Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2020

Аннотация
В статье проводится обзор литературы о роли тестостерона в регуляции аффективной сферы и его вовлеченности в механизмы формирования депрессии. Подробно рассматривается проблема гипогонадизма и его возможная роль как этиологического фактора в развитии депрессии и у мужчин, и у женщин. Отдельный раздел посвящен методам терапии, в том числе заместительной терапии тестостероном, депрессий, вызванных сниженным уровнем тестостерона. 
Ключевые слова: депрессия, тестостерон, гендерные особенности, гипогонадизм.
Для цитирования: Осадший Ю.Ю., Солдаткин В.А., Крючкова М.Н. и др. Тестостерон и его роль при депрессии. Обзор литературы. Психиатрия и психофармакотерапия. 2020; 22 (1): 28–35.

Testosterone and its role in depression. Literature review

Y.Y. Osadshiy1, V.A. Soldatkin1, M.N. Kryuchkova1, I.N. Barykina2, S.M. Bakanov3
1Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia;
2Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia;
3Volgograd State Psychiatry Hospital №2, Volgograd, Russia

Abstract
The article provides an literature review of the role of testosterone in the regulation of the emotions and its involvement in the mechanism of depression. The problems of hypogonadism and its possible role as an etiological factor in the development of depression in both men and women are available in detail. Then we discusses the methods of treating depression caused by a decrease in testosterone levels, including testosterone replacement therapy.
Key words: depression, testosterone, gender differences, hypogonadism, low “T”.
For citation: Osadshiy Y.Y., Soldatkin V.A., Kryuchkova M.N. et al. Testosterone and its role in depression. Literature review. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2020; 22 (1): 28-35.

Введение

Мужское здоровье и депрессия – понятия, которые чаще всего не ассоциируются друг с другом и скорее воспринимаются как исключение, в то время как мужское здоровье и тестостерон за последнее время стали практически синонимами. Однако появление все большего количества научных данных заставляет нас признать, что мужское здоровье, тестостерон и депрессия тесно связаны между собой [1].
Изучение депрессии в течение последних лет позволило обнаружить множество особенностей и различий течения заболевания в зависимости от разнообразных факторов [2]. Одним из факторов, который может повлиять на клинику, лечение и профилактику мужской депрессии, бесспорно, является состояние эндокринной системы мужчины и в частности уровень тестостерона [3], снижение которого сопровождается целым комплексом различных симптомов. Принимая во внимание разнообразность проявлений снижения уровня тестостерона, пациенты могут обращаться к различным специалистам – урологам, эндокринологам, кардиологам и психиатрам. 
Учитывая, что проявления депрессии относятся к неспецифическим симптомам дефицита тестостерона, внимания среди урологов и эндокринологов этим симптомам зачастую уделяется меньше, что приводит к акценту в терапии именно на коррекции сексуальной дисфункции и метаболических нарушений без определения природы расстройств настроения. В то же время снижение либидо и эректильная дисфункция являются возможными симптомами депрессии как самостоятельной нозологии. Но это необязательный симптом депрессии, и врачами-психиатрами он также не рассматривается детально, что приводит к смещению акцентов в терапии на коррекцию настроения без учета возможного дефицита тестостерона как этиологического фактора.
Целью настоящего обзора является попытка систематизировать научные данные о возможной роли тестостерона в проблеме депрессий, его влиянии на клиническую картину и возможные терапевтические алгоритмы.

Тестостерон и его снижение

Тот факт, что распространенность депрессии в 2 раза выше среди женщин [4–7], чем среди мужчин, привел к тому, что большинство научных исследований в этой сфере сфокусированы на вопросе – почему женщины находятся в группе высокого риска [8]. Однако эта ориентированность на объяснение высокой распространенности депрессии среди женщин привела к тому, что из поля зрения выпали мужчины, особенности их физиологических и психологических процессов, которые могут изменять клинику заболевания. При этом работы последних лет указывали на то, что мужчины имеют «альтернативные» симптомы депрессии, при поправке на которые разница в распространенности существенно снижается. Так, F. Zierrau и соавт., используя Готландскую шкалу мужской депрессии, обнаружили, что если дополнительно учитывать симптомы депрессии, характерные для мужчин, то предположительный диагноз можно выставить в 39%, в то время как при использовании стандартных опросников лишь 17% мужчин имели признаки депрессии [9].
Учитывая, что различия в распространенности депрессии в большинстве случаев не обнаруживаются до подросткового возраста, исследователи предполагают, что это может быть объяснено отличиями в работе эндокринной системы мужчины и женщины, придавая большое значение тестостерону [10, 11].
Тестостерон – это стероидный гормон, относящийся к группе андрогенов [12], один из основных мужских гормонов.
Андрогены для мужчин имеют большое значение для развития и поддержания сексуальной и репродуктивной функций. Они влияют на активность простаты, придатков яичек и полового члена. Андрогены участвуют в формировании вторичных половых признаков и мужского фенотипа. Они необходимы для развития мышечной массы, строения тела, минерализации костей, метаболизма жировой ткани, увеличения мышечной силы, роста волос [13].
Тестостерон является главным и основным циркулирующим андрогеном в сыворотке крови, более 95% которого секретируется клетками Лейдига в тестикулах, а 5% – клетками сетчатой зоны коры надпочечников, клетками предстательной железы и головного мозга. В общей сложности в сутки синтезируется примерно 5–10 мг тестостерона [14, 15].
Общий тестостерон крови делится на 3 вида: тестостерон свободный (1–4% от общего), тестостерон, соединенный с глобулином, связывающим половые гормоны – ГСПГ (60–70%), и тестостерон, связанный с альбумином (слабосвязанный тестостерон, 25–40%). Свободная и слабосвязанная формы – это биодоступный тестостерон, т. е. обладающий биологической активностью. Связанный тестостерон, в свою очередь, не является активным.
Уровень свободного тестостерона не зависит от изменений концентрации ГСПГ. Поэтому, если ГСПГ повышен (при гипертиреоидизме, циррозе, приеме пероральных контрацептивов и противоэпилептических средств, гиперэстрогенных состояниях, в том числе беременности) или снижен (при гипотиреоидизме, ожирении, избытке андрогенов, нефритическом синдроме), тест на свободный тестостерон будет более информативным, чем на общий.
Андрогеновые и эстрогеновые рецепторы присутствуют практически во всем организме человека. И поэтому не удивительно, что дефицит тестостерона у мужчин связан со многими симптомами и проявляется не только снижением либидо и эректильной дисфункцией, но и остеопорозом, снижением мышечной силы, утомляемостью, нарушением сна, раздражительностью и депрессией [12]. 
Само понятие «гипогонадизм» у мужчин (снижение уровня тестостерона) описано более 100 лет назад [16] и сначала рассматривалось как симптомокомплекс, возникающий в результате нарушения работы гипоталамуса и гипофиза, например опухолей или травм. В последнее время такие формы гипогонадизма (с однозначной этиологией) получили название «классических». Однако распространенность подобных форм незначительна. 
В то же время исследования последних лет выявили, что после 30–40 лет у мужчин уровень сывороточного тестостерона ежегодно снижается на 0,4–2% [17], приводя цифры распространенности дефицита тестостерона у мужчин старше 45 лет до 40% [18].
Объяснить снижение уровня тестостерона, происходящее с возрастом, возможно морфологическими изменениями в тестикулах. С возрастом обнаруживается почти двукратное снижение клеток Сертоли и Лейдига, также происходит повышение концентрации полового гормона, связывающего глобулин, что снижает соотношение свободного тестостерона даже больше, чем уровень общего тестостерона [19].
В дополнение к независимым возрастным факторам уровень тестостерона снижается при ряде возрастных состояний, включая увеличение массы тела, диабет, гипертензию, почечную и печеночную недостаточность, хроническую обструктивную болезнь легких. Повышение индекса массы тела (ИМТ) имеет даже более выраженный эффект на уровень тестостерона, чем возраст. Например, мужчины с ИМТ > 30 кг/м2 имеют показатели тестостерона в среднем на 30% ниже, чем мужчины с ИМТ < 25 кг/м2 [19].
Следует помнить, что основой диагностики являются лабораторные показатели тестостерона. И хотя существуют различные нормативные значения, большинство медицинских сообществ разных стран придерживаются единого мнения, а именно: средний показатель уровня общего тестостерона должен составлять более 12,1 нмоль/л, а свободного – 243 пмоль/л. К сожалению, методы оценки свободного тестостерона, используемые в широкой клинической практике, малодостоверны. Поэтому рекомендовано определение лабораторных показателей общего тестостерона, ГСПГ и альбумина с последующим расчетом свободного тестостерона по соответствующим формулам. В некоторых рекомендациях предлагается проведение исследования ГСПГ и альбумина только при показателях общего тестостерона менее 12,1 нмоль/л, в то время как ряд специалистов говорят о необходимости учитывать эти показатели даже при нормативных значениях тестостерона, особенно в группе пожилых пациентов [12, 20].
Однако сами симптомы снижения уровня тестостерона не являются специфическими, поэтому зачастую возникают трудности в первичной клинической диагностике. Урологами и эндокринологами предлагается следующая классификация симптомов гипогонадизма (см. таблицу) [20].


Следует обратить внимание, что симптомы, чаще проявляющиеся во время депрессии (снижение настроения, энергетического потенциала, утомляемость, нарушения сна, когнитивные нарушения, апатия и т. д.), относятся к неспецифическим симптомам дефицита тестостерона и не рассматриваются врачами-урологами как симптомы, требующие дополнительной консультации психиатра. А врачи-психиатры чаще всего не направляют на дополнительную диагностику к эндокринологу или урологу при наличии у пациента депрессии и снижении либидо. При этом современные антидепрессанты могут снижать уровень тестостерона и еще в большей степени нарушать сексуальную функцию [21, 22], а недостаточная коррекция нарушений настроения может мешать урологам в нормализации сексуальной функции. Все это приводит к снижению качества оказания медицинской помощи мужчинам как со стороны психиатров, так и со стороны урологов и эндокринологов.

Роль тестостерона в регуляции аффективной сферы

Широко известно, что гонадотропные гормоны и тестостерон, в частности, влияют на регуляцию эмоциональных реакций и настроения, и это может быть объяснением половых различий в эмоциональном статусе мужчин и женщин. V. Honk и соавт. показали положительные корреляции и у мужчин, и у женщин между уровнем тестостерона и восприимчивостью к изображениям лиц с выражением агрессии [23], а также отметили, что тестостерон является предиктором агрессивного и доминирующего поведения [24].
Имеющиеся исследования показывают значимую взаимосвязь депрессии и уровня тестостерона. Так, большинство данных свидетельствовало об увеличении риска развития депрессии у пациентов со сниженным уровнем тестостерона [25, 26]. Однако в них остается некоторая неопределенность. Например, ряд авторов указывают на взаимосвязь низкого уровня тестостерона только с отдельными подтипами депрессий. Так, пациенты с атипичной депрессией продемонстрировали более низкие показатели тестостерона по сравнению с пациентами, страдающими меланхолической депрессией [27]. Не существует и единого мнения относительно того, какие именно показатели тестостерона следует оценивать. Например, A. Ford и соавт. обнаружили, что низкий уровень общего тестостерона связан с более высоким риском развития депрессии, причем эти различия сохранялись после поправок на возраст и коморбидную патологию, а увеличение риска депрессии сохранялось в течение 9,4 года, однако уровень дигидротестостерона или количество свободного тестостерона такой взаимосвязи не показали [28]. В то время как другие авторы сообщают об изменениях при депрессии уровня как раз свободного тестостерона [29].
Влияние тестостерона на различные аспекты настроения достоверно подтверждено, но механизм действия до конца не изучен. Не исключено, что некоторые симптомы депрессии (например, снижение сексуальной и физической активности) могут приводить к снижению тестостерона [30], но в большей степени снижение тестостерона может быть связано с изменениями активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в результате депрессии [31]. Однако известно, что сами стероидные гормоны оказывают модулирующее влияние на нейротрансмиттеры и ассоциированные рецепторы, вовлеченные в патофизиологию депрессивного расстройства. Так, тестостерон оказывает влияние на дофамин, увеличивая его выброс в мезолимбической системе, полосатом теле и прилежащем ядре [31], также назначение тестостерона увеличивает плотность доступных для связывания серотониновых рецепторов [32]. При этом пациенты, принимающие антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) для терапии депрессии, имели в слюне выше уровень тестостерона, в сравнении с пациентами, не принимающими препараты данной группы [33]. Возможное влияние тестостерона на механизмы депрессии также продемонстрировано на пациентах-трансгендерах. Так, выявлено увеличение способности связывания серотониновых рецепторов у трансгендеров уже через 1 мес. после начала заместительной терапии тестостероном, в то время как антиандрогеновая терапия снижала этот показатель [32].
Тестостерон также обладает анксиолитическим воздействием через систему g-аминомаслянной кислоты (ГАМК), назначение антагонистов ГАМК-А блокирует анксиолитический эффект тестостерона, указывая на его схожее с бензодиазепинами влияние на эту систему. Кроме этого, антидепрессивный и противотревожный эффект тестостерона и его активного метаболита эстрадиола объясняется их действиями в области зубчатой извилины и изменением экспрессии генов и синаптической пластичности в гиппокампальной области, которая демонстрирует одно из ключевых значений при тревоге, депрессии и стрессиндуцированных расстройствах [34]. Следует обратить внимание, что основная локализация нейростероидогенеза с нейроанатомической перспективы расположена в области коры, амигдалы и гиппокампа [4], также фМРТ-исследования указывают на то, что именно гиппокамп и амигдала являются ключевыми областями активности тестостерона во время эмоциональной и социальной стимуляции [35]. И именно эти зоны в последнее время считаются наиболее важными в механизмах эмоционального регулирования, возникновении тревоги, депрессии и реакции на стресс.
M. Shores и соавт. проанализировали данные 278 мужчин старше 45 лет без случаев диагностированной депрессии. Наблюдение в течение 2 лет показало, что у мужчин с уровнем тестостерона ниже 280 нг/дл количество эпизодов депрессии было выше по сравнению с теми, у кого уровень тестостерона превышал эти значения. Риск развития депрессии зависел от уровня тестостерона, и чем ниже были показатели тестостерона, тем выше был риск развития депрессии. Так, при показателях тестостерона менее 150 нг/дл риск депрессии составлял 30%. Эти данные сохранялись при поправке на рак предстательной железы, другие медицинские состояния, национальность и уровень сексуальной дисфункции [36, 37].
В 2016 г. A. Ford и соавт. опубликовали большое проспективное исследование, целью которого также было исследование связи уровня тестостерона и депрессий. Исследование включало пациентов только с впервые выявленным депрессивным эпизодом. По результатам 9-летних наблюдений риск развития депрессии у мужчин со сниженным уровнем тестостерона в начале исследования был почти в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальными показателями. Эти показатели также не изменились при поправке на образ жизни, возраст и медицинскую коморбидность [28].
В другом исследовании у мужчин, получавших андрогендепривационную терапию при раке простаты, показана взаимосвязь уровня тестостерона и расстройств настроения. Такие пациенты имели выше риск развития не только депрессивных, но и тревожных расстройств по сравнению с пациентами, которым не проводилась терапия, направленная на снижение уровня андрогенов [38]. Эти данные подтвердили и в более поздних эпидемиологических исследованиях, которые продемонстрировали увеличение риска развития депрессивных симптомов, диагноза «депрессия» и получения терапии антидепрессантами у пациентов, получающих андрогендепривационную терапию [39, 40].
Крупный многонациональный проект (n = 3369, мужчины в возрасте от 40 до 79 лет), цель которого – определение и оценка симптомов, нарушений функций и биохимических изменений, ассоциированных со старением (The European Male Aging Study), также продемонстрировал, что депрессия, нарушение сексуальных функций, снижение повседневной активности и слабость были существенно взаимосвязаны с уровнем тестостерона. Снижение уровня общего тестостерона ниже 160 пмоль/л было ассоциировано со сниженным настроением и слабостью. В то время как снижение уровня свободного тестостерона больше ассоциировалось с нарушением сексуальной функции и повседневной активностью [41].
Несмотря на то что 17% мужчин старше 40 лет в этом исследовании имели биохимические показатели уровня тестостерона ниже референсных значений, только 2,1% имели 3 симптома сексуальной дисфункции и соответствовали критериям гипогонадизма. Большинство же пациентов с пограничным значением или сниженным уровнем тестостерона не демонстрировали какой-либо симптоматики. При этом некоторые авторы вводят отдельный термин «функциональный гипогонадизм» для обозначения синдрома андрогенного дефицита и снижения уровня тестостерона при отсутствии врожденных или структурных нарушений в гипоталамо-гипофизарной оси [42]. 
Таким образом, тестостерон может служить естественной защитой мужчин от депрессивных расстройств, однако при его снижении эта защита теряется, что может приводить к увеличению риска развития депрессии, которая может потребовать заместительной терапии тестостероном. 

Роль тестостерона в проблеме женских депрессий

И хотя исследования влияния тестостерона на психическое здоровье женщин ограничены, существуют доказательства, поддерживающие теорию о его возможной роли.
В экспериментах на животных инъекции дегидротестостерона самкам крыс снижали уровень тревоги и улучшали выполнение некоторых экспериментальных заданий [43, 44], также положительно влияя на паттерны депрессивного поведения, показывая схожий эффект с флуоксетином [45]. 
Однако не все исследования на животных показывают подобное гендерное положительное влияние тестостерона. N. Carrier и M. Kabbaj (2012 г.) в своем исследовании использовали социальную изоляцию крыс как модель для формирования тревоги и депрессии. Назначение тестостерона и имипрамина имело схожий антидепрессивный и противотревожный эффект у самцов, но не обнаруживало подобного у самок. Также авторы делают вывод о том, что тестостерон усиливал эффект имипрамина на пролиферацию клеток в гиппокампе у самцов, но не у самок [46].
Возможные изменения уровня тестостерона при депрессии у женщин продемонстрированы рядом исследований. E. Giltay и соавт. обнаружили, что у женщин с большим депрессивным расстройством, тревожными расстройствами, включая генерализованное тревожное расстройство, социофобию и агорафобию, отмечалось снижение уровня тестостерона в слюне по сравнению с психически здоровыми женщинами [33].
Несмотря на то что клинические исследования терапии тестостероном у женщин ограничены, существует ряд исследований, показывающих его антидепрессивный и анксиолитический эффект в этой когорте пациентов [34].
Так, назначение низких доз тестостерона у женщин с фармакорезистентной депрессией значительно снижало степень выраженности симптомов по сравнению с терапией плацебо [47]. J. Shifren и соавт. обнаружили, что увеличение числа случаев депрессии у пациенток после оофорэктомии можно снизить назначением тестостерона [48], а однократное назначение тестостерона у женщин снижает тревогу и стартл-рефлекс [49]. У женщин с возрастным снижением андрогенов назначение тестостерона значительно улучшало настроение и качество жизни по сравнению с плацебо [50].
И хотя заместительная терапия эстрогеном может оказать существенное положительное влияние на симптомы тревоги и депрессии у женщин в период менопаузы [51, 52], существуют и обратные данные, свидетельствующие об увеличении риска депрессии при проведении подобной терапии [53], что делает необходимым изучение других возможных механизмов. 
В постменопаузе у женщин яичники продолжают продуцировать тестостерон, но в значительно меньшем количестве, а терапия эстрогенами снижает количество циркулирующего свободного тестостерона [54]. В одном из официальных заявлений Североамериканского общества по менопаузе (The North American Menopause Society) говорится, что женщины в период постменопаузы со снижением сексуального влечения, связанным с дистрессом, могут рассматриваться как кандидаты на заместительную терапию препаратами тестостерона. Однако данный вид терапии является лишь дополнительным к заместительной терапии эстрогеном. Перед началом терапии рекомендуется исключить другие возможные причины, не связанные с уровнем тестостерона (физические факторы, лекарственные средства и т. д.). При этом лабораторная диагностика проводится перед началом терапии и во время нее, для того чтобы исключить повышенные показатели тестостерона, но не для диагностики дефицита тестостерона. Заместительная терапия тестостероном противопоказана женщинам с раком груди или матки, кардиоваскулярной патологией и болезнями печени. Назначения тестостерона для женщин рекомендуются в минимальной дозе и на минимальный период, соответствующий целям терапии [54].
Однако терапия тестостероном у женщин не ограничивается периодом постменопаузы, и в ряде работ он используется как аугментирующий агент при терапии фармакорезистентных депрессий. Так, в открытом исследовании, проведенном K. Miller и соавт. (2009 г.), трансдермальное назначение низких доз тестостерона (300 мкг в день) женщинам с фармакорезистентной депрессией позволило существенно улучшить показатели в соответствии со шкалой MADRS уже ко 2-й недели терапии. Достигли ответа на терапию 2/3 пациенток (редукция более 50% от первоначальных показателей) и 1/3 – ремиссии (оценка по MADRS < 10). И хотя результаты исследования кажутся достаточно обнадеживающими, следует обратить внимание на небольшую выборку и отсутствие плацебо-контроля [47]. В то же время исследование тестостерона как аугментирующего агента при терапии фармакорезистентной депрессии у мужчин не показало существенного результата [55], что объясняется большей чувствительностью женщин к андрогенам [56].
Однако не все исследования так однозначны в оценке положительного влияния тестостерона в терапии женских депрессий. Некоторые из них указывают на возможное негативное влияние терапии тестостероном, вплоть до возможного увеличения риска депрессивных эпизодов [57]. 
А исследования взаимосвязи уровня тестостерона и биполярного аффективного расстройства (БАР) показали, что чем выше показатели тестостерона были у женщин, тем выше риск диагноза «БАР» у них обнаруживался. В то время как у мужчин риск диагноза связан с пониженным уровнем тестостерона. Проспективные исследования этой когорты показали, что высокие показатели тестостерона увеличивали риск суицида среди женщин с диагнозом «БАР», но не среди мужчин [26].
Таким образом, тестостерон может оказывать значительное влияние и на психическое здоровье женщин. Однако необходимы дальнейшие исследования для понимания роли тестостерона в диагностике, патофизиологии и терапии депрессий у женщин.

Особенности терапии депрессии на фоне сниженного уровня тестостерона

Следует отметить, что практически все психиатрические препараты оказывают влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему на многих уровнях. Дофамин, серотонин, ГАМК чаще других подвергаются воздействию психотропных средств, и именно они вовлечены в регуляцию сексуальной сферы. Лекарственные средства, применяемые в психиатрии, могут изменять уровень половых гормонов, а также метаболизм различных протеинов, участвующих в связывании этих гормонов. Через влияние на симпатическую и парасимпатическую нервную систему они могут влиять на сексуальное влечение, эрекцию, эякуляцию и оргазм [58]. Это представляет собой одну из проблем терапии депрессий у мужчин со сниженным уровнем тестостерона, у которых нарушение этих функций может выступать как симптом сниженного уровня тестостерона, депрессии или побочных действий лекарственных средств, что будет требовать различных терапевтических алгоритмов. 
Исследования показывают, что нарушения сексуальной функции у пациентов, принимающих СИОЗС, встречаются до 50% случаев [59], но гендерная распространенность этого побочного эффекта неодинакова. Так, S. Kennedy и соавт. показали, что до 50% мужчин испытывали нарушения либидо во время приема СИОЗС, в то время как среди женщин этот побочный эффект отмечался у 32%. Авторы также отмечают, что если в группе мужчин не было связи конкретного антидепрессанта с частотой этого побочного эффекта, то у женщин нарушение сексуальных функций чаще отмечалось в группе сертралина и пароксетина [60]. Эти данные лишний раз подчеркивают необходимость учета пола не только в вопросах диагностики депрессивных расстройств, но и в вопросах их терапии и возможных побочных эффектов.
Нарушение сексуальной функции в результате приема СИОЗС всегда расценивалось как обратимый побочный эффект, однако в последнее время появляются исследования, свидетельствующие о возможном существовании отдаленных нарушений сексуальной функции после приема этой группы препаратов [61], что может быть значимым фактором в терапии пациентов со сниженным уровнем тестостерона. Принимая во внимание, что сексуальные нарушения являются специфическими симптомами дефицита тестостерона и одной из основных жалоб, с которой обращаются мужчины за помощью, необходимо учитывать, насколько терапия антидепрессантами у пациентов с депрессией на фоне сниженного уровня тестостерона может ухудшать или улучшать этот симптомокомплекс и стероидогенез в целом. 
И хотя существует достаточное количество работ, указывающих на снижение уровня тестостерона у пациентов с депрессивными и тревожными расстройствами [62, 63], нет четкого понимания влияния самих антидепрессантов на стероидогенез и уровень тестостерона. 
Данная проблема освещалась в исследованиях in vitro и в значительно меньшей степени in vivo. Так, в работе, исследующей 5 антидепрессантов из группы СИОЗС (циталопрам, сертралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин), все 5 препаратов влияли на стероидогенез снижением продукции тестостерона. Среди исследуемых препаратов влияние было неравномерным и наименьшую активность в отношении влияния на синтез стероидов показали сертралин и флувоксамин [64]. Эти результаты подтверждены и C. Hansen и соавт., которые показали, что все 6 исследуемых ими СИОЗС снижали количество андрогенов от 30 до 80% в зависимости от антидепрессанта, что компенсаторно увеличивало количество эстрогенов, заставляя сделать вывод авторов о необходимости более взвешенного использования препаратов этой группы в терапии депрессий у мужчин. В отличие от исследования 
N. Jacobsen и соавт. (2015 г.), C. Hansen и соавт. (2017 г.) обнаружили, что флувоксамин и флуоксетин, наоборот, имеют наибольшее влияние на стероидогенез, снижая его в больше степени, чем сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам [65]. 
В исследованиях на крысах обнаружено, что после 60 дней терапии флуоксетином отмечалось статистически значимое снижение массы половых органов по сравнению с крысами, получавшими плацебо, также обнаружено снижение подвижности сперматозоидов и снижение концентрации фолликулостимулирующего гормона и тестостерона [66]. В другом исследовании у крыс, получавших флуоксетин, обнаружено увеличение эстрогензависимой массы органов, что авторы объяснили повышением эстрогена в результате назначения СИОЗС [67].
В исследованиях на людях также обнаружено влияние приема антидепрессантов на уровень тестостерона. Так, 5-недельный курс пароксетина в дозе от 10 до 30 мг у 35 здоровых мужчин в возрасте от 18 до 65 лет приводил к значительным изменениям во фрагментации ДНК сперматозоида и снижению уровня тестостерона и эстрогена. Существенным недостатком этого исследования являлось отсутствие плацебо-контроля [68]. 
Однако существуют и противоположные результаты. Так, в одном из исследований страдающие депрессией пациенты, получавшие СИОЗС-терапию, имели концентрацию тестостерона в слюне выше, чем пациенты, не получавшие терапию антидепрессантами. Примечательно, что эти результаты были характерны как для мужчин, так и для женщин [33]. Возможное повышение уровня тестостерона авторы связывают с увеличением социальной активности и стресслимитирующим действием серотонина, позволяя антидепрессантам разбить порочный круг: снижение тестостерона – снижение стрессоустойчивости – еще большее снижение тестостерона. Сами же побочные эффекты СИОЗС, влияющие на сексуальную сферу, можно объяснить не их влиянием на уровень тестостерона, а в большей степени тем, что связывание серотонина с серотониновыми рецепторами головного мозга (5-HT2) напрямую снижает либидо [69], а также тем, что повышение серотонина на периферии ингибирует уровень оксида азота [60].
Авторы одного из последних обзоров о влиянии антидепрессантов из группы СИОЗС на фертильность у мужчин делают вывод, что возможные негативные последствия нелеченой депрессии значительно выше, чем возможные риски побочных эффектов антидепрессантов, но необходимо учитывать влияние этой группы препаратов на мужское здоровье. Требуется большее количество рандомизированных клинических исследований (РКИ) для получения более точных данных о возможном влиянии антидепрессантов в целом на показатели мужского здоровья и в частности у пациентов со сниженным уровнем тестостерона [70].
Таким образом, нет однозначного понимания влияния антидепрессантов при терапии депрессий у пациентов со сниженным уровнем тестостерона, их возможного влияния на уровень тестостерона и симптомы депрессии. Но учитывая тот факт, что лежащие в основе депрессии у мужчин со сниженным уровнем тестостерона патофизиологические механизмы могут в значительной степени отличаться от таковых у пациентов с депрессией на фоне нормальных показателей тестостерона, а именно дефицит тестостерона может быть основным патогенетическим звеном, требующим фармакологического воздействия, встает вопрос об эффективности заместительной терапии тестостероном в отношении симптомов депрессии у этой группы больных и возможном включении тестостерона в алгоритм депрессий при подобных состояниях. 

Возможное место тестостерона в терапии мужской депрессии

В последнее время появилось достаточно большое количество работ, свидетельствующих о положительном влиянии заместительной терапии тестостероном на симптомы депрессии, тревоги и снижение энергетического потенциала [37, 71].
Недавний метаанализ (n = 944) показал статистически значимое влияние терапии тестостероном на настроение у лиц моложе 60 лет, в то время как у лиц старше 60 лет статистической значимости обнаружить не удалось. Также эффективность терапии тестостероном выше у пациентов с гипогонадизмом, эугонодальные пациенты не обнаружили статистически значимых изменений в симптомах депрессии. Следует отметить, что в большей степени тестостерон был эффективен у пациентов при субпороговых и легких формах депрессивных проявлений, чем у страдающих большим депрессивным эпизодом. Также на величину эффекта влияла длительность терапии тестостероном, обнаруживая более значимый результат в исследованиях от 8 до 24 нед. На основании полученных данных авторы делают вывод о возможности использовать у пациентов до 60 лет со сниженным уровнем тестостерона с легкой формой депрессии заместительную монотерапию тестостероном, в то время как наличие большого депрессивного эпизода требует назначения антидепрессантов и тестостерона как аугментирующего агента [25].
Авторы другого исследования рассматривают тестостерон как аугментирующего агента при большом депрессивном эпизоде на фоне сниженного уровня тестостерона [72]. При этом, описывая результаты исследования, для обозначения эффекта тестостерона на симптомы депрессии они используют термин «драматический», показывая снижение средней оценки по шкале Гамильтона с 19,2 до 7,2 балла ко 2-й неделе и до 4,0 балла – к концу 8-й недели терапии [72]. Однозначность подобных изменений вызывает некоторые сомнения, особенно с учетом того, что в исследование включены лишь 5 человек.
В 2017 г. J. Elliott и соавт. опубликован наиболее обширный метаанализ заместительной терапии тестостероном у пациентов с гипогонадизмом (87 РКИ и 51 нерандомизированное исследование), который ставил целью максимальный анализ различных симптомов, сопровождающих снижение уровня тестостерона. Следует отметить, что в самом начале работы авторы делают акцент на низком качестве исследований, которые были включены в метаанализ. Большинство из них имели неясный или высокий уровень предвзятости с коротким периодом наблюдения [73]. Из всех включенных в метаанализ исследований 12 РКИ (11 плацебо-контролируемых и 1 с активным контролем) затрагивали симптомы депрессии. Анализ этих работ продемонстрировал, что использование тестостерона эффективнее плацебо в отношении симптомов депрессии. Но при исключении пациентов с выраженной коморбидностью статистическая значимость этих различий исчезала. Подводя итог всего метаанализа, авторы делают вывод, что, несмотря на эффективность класса в целом, в отношении качества жизни, депрессии, эректильной дисфункции и либидо значимых улучшений обнаружено не было [73]. 
И хотя идеи эффективности тестостерона как антидепрессанта у больных с большим депрессивным расстройством на фоне нормальных показателей тестостерона не получили широкого подтверждения, многие авторы высказывают мнение, что в отношении депрессий тестостерон эффективен лишь в определенных популяциях: у мужчин с дефицитом тестостерона, в случаях фармакорезистентных депрессий, у мужчин с ранним началом депрессии и ВИЧ-инфицированных мужчин [74].
Следует отметить, что одна из проблем, которая сопровождает исследования терапии депрессий тестостероном у пациентов со сниженным уровнем тестостерона и не всегда позволяет однозначно оценивать полученные результаты, – это существенные недочеты и недостатки дизайна большинства исследований. Так, во многих исследованиях используются самоопросники или медицинские записи, не соответствующие диагнозу депрессивного эпизода по критериям Международной классификации болезней [75]. В исследованиях часто отсутствует плацебо-контроль, определяется высокий уровень предвзятости, а также исследуется короткий период наблюдения, отсутствует follow-up, включается небольшое число участников. Результаты РКИ и обзоров часто противоречат друг другу и не дают однозначного ответа на поставленные вопросы.
Учитывая, что тема сниженного уровня тестостерона чаще исследуется врачами-урологами и эндокринологами, а не психиатрами, это приводит к сдвигу акцентов при разработке дизайна исследования. При оценке симптомов депрессии чаще используются недостаточно эффективные методы, различные самоопросники и нестандартизированные тесты, а диагноз ставится без использования общепринятых критериев в психиатрии, что также затрудняет понимание истинной проблемы депрессивных расстройств у пациентов со сниженным уровнем тестостерона.

Выводы

Проведенный анализ литературы показывает, что, несмотря на доказанную вовлеченность тестостерона в процесс регуляции эмоций и взаимосвязь его снижения с появлением депрессии у мужчин, в настоящее время отсутствуют четкие диагностические критерии депрессии на фоне сниженного уровня тестостерона, нет единых алгоритмов диагностики и понимания объема фармакологической помощи.
Таким образом, проблема депрессий на фоне сниженного уровня тестостерона требует более пристального внимания врачей-психиатров и дальнейшей разработки алгоритмов диагностики и лечения, основанных на нейрофизиологических, психологических, эндокринологических и клинических особенностях депрессий у данной группы пациентов.

Работа выполнена в рамках государственного задания Минздрава России по теме «Клинико-психопатологическая оценка урологического варианта синдрома хронической тазовой боли у мужчин».

Сведения об авторах
Осадший Юрий Юрьевич – мл. науч. сотр. ФГБОУ ВО РостГМУ. E-mail: osadshiy@mail.ru
Солдаткин Виктор Александрович – д-р мед. наук, доц., зав. каф. психиатрии и наркологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО РостГМУ. E-mail: sva-rostov@mail.ru 
Крючкова Марина Николаевна – канд. мед. наук, ассистент каф. психиатрии и наркологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО РостГМУ. E-mail: marina.gemchugina@yandex.ru
Барыкина Ирина Николаевна – канд. мед. наук, доц. каф. терапии и эндокринологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ. E-mail: irinbarykin@yandex.ru
Баканов Станислав Михайлович – врач-психиатр, зав. 2-м отд-нием ГБУЗ ВОКПБ № 2. E-mail: lbakanovl@gmail.com