатом блокады которых может являться усиление выброса норадреналина и дофамина в мезокортикальной системе [38]. В этой связи можно полагать, что высокая блокирующая активность азенапина в отношении серотониновых рецепторов 7-го подтипа может также вносить определенный вклад в его способность весьма эффективно компенсировать когнитивные и аффективные нарушения [25, 58], включая потенциальную антидепрессивную активность [41]. Следует отметить, что в экспериментах на животных азенапин, подобно имипрамину, оказывает отчетливый антидепрессивный эффект, не активируя в отличие от кокаина и амфетамина позитивно подкрепляющие системы мозга [35].
Функциональная значимость взаимодействия с 5НТ1А- и другими рецепторами
Как уже отмечалось, в экспериментах in vitro была продемонстрирована высокая антагонистическая активность азенапина в отношении 5НТ1А-рецепторов [50]. Вместе с тем в условиях in vivo получены доказательства того, что азенапин, обладая высокой антагонистической активностью к 5HT2A-, D2- и a2-адренорецепторам, проявляет свойства частичного (парциального) агониста 5НТ1А-рецепторов в дорсальных ядрах шва и в гиппокампе [10]. При этом необходимо отметить, что азенапин в этих условиях сочетает 5НТ2А-блокирующую активность с агонистическим воздействием на 5НТ1А-рецепторы, что может иметь важное значение в повышении терапевтической эффективности данного препарата, а также атипичных нейролептиков, обладающих подобными свойствами [38].
Кроме того, следует учитывать, что собственно 5НТ1А-рецепторы, расположенные в неокортексе на глутаматергических пирамидных нейронах, участвуют в оптимизации различных когнитивных функций [18] и являются важной фармакологической мишенью, определяющей эффективность клозапина в отношении негативной симптоматики [39]. Показано, что парциальный агонист 5НТ1А-рецепторов тандоспирон улучшает некоторые когнитивные домены у пациентов с шизофренией, что, по-видимому, связано со способностью 5НТ1А-агонистов повышать уровень дофамина в префронтальной коре [53]. Установлено, что 5НТ1А-антагонисты предотвращают способность арипипразола, также обладающего парциальным агонизмом к этому типу рецепторов серотонина, компенсировать нейрокогнитивный дефицит, вызванный введением фенциклидина, тогда как тандоспирон и другой парциальный агонист данного типа серотониновых рецепторов – F15599 потенцируют способность рисперидона компенсировать поведенческие нарушения, вызванные применением фенциклидина [38].
Вместе с тем следует отметить, что на уровне ядер шва 5НТ1А-рецепторы являются соматодендритными ауторецепторами, угнетающими выделение серотонина из пресинаптических окончаний в коре, гиппокампе и некоторых других структурах центральной нервной системы.
В то же время в гиппокампе и фронтальных отделах коры они локализованы постсинаптически и активируют данную нейромедиаторную систему [42]. Имеются данные, что в посмертной ткани мозга у пациентов с депрессией, погибших в результате суицидной попытки, отмечается увеличение плотности 5НТ1А-ауторецепторов, свидетельствующее об уменьшении эффективности серотонинергической передачи в лимбической системе [42], тогда как у больных шизофренией отмечается снижение плотности постсинаптических 5НТ2А-рецепторов в различных зонах коры [9, 24, 37], что может отражать компенсаторную реакцию в ответ на повышение функциональной активности серотонинергических процессов. Наличие у азенапина, так же как и у некоторых других атипичных нейролептиков (клозапин, арипипразол), свойств парциального агониста 5НТ1А-рецепторов допускает принципиальную возможность действия препарата в качестве стабилизатора данной нейромедиаторной системы, поскольку при снижении ее функциональной активности он может выступать в качества агониста, а при гиперфункции – антагониста, что, возможно, может быть весьма существенным для реализации как антипсихотического, так и антидепрессивного потенциала азенапина.
Как уже отмечалось, азенапин in vivo блокирует угнетающее влияние на нейрональную активность в locus coeruleus агониста пресинаптических a2-аутоадренорецепторов клонидина, что свидетельствует о возможности повышения эффективности адренергической передачи в вышележащих лимбических структурах мозга, получающих проекции из данной зоны [10]. Более детальное изучение этого вопроса, во-первых, показало, что азенапин повышает нейрональную активность в locus coeruleus [20], что идентично влиянию таких структурно близких к азенапину антидепрессантов, как миансерин и миртазапин; во-вторых, установлено, что азенапин может существенно уменьшать угнетающее влияние клонидина на высвобождение норадреналина и дофамина в зоне медиальной префронтальной коры и, наконец, что усиление высвобождения моноаминов в медиальной префронтальной коре in vivo реализуется за счет сочетанной блокады 5НТ2А- и a2-адренорецепторов [21].
Необходимо отметить, что усиление высвобождения ацетилхолина и дофамина в структурах коры и гиппокампе, вызываемое азенапином, блокируется достаточно селективным антагонистом 5НТ1А-рецепторов WAY100635 [29], а усиление глутаматергической нейротрансмиссии в префронтальной коре устраняется избирательным антагонистом D1-рецепторов SCH23390 [31]. Эти данные подтверждены также в работе Snigdha и соавт. [51], в которой показано, что нарушение когнитивных функций, вызванное субхроническим введением фенциклидина, устраняется азенапином, при этом данный эффект препарата блокируется только SCH23390, но не WAY100635, что подтверждает тот факт, что препарат в условиях in vivo может действовать как агонист D1-рецепторов, и ставит, соответственно, вопрос о вкладе этого типа рецепторов в реализацию активирующего глутаматергическую передачу эффекта азенапина.
Не вызывает сомнения, что гиперфункция дофаминовой системы, играющая существенное значение в развитии продуктивной симптоматики при шизофрении, весьма эффективно блокируется нейролептиками, обладающими высоким антагонизмом к D2-рецепторам, при этом терапевтическая активность антипсихотических средств не коррелирует с их аффинностью к постсинаптическим
D1-рецепторам [5]. Вместе с тем допускается, что одним из факторов развития негативной симптоматики и когнитивных нарушений при шизофрении является гипофункция постсинаптических D1-рецепторов на уровне мезокортикальных проекций дофаминергической системы [4, 22]. Предполагается, что стимуляция D1-рецепторов префронтальной коры, сопровождающаяся повышением эффективности глутаматергической нейропередачи, может повышать функциональную активность тормозных ГАМКергических интернейронов и, соответственно, усиливать их ингибирующую и синхронизирующую активность, нарушенную при блокаде NMDA-рецепторов [26, 28].
В итоге можно согласиться с заключением об уникальности рецепторного спектра азенапина в ряду существующих атипичных нейролептиков, которая состоит, по нашему мнению, в первую очередь в том, что он обладает наиболее высокой антагонистической активностью к большинству изученных в функциональном плане серотониновых рецепторов (5НТ2А, 5НТС, 5НТ6, 5НТ7), включая наличие парциального агонизма к 5НТ1А-рецепторам. Как нам представляется, именно этот кластер мембранных рецепторов может определять более широкий спектр психотропной активности данного атипичного нейролептика, а по ряду показателей – и более высокий индекс
безопасности, что требует дальнейшей оценки «клинической ниши» азенапина в реальной клинической практике.
Сведения об авторе
Б.В.Андреев – д-р мед. наук, проф., зав. каф. фармакологии медицинского факультета СПбГУ, клинический фармаколог
ГПБ №1 им. П.П.Кащенко, Санкт-Петербург
Список исп. литературыСкрыть список1. Андреев Б.В. Фармакологические свойства и особенности действия современных антидепрессантов (обзор). Обозрение психиатрии и мед. психологии. 2000; 1: 23–7.
2. Андреев Б.В. Атипичные антипсихотические средства нового поколения: итоги и перспективы. Обозрение психиатрии и мед. психологии. 2005; 2: 4–8.
3. Abbas AI, Hedlund PB, Huang XP et al. Amisulpride is a potent 5HT7-antagonist: relevance for antidepressant actions in vivo. Psychopharmacol 2009; 205 (1): 119–28.
4. Abi-Dargham A, Moore H. Prefrontal DA transmission at D1-receptors and the pathology of schizophrenia. Neuroscientist 2003; 9: 404–16.
5. Arnt J, Skarsfeld T. Do novel antipsychotics have similar pharmacological characteristics? A reviev of the evidence. Neuropsychopharmacol 1998; 18: 63–101.
6. Arnt J, Bang-Andersen B, Grayson B et al. Lu AE58054, a 5HT6-antagonist, reverses cognitive impairment induced by subchronic phencyclidine in a novel object recognition test in rats. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 1021–33.
7. Benes FM, Berretta S. GABAergic interneurons: implications for understanding schizophrenia and bipolar disorder. Neuropsychopharmacol 2001; 25 (1): 1–27.
8. Burghardt NS, Bush DE, McEwen BS, Le Doux JE. Acute selective serotonin reuptake inhibitors increase conditioned fear expression: blockade with a 5HT2C-receptor antagonist. Biol Psychiat 2007; 62 (10): 1111–8.
9. Burnet PW, Eastwood SL, Harrison PJ. [3H]WAY-100635 for 5HT1A-receptor autoradiography in human brain: a comparison with [3H]8-OH-DPAT and demonstration of increased binding in the frontal cortex in schizophrenia. Neurochem Int 1997; 30 (6): 565–74.
10. Chanbari R, El Mansari M, Shahid M, Blier P. Electrophisiological characterization of the effects of asenapine at 5HT1A-, 5HT2A-, a2-adrenergic and D2-receptors in the rat brain. Europ Neuropsychopharmacol 2009; 19 (3): 177–87.
11. Costall B, Domeney AM, Kelly ME et al. Actions of ORG 5222 as a novel psychotropic agent. Pharmacol, Biochem and Behav 1990; 35 (3): 607–15.
12. Da Silva Costa V, Duchatelle P, Boulouard M, Dauphin F. Selective 5HT6-receptor blockade improves spatial recognition memory and reverses age-related deficits in spatial recognition memory in the mouse. Neuropsychopharmacol 2009; 34 (2): 488–500.
13. De Boer T, Tonnaer JA, De Vos CJ, Van Delft AM. Neurochemical studies with the potential antipsychotic compound trans-5-Chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolidine maleate. Arzneimittelforschung 1990; 40 (5): 550–4.
14. De Deurwaerdere P, Navailles S, Berg KA et al. Constitutive activity of the serotonin 2C-receptor inhibits in vivo dopamine release in the rat striatum and nucleus accumbens. Neuroscience 2004; 24: 3235–41.
15. Elsworth JD, Groman SM, Jentsch JD et al. Asenapine effects on cognitive and monoamine dysfunction elicited by subchronic phencyclidine administration. Neuropharmacol 2012; 62 (3): 1442–52.
16. Food and Drug Administration. FDA labelling information. FDA website 2009. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/022117s000lbl.pdf
17. Fox SH, Chuang R, Brotchie JM. Parkinson\'s disease-opportunities for novel therapeutics to reduce the problems of levodopa therapy. Prog Brain Res 2008; 172: 479–94.
18. Francis PT, Pangalos MN, Pearson RC et al. 5-hydroxytryptamine1A but not 5-hydroxytryptamine2-receptors are enriched on neocortical pyramidal neurons destroyed by intrastriatal volkensin. J Pharmacol and Experim Therapeut 1992; 261 (3): 1273–81.
19. Franberg O, Wiker C, Marcus MM et al. Asenapine, a novel psychopharmacologic agent: preclinical evidence for clinical effects in schizophrenia. Psychopharmacol 2008; 196: 417–29.
20. Franberg O, Marcus MM, Ivanov V et al. Asenapine elevates cortical dopamine, noradrenalin and serotonin release. Evidence for activation of cortical and subcortical dopamine systems by different mechanisms. Psychopharmacol 2009; 204 (2): 251–64.
21. Franberg O, Marcus MM, Svensson TN. Involvement of 5HT2A-receptor and a2-adrenoreceptor blockade in the asenapine-induced elevation of prefrontal cortical monoamine outflow. Synapse 2012; 66 (7): 650–60.
22. Goldman-Rakic PS, Castner SA, Svensson TH et al. Targeting the dopamine D1-receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction. Psychopharmacol 2004; 174: 3–16.
23. Greenwood BN, Strong PV, Brooks L, Fleshner M. Anxiety-like behaviors produced by acute fluoxetine administration in male Fischer 344 rats are prevented by prior exercise. Psychopharmacol Berl 2008; 199 (2): 209–22.
24. Gurevich EV, Joyce JN. Alterations in the cortical serotonergic system in schizophrenia: a postmortem study. Biol Psychiat 1997; 42 (7): 529–45.
25. Guscott M, Bristow LJ, Hadingham K et al. Genetic knockout and pharmacological blockade studies of the 5HT7-receptor suggest therapeutic potential in depression. Neuropharmacol 2005; 48 (4): 492–502.
26. Hajós M. Targeting information-processing deficit in schizophrenia: a novel approach to psychotherapeutic drug discovery. Trends Pharmacol Sci 2006; 27: 391–8.
27. Heal DJ, Smith SL, Fisas A et al. Selective 5HT6-receptor ligands: progress in the development of a novel pharmacological approach to the treatment of obesity and related metabolic disorders. Pharmacol and Therapeut 2008; 117 (2): 207–31.
28. Homayoun H, Moghaddam B. NMDA-receptor hypofunction produces opposite effects on prefrontal cortex interneurons and pyramidal neurons. J Neurosci 2007; 27: 11 496–500.
29. Huang M, Li Z, Dai J et al. Asenapine increases dopamine, norepinephrine, and acetylcholine efflux in the rat medial prefrontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacol 2008; 33: 2934–45.
30. Johnson CN, Ahmed M, Miller ND. 5HT6-receptor antagonists: prospects for the treatment of cognitive disorders including dementia. Current Opin Drug Discov Development 2008; 11 (5): 642–54.
31. Jardemark K, Marcus MM, Shahid M, Svensson TH. Effects of asenapine on prefrontal N-methyl-D-aspartate receptor-mediated transmission: Involvement of dopamine D1-receptors. Synapse 2010; 64: 870–4.
32. Kane JM, Mackle M, Snow-Adami L et al. A randomized placebo-controlled trial of asenapine for the prevention of relapse of schizophrenia after long-term treatment. J Clin Psychiat 2011; 72 (3): 349–55.
33. Kuoppamaki M, Seppala T, Syvalahti E, Hietala J. Chronic clozapine treatment decreases 5-hydroxytryptamine 1C-receptor density in the rat choroid plexus: comparison with haloperidol. J Pharmacol Experim Therap 1993; 264 (3): 1262–7.
34. Marston HM, Young JW, Martin FD et al. Asenapine effects in animal models of psychosis and cognitive function. Psychopharmacol 2009; 206: 699–714.
35. Marston HM, Martin F, Papp M et al. Attenuation of chronic mild stress-induced «anhedonia» by asenapine is not associated with a «hedonic» profile in intracranial self-stimulation. J Psychopharmacol 2011; 25 (10): 1388–98.
36. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J et al. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Affect Dis 2010; 122 (l–2): 27–38.
37. Meltzer HY. Suicide and schizophrenia: clozapine and the Inter SePT Study. J Clin Psychiat 1999; 60 (Suppl. 12): 47–50.
38. Meltzer HY, Massey DW. The role of serotonin receptors in the action of atypical antipsychotic drugs. Current Option Pharmacol 2011; 11: 59–67.
39. Millan MJ. Improving the treatment of schizophrenia: focus on serotonin 5HT1A-receptors. J Pharmacol Experim Therap 2000; 295 (3): 853–61.
40. Millan MJ. Serotonin 5HT2C-receptors as a target for the treatment of depressive and anxious states: focus on novel therapeutic strategies. Thérapie 2005; 60: 441–60.
41. Mnie-Filali O, Faure C, Lambas-Senas L et al. Pharmacological blockade of 5HT7-receptors as a putative fast acting antidepressant activity. Neuropsychopharmacol 2011; 36: 1275–88.
42. Ninan PT, Muntasser P. Buspirone and geropirone. In: A.Schatzberg, C.Nemeroff (eds). Textbook of psychopharmacology. Arlington VA: American Psychiatric Press 2004; p. 391–404.
43. Pitsikas N, Zisopoulou S, Pappas I, Sakellaridis N. The selective 5HT6-receptor antagonist Ro 04-6790 attenuates psychotomimetic effects of the NMDA-receptor antagonist MK-801. Behav Brain Res 2010; 188: 304–9.
44. Prinssen EP, Koek W, Kleven MS. The effects of antipsychotics with 5HT2C-receptor affinity in behavioral assays selective for 5HT2C-receptor antagonist properties of compounds. Eur J Pharmacol 2000; 388: 57–67.
45. Potkin SG, Cohen M, Panagides J. Efficacy and tolerability of asenapine in acute schizophrenia: a placebo- and risperidone-controlled trial. J Clin Psychiat 2007; 68: 1492–500.
46. Psychotropics (the Lundbeck Institute website): www.luinst.org
47. Rauser L, Savage JE, Meltzer HY, Roth BL. Inverse actions of typical and atypical antipsychotic drugs at the human 5-hydroxytryptamine 2C-receptor. J Pharm Exp Ther 2001; 299: 83–9.
48. Richelson E, Souder T. Binding of antipsychotic drugs to human brain receptors focus on newer generation compounds. Life sciences 2000; 68 (1): 29–39.
49. Roth BL, Sheffler D, Potkin SJ. Atypical antiosychotic drug actions: unitary or multiple mechanisms for «atypicality». Clin Neurosci Research 2003; 3: 107–17.
50. Shahid M, Walker GB, Zorn SH, Wong EH. Asenapine: a novel psychopharmacologic agent with a unique human receptor signature. J Psychopharmacol 2009; 23: 65–73.
51. Snigdha S, Idris N, Grayson B et al. Asenapine improves phencyclidine-induced object recognition deficits in the rat: evidence for engagement of a dopamine D1-receptor mechanism. Psychopharmacol 2011; 214 (4): 843–53.
52. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W et al. Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs: in vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacol 1996; 124 (1–2): 57–3.
53. Sumiyoshi T, Matsui M, Yamashita I et al. Effect of adjunctive treatment with serotonin 1A-agonist tandospirone on memory functions in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2000; 20 (3): 386–8.
54. Sumiyoshi T, Matsui M, Yamashita I et al. The effect of tandospirone, a serotonin 1A-agonist, on memory function in schizophrenia. Biol Psychiat 2001; 49 (10): 861–8.
55. Tarazi FI, Zhang K, Baldessarini RJ. Long-term effects of olanzapine, risperidone, and quetiapine on serotonin 1A-, 2A- and 2C-receptors in rat forebrain regions. Psychopharmacol 2002; 161 (3): 263–70.
56. Tarazi FI, Morgan-Gates T, Wong EH et al. Asenapine induces differential regional effects on serotonin receptor subtypes. J Psychopharmacol 2010; 24 (3): 341–8.
57. Tecott LH, Sun LM, Akana SF et al. Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5HT2С-serotonin receptors. Nature 1995; 374 (6522): 542–6.
58. Thomas DR, Hagan JJ. 5HT7-receptors. Current Drug Targets CNS Neurol Dis 2004; 3 (1): 81–90.
59. Zupancic M, Guilleminault C. Agomelatine: a preliminary review of a new antidepressant. CNS Drugs 2006; 20 (12): 981–92.