Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2020

Резюме. Дементирующие нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь телец Леви, часто сопровождаются снижением или отсутствием критики к своему состоянию. Пациенты не понимают, что они больны и нуждаются в лечении, а если и понимают, то забывают принимать лекарства или не принимают их вовсе. У многих пожилых пациентов также возникают побочные эффекты при приеме стандартных доз лекарств из-за замедления метаболизма печени и почечной элиминации лекарств, изменения чувствительности рецепторов органов-мишеней. Это вынуждает искать лекарственную форму, облегчающую более гибкий, чем у таблеток и капсул, индивидуальный подбор дозы и возможность медленного и плавного наращивания дозы, а также скрытое введение препарата (например, путем добавления в пищу или напитки). Кроме того, нарушение акта глотания у пожилых людей (пресбифагия) и неврологических пациентов (дисфагия) может затруднить или сделать опасным прием таблеток или капсул. Прием таблеток или капсул может сопровождаться осложнениями при желудочно-пищеводном рефлюксе, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и рефлюкс-эзофагите, так как заброс недостаточно растворившейся таблетки или капсулы в пищевод может привести к изъязвлению или даже прободению пищевода. Во всех этих случаях жидкая форма мемантина в каплях представляется более удобной и безопасной, по сравнению с традиционными лекарственными формами. В данной статье мы не только представляем читателю основные сферы применения мемантина в клинической практике, но и описываем преимущества его новой лекарственной формы — раствора мемантина в каплях для перорального применения. Для России это новый препарат, который может с успехом использоваться для лечения различных категорий пациентов.
Ключевые слова: мемантин, деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, дисфагия, пресбифагия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефлюкс-эзофагит, комплаентность.
Для цитирования: Р. А. Беккер, Ю. В. Быков. Мемантин в жидкой форме при нейродегенеративных заболеваниях: факти перспективы. Психиатрия и психофармакотерапия им. П. Б. Ганнушкина. 2020; 02, стр. 30–37.

A presentation of memantine oral drops for the treatment of neurodegenerative diseases: facts and perspectives

R.A.Bekker1, Yu.V.Bykov2

1 Ben-Gurion University at Negev, Israel, Beer-Sheba, PO 8410501.
2 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017.

Abstract: Dementing neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, Lewy body disease, are often accompanied by a decrease or a total lack of criticism of their condition. Patients do not understand that they are sick and need treatment, and if they do, they forget to take the drugs or do not take them at all. Many elderly patients also experience side effects when taking standard doses of drugs, due to a slowdown in liver metabolism and renal elimination of drugs, and changes in the sensitivity of target organ receptors. This forces doctors and caregivers to look for a dosage form that facilitates the hidden administration of the drug (for example, by adding to food or drinks), more flexible than with tablets and capsules, an individual dose selection, and the possibility of a slow and smooth increase in dose. In addition, a violation of the act of swallowing in the elderly (presbyphagia) and neurological patients (dysphagia) can make it difficult or dangerous to take pills or capsules. Taking tablets or capsules can be accompanied by complications of gastroesophageal reflux, gastroesophageal reflux disease, and reflux esophagitis, as throwing an insufficiently dissolved tablet or capsule into the esophagus can lead to ulceration or even perforation of the esophagus. In all these cases, the liquid form of memantine in drops seems to be more convenient and safe, compared to traditional dosage forms. In this article, we present to the reader not only the main areas of application of memantine in clinical practice, but also describe the advantages of its new dosage form — a solution of memantine in drops for oral use. This is a new drug for Russia, that can be successfully used to treat various categories of patients.
Keywords: memantine, dementia, Alzheimer disease, Parkinson disease, Lewy body disease, dysphagia, presbyphagia, gastroesophageal reflux disease, reflux esophagitis, compliance.
For citation: R.A.Bekker, Yu.V.Bykov. A presentation of memantine oral drops for the treatment of neurodegenerative diseases: facts and perspectives. Psychiatry and psychopharmacotherapy, 2020, 2, p. 30–37.

Преимущества жидкой лекарственной формы мемантина

У пациентов с дементирующими нейродегенеративными заболеваниями, особенно на поздних стадиях, критика к своему состоянию, осознание своего заболевания и необходимости лечения чаще всего отсутствуют. В силу этого многие пациенты с такими заболеваниями, даже после обращения к психиатру или к неврологу по настоянию родственников, отказываются от лечения, в частности от приема предписанных врачом лекарственных препаратов [SM Stahl, 2013; 2017]. Даже при желании лечиться пациенты могут часто пропускать прием предписанных им лекарств, или забывать принимать их вовремя, или принимать не в той дозе, в которой эти лекарства были предписаны им врачом, и т. д.
Все эти факторы вынуждают лечащего врача рекомендовать, с одной стороны, постоянный контроль приема лекарств со стороны родственников или опекуна пожилого пациента, а с другой — искать удобную форму лекарственных препаратов. Она должна позволять, во-первых, более гибко, чем таблетки, дозировать препарат с учетом возрастного снижения скорости метаболизма, элиминации из организма и повышения чувствительности пожилых людей к фармакотерапии, а во-вторых — скрыто вводить пациенту лекарство (добавление в пищу) в случае отказа того от лечения [SM Stahl, 2013; 2017].
Существует еще одна категория пациентов с дементирующими нейродегенеративными заболеваниями, для которой прием раствора мемантина (в каплях) может оказаться более удобным, чем таблеток или капсул. Это пациенты с выраженным нарушением глотания, которое развивается чаще на поздних стадиях заболевания. Для них прием таблеток или капсул лекарственных препаратов не только затруднен, но и опасен [JS Schindler, JH Kelly, 2002, S Allepaerts et al, 2014], поскольку может приводить к таким осложнениям, как аспирационная пневмония, острый ларингоспазм или бронхоспазм на фоне аспирации. Кроме того, ухудшение способности глотать часто приводит к недоеданию, обезвоживанию, социальной изоляции, депрессии, фагофобии (страх перед самим актом глотания пищи, воды или лекарства) и др. [S Allepaerts et al, 2014].
У пациентов с дементирующими нейродегенеративными заболеваниями функция глотания нарушается особенно часто. Например, у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) распространенность дисфагии различной степени тяжести варьирует от 28 до 32 % [A Muñoz et al, 2006; LV Allen, 2017], а у пациентов с болезнью Паркинсона (БП) — до 50 % [R Dziewas et al, 2017].
Нарушение глотания относится к числу распространенных симптомов при самых разных формах деменции. Так, еще в 1994 г. было показано, что до 45 % стационарных пациентов, госпитализированных с диагнозом «деменция» того или иного генеза, имеют определенную степень дисфагии [J Horner et al, 1994]. Осложняющим фактором при этом служит чрезмерная дневная сонливость пожилых пациентов с деменцией. Они много времени проводят в положении лежа, что усугубляет риск аспирации при глотании [BL Bramwell, 2009].
Актуальность проблемы дисфагии у пожилых людей, ее распространенность и потенциальную опасность нельзя недооценивать. Трудность при глотании таблетированных или капсулированных форм препаратов следует расценивать как проявления дисфагии у лиц пожилого возраста, даже если при этом не нарушен прием пищи и/или жидкостей [DM Ney et al, 2009]. Дисфагия, связанная с неврологическими заболеваниями, или пресбифагия, вызванная физиологическим возрастным старением, часто приводит к отказу от приема таблетированных и капсулированных форм лекарств [J Kelly et al, 2010; Y Noguchi, S Saito, 2011; S Lima et al, 2016].
Применение жидких (в виде капель или оральных спреев) лекарственных форм может быть также показано пожилым пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и рефлюкс-эзофагитом — заболеваниями, которые часто развиваются с возрастом из-за недостаточности нижнего пищеводного сфинктера [RC Orlando, 2000; FA Granderath et al, 2006]. При этом заброс в пищевод не полностью растворившейся таблетки или капсулы лекарства вместе с желудочным содержимым и ее адгезия к стенке пищевода могут привести к локальной ишемии и некрозу (изъязвлению) слизистой оболочки пищевода, а иногда и к частичному или полному прободению пищевода. Этот эффект обусловлен механическим раздражением пищевода и мало зависит от химического состава лекарства [RC Orlando, 2000; FA Granderath et al, 2006].
Во всех перечисленных случаях преимущество получают жидкие пероральные формы (капли, растворы, сиропы, оральные спреи). Они разработаны для многих групп лекарственных препаратов — антипсихотиков (АП), антидепрессантов (АД), анксиолитиков (АЛ), нормотимиков (НТ), психостимуляторов (ПС), противоэпилептических препаратов (ПЭП) и гипнотиков. В последние годы широкое применение находит и раствор мемантина — антидементного препарата [SM Stahl, 2013; 2017].
На мировом фармацевтическом рынке представлены различные таблетированные и капсулированные лекарственные формы мемантина. Он выпускается как в виде таблеток по 5, 10 и 20 мг, так и в виде капсул с пролонгированным высвобождением по 7, 14, 21 и 28 мг (что эквивалентно 5, 10, 15 и 20 мг таблетированного мемантина соответственно) [GL Plosker, 2015; SM Stahl, 2017]. Кроме того, существуют и комбинированные таблетки с донепезилом в фиксированном соотношении [R Boinpally et al, 2015]. Такое разнообразие пероральных препаратов мемантина предусматривалось для улучшения комплаентности терапии у пожилых людей с нарушением функции глотания. Гораздо легче проглотить одну таблетку мемантина в дозе 20 мг, чем две по 10 мг, или одну таблетку комбинированного препарата, чем две разные (донепезил и мемантин) [GL Plosker, 2015; R Boinpally et al, 2015; SM Stahl, 2017].
Однако полностью решить проблему может только такой препарат, который не требует от пациента усилий для его приема. Именно поэтому были разработаны такие лекарственные формы, как трансдермальный пластырь с мемантином и быстро рассасывающиеся в полости рта сублингвальные таблетки [H Sunada, Y Bi, 2002; S Del Río-Sancho et al, 2017].
Опыт применения мемантина в виде быстро рассасывающихся сублингвальных таблеток показал, что такая форма удобнее и безопаснее, чем пероральные таблетки или капсулы, при сопоставимой терапевтической эффективности, особенно у дементных пациентов с нарушениями глотания [H Sunada, Y Bi, 2002]. Следствием такого вывода стала разработка сухого сиропа мемантина гидрохлорида для приготовления микстуры ex tempore. Исследования показали, что применение этой лекарственной формы мемантина повышает удобство лечения и приверженность пациентов к терапии. Это, в свою очередь, снижает психологическую нагрузку на членов семьи пациента или его опекунов (для домашних больных) или на медперсонал (для госпитализированных больных) [Y Maekawa et al, 2019].
Выпускаемый в США мемантин в виде сиропа или раствора (капель) для перорального применения зарегистрирован под торговым названием Namenda. В 1 мл раствора содержится 2 мг или 10 мг мемантина гидрохлорида. Кроме того, в состав раствора входит подсластитель (сорбитол), пропиленгликоль, глицерин, натуральный мятный ароматизатор, регуляторы кислотности (цитрат натрия и лимонная кислота), консерванты (метилпарабен, пропилпарабен) и дистиллированная вода [Namenda (memantine) package insert, 2016; LV Allen, 2017; B Kuns, D Varghese, 2020]. Эта новая лекарственная форма мемантина теперь доступна и в России. Капли для приема внутрь содержат мемантин в концентрации 10 мг/мл.
Свойства мемантина как лекарственного препарата хорошо известны на основании нескольких предыдущих обзоров [Р. А. Беккер, Ю. В. Быков, 2016; 2017 (a)]. Поэтому стоит лишь кратко упомянуть его основные фармакологические свойства и сферы клинического применения.

Мемантин: исторические сведения

Впервые мемантин был синтезирован в 1968 г. в исследовательских лабораториях компании Eli Lilly как производное антипаркинсонического и противовирусного препарата амантадина (который, в свою очередь, был синтезирован как производное ремантадина, известного средства профилактики и лечения гриппа типа А) [SA Lipton, 2004]. Способность мемантина несколько снижать уровень глюкозы в плазме крови экспериментальных животных и повышать чувствительность периферических тканей к инсулину послужила основанием предположить о его возможной эффективности при сахарном диабете (СД) 2-го типа. Однако предварительные клинические испытания на человеке показали, что он в этом качестве неэффективен. Препарат был сочтен терапевтически бесперспективным и «положен на полку» [SA Lipton, 2006].
В 1972 году права на мемантин были проданы Eli Lilly другой компании — Merz Pharma. Эта фирма, после проведения дополнительных исследований на животных, подала заявку на федеральный патент ФРГ, в котором молекула мемантина регистрировалась в качестве потенциального средства для лечения различных неврологических заболеваний [SA Lipton, 2006]. После проведения клинических испытаний I, II и III фаз мемантин получил в 1989 г. регистрацию в Германии в качестве средства для лечения БА умеренной и тяжелой степени под торговым наименованием Axura [G Serra et al, 2014].
Механизм прокогнитивного действия мемантина при дементных состояниях долгое время оставался невыясненным. Сначала ученые полагали, что действие мемантина, подобно его прародителю — амантадину, обусловлено влиянием на дофаминергические системы или модуляцией (улучшением) холинергической нейропередачи, подобно ингибиторам ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ). Понадобилось почти 15 лет интенсивных исследований механизма действия мемантина для доказательства отсутствия такой связи. Выяснилось, что мемантин служит бесконкурентным антагонистом (точнее, негативным аллостерическим модулятором) N-метил-D-аспартатного (NMDA) типа глутаматергических рецепторов [O Bello et al, 2013].
В США первые клинические испытания мемантина начались в Бостонском детском госпитале в 1990 г., независимо от разработок Merz в Германии. В 1995 г. Бостонский детский госпиталь лицензировал права на дальнейшую разработку мемантина в США компании Neurobiological Technologies (NTI). В 1998 г. фирма NTI решила, что дальнейшая разработка мемантина чрезмерно обременительна для нее с финансовой точки зрения, и настояла на изменении условий лицензии. В соответствии с новыми условиями разработка мемантина для рынка США была отдана фирме Merz, которая уже вывела мемантин на рынок Германии [J Folch et al, 2018]. В свою очередь, Merz в 2000 г. заключила партнерские соглашения с Forest Laboratories по совместной разработке мемантина для рынка США под торговым названием Namenda, с Suntory — для японского рынка и с Lundbeck — для европейского и прочих рынков под торговым названием Ebixa (в России Абикса) [J Folch et al, 2018].
В 2002 г. после проведения двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаний (РКИ) Европейское агентство по оценке медицинских изделий (EMEA) одобрило клиническое применение мемантина для лечения БА легкой, умеренной и тяжелой степени. Годом позже, в 2003 г., мемантин был одобрен для клинического применения Управлением по контролю за лекарственными средствами и продуктами США (US Food and Drug Administration — FDA) [LS Schneider et al, 2011; XR Namenda, 2014]. Рекомендовалось использовать мемантин при БА как в монотерапии, так и в комбинации с ИАХЭ [S Tu et al, 2014]. Кроме того, исследованиями в 1990-х годах была показана эффективность и безопасность применения мемантина для коррекции послеродовых когнитивных нарушений (КН) у кормящих женщин, в том числе при тяжелой послеродовой гипоталамо-гипофизарной деменции (так называемой «деменции Симмондса», или «пролактин-зависимой деменции») [J Folch et al, 2018].

Фармакодинамика мемантина

Мемантин связывается с магниевым сайтом NMDA-подтипа глутаматергических рецепторов и имитирует физиологическое действие ионов магния. Таким образом, он служит бесконкурентным антагонистом этого подтипа рецепторов (точнее, их негативным аллостерическим модулятором). При этом мемантин предотвращает чрезмерную активацию NMDA подтипа глутаматергических рецепторов и возникновение NMDA-опосредованной глутаматергической эксайтотоксичности, но в то же время не препятствует осуществлению нормальной физиологической работы NMDA-рецепторов (в отличие от таких NMDA-антагонистов, лигандов дизоцилпинового сайта NMDA-рецептора, как кетамин, фенциклидин, декстрометорфан) [B Kuns, D Varghese, 2020].
Весьма важный аспект фармакодинамики мемантина заключается в том, что он связывается только с открытой (активированной) конфигурацией NMDA-рецептора, поскольку магниевый сайт этого рецептора располагается на стенке его ионного канала и становится доступным для связывания лиганда только при его открытии (т. е. при активации рецептора). Важно также то, что мемантин имеет низкую константу связывания с NMDA-рецептором (быстро связывается с ним, но так же быстро и диссоциирует) и умеренный аффинитет к этому рецептору. Эти свойства мемантина позволяют поддерживать физиологически нормальный уровень активности NMDA-рецепторов, синаптическую пластичность и долговременную потенциацию, необходимые для сохранности когнитивной функции, памяти и обучаемости. Одновременно при этом предотвращается чрезмерное возбуждение NMDA-рецепторов, которое приводит к развитию NMDA-опосредованной эксайтотоксичности, оксидативному стрессу и апоптотической гибели нейронов (один из основных патогенетических механизмов развития КН при БА и целом ряде других психических и неврологических заболеваний) [JW Pellegrini, SA Lipton, 1993; CK Vorwerk et al, 1996; HS Chen, SA Lipton, 1997; J Folch et al, 2018].
Свойство мемантина связываться исключительно с открытой (активированной) конфигурацией NMDA-рецептора приводит к тому, что его NMDA-антагонизм сильнее всего проявляется в тех областях мозга, где происходит массивная патологическая гиперактивация NMDA-рецепторов, например, в областях, затронутых нейровоспалением вследствие отложения β-амилоида, или в областях ишемического либо геморрагического повреждения при инсульте [HS Chen et al, 1992; Р. А. Беккер, Ю. В. Быков, 2017 (b)].
Действие мемантина на NMDA-рецептор на поверхности нервной клетки также зависит от величины электрического потенциала ее плазматической мембраны. Это обеспечивает возможность преодоления созданной мемантином функциональной блокады NMDA-рецептора при деполяризации плазматической мембраны постсинаптической клетки и/или при воздействии высоких концентраций глутамата, выделяющегося при полной деполяризации пресинаптического нейрона. Таким образом, мемантин не препятствует передаче NMDA-опосредованного сигнала в тех случаях, когда он необходим — при высоком уровне сигнала, высоком уровне возбуждения пресинаптической клетки, потенциально несущем полезную информацию, но препятствующем передаче более слабых «шумовых» сигналов. В результате соотношение «сигнал/шум» в NMDA нейронных контурах улучшается 
[I Bresink et al, 1996; O Bello et al, 2013].
Как известно, NMDA-рецептор представляет собой управляемый напряжением и связыванием лигандов (voltage-dependent, ligand-gated) канал для ионов кальция (Ca2+). В состоянии покоя и отсутствии стимуляции этот рецептор всегда заблокирован ионом магния (Mg2+) на сайте внутри ионного канала. При стимуляции этого рецептора ион магния диссоциирует из связи с NMDA-рецептором, что и приводит к возможности входящего активирующего тока ионов Ca2+ и активации нервной клетки [O Bello et al, 2013].
Совокупность этих рецепторных свойств мемантина препятствует гиперактивации глутаматергической системы в ЦНС и развитию глутамат-опосредованной эксайтотоксичности, которая входит в число основных звеньев этиопатогенеза нейродегенерации при БА [MA Rogawski, GL Wenk, 2003; R Cacabelos et al, 1999; KH Wong et al, 2019; B Kuns, D Varghese, 2020] и других нейродегенеративных и/или нейровоспалительных заболеваниях и травмах ЦНС [HS Chen et al, 1992]. Существуют также данные и о противовоспалительной активности мемантина и его способности уменьшать воспалительную активацию нейроглии в зоне повреждения мозга или вокруг отложений β-амилоида, уменьшать нейротоксичность β-амилоида и, возможно, несколько снижать его выработку [S Kumar, 2004; SM Stahl, 2013].
Известно также о том, что мемантин обладает свойствами неконкурентного антагониста нескольких подтипов никотиновых холинергических рецепторов (особенно α7 подтипа) и серотониновых рецепторов (5-HT3 подтипа), слабого агониста D2-дофаминовых рецепторов и слабого агониста сигма-1 рецепторов (Ki = 2,6 μM) [B Buisson, D Bertrand, 1998; Y Aracava et al, 2005; M Allgaier, C Allgaier, 2014; B Kuns, D Varghese, 2020].
Подобно кетамину и декстрометорфану, мемантин также обладает слабой активностью ингибитора обратного захвата (ОЗ) моноаминов (SERT, NET и DAT). Все эти рецепторные свойства мемантина тоже могут вносить свой вклад в его общую прокогнитивную и антидепрессивную активность. Так, в частности, известно, что блокада 5-HT3 подтипа серотониновых рецепторов может приводить к реципрокному повышению уровней ацетилхолина, дофамина и норадреналина в префронтальной коре (что использовалось при создании таких препаратов с прокогнитивными свойствами, как миртазапин, вортиоксетин) [SM Stahl, 2013].
В то же время мемантин не связывается с какими-либо другими рецепторами — рецепторами γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), бензодиазепиновыми, опиоидными, М-холинергическими, адренергическими, гистаминовыми рецепторами, серотониновыми рецепторами (кроме подтипа 5-HT3), дофаминовыми рецепторами (кроме подтипа D2, для которого он слабый агонист), с натриевыми, калиевыми или кальциевыми ионными каналами [MA Rogawski, GL Wenk, 2003].

Зарегистрированные показания к клиническому применению мемантина

Основным зарегистрированным клиническим показанием к применению мемантина служит лечение пациентов с БА. На современном этапе мемантин относится к числу основных и наиболее эффективных и безопасных фармакологических агентов [O Bello et al, 2013].
Мемантин был одобрен FDA для лечения пациентов с БА умеренной или тяжелой степени, как в качестве монотерапии, так и в сочетании с ИАХЭ. При этом важно, что мемантин и ИАХЭ обладают альтернативными и взаимно дополняющими механизмами действия. Поэтому их сочетание, как правило, приводит к аддитивному эффекту в плане улучшения когнитивных функций без усиления побочных эффектов [P Scheltens et al, 2016; R Na et al, 2019; N Kishita et al, 2019].
Поскольку переносимость мемантина лучше, чем у ИАХЭ, а частота развития и выраженность побочных эффектов у него обычно меньше, то мемантин рекомендуется и пациентам с БА при плохой переносимости ИАХЭ [AAVV NICE, 2007].
Эффективность и безопасность применения мемантина при различных формах деменции, в первую очередь БА, сосудистой и смешанной деменции, на данный момент убедительно доказаны множеством двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаний (РКИ). Так, в частности, Кокрановский метаанализ от 2006 г., включивший данные 12 РКИ, показал, что мемантин статистически достоверно эффективнее плацебо в улучшении когнитивного функционирования у пациентов с деменцией как с легкой, так и с тяжелой формой [R McShane et al, 2006].
Важно, что монотерапия мемантином при БА умеренной (средней тяжести) и тяжелой степени продемонстрировала не только краткосрочную, но и долгосрочную эффективность и безопасность. Улучшение наблюдалось по множеству параметров, в частности по показателям когнитивного функционирования, бодрствования (уменьшения патологической дневной сонливости), активности в повседневной жизни, способности к самообслуживанию. Наблюдался также прогресс в отношении психических и поведенческих симптомов деменции, таких как депрессия или психоз, измеренных по шкале BPSD. В лучшую сторону изменялось общее качество жизни больных с деменцией [AC Tricco et al, 2018].
Несмотря на то, что мемантин официально одобрен FDA исключительно для пациентов с БА, имеются многочисленные исследования, показывающие его возможную эффективность при других формах деменции, в частности после инсульта [Р. А. Беккер, Ю. В. Быков, 2017 (b)], на фоне болезни телец Леви (БТЛ) [OS Levin et al, 2008], ВИЧ-инфекции [BH Ridha et al, 2005], алкоголизма, дефицита витамина B1 (синдром Вернике — Корсакова) [A Rustembegovic et al, 2003], а также при лобно-височной деменции [J Diehl-Schmid et al, 2008].

Возможные дополнительные (off-label) показания к клиническому применению мемантина

Различные off-label показания к применению мемантина и степень убедительности доказательной базы для каждого из этих случаев уже были нами подробно рассмотрены в предыдущих статьях [Р. А. Беккер, Ю. В. Быков, 2016; 2017 (а)]. Данная статья посвящена жидкой форме мемантина и рассмотрению ее потенциальных преимуществ при дементирующих нейродегенеративных заболеваниях в случаях нарушения глотания, коморбидной ГЭРБ или рефлюкс-эзофагита, низкой комплаентности к пероральному приему лекарств.
В данном контексте стоит лишь кратко упомянуть некоторые (далеко не все!) off-label применения мемантина за пределами официально утвержденных его показаний (исключительно БА). Изучение спектра терапевтического действия мемантина показало, что он может эффективно и безопасно уменьшать выраженность как когнитивных, так и моторных нарушений (аналогично амантадину, с которым мемантин близок по строению) [PA Fischer et al, 1977; E Schneider et al, 1984].
Опубликованный в 2017 г. систематический обзор, посвященный применению мемантина у пациентов с шизофренией, показал, что мемантин может быть эффективным и безопасным адъювантным средством при негативной симптоматике шизофрении. В то же время применение мемантина в дополнение к АП, по-видимому, не оказывает какого-либо существенного влияния на продуктивную (позитивную) симптоматику шизофрении или на свойственные ей КН [G Di Iorio et al, 2017].
Установленная эффективность и безопасность мемантина при коррекции КН на фоне деменции у пациентов с БА, наряду с данными о влиянии глутаматергической эксайтотоксичности на развитие КН при эпилепсии, позволили предположить такой же эффект и при этом заболевании. Этот довод был подкреплен результатами пилотного двойного слепого РКИ от 2019 г. [CS Jacobs et al, 2019].
Глутаматергическая эксайтотоксичность и оксидативный стресс играют важную роль в патогенезе КН и при химиотерапии онкологических пациентов (chemo-brain), а также в патогенезе деменции, вызванной облучением головного мозга. Эти данные послужили основанием для пилотного изучения эффективности и безопасности применения мемантина в качестве средства профилактики и лечения КН при химиотерапии пациентов со злокачественными новообразованиями и при лучевой терапии ЦНС. Предварительные результаты свидетельствуют, что профилактическое применение мемантина в данной клинической ситуации дает больше пользы, нежели его использование при установленных КН [PD Brown et al, 2012].
Существуют данные об эффективности и безопасности мемантина при купировании острых маниакальных и гипоманиакальных состояний, а также в качестве средства профилактики рецидивов аффективных фаз обоего знака (как маниакальных/гипоманиакальных, так и депрессивных) при биполярном аффективном расстройстве (БАР) [G Serra et al, 2014]. Кроме того, мемантин демонстрирует хорошие результаты при адъювантном лечении пациентов с терапевтически резистентными депрессиями (ТРД), тревожными расстройствами (ТР), обсессивно-компульсивными расстройствами (ОКР) и расстройствами обсессивно-компульсивного спектра (РОКС) [JM Ferguson, RN Shingleton, 2007; LH Muhonen et al, 2008; Р. А. Беккер, 
Ю. В. Быков, 2016], расстройствами пищевого поведения (РПП) [BP Brennan et al, 2008], расстройствами аутистического спектра (РАС), в том числе при синдроме Ретта 
[H Niederhofer, 2007; O Bello et al, 2013], синдроме дефицита внимания с гиперактивностью или без нее (СДВГ) [RL Findling et al, 2007], болезни Хантингтона (БХ) [WG Ondo et al, 2007], опиоидной зависимости (ОЗ) [A Bisaga et al, 2001].
Мемантин показывает эффективность также при некоторых хронических болевых синдромах, например при нейропатических болях, фибромиалгии (ФМА), синдроме хронической усталости (СХУ), синдроме раздраженного кишечника (СРК) [Р. А. Беккер, Ю. В. Быков, 2017 (а)]. Имеются сообщения об использовании мемантина для устранения или уменьшения интенсивности фантомных болей в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших ампутацию конечности [M Schley et al, 2007]. У пациентов с травматической ампутацией или повреждением верхней конечности и хроническими фантомными или нейропатическими болями после назначения мемантина наблюдалась также реорганизация корковых представительств на фоне субъективного уменьшения боли. Об этом свидетельствовали данные функциональной МРТ, сходные с таковыми у здоровых лиц в случае снижения острой боли [N Sinis et al, 2007].
Недавнее двойное слепое пилотное РКИ показало, что мемантин может быть эффективным и безопасным средством профилактики приступов мигрени [S Shanmugam et al, 2019].

Режим дозирования для жидкой формы мемантина

Рекомендуемый производителем режим дозирования для жидкой формы мемантина в целом аналогичен таковому для таблетированных форм. В частности, рекомендованная начальная доза препарата составляет 5 мг один раз в сутки. В дальнейшем начальную дозу мемантина следует постепенно увеличивать на 5 мг в неделю: сначала до 10 мг/сут (по 5 мг 2 раза в сутки), затем до 15 мг/сут (10 мг утром и 5 мг в обед) и до 20 мг/сут (по 10 мг 2 раза в сутки) [Namenda (memantine) package insert, 2016].
При не очень хорошей переносимости мемантина его доза может наращиваться медленнее, либо ограничиваться 10 или 15 мг/сут. Однако, по данным РКИ, наиболее эффективная доза мемантина при лечении деменций составляет 20 мг/сут [Namenda (memantine) package insert, 2016].

Данные клинических исследований жидкой формы мемантина

Данные по эффективности и безопасности раствора мемантина в каплях для перорального применения, подтвержденные РКИ, в литературе отсутствуют, поскольку этот препарат ничем не отличается от оригинального, за исключением лекарственной формы. В соответствии с правилами, установленными регулирующими органами, для регистрации и допуска к клиническому применению новых дженериков оригинального лекарственного препарата или новых форм выпуска оригинального препарата проведение полномасштабных двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ не требуется. Достаточно лишь показать биоэквивалентность нового дженерика или новой формы выпуска брендового препарата оригиналу [SM Stahl, 2013; 2017].
В основе такой политики лежит экономическая целесообразность. Проведение двойных слепых РКИ, особенно крупных и многоцентровых, с большими выборками пациентов, в современном мире стоит чрезвычайно дорого. Поэтому большинство фирм при выводе на рынок новых лекарственных форм оригинального препарата доказывают его биоэквивалентность исходно зарегистрированному препарату [SM Stahl, 2013; 2017]. Это позволяет автоматически распространить (обобщить) на новую лекарственную форму данные всех предыдущих РКИ. Такая тактика удешевляет и ускоряет процесс их регистрации, налаживания производства и выпуска [SM Stahl, 2013; 2017].
Доказательства биоэквивалентности раствора мемантина и таблетированного препарата можно получить из ряда исследований, проведенных в последнее время. В 2019 г. японские врачи показали, что сухой сироп мемантина для приготовления 0,2 % микстуры (2 мг/мл) является биоэквивалентным традиционной таблетированной форме мемантина. Авторы сделали вывод, что данная лекарственная форма может с успехом использоваться для лечения пациентов с БА и другими деменциями и является потенциально более удобной и безопасной, чем традиционные таблетированные формы, особенно при нарушенной функции глотания (дисфагии) или коморбидных ГЭРБ, рефлюкс-эзофагите [Y Maekawa et al, 2019].
Существуют и небольшие РКИ, посвященные изучению эффективности и безопасности раствора мемантина в каплях в тех популяциях пациентов, где его применение потенциально более удобно, по сравнению с традиционными таблетированными формами (например, в детской практике). Так, в частности, в 2007 г. в пилотном двойном слепом РКИ сравнивали эффективность и безопасность назначения раствора мемантина в каплях с концентрацией 2 мг/мл в двух разных дозах (10 мг/сут и 20 мг/сут) у детей от 6 до 12 лет с СДВГ [RL Findling et al, 2007]. Все участвующие в РКИ дети (16 человек) после периода первоначального наращивания дозы были рандомизированы на группы, получавшие либо 10 мг/сут раствора мемантина (8 участников), либо 20 мг/сут (8 участников). Авторы этого исследования показали, что мемантин в каплях эффективен и безопасен при лечении СДВГ в данной возрастной группе при обоих режимах дозирования. При этом не наблюдалось отказов от приема препарата. Это позволило авторам при сравнении своих результатов с данными о доле отказов от приема таблетированного мемантина в других РКИ сделать предварительный вывод о преимуществе применения жидкой формы мемантина перед таблетированной [RL Findling et al, 2007].
В соответствии с результатами РКИ, доза мемантина 20 мг/сут в каплях приводила к лучшим результатам, чем доза мемантина 10 мг/сут. Этот вывод подкреплялся такими показателями, как более быстрое и выраженное уменьшение симптоматики СДВГ по критериям DSM-IV-TR (на основании опросника ADHD-IV) и значительное улучшение состояния по шкале общего клинического впечатления (CGI-S) [RL Findling et al, 2007].

Заключение

Как видно из приведенных нами данных литературы, применение жидкой формы мемантина в виде капель для перорального приема с концентрацией 10 мг/мл столь же эффективно, как и применение традиционных таблетированных или капсулированных форм. При этом раствор мемантина более удобен и безопасен для дозирования, особенно при нарушениях глотания (дисфагии), или коморбидных ГЭРБ и рефлюкс-эзофагите, часто наблюдаемых у пациентов с деменцией.
Применение жидкой формы мемантина в каплях позволяет легче подобрать индивидуальную дозу мемантина и более плавно ее наращивать, по сравнению с традиционными таблетированными или капсулированными формами. Это может быть особенно важным для пожилых людей с плохой переносимостью мемантина и/или с выраженными нарушениями функции печени и почек.
Возможность скрытного от пациента применения мемантина в жидкой форме (путем добавления в пищу или напитки) также служит важным его преимуществом у пациентов с деменцией, которые отказываются добровольно принимать этот препарат. Применение жидкой формы мемантина в каплях также очень удобно в детской практике (например, при off-label лечении СДВГ, или при адъювантном применении в составе комплексной терапии синдрома Ретта и других форм РАС).

Сведения об авторах:
Беккер Роман Александрович — исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве.
Быков Юрий Витальевич — ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com.