Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2020
Анафранил (кломипрамин): новый взгляд на известный препарат №02 2020
Номера страниц в выпуске:41-50
Резюме: Анафранил (кломипрамин) — это трициклический антидепрессант (ТЦА) второго поколения, обладающий менее выраженными М-холиноблокирующими и a-адреноблокирующими побочными эффектами по сравнению с ТЦА первого поколения — имипрамином и амитриптилином, но более выраженным влиянием на обратный захват серотонина. В этом году ему исполняется 55 лет со дня регистрации в 1963 году. Несмотря на свой почтенный возраст, кломипрамин до сих пор остается самым мощным ингибитором обратного захвата серотонина из применяемых в клинической практике. Он абсолютный «чемпион» по антидепрессивной, антипанической и антиобсессивной активности и «золотой стандарт» лечения тяжелых и резистентных форм депрессий, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства. В этом кломипрамин подобен своему трициклическому «собрату» клозапину, до сих пор, спустя 60 лет со дня создания, продолжающему удерживать почетное звание «короля антипсихотиков». В настоящей статье мы подробно рассматриваем доказательную базу для применения кломипрамина в психиатрии.
Ключевые слова: Анафранил, кломипрамин, трициклические антидепрессанты, ТЦА, история психиатрии, ингибитор обратного захвата серотонина, депрессивные состояния, резистентные депрессии, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство.
Для цитирования: Ю. В. Быков, Р. А. Беккер. Анафранил (кломипрамин): новый взгляд на известный препарат. Психиатрия и психофармакотерапия им. П. Б. Ганнушкина. 2020; 02, стр. 41–50.
Ключевые слова: Анафранил, кломипрамин, трициклические антидепрессанты, ТЦА, история психиатрии, ингибитор обратного захвата серотонина, депрессивные состояния, резистентные депрессии, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство.
Для цитирования: Ю. В. Быков, Р. А. Беккер. Анафранил (кломипрамин): новый взгляд на известный препарат. Психиатрия и психофармакотерапия им. П. Б. Ганнушкина. 2020; 02, стр. 41–50.
Резюме: Анафранил (кломипрамин) — это трициклический антидепрессант (ТЦА) второго поколения, обладающий менее выраженными М-холиноблокирующими и a-адреноблокирующими побочными эффектами по сравнению с ТЦА первого поколения — имипрамином и амитриптилином, но более выраженным влиянием на обратный захват серотонина. В этом году ему исполняется 55 лет со дня регистрации в 1963 году. Несмотря на свой почтенный возраст, кломипрамин до сих пор остается самым мощным ингибитором обратного захвата серотонина из применяемых в клинической практике. Он абсолютный «чемпион» по антидепрессивной, антипанической и антиобсессивной активности и «золотой стандарт» лечения тяжелых и резистентных форм депрессий, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства. В этом кломипрамин подобен своему трициклическому «собрату» клозапину, до сих пор, спустя 60 лет со дня создания, продолжающему удерживать почетное звание «короля антипсихотиков». В настоящей статье мы подробно рассматриваем доказательную базу для применения кломипрамина в психиатрии.
Ключевые слова: Анафранил, кломипрамин, трициклические антидепрессанты, ТЦА, история психиатрии, ингибитор обратного захвата серотонина, депрессивные состояния, резистентные депрессии, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство.
Для цитирования: Ю. В. Быков, Р. А. Беккер. Анафранил (кломипрамин): новый взгляд на известный препарат. Психиатрия и психофармакотерапия им. П. Б. Ганнушкина. 2020; 02, стр. 41–50.
1 Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;
2 David Ben Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be’er Sheva.
Abstract: Anafranil (clomipramine) is a second generation tricyclic antidepressant with less pronounced anticholinergic and antiadrenergic side effects compared to first generation tricyclics — imipramine and amitriptyline, but more pronounced effect on serotonin reuptake. This year turns exactly 55 years from its date of registration in 1963. Despite its venerable age, clomipramine is still the most potent inhibitor of serotonin reuptake among those that are clinically used, and is still the absolute champion in antidepressant, antipanic and anti-obsessive activity. It remains to be the gold standard for the treatment of severe and treatment-resistant forms of major depression, obsessive-compulsive disorder, panic disorder. In this regard clomipramine is similar to its tricyclic fellow clozapine, which still, 60 years after the creation, continues to hold the honorary title of «The King of Antipsychotics». In this article, we thoroughly discuss the evidence base for the use of clomipramine in psychiatry.
Keywords: Anafranil, clomipramine, tricyclic antidepressant, history of psychiatry, serotonin reuptake inhibitor, major depressive disorder, treatment-resistant depression, obsessive-compulsive disorder, panic disorder.
For citation: Yu.V.Bykov, R.A.Becker. Anafranil (clomipramine): a new look at a well-known drug. Psychiatry and psychopharmacotherapy, 2020, 2, p. 41–50.
Так, в настоящее время «последним писком моды» среди АД считаются так называемые мультимодальные АД, в частности вортиоксетин (Бринтелликс). Одним из важных преимуществ вортиоксетина перед АД предыдущих поколений — селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) — считают его сильное блокирующее воздействие на 5-HT3, 5-HT6 и 5-HT7 подтипы серотониновых рецепторов. Этот механизм не только вносит свой вклад в противотревожное и антидепрессивное действие вортиоксетина, но и обеспечивает специфическое положительное воздействие на когнитивные функции, приводит к нормализации циркадных ритмов. Эти же сильные 5-HT6 и/или 5-HT7 блокирующие свойства относят к важным преимуществам некоторых современных атипичных антипсихотиков (ААП) с антидепрессивными свойствами — арипипразола [Быков Ю. В., Беккер Р. А., 2017], зипрасидона [Быков Ю. В. с соавт., 2016 (а)], амисульприда [Беккер Р. А., Быков Ю. В., 2016 (b)]. Наличие дополнительных сильных 5-HT6 и/или 5-HT7 блокирующих свойств, наряду с блокадой D2 и 5-HT2A/C рецепторов, признается важным качеством новых ААП — азенапина (Сафрис), луразидона (Латуда) и др.
Между тем сравнительно недавно обнаружено, что сильными 5-HT6 и/или 5-HT7 и/или 5-HT2A/C и 5-HT3 блокирующими свойствами обладают и некоторые давно известные трициклические АД (ТЦА), в частности кломипрамин [Monsma FJ Jr et al, 1993; Ruat M et al, 1993; Millan MJ et al, 2001]. Эти данные привели к переоценке представлений о механизмах антидепрессивного действия ряда ТЦА и осознанию сложности механизма антидепрессивного действия некоторых ТЦА. Согласно современным представлениям, механизм антидепрессивного действия некоторых (не всех!) ТЦА не сводится только лишь к блокаде обратного захвата (ОЗ) моноаминов — серотонина и норадреналина. Он включает в себя также прямые рецепторные эффекты, связанные с блокадой серотониновых 5-HT2A/C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7 рецепторов [Monsma FJ Jr et al, 1993; Ruat M et al, 1993; Millan MJ et al, 2001].
Более того, обнаружение антидепрессивного эффекта центрального М-холиноблокатора скополамина (в том числе при резистентных депрессиях) позволило увидеть и другие, положительные их стороны. Несмотря на побочные эффекты (ПЭ), например запоры и задержку мочи, М-холинолитические свойства ТЦА, на самом деле, также вносят свой вклад в общее антидепрессивное действие. Все это, вкупе с общепризнанной большой терапевтической мощностью ТЦА (как минимум сопоставимой, а по некоторым данным, и превышающей терапевтический эффект СИОЗСиН при тяжелых депрессиях), привело к возрождению интереса к применению некоторых ТЦА, прежде всего в контексте лечения тяжелых или резистентных форм депрессий, обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), резистентных форм некоторых тревожных расстройств, при болевых синдромах [Stahl SM, 2013].
Между тем уже выросло целое поколение врачей, воспитанное в убеждении, что современные АД (в частности СИОЗС и СИОЗСиН) не только лучше переносятся, но и более эффективны (или как минимум равны по эффективности), чем ТЦА. Они сформировали твердое убеждение, что ТЦА — препараты «прошлого века», не только устаревшие, но и высокотоксичные, а потому в целом мало нужные и сохраняемые в фармакопее едва ли не как дань уважения прошлому. Воспитана целая плеяда врачей, не понимающих свойств и преимуществ ТЦА, не знающих их эффективных дозировок. Очень часто при депрессиях назначают кломипрамин, имипрамин или амитриптилин в дозах 25–50–75 мг/сут, видимо, по аналогии с 1–2–3 таблетками любого СИОЗС или СИОЗСиН, в то время как эффективные дозы начинаются в среднем от 150 мг/сут при ненарушенном метаболизме.
Эта ситуация делает обоснованным публикацию данного обзора — как напоминания о ТЦА в целом и об анафраниле (кломипрамине) в частности, как о важной части терапевтического арсенала психиатра.
Кломипрамин синтезировали в рамках «серотониновой гипотезы депрессий», согласно которой наибольшее значение для мощности терапевтического эффекта АД имеет его влияние на ОЗ серотонина, и меньшее — на ОЗ норадреналина. При его создании химики Geigy изначально ставили цель максимизировать ОЗ серотонина. И эта цель была достигнута: кломипрамин и сегодня остается наиболее мощным из применяемых ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС) [Andersen J et al, 2009].
В рамках конкурирующей «норадреналиновой гипотезы депрессий» другими фирмами примерно в то же время были созданы несколько других «ТЦА и ТетраЦА второго поколения», преимущественно ингибирующих ОЗ норадреналина (ИОЗН) и имеющих меньшую М-холино-, ὰ-адрено- и H1-гистаминоблокирующую активность, — нортриптилин, дезипрамин, протриптилин, мапротилин и др. [Andersen J et al, 2009].
В 1963 г. кломипрамин был запатентован, а в 1970 г. начал продаваться в Европе как препарат для лечения депрессий [Zohar J, 2012]. Он стал последним из применяемых по сей день ТЦА, вышедшим на рынок [Williams DA, 2012]. В США же FDA первоначально посчитала кломипрамин «всего лишь еще одним ТЦА для лечения депрессий», так называемым «me-too drug», не имеющим никаких особых преимуществ перед другими ТЦА первого и второго поколений [Williams DA, 2012].
Однако уже в 1967 г. Феликсом Лопез-Ибором было опубликовано первое сообщение о серии случаев, показывающих эффективность кломипрамина в лечении ОКР — расстройства, для которого тогда вообще не было других эффективных методов лечения. Другие ТЦА при ОКР неэффективны, а монотерапия антипсихотиков (АП) обычно эффективна лишь при обсессивно-компульсивном синдроме (ОКС) в рамках расстройств шизофренического спектра (РШС). Кроме того, их эффективность без серотонинергических АД отмечена только для ОКС шизофренического генеза [Yaryura-Tobias JA, Neziroglu FA, 1997; Zohar J, 2012]. В 1976 г. было проведено первое двойное слепое, плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) по лечению пациентов с ОКР. Оно подтвердило высокую эффективность кломипрамина при ОКР, что позволило лицензировать препарат в Европе по этому показанию. В США FDA выдала кломипрамину лицензию для применения при ОКР только в 1989 году, а в 1990 году препарат поступил в продажу [Yaryura-Tobias JA, Neziroglu FA, 1997; Zohar J, 2012].
Долгие годы, до появления первых СИОЗС и затем СИОЗСиН, кломипрамин оставался единственным эффективным средством лечения при ОКР. Сегодня, в связи с появлением СИОЗС и СИОЗСиН, имеющих лучший, по сравнению с кломипрамином, профиль переносимости и безопасности, меньшее количество ПЭ, кломипрамин ушел во вторую-третью линию терапии пациентов с ОКР. Однако он продолжает оставаться «золотым стандартом» при ОКР, особенно в случае тяжелых и резистентных форм, и непревзойденным абсолютным «чемпионом» антиобсессивной активности [Yaryura-Tobias JA, Neziroglu FA, 1997; Zohar J, 2012].
Пиковая концентрация кломипрамина в плазме крови (Cmax) после перорального приема 150 мг достигается через 2–6 ч (в среднем через 4,7 ч) и обычно лежит в диапазоне 50–150 нг/мл (180–490 нмоль/л). Стабильная концентрация кломипрамина (Css) в плазме достигается спустя 7–14 дней постоянного приема и лежит в диапазоне 130–530 нг/мл (420–1690 нмоль/л), в среднем около
220 нг/мл (690 нмоль/л). Стабильная концентрация основного активного метаболита, норкломипрамина, достигается через 15–25 дней терапии и колеблется в диапазоне около 230–550 нг/мл (730–1570 нмоль/л) [Peters MD et al, 1990; MedScape Ref, 2018; DailyMed Ref, 2018].
Кломипрамин и норкломипрамин высоко липофильны, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и имеют большой объем распределения Vd (17 л/кг). Связывание с белками плазмы крови, в основном с альбумином, очень высокое (97–98 %) [Peters MD et al, 1990; MedScape Ref, 2018; DailyMed Ref, 2018].
Конечный период полувыведения (T1/2) кломипрамина составляет в среднем около 32 ч, T1/2 активного метаболита — норкломипрамина — около 69 ч. Большой T1/2 позволяет назначать кломипрамин один раз в сутки, одной дозой на ночь, что является общепринятым на Западе режимом дозирования [Peters MD et al, 1990; MedScape Ref, 2018; DailyMed Ref, 2018].
Данные позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и авторадиографии с меченым [3H]-кломипрамином свидетельствуют, что уже в дозе 10 мг/сут кломипрамин занимает 81 % доступных белков SERT, что сопоставимо с 85 % блокады SERT при минимальной терапевтической дозе флувоксамина 50 мг/сут [Suhara T et al, 2003]. При длительном приеме средних терапевтических доз кломипрамина (150 мг/сут) доля оккупации SERT приближается к 100 %, в то время как тот же показатель для флувоксамина при длительном приеме максимальной дозы 300 мг/сут составляет всего 94 %. Эти цифры частично определяют терапевтическую мощность кломипрамина при ОКР и тяжелых резистентных депрессиях [Brunton L et al, 2011].
Мощный серотонинергический эффект обусловливает возможность кломипрамина и близкому к нему (разница в одном атоме хлора) имипрамина вызывать серотониновый синдром, подобно СИОЗС и СИОЗСиН. Эти два ТЦА ни при каких условиях, даже в условиях стационара, категорически нельзя сочетать с необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) при резистентных депрессиях (что иногда делается для амитриптилина и некоторых других «более норадренергических» ТЦА) [Brunton L et al, 2011].
Активный метаболит кломипрамина — норкломипрамин, в свою очередь, является очень мощным и высокоаффинным ингибитором ОЗ норадреналина, с Ki к NET всего 0,32 nM [Millan MJ et al, 2001]. Таким образом, применение кломипрамина приводит к весьма сбалансированной и равномерной блокаде ОЗ обоих моноаминов [Millan MJ et al, 2001]. Кроме того, кломипрамин является достаточно высокопотентным блокатором D2- и D3-дофаминовых рецепторов с Ki, соответственно, 77,6 и 30 nM. Это может объяснять его высокую эффективность при психотической форме депрессии [Brunton L et al, 2011].
Кломипрамин также служит блокатором ряда подтипов серотониновых рецепторов, а именно 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7 с Ki, соответственно, 27 nM, 65 nM, 53 nM, 66 nM, 112 nM. По современным представлениям, это тоже привносит вклад в его сильную антидепрессивную активность, а блокада 5-HT7 способствует быстрому восстановлению пациентов вследствие нормализации циркадных ритмов и архитектоники сна [Brunton L et al, 2011]. Кломипрамин, подобно большинству ТЦА, блокирует вольтаж-зависимые натриевые каналы ЦНС и сердца. Это, с одной стороны, обусловливает его кардиотоксичность и опасность сердечных аритмий и судорог при передозировке, а с другой — наряду с блокадой ОЗ моноаминов вносит вклад в его сильную анальгетическую активность [Brunton L et al, 2011].
Кломипрамин также связывается с М-холинорецепторами всех пяти подтипов, с ὰ1- и ὰ2-адренорецепторами и с H1-гистаминовыми рецепторами. Это приводит к развитию нежелательных ПЭ — М-холинолитических (запоры, задержка мочи, парез аккомодации глаз, мидриаз, когнитивные нарушения), α-адренолитических (ортостатическая гипотензия, тахикардия) и антигистаминных (сонливость, седация, прибавка массы, метаболические нарушения). В то же время скополаминоподобный М-холиноблокирующий эффект привносит свой вклад в общую антидепрессивную активность кломипрамина, что доказывается уменьшением депрессии при введении донепезила или галантамина [Brunton L et al, 2011]. Выраженность М-холиноблокирующих и ὰ-адреноблокирующих ПЭ у кломипрамина меньше, чем у амитриптилина и имипрамина, что и позволяет относить его к ТЦА второго поколения [Brunton L et al, 2011].
Аффинитет кломипрамина к H1-рецепторам меньше, чем у амитриптилина, но выше, чем у имипрамина, что обусловливает его положение по шкале Кильхольца в ряду сбалансированных АД, между седативным АД амитриптилином и стимулирующим АД имипрамином [Brunton L et al, 2011].
Оценка эффективности лечения кломипрамином проводится минимум через 4–6–8 нед. (при ОКР минимум через 8–12 нед., учитывая более медленный эффект при ОКР, чем при депрессивных состояниях). В случае неэффективности дозу повышают на 25–50 мг — вплоть до 200–250–300 мг/сут. Оценка эффекта увеличения дозы также должна проводиться минимум спустя 4 нед. Преждевременное повышение дозы может привести к тому, что больной будет получать дозу кломипрамина больше реально необходимой, что приведет к ненужному усилению ПЭ, увеличению финансовых расходов и снижению комплаентности. Вместе с тем этот риск должен быть сопоставлен с риском затягивания лечения и снижения комплаентности в случае его неэффективности. Поэтому в тяжелых случаях доза кломипрамина может изначально титроваться до достижения не 150, а 200–250–300 мг/сут [Stahl SM, 2013].
В случаях особой резистентности к лечению возможно повышение дозы кломипрамина выше максимума по инструкции, вплоть до 400–450–500 мг, при тщательном контроле состояния больного и параметров ЭКГ [Stahl SM, 2013; 2015].
Среди ПЭ кломипрамина можно выделить:
• общие для всех АД психические нарушения (инверсия знака фазы в маниакальное, гипоманиакальное или смешанное состояние, парадоксальное усиление депрессии, провокация суицидальных мыслей и тенденций, особенно у детей, подростков и молодых людей до 25 лет, возбуждение, агрессивность, раздражительность, бессонница, обострение тревоги);
• связанные с антихолинергическим действием (запоры, задержка мочеиспускания, сухость во рту, парез аккомодации глаз, мидриаз, когнитивные нарушения, в частности нарушения памяти и концентрации внимания и др.);
• связанные с α-адреноблокирующим действием (ортостатическая гипотензия, тахикардия), с H1-гистаминоблокирующим действием (сонливость, седация, прибавка массы тела, метаболические нарушения);
• связанные с серотонинергическим эффектом (тошнота, рвота, головная боль, риск серотонинового синдрома, нарушения либидо и потенции, замедление эякуляции) [Stahl SM, 2013].
Изредка отмечаются идиосинкразические реакции: гематологические нарушения (лейкопения, агранулоцитоз 0,05 %), увеличение лимфатических узлов, аллергическая кожная сыпь и зуд, поражения печени [Stahl SM, 2013; Люст Е. Н., 2015]. При высоких дозах серьезную опасность представляет удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца, в том числе пируэтная желудочковая тахикардия [Stahl SM, 2013].
Наиболее часто жалобы пациента обусловлены антихолинергическими и α-адренергическими ПЭ кломипрамина, от легкой до умеренной степени. Частота выраженных ПЭ в этих случаях пропорциональна дозе препарата. Они встречаются у 0,48 % пациентов, получающих кломипрамин в дозе менее 250 мг/сут, и у 2,1 % пациентов, получающих более 300 мг/сут [McTavish D, Benfield P, 1990].
Клиницисты неоднократно отмечали высокую эффективность кломипрамина при депрессивных состояниях, подтверждаемую РКИ и открытыми исследованиями [Stahl SM, 2013]. Важно, что кломипрамин одинаково эффективен при депрессиях разной структуры: как тревожных и ажитированных, так и вяло-апатических, анергических, адинамических, а также при «классических» тоскливых меланхолических депрессиях [Костюкова Е. Г., Мосолов С. Н., 2013]. Этот эффект достигается за счет «сбалансированности» ТЦА, который занимает на шкале Кильхольца положение между седативным амитриптилином и стимулирующим имипрамином, сочетая стимулирующий и седативный эффекты.
Несмотря на то что некоторыми РКИ показано отсутствие статистической достоверности результатов лечения «седативными», «сбалансированными» и «стимулирующими» АД через 4–6 нед. их применения, правильный индивидуальный подбор АД в соответствии с формой депрессии, тем не менее, продолжает сохранять свое значение в качестве важного клинического ориентира. Это важно хотя бы потому, что такой подбор АД способствует более быстрому, уже в первые дни и недели, улучшению клинического состояния больного, уменьшению вероятности таких ПЭ, как тревога и бессонница при лечении стимулирующим АД или вялость, заторможенность, анергия, физическая слабость в первые недели лечения седативным АД. Это, в свою очередь, приводит к повышению комплаентности больных к терапии АД [Stahl SM, 2013].
Таким образом, сохраняет актуальность тезис П. Кильхольца о целесообразности дифференцированного подбора АД в соответствии с клинической картиной и формой депрессии. В соответствии с ним следует отдавать предпочтение седативным АД (амитриптилин) при тревожных и ажитированных депрессиях, стимулирующим АД (имипрамин) — при вяло-апатических и заторможенных депрессиях и сбалансированным АД (кломипрамин, мапротилин) при тех и других формах, но особенно при классической меланхолической форме [Костюкова Е. Г., Мосолов С. Н., 2013].
Уже в первых РКИ было отмечено, что при внутривенном капельном введении кломипрамин проявляет особенно высокую эффективность при депрессиях. По данным некоторых исследователей, в этом случае кломипрамин приближается по эффективности к электросудорожной терапии (ЭСТ), а иногда и не уступает ей. Также было отмечено, что такое лечение обеспечивает очень быстрый эффект, буквально в первые дни [Нуллер Ю. Л., 1981].
В отличие от имипрамина, кломипрамин эффективно снижает тревожность в структуре депрессии и обычно не вызывает ее обострения, что дает возможность применять его как при заторможенных, так и при тревожных и ажитированных депрессиях [Нуллер Ю. Л., 1981].
В связи с появлением множества новых, лучше переносимых и более безопасных (но не более эффективных!) АД, в частности группы СИОЗС и СИОЗСиН, кломипрамин в настоящее время занял позицию на третьей линии терапии депрессий. Обычно его применяют в случае неуспешных последовательных курсов лечения современными АД разных классов (СИОЗС и СИОЗСиН) [Stahl SM, 2013]. Однако он и сегодня остается «золотым стандартом» эффективности при терапии депрессивных состояний [Ахапкин Р. В., 2007]. Он может применяться при лечении депрессий различной этиологии и клинической структуры не только у взрослых, но и у подростков и детей, начиная с 5 лет [Люст Е. Н., 2015].
Долгие годы, даже после появления современных АД классов СИОЗС и СИОЗСиН, ТЦА, и в частности кломипрамин, продолжали также удерживать положение препаратов первой линии, или препаратов выбора, при тяжелых депрессиях, что отмечалось в официальных руководствах APA и WPA и во множестве алгоритмов лечения депрессий [Stahl SM, 2013]. После появления данных о сопоставимой сравнительной эффективности ТЦА и СИОЗСиН при тяжелых депрессиях, эта формулировка была изменена на «ТЦА или эквивалентный по мощности препарат двойного действия (СИОЗСиН)» в качестве первого выбора для тяжелых депрессий [Stahl SM, 2013]. Однако, как указывает Стивен Шталь, во многих случаях РКИ, сопоставляющие ТЦА и СИОЗСиН при тяжелых депрессиях, проводились некорректно: 75–100 или 150 мг/сут амитриптилина, имипрамина или кломипрамина сопоставлялись с полными терапевтическими дозами СИОЗСиН. В реальной же практике клиницистам хорошо известно терапевтическое преимущество высоких доз ТЦА, и в особенности кломипрамина, не только перед СИОЗС и обратимыми ИМАО, но и перед СИОЗСиН, именно при тяжелых депрессиях [Ахапкин Р. В., 2007; Stahl SM, 2013; Мосолов С. Н. с соавт., 2016].
Кломипрамин особенно эффективен при так называемых «эндогенных» или «эндогеноморфных» депрессиях, протекающих с выраженными «классическими» соматовегетативными признаками (триадой Протопопова и др.) [Kragh-Sorensen P et al, 1995; Vogel B et al, 1996]. Он сопоставим по общей эффективности с ИМАО. Однако в подгруппе «атипичных депрессий» (с инвертированными вегетативными признаками) кломипрамин и в целом ТЦА уступают по эффективности ИМАО [Frazer A, Winokur A, 1982; Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012; Быков Ю. В. с соавт., 2013]. Вместе с тем было отмечено, что уровень ПЭ у кломипрамина выше, чем у моклобемида. В частности, у пациентов, принимающих кломипрамин, достоверно чаще развивались антихолинергические ПЭ, отмечались прибавка массы тела, ортостатическая гипотензия, тахикардия [Frazer A, Winokur A, 1982].
Важно, что кломипрамин не только дает более выраженный положительный ответ на терапию, но и приводит к более высокой доле полных ремиссий и в среднем более глубокой редукции депрессивной симптоматики. У пациентов также наблюдается более высокая комплаентность лечению, по сравнению с СИОЗС, СИОЗСиН, обратимыми ИМАО [Ахапкин Р. В., 2007; Бунькова К. М., 2011]. Однако переносимость у альтернативных препаратов лучше, что и заставляет считать кломипрамин препаратом второй или третьей линии для нетяжелых депрессий [Ахапкин Р. В., 2007; Бунькова К. М., 2011].
Гиперактивность оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» (ГГН) и гиперкортизолемия играют важную роль в патофизиологии депрессивных состояний. Показано, что применение кломипрамина приводит к более быстрой редукции уровня кортизола и нормализации показателей дексаметазонового теста, параллельно с уменьшением показателей депрессии по шкале Гамильтона (HDRS) (p < 0,046), чем применение альтернативных АД [Piwowarska J et al, 2009].
В то же время известно, что длительные, затяжные, хронические депрессии часто сопровождаются, напротив, истощением оси ГГН и относительным гипокортицизмом. Показано, что кломипрамин отличается от других АД своей способностью активировать ось ГГН и повышать уровень кортизола в крови при таких депрессиях [Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012]. Это может лежать в основе высокой эффективности кломипрамина при хронических, затяжных депрессивных состояниях. Для выяснения причин и механизмов кломипрамина в этой связи необходимы дополнительные исследования [Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012].
Наличие у кломипрамина достаточно выраженной D2-блокирующей активности дает основания предполагать, что он может быть более эффективен при психотических депрессиях, чем СИОЗС, СИОЗСиН или некоторые другие, не обладающие такой активностью ТЦА. Действительно, в недавнем открытом натуралистическом исследовании было показано, что больные с психотической формой депрессии имели более высокую вероятность в конечном итоге получать лечение кломипрамином, чем каким-либо другим АД [Buoli M et al, 2013].
В 1982 г. Поль Кильхольц выдвинул гипотезу, согласно которой максимально интенсивное воздействие одновременно на ОЗ серотонина и норадреналина должно привести к терапевтическому успеху у пациентов с ТРД. Для тестирования этой гипотезы он провел масштабное исследование, в котором участвовали 230 пациентов с ТРД. Все они получали на протяжении 10–20 дней внутривенные инфузии высоких доз ИОЗС кломипрамина в сочетании с ИОЗН мапротилином, с последующим переводом на прием этих же АД внутрь. Для уменьшения нередко возникавших при такой инфузионной терапии тошноты и рвоты парентерально вводили АП с антидепрессивным действием (сульпирид, левомепромазин или хлорпротиксен). Для уменьшения тревоги и беспокойства использовали бензодиазепиновые транквилизаторы. П. Кильхольц сумел показать, что после 4 нед. такого лечения 68 % больных с ТРД «классического эндогенного», меланхолического типа и 54 % всех пациентов с ТРД вышли в ремиссию. Терапевтический эффект этого метода, таким образом, был сопоставим с ЭСТ, но, в отличие от ЭСТ, мог применяться и амбулаторно [Kielholz P et al, 1982].
Методика Кильхольца с внутривенным введением высоких доз кломипрамина с мапротилином и сульпиридом либо левомепромазином, хлорпротиксеном на долгие годы стала стандартом при лечении не только ТРД, но и тяжелых депрессий или депрессий, при которых требовался быстрый терапевтический эффект. Не потеряла она актуальности и сегодня, хотя применяется реже. Один из моих коллег, заставший времена широкого применения этой методики, писал: «Вот привозят тебе больного, который уже несколько дней не ест, не встает с постели, не желает ни с кем разговаривать, не хочет жить; после вливания хорошей дозы анафранила с людиомилом и эглонилом на моих глазах эти больные уже через несколько часов начинали слабо улыбаться, разговаривать с персоналом, соглашались поесть» [Красовский А., личное сообщение, 2012; Беккер Р. А., Быков Ю. В., 2016].
Таким образом, высокая эффективность кломипрамина делает обоснованным его включение в лекарственные комбинации при ТРД. Так, в 1987 г. описаны 7 клинических случаев пациентов с тяжелой ТРД, в том числе к монотерапии кломипрамином, где терапевтический эффект был достигнут при помощи комбинации кломипрамина с L-триптофаном и литием [Hale AS et al, 1987]. Другие авторы успешно потенцировали кломипрамин карбамазепином [De la Fuente JM, Mendlewicz J, 1992]. В 1996 г. описан успех использования флувоксамина, мощного блокатора CYP450 2D6, для преднамеренного торможения метаболизма кломипрамина у пациента с тяжелой ТРД, в том числе к монотерапии кломипрамином [Conus P et al, 1996].
В 1997 г. опубликован обзор, показывающий высокую эффективность при ТРД, в том числе к монотерапии кломипрамином, сочетания кломипрамина с СИОЗС (например, с флуоксетином) или с обратимым ИМАО моклобемидом. Однако авторы указывают, что такие комбинации должны применяться с осторожностью ввиду риска серотонинового синдрома [Amsterdam JD et al, 1997].
Два недавних систематических обзора, посвященных стратегиям и алгоритмам лечения ТРД, подтверждают, что кломипрамин может быть препаратом выбора на третьем шаге алгоритма, предусматривающем применение ТЦА после двух терапевтических неудач (с СИОЗС и/или СИОЗСиН). При этом доказательная база свидетельствует, что в случаях неэффективности или недостаточной эффективности кломипрамина он может быть с успехом потенцирован литием, трийодтиронином, пиндололом, буспироном или ААП [Inoue T et al, 2004; Gervasoni N et al, 2009].
Долгие годы, до появления СИОЗС, а затем СИОЗСиН, кломипрамин оставался единственным доступным на рынке средством лечения ОКР и РОКС. Его свойства были подтверждены, вслед за Lopez-Ibor, рядом открытых неконтролируемых исследований и серией случаев в конце 1960-х годов [Fernandez CE, Lopez-Ibor JJ, 1967; Reynghe de Voxrie GV, 1968]. Впоследствии об эффективности кломипрамина при ОКР и РОКС свидетельствовали данные нескольких крупных многоцентровых РКИ, и кломипрамин стал первым (и на долгие годы единственным) препаратом, официально одобренным FDA для лечения ОКР и РОКС [Karameh WK, Khani M, 2015].
С появлением лучше переносимых и более безопасных СИОЗС и СИОЗСиН кломипрамин ушел во вторую-третью линии терапии пациентов с ОКР и РОКС и применяется в основном при резистентности к ним, а также при тяжелых формах ОКР и РОКС, где его применение в первой линии может быть оправдано. Однако и сегодня кломипрамин остается «золотым стандартом» лечения ОКР и РОКС и абсолютным лидером по антиобсессивной активности [Yaryura-Tobias JA, Neziroglu FA, 1997; Zohar J, 2012].
Как указывает S. Stahl, некоторые исследования, декларировавшие равенство или сопоставимость терапевтического эффекта кломипрамина и СИОЗС при ОКР и РОКС, намеренно использовали низкие дозы кломипрамина (75–100, иногда 150 мг/сут), тогда как СИОЗС назначали в рекомендуемых дозах. Нередко это оправдывалось сопоставимостью таких доз для блокады SERT. В действительности же кломипрамин в высоких дозах достоверно превосходит СИОЗС по антиобсессивному эффекту [Stahl SM, 2013].
S. Stahl также указывает, что оценке сравнительной эффективности тех или иных АД из РКИ в реальной клинической практике препятствует явление, называемое в англоязычной литературе «gap between efficacy and effectiveness» («зазор между эффективностью в исследованиях и эффективностью в реальной клинической практике»). Этот зазор обусловлен тем, что в РКИ участвуют специально отобранные пациенты. Например, из их числа исключают имеющих коморбидные психические заболевания (в том числе тяжелую депрессию, при которой кломипрамин имеет явное преимущество), сопутствующие химические зависимости, хронические болевые синдромы и др. Между тем в реальной клинической практике кломипрамин уверенно побеждает СИОЗС по эффективности при ОКР и РОКС, несмотря на декларируемую в ряде РКИ их эквивалентность [Stahl SM, 2013].
Более того, в ряде РКИ показано, что внутривенное вливание высоких доз кломипрамина эффективно при ОКР и РОКС у пациентов, не отвечающих на пероральный прием кломипрамина либо плохо его переносящих [Warneke LB, 1984; 1989; Albert A et al, 2013; Karameh WK, Khani M, 2015]. Предполагается, что это может быть обусловлено лучшей биодоступностью кломипрамина при внутривенном введении, а также более высокой и стабильной концентрацией кломипрамина в крови при этом [Karameh WK, Khani M, 2015]. Интересно, что улучшение симптоматики ОКР или РОКС при такой терапии может наступить очень быстро, в течение нескольких дней, а не недель, как при терапии таблетированным кломипрамином [Koran LM et al, 1997].
В серии опубликованных клинических случаев показано, что круглосуточная инфузия кломипрамина при помощи инфузомата при ОКР или РОКС может быть эффективна даже в случаях резистентности к разовым (1 или 2 раза в сутки) инфузиям кломипрамина. Авторы связали это с большей стабильностью концентрации кломипрамина в крови при такой инфузии и с круглосуточным поддержанием необходимого уровня блокады SERT, который при ОКР или РОКС должен быть очень высоким, выше, чем при депрессиях. При ОКР или РОКС обычно нужны более высокие дозы СИОЗС, СИОЗСиН или кломипрамина, чем для депрессий [Decloedt EH, Stein DJ, 2010].
В метаанализе от 2003 г., обобщающем данные 12 РКИ, указывается, что кломипрамин является наиболее эффективной монотерапией при ОКР и РОКС и достоверно превосходит по эффективности при этой патологии различные СИОЗС и СИОЗСиН [Geller DA et al, 2003].
При резистентных к монотерапии кломипрамином ОКР или РОКС препарат часто используется как основа для лекарственных комбинаций с СИОЗС, АП, мемантином, ламотриджином, топираматом и другими агентами, способными потенцировать его антиобсессивное действие, что часто приводит к терапевтическому успеху [Yaryura-Tobias JA, Neziroglu FA, 1997; Zohar J, 2012].
С такими же оговорками кломипрамин применяют при депрессивном синдроме, возникающем в рамках РШС, в частности постпсихотических депрессиях [Andrade C, 2012].
Для лечения СТ и других тикозных расстройств обычно применяют D2-блокаторы (АП или метоклопрамид), а также серотонинергические АД (обычно в качестве дополнительного средства или средства второй линии при резистентности к монотерапии D2-блокаторами, или в случае наличия коморбидных с СТ ОКР или РОКС, депрессивных или тревожных расстройств) [Stahl SM, 2013]. С учетом профиля переносимости для первой и второй линий терапии при СТ и других тикозных расстройствах в качестве серотонинергических АД обычно выбирают СИОЗС или СИОЗСиН [Stahl SM, 2013].
Однако часть больных с СТ и другими тикозными расстройствами не реагируют или в недостаточной мере реагируют на применение СИОЗС или СИОЗСиН в комбинации с D2-блокаторами, но положительно отзываются на кломипрамин как в монотерапии, так и, чаще, в комбинации с D2-блокаторами. Одним из предикторов возможного положительного ответа на кломипрамин в этих случаях служит наличие выраженного коморбидного ОКР или другого РОКС [Stahl SM, 2013].
Так, в сообщение о серии клинических случаев описывается эффективность кломипрамина в устранении ОКС, уменьшении агрессивности и импульсивности и улучшении социального взаимодействия у 4 из 5 амбулаторных пациентов с РАС [McDougle CJ et al, 1992]. Авторы предположили, что нарушения в серотонинергической системе играют определенную роль в патогенезе РАС [McDougle CJ et al, 1992]. Отмечена также эффективность кломипрамина в уменьшении стереотипных движений и компульсий у пациентов, резистентных к СИОЗС, препубертатных детей с РАС и тяжелой умственной отсталостью [Brasic JR et al, 1994].
В одном небольшом РКИ сравнивали степень купирования симптомов РАС у взрослых с использованием кломипрамина, дезипрамина и плацебо. Из 30 пациентов с РАС 24 дошли до конца исследования. Кломипрамин превосходил как плацебо, так и дезипрамин по влиянию на симптоматику РАС, в частности на стереотипии, а также на гневливость, раздражительность, агрессивность и на компульсивное ритуализированное поведение (p < 0,05). В то же время эффективность дезипрамина по этим показателям не отличалась от плацебо. По влиянию на показатели гиперактивности кломипрамин и дезипрамин статистически достоверно отличались от плацебо и не различались между собой [Gordon CT et al, 1993].
Высокая эффективность кломипрамина, причем иногда в очень низких дозах (всего 25–50 мг/сут), отмечалась и при аффективных и тревожных нарушениях, психопатоподобных проявлениях (агрессивность, раздражительность, импульсивность), при ОКС на фоне синдрома Аспергера (одной из форм высокофункционального аутизма), [Симашкова Н. В., 2011].
Основу терапии при кататонических синдромах, независимо от их генеза, составляют бензодиазепины и/или ЭСТ в сочетании с препаратами для лечения основного заболевания [Stahl SM, 2013].
Применение АП при кататонии допускается и иногда бывает полезным и эффективным, особенно в случаях, когда кататония возникает в рамках РШС. Однако при этом необходима осторожность и взвешенность с учетом низкой эффективности АП при кататонических состояниях. Иногда они даже вызывают ятрогенную кататонию или проявление кататонической симптоматики de novo у больного, у которого ее ранее не наблюдалось [Stahl SM, 2013]. Ятрогенная, или АП-индуцированная кататония может проявляться злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС). Он очень напоминает фебрильную кататонию и, подобно ей, также угрожает жизни пациента [Stahl SM, 2013].
В то же время показано, что даже в случаях кататонии на фоне и в рамках РШС в ее возникновении играет большую роль аффективная (прежде всего депрессивная) и тревожная симптоматика. При кататонических состояниях, независимо от генеза (тревожного, аффективного или психотического), часто показано и оправдано добавление к основному лечению (бензодиазепинам, ЭСТ, применению АП) также нормотимиков (НТ) и/или АД [Stahl SM, 2013]. В литературе описана эффективность кломипрамина при тяжелых депрессиях с кататонической симптоматикой [Barroso Cañizares A et al, 1999; Wada K et al, 2004; Di Michele V, Bolino F, 2006]. При этом мощные АД, в частности ТЦА или СИОЗСиН, имеют преимущество перед СИОЗС в эффективности в купировании кататонической симптоматики. Предполагается, что кататония может служить неспецифическим маркером тяжести состояния как при РШС, так и при аффективных и тревожных расстройствах, ОКР [Stahl SM, 2013].
Кататония может также возникать в рамках тяжелого ОКР или тяжелого панического расстройства (ПР) и других тяжелых тревожных расстройств. Пациенты описывают ее как «ступор или оцепенение от страха». В этих случаях кломипрамин также оказывается эффективен [Hermesh H et al, 1989].
Авторы другого клинического случая описали успешное применение небольшой (25 мг/сут) дозы кломипрамина в сочетании с ингибитором его метаболизма флувоксамином у больной с хронической (13-летний стаж) кататонией, возникшей после удаления менингиомы в шейном отделе позвоночника и сопровождавшейся также ОКР и тревожно-панической симптоматикой. Применение лоразепама, мемантина, арипипразола и ЭСТ не приносило успеха, и только добавление АД купировало симптомы кататонии [Mukai Y et al, 2011]. Авторы особо подчеркнули, что в круг дифференциальной диагностики возможных причин кататонии обязательно должны включаться не только аффективные расстройства и РШС, но и тяжелые тревожные расстройства (в особенности ПР, где кататония может возникать на высоте паники) и ОКР. Во всех этих случаях кататонии эффективны АД, и особенно кломипрамин [Mukai Y et al, 2011].
Независимо от генеза, синдром ДП/ДР имеет значительное феноменологическое сходство с ОКР. Как и ОКР, он сопровождается своеобразной «зацикленностью» на навязчивых мыслях, которые при синдроме ДП/ДР имеют отношение к состоянию больного, к отслеживанию им своих симптомов, ощущений «реальности или нереальности мира» и др. [Sierra M, 2009].
Подобно ОКР, для синдрома ДП/ДР характерна специфичность и избирательность терапевтического ответа на серотонинергические АД — СИОЗС или СИОЗСиН или кломипрамин. В противоположность этому эффективность преимущественно или исключительно норадренергических АД, таких как нортриптилин, ребоксетин, мапротилин, при этом синдроме статистически достоверно не отличается от плацебо [Sierra M, 2009]. Применение АП при синдроме ДП/ДР нешизофренического генеза малоэффективно или вовсе неэффективно и иногда приводит к ухудшению состояния [Sierra M, 2009].
В то же время мощные АД (СИОЗСиН и в особенности кломипрамин) при синдроме ДП/ДР статистически достоверно эффективнее СИОЗС. Предполагается, что синдром ДП/ДР может служить неспецифическим маркером тяжести состояния при депрессиях, тревожных расстройствах, РШС [Sierra M, 2009]. Однако монотерапия кломипрамином приводит к ремиссии лишь у 30 % больных с хроническим синдромом ДП/ДР. Только комбинация серотонинергического АД (СИОЗС, СИОЗСиН или кломипрамина) с ламотриджином, специфически влияющим на нарушенную глутаматергическую нейропередачу, дает высокую долю реагирования (70 % response rate). На сегодняшний день при синдроме ДП/ДР рекомендуется именно эта комбинация [Sierra M, 2009].
Так, в небольшом двойном слепом РКИ с участием 17 пациентов с ПР сравнивали эффективность кломипрамина с преимущественно норадренергическим ТЦА дезипрамином. Это исследование, продемонстрировавшее большую эффективность кломипрамина, по сравнению с дезипрамином при ПР, подтверждает гипотезу о значительной роли серотонинергической системы в патогенезе ПР [Sasson Y et al, 1999].
После появления современных, лучше переносимых и более безопасных АД группы СИОЗС и СИОЗСиН, кломипрамин и ТЦА в целом рекомендуют как третью линию терапии при ПР. Обычно их применяют при ПР при неэффективности двух попыток лечения АД разных классов (СИОЗС и/или СИОЗСиН) [Stahl SM, 2013]. Однако кломипрамин и сегодня остается высокоэффективным, если не самым эффективным, средством лечения при тяжелых и резистентных формах ПР [Stahl SM, 2013].
Множество РКИ и открытых исследований убедительно показывают статистически достоверное преимущество кломипрамина при лечении ПР в сравнении не только с плацебо, но и с когнитивно-поведенческой терапией (КПТ). Подчеркивается также его эффективность у пациентов, резистентных к КПТ [McTavish D, Benfield P, 1990; Hoffart A et al, 1993; Bakker A et al, 1999].
Характерным примером такого РКИ служит исследование с участием 40 пациентов с ПР. В нем в группе кломипрамина использовалась доза 75 мг/сут, в то время как в группе флуоксетина — 60 мг/сут (субмаксимальная по инструкции). Авторы сделали вывод об «эквивалентности» терапевтического эффекта обоих АД [Cavaljuga S et al, 2003]. При этом они отметили, что для оценки эффективности АД при ПР нужно не менее 10 нед., а не 4–6–8 нед., как при депрессиях [Cavaljuga S et al, 2003]. Между тем давно известно, что антипанический эффект при использовании кломипрамина наступает быстрее, чем у других АД. Так, в одном исследовании было показано, что кломипрамин достоверно превосходит имипрамин по эффективности уже через 2 нед. лечения, тогда как через 6 или 10 нед. результаты статистически отличаются мало [McTavish D, Benfield P, 1990]. Быстрота наступления антипанического эффекта кломипрамина может быть его важным преимуществом при ПР, например, в случаях социальных показаний (угроза потери работы или прекращения учебы из-за ПА и агорафобии) [Stahl SM, 2013].
Множество РКИ подтверждают эффективность кломипрамина как антипанического препарата, однако при этом отмечают проблемы с переносимостью, уровнем ПЭ и комплаентностью больных. Снижение начальной дозы кломипрамина и более медленное ее наращивание, а также использование бензодиазепинов на начальном этапе терапии может облегчить неприятные первоначальные ПЭ кломипрамина и повысить приверженность больных терапии [Papp LA et al, 1997].
Интересно отметить, что кломипрамин при ПР иногда бывает эффективен в очень низких дозах, что, вероятно, связано со значительной серотонинергической активностью, высокой степенью блокады SERT при низких дозах (81 % при 10 мг/сут). Примером тому может быть небольшое открытое исследование с участием 17 пациентов с ПР с агорафобией или без нее. Исследование проводили на протяжении 8 нед. Средняя эффективная доза кломипрамина составляла 45 мг/сут, а 8 из 17 пациентов получали кломипрамин в дозе 25 мг/сут или менее. Пациентам с агорафобией требовались в среднем более высокие дозы кломипрамина [Gloger S et al, 1989].
Ряд авторов считают, что, с учетом более высокой антипанической эффективности кломипрамина, а также с учетом отсутствия у него неблагоприятного воздействия на когнитивные функции, свойственного бензодиазепинам, а также ряду других ТЦА, в том числе имипрамину (из-за наличия у них выраженного М-холиноблокирующего действия, которое у кломипрамина меньше), кломипрамин в большей степени, чем имипрамин или алпразолам, рассматривается в качестве эталонного препарата для лечения ПР [Marcourakis T et al, 1993].
Ряд исследований был посвящен оценке вероятности рецидива ПР после прекращения лечения кломипрамином. В одном исследовании было показано, что пониженный уровень L-триптофана в плазме крови после лечения кломипрамином может быть предиктором рецидива [Fekkes D et al, 1997].
В одном интересном российском исследовании ретроспективный анализ когорты респондеров и нон-респондеров по отношению к кломипрамину позволил выделить возможные предикторы терапевтического ответа на кломипрамин на основании клинико-психопатологической картины заболевания. Проведенный анализ показал, что кломипрамин был более эффективен у пациентов с относительно менее выраженными и частыми ПА, менее выраженными межприступными вегетативными нарушениями, но более выраженным сопутствующим синдромом ДП/ДР, лиссофобией (страхом сойти с ума) или шизофобией (страхом «заболеть шизофренией», «потерять себя как личность»), более выраженной межприступной психической тревогой, страхом ожидания повторения ПА, более выраженной агорафобией и избегающим поведением. В то же время нон-респондеры имели более выраженную межприступную вегетативную симптоматику, «оторвавшуюся» от тревоги (соматизировавшуюся) и не ощущаемую ими, при отсутствии или минимальной выраженности психической тревоги, страха ожидания повторения ПА, агорафобии. У этих пациентов лечение кломипрамином не приносило успеха из-за выраженного обострения вегетативной симптоматики, приводящего к возобновлению или учащению ПА [Kalinin VV, Maksimova MA, 1993].
Современные исследования показывают, что механизм антидепрессивного, противотревожного и антиобсессивного действия кломипрамина и некоторых других ТЦА гораздо сложнее, чем думали ранее, и включает в себя не только блокаду ОЗ моноаминов, где кломипрамин превосходит другие препараты ОЗ серотонина, а его активный метаболит норкломипрамин добавляет сильный ОЗ норадреналина. Кроме того, отмечены и прямые рецепторные эффекты, связанные с блокадой 5-HT2A/C-, 5-HT3-, 5-HT6-, 5-HT7-рецепторов, а также скополаминоподобный эффект, связанный с М-холиноблокадой. Таким образом, кломипрамин хорошо вписывается в один ряд с ультрасовременными мультимодальными АД, такими как вортиоксетин (Бринтелликс).
Сведения об авторах:
Беккер Роман Александрович — исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве;
Быков Юрий Витальевич — ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Ключевые слова: Анафранил, кломипрамин, трициклические антидепрессанты, ТЦА, история психиатрии, ингибитор обратного захвата серотонина, депрессивные состояния, резистентные депрессии, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство.
Для цитирования: Ю. В. Быков, Р. А. Беккер. Анафранил (кломипрамин): новый взгляд на известный препарат. Психиатрия и психофармакотерапия им. П. Б. Ганнушкина. 2020; 02, стр. 41–50.
Anafranil (clomipramine): A New Look on An Old Drug
Yu.V.Bykov1, R.A.Bekker21 Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;
2 David Ben Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be’er Sheva.
Abstract: Anafranil (clomipramine) is a second generation tricyclic antidepressant with less pronounced anticholinergic and antiadrenergic side effects compared to first generation tricyclics — imipramine and amitriptyline, but more pronounced effect on serotonin reuptake. This year turns exactly 55 years from its date of registration in 1963. Despite its venerable age, clomipramine is still the most potent inhibitor of serotonin reuptake among those that are clinically used, and is still the absolute champion in antidepressant, antipanic and anti-obsessive activity. It remains to be the gold standard for the treatment of severe and treatment-resistant forms of major depression, obsessive-compulsive disorder, panic disorder. In this regard clomipramine is similar to its tricyclic fellow clozapine, which still, 60 years after the creation, continues to hold the honorary title of «The King of Antipsychotics». In this article, we thoroughly discuss the evidence base for the use of clomipramine in psychiatry.
Keywords: Anafranil, clomipramine, tricyclic antidepressant, history of psychiatry, serotonin reuptake inhibitor, major depressive disorder, treatment-resistant depression, obsessive-compulsive disorder, panic disorder.
For citation: Yu.V.Bykov, R.A.Becker. Anafranil (clomipramine): a new look at a well-known drug. Psychiatry and psychopharmacotherapy, 2020, 2, p. 41–50.
Введение
История свидетельствует, что наука развивается не по прямой, а по спирали. Поэтому нередко на очередном витке ее развития идеи и методы, считавшиеся ранее устаревшими, неактуальными и потому отвергнутые, получают вторую жизнь. Однако это повторное обращение к старому происходит уже с уточнениями и дополнениями, привнесенными новыми знаниями. Безусловно, эта закономерность касается и медицины, в том числе психиатрии. Относится это и к истории развития антидепрессантов (АД) и методам лечения аффективных и тревожных расстройств.Так, в настоящее время «последним писком моды» среди АД считаются так называемые мультимодальные АД, в частности вортиоксетин (Бринтелликс). Одним из важных преимуществ вортиоксетина перед АД предыдущих поколений — селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) — считают его сильное блокирующее воздействие на 5-HT3, 5-HT6 и 5-HT7 подтипы серотониновых рецепторов. Этот механизм не только вносит свой вклад в противотревожное и антидепрессивное действие вортиоксетина, но и обеспечивает специфическое положительное воздействие на когнитивные функции, приводит к нормализации циркадных ритмов. Эти же сильные 5-HT6 и/или 5-HT7 блокирующие свойства относят к важным преимуществам некоторых современных атипичных антипсихотиков (ААП) с антидепрессивными свойствами — арипипразола [Быков Ю. В., Беккер Р. А., 2017], зипрасидона [Быков Ю. В. с соавт., 2016 (а)], амисульприда [Беккер Р. А., Быков Ю. В., 2016 (b)]. Наличие дополнительных сильных 5-HT6 и/или 5-HT7 блокирующих свойств, наряду с блокадой D2 и 5-HT2A/C рецепторов, признается важным качеством новых ААП — азенапина (Сафрис), луразидона (Латуда) и др.
Между тем сравнительно недавно обнаружено, что сильными 5-HT6 и/или 5-HT7 и/или 5-HT2A/C и 5-HT3 блокирующими свойствами обладают и некоторые давно известные трициклические АД (ТЦА), в частности кломипрамин [Monsma FJ Jr et al, 1993; Ruat M et al, 1993; Millan MJ et al, 2001]. Эти данные привели к переоценке представлений о механизмах антидепрессивного действия ряда ТЦА и осознанию сложности механизма антидепрессивного действия некоторых ТЦА. Согласно современным представлениям, механизм антидепрессивного действия некоторых (не всех!) ТЦА не сводится только лишь к блокаде обратного захвата (ОЗ) моноаминов — серотонина и норадреналина. Он включает в себя также прямые рецепторные эффекты, связанные с блокадой серотониновых 5-HT2A/C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7 рецепторов [Monsma FJ Jr et al, 1993; Ruat M et al, 1993; Millan MJ et al, 2001].
Более того, обнаружение антидепрессивного эффекта центрального М-холиноблокатора скополамина (в том числе при резистентных депрессиях) позволило увидеть и другие, положительные их стороны. Несмотря на побочные эффекты (ПЭ), например запоры и задержку мочи, М-холинолитические свойства ТЦА, на самом деле, также вносят свой вклад в общее антидепрессивное действие. Все это, вкупе с общепризнанной большой терапевтической мощностью ТЦА (как минимум сопоставимой, а по некоторым данным, и превышающей терапевтический эффект СИОЗСиН при тяжелых депрессиях), привело к возрождению интереса к применению некоторых ТЦА, прежде всего в контексте лечения тяжелых или резистентных форм депрессий, обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), резистентных форм некоторых тревожных расстройств, при болевых синдромах [Stahl SM, 2013].
Между тем уже выросло целое поколение врачей, воспитанное в убеждении, что современные АД (в частности СИОЗС и СИОЗСиН) не только лучше переносятся, но и более эффективны (или как минимум равны по эффективности), чем ТЦА. Они сформировали твердое убеждение, что ТЦА — препараты «прошлого века», не только устаревшие, но и высокотоксичные, а потому в целом мало нужные и сохраняемые в фармакопее едва ли не как дань уважения прошлому. Воспитана целая плеяда врачей, не понимающих свойств и преимуществ ТЦА, не знающих их эффективных дозировок. Очень часто при депрессиях назначают кломипрамин, имипрамин или амитриптилин в дозах 25–50–75 мг/сут, видимо, по аналогии с 1–2–3 таблетками любого СИОЗС или СИОЗСиН, в то время как эффективные дозы начинаются в среднем от 150 мг/сут при ненарушенном метаболизме.
Эта ситуация делает обоснованным публикацию данного обзора — как напоминания о ТЦА в целом и об анафраниле (кломипрамине) в частности, как о важной части терапевтического арсенала психиатра.
История создания и внедрения
Кломипрамин впервые синтезирован химиками-фармакологами компании Geigy в 1961 г. в рамках поиска новых ТЦА с меньшими М-холиноблокирующими и a-адреноблокирующими свойствами, чем имипрамин и амитриптилин. Были необходимы препараты с лучшей переносимостью и меньшей токсичностью, но обладающие сравнимой, если не большей, антидепрессивной активностью [Andersen J et al, 2009; Zohar J, 2012]. Поэтому их назвали «ТЦА второго поколения» [Andersen J et al, 2009; Zohar J, 2012].Кломипрамин синтезировали в рамках «серотониновой гипотезы депрессий», согласно которой наибольшее значение для мощности терапевтического эффекта АД имеет его влияние на ОЗ серотонина, и меньшее — на ОЗ норадреналина. При его создании химики Geigy изначально ставили цель максимизировать ОЗ серотонина. И эта цель была достигнута: кломипрамин и сегодня остается наиболее мощным из применяемых ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС) [Andersen J et al, 2009].
В рамках конкурирующей «норадреналиновой гипотезы депрессий» другими фирмами примерно в то же время были созданы несколько других «ТЦА и ТетраЦА второго поколения», преимущественно ингибирующих ОЗ норадреналина (ИОЗН) и имеющих меньшую М-холино-, ὰ-адрено- и H1-гистаминоблокирующую активность, — нортриптилин, дезипрамин, протриптилин, мапротилин и др. [Andersen J et al, 2009].
В 1963 г. кломипрамин был запатентован, а в 1970 г. начал продаваться в Европе как препарат для лечения депрессий [Zohar J, 2012]. Он стал последним из применяемых по сей день ТЦА, вышедшим на рынок [Williams DA, 2012]. В США же FDA первоначально посчитала кломипрамин «всего лишь еще одним ТЦА для лечения депрессий», так называемым «me-too drug», не имеющим никаких особых преимуществ перед другими ТЦА первого и второго поколений [Williams DA, 2012].
Однако уже в 1967 г. Феликсом Лопез-Ибором было опубликовано первое сообщение о серии случаев, показывающих эффективность кломипрамина в лечении ОКР — расстройства, для которого тогда вообще не было других эффективных методов лечения. Другие ТЦА при ОКР неэффективны, а монотерапия антипсихотиков (АП) обычно эффективна лишь при обсессивно-компульсивном синдроме (ОКС) в рамках расстройств шизофренического спектра (РШС). Кроме того, их эффективность без серотонинергических АД отмечена только для ОКС шизофренического генеза [Yaryura-Tobias JA, Neziroglu FA, 1997; Zohar J, 2012]. В 1976 г. было проведено первое двойное слепое, плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) по лечению пациентов с ОКР. Оно подтвердило высокую эффективность кломипрамина при ОКР, что позволило лицензировать препарат в Европе по этому показанию. В США FDA выдала кломипрамину лицензию для применения при ОКР только в 1989 году, а в 1990 году препарат поступил в продажу [Yaryura-Tobias JA, Neziroglu FA, 1997; Zohar J, 2012].
Долгие годы, до появления первых СИОЗС и затем СИОЗСиН, кломипрамин оставался единственным эффективным средством лечения при ОКР. Сегодня, в связи с появлением СИОЗС и СИОЗСиН, имеющих лучший, по сравнению с кломипрамином, профиль переносимости и безопасности, меньшее количество ПЭ, кломипрамин ушел во вторую-третью линию терапии пациентов с ОКР. Однако он продолжает оставаться «золотым стандартом» при ОКР, особенно в случае тяжелых и резистентных форм, и непревзойденным абсолютным «чемпионом» антиобсессивной активности [Yaryura-Tobias JA, Neziroglu FA, 1997; Zohar J, 2012].
Фармакокинетика
Кломипрамин хорошо всасывается из ЖКТ при приеме внутрь (общая абсорбция около 90–95 %). Однако он подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, в основном при участии изофермента цитохрома CYP450 2D6. В силу этого его общая биодоступность (кломипрамин + активные метаболиты) составляет около 50 %. Один из его основных активных метаболитов — N-дезметилкломипрамин (норкломипрамин) имеет особенно большое клиническое значение [Peters MD et al, 1990; MedScape Ref, 2018; DailyMed Ref, 2018].Пиковая концентрация кломипрамина в плазме крови (Cmax) после перорального приема 150 мг достигается через 2–6 ч (в среднем через 4,7 ч) и обычно лежит в диапазоне 50–150 нг/мл (180–490 нмоль/л). Стабильная концентрация кломипрамина (Css) в плазме достигается спустя 7–14 дней постоянного приема и лежит в диапазоне 130–530 нг/мл (420–1690 нмоль/л), в среднем около
220 нг/мл (690 нмоль/л). Стабильная концентрация основного активного метаболита, норкломипрамина, достигается через 15–25 дней терапии и колеблется в диапазоне около 230–550 нг/мл (730–1570 нмоль/л) [Peters MD et al, 1990; MedScape Ref, 2018; DailyMed Ref, 2018].
Кломипрамин и норкломипрамин высоко липофильны, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и имеют большой объем распределения Vd (17 л/кг). Связывание с белками плазмы крови, в основном с альбумином, очень высокое (97–98 %) [Peters MD et al, 1990; MedScape Ref, 2018; DailyMed Ref, 2018].
Конечный период полувыведения (T1/2) кломипрамина составляет в среднем около 32 ч, T1/2 активного метаболита — норкломипрамина — около 69 ч. Большой T1/2 позволяет назначать кломипрамин один раз в сутки, одной дозой на ночь, что является общепринятым на Западе режимом дозирования [Peters MD et al, 1990; MedScape Ref, 2018; DailyMed Ref, 2018].
Фармакодинамика
Кломипрамин относится к числу самых мощных ИОЗС. Среди всех клинически применяемых АД это самый высокоаффинный ингибитор белка SERT — его Ki к SERT всего около 0,14 nM [Millan MJ et al, 2001]. Аффинность кломипрамина к SERT приблизительно в 100 раз превышает его же аффинитет к белку обратного захвата норадреналина (NET), и в 10–20 раз аффинитет к SERT ближайших конкурентов — ТЦА имипрамина и амитриптилина, СИОЗС флуоксетина [Millan MJ et al, 2001; Ахапкин Р. В., 2007]. За этот мощный серотонинергический эффект кломипрамин называют ИОЗС, но не СИОЗС (в отличие от СИОЗС, он не обладает селективностью и связывается с высоким сродством и с другими рецепторами и сайтами обратного захвата моноаминов) [Pittenger C, Bloch MH, 2014].Данные позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и авторадиографии с меченым [3H]-кломипрамином свидетельствуют, что уже в дозе 10 мг/сут кломипрамин занимает 81 % доступных белков SERT, что сопоставимо с 85 % блокады SERT при минимальной терапевтической дозе флувоксамина 50 мг/сут [Suhara T et al, 2003]. При длительном приеме средних терапевтических доз кломипрамина (150 мг/сут) доля оккупации SERT приближается к 100 %, в то время как тот же показатель для флувоксамина при длительном приеме максимальной дозы 300 мг/сут составляет всего 94 %. Эти цифры частично определяют терапевтическую мощность кломипрамина при ОКР и тяжелых резистентных депрессиях [Brunton L et al, 2011].
Мощный серотонинергический эффект обусловливает возможность кломипрамина и близкому к нему (разница в одном атоме хлора) имипрамина вызывать серотониновый синдром, подобно СИОЗС и СИОЗСиН. Эти два ТЦА ни при каких условиях, даже в условиях стационара, категорически нельзя сочетать с необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) при резистентных депрессиях (что иногда делается для амитриптилина и некоторых других «более норадренергических» ТЦА) [Brunton L et al, 2011].
Активный метаболит кломипрамина — норкломипрамин, в свою очередь, является очень мощным и высокоаффинным ингибитором ОЗ норадреналина, с Ki к NET всего 0,32 nM [Millan MJ et al, 2001]. Таким образом, применение кломипрамина приводит к весьма сбалансированной и равномерной блокаде ОЗ обоих моноаминов [Millan MJ et al, 2001]. Кроме того, кломипрамин является достаточно высокопотентным блокатором D2- и D3-дофаминовых рецепторов с Ki, соответственно, 77,6 и 30 nM. Это может объяснять его высокую эффективность при психотической форме депрессии [Brunton L et al, 2011].
Кломипрамин также служит блокатором ряда подтипов серотониновых рецепторов, а именно 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7 с Ki, соответственно, 27 nM, 65 nM, 53 nM, 66 nM, 112 nM. По современным представлениям, это тоже привносит вклад в его сильную антидепрессивную активность, а блокада 5-HT7 способствует быстрому восстановлению пациентов вследствие нормализации циркадных ритмов и архитектоники сна [Brunton L et al, 2011]. Кломипрамин, подобно большинству ТЦА, блокирует вольтаж-зависимые натриевые каналы ЦНС и сердца. Это, с одной стороны, обусловливает его кардиотоксичность и опасность сердечных аритмий и судорог при передозировке, а с другой — наряду с блокадой ОЗ моноаминов вносит вклад в его сильную анальгетическую активность [Brunton L et al, 2011].
Кломипрамин также связывается с М-холинорецепторами всех пяти подтипов, с ὰ1- и ὰ2-адренорецепторами и с H1-гистаминовыми рецепторами. Это приводит к развитию нежелательных ПЭ — М-холинолитических (запоры, задержка мочи, парез аккомодации глаз, мидриаз, когнитивные нарушения), α-адренолитических (ортостатическая гипотензия, тахикардия) и антигистаминных (сонливость, седация, прибавка массы, метаболические нарушения). В то же время скополаминоподобный М-холиноблокирующий эффект привносит свой вклад в общую антидепрессивную активность кломипрамина, что доказывается уменьшением депрессии при введении донепезила или галантамина [Brunton L et al, 2011]. Выраженность М-холиноблокирующих и ὰ-адреноблокирующих ПЭ у кломипрамина меньше, чем у амитриптилина и имипрамина, что и позволяет относить его к ТЦА второго поколения [Brunton L et al, 2011].
Аффинитет кломипрамина к H1-рецепторам меньше, чем у амитриптилина, но выше, чем у имипрамина, что обусловливает его положение по шкале Кильхольца в ряду сбалансированных АД, между седативным АД амитриптилином и стимулирующим АД имипрамином [Brunton L et al, 2011].
Режим дозирования
Для уменьшения таких ПЭ, как тошнота, рвота, чрезмерная сонливость, ортостатическая гипотензия, М-холинолитические ПЭ (запоры, задержка мочеиспускания, парез аккомодации, мидриаз и др.), прием кломипрамина следует начинать с малых доз — 12,5–25 мг/сут, постепенно поднимая дозу на 25 мг/сут каждые 5–7 дней до достижения целевой дозы минимум 150 мг/сут (у молодых, соматически здоровых больных). Целевая доза может быть достигнута за несколько недель. В острых ситуациях, требующих быстрого эффекта, допускается более быстрое наращивание дозы — по 25 мг ежедневно или через день, до достижения 150 мг/сут минимум [Stahl SM, 2013]. У пожилых или соматически ослабленных больных доза кломипрамина должна уменьшаться на 1/3 (до целевой дозы 100 мг/сут), а иногда и более, а наращиваться — более медленно и плавно. В период наращивания доз необходимо внимательно отслеживать состояние больного и возможные ПЭ [Stahl SM, 2013].Оценка эффективности лечения кломипрамином проводится минимум через 4–6–8 нед. (при ОКР минимум через 8–12 нед., учитывая более медленный эффект при ОКР, чем при депрессивных состояниях). В случае неэффективности дозу повышают на 25–50 мг — вплоть до 200–250–300 мг/сут. Оценка эффекта увеличения дозы также должна проводиться минимум спустя 4 нед. Преждевременное повышение дозы может привести к тому, что больной будет получать дозу кломипрамина больше реально необходимой, что приведет к ненужному усилению ПЭ, увеличению финансовых расходов и снижению комплаентности. Вместе с тем этот риск должен быть сопоставлен с риском затягивания лечения и снижения комплаентности в случае его неэффективности. Поэтому в тяжелых случаях доза кломипрамина может изначально титроваться до достижения не 150, а 200–250–300 мг/сут [Stahl SM, 2013].
В случаях особой резистентности к лечению возможно повышение дозы кломипрамина выше максимума по инструкции, вплоть до 400–450–500 мг, при тщательном контроле состояния больного и параметров ЭКГ [Stahl SM, 2013; 2015].
Побочные эффекты
ПЭ при лечении кломипрамином выражены слабее, чем при лечении амитриптилином или имипрамином (что и позволяет относить кломипрамин к ТЦА второго поколения), но сильнее, чем при лечении некоторыми другими ТЦА второго поколения (нортриптилином, дезипрамином и др.) или более современными АД классов СИОЗС и СИОЗСиН [Stahl SM, 2013].Среди ПЭ кломипрамина можно выделить:
• общие для всех АД психические нарушения (инверсия знака фазы в маниакальное, гипоманиакальное или смешанное состояние, парадоксальное усиление депрессии, провокация суицидальных мыслей и тенденций, особенно у детей, подростков и молодых людей до 25 лет, возбуждение, агрессивность, раздражительность, бессонница, обострение тревоги);
• связанные с антихолинергическим действием (запоры, задержка мочеиспускания, сухость во рту, парез аккомодации глаз, мидриаз, когнитивные нарушения, в частности нарушения памяти и концентрации внимания и др.);
• связанные с α-адреноблокирующим действием (ортостатическая гипотензия, тахикардия), с H1-гистаминоблокирующим действием (сонливость, седация, прибавка массы тела, метаболические нарушения);
• связанные с серотонинергическим эффектом (тошнота, рвота, головная боль, риск серотонинового синдрома, нарушения либидо и потенции, замедление эякуляции) [Stahl SM, 2013].
Изредка отмечаются идиосинкразические реакции: гематологические нарушения (лейкопения, агранулоцитоз 0,05 %), увеличение лимфатических узлов, аллергическая кожная сыпь и зуд, поражения печени [Stahl SM, 2013; Люст Е. Н., 2015]. При высоких дозах серьезную опасность представляет удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца, в том числе пируэтная желудочковая тахикардия [Stahl SM, 2013].
Наиболее часто жалобы пациента обусловлены антихолинергическими и α-адренергическими ПЭ кломипрамина, от легкой до умеренной степени. Частота выраженных ПЭ в этих случаях пропорциональна дозе препарата. Они встречаются у 0,48 % пациентов, получающих кломипрамин в дозе менее 250 мг/сут, и у 2,1 % пациентов, получающих более 300 мг/сут [McTavish D, Benfield P, 1990].
Доказательная база для применения кломипрамина в психиатрии
Депрессивные расстройстваКлиницисты неоднократно отмечали высокую эффективность кломипрамина при депрессивных состояниях, подтверждаемую РКИ и открытыми исследованиями [Stahl SM, 2013]. Важно, что кломипрамин одинаково эффективен при депрессиях разной структуры: как тревожных и ажитированных, так и вяло-апатических, анергических, адинамических, а также при «классических» тоскливых меланхолических депрессиях [Костюкова Е. Г., Мосолов С. Н., 2013]. Этот эффект достигается за счет «сбалансированности» ТЦА, который занимает на шкале Кильхольца положение между седативным амитриптилином и стимулирующим имипрамином, сочетая стимулирующий и седативный эффекты.
Несмотря на то что некоторыми РКИ показано отсутствие статистической достоверности результатов лечения «седативными», «сбалансированными» и «стимулирующими» АД через 4–6 нед. их применения, правильный индивидуальный подбор АД в соответствии с формой депрессии, тем не менее, продолжает сохранять свое значение в качестве важного клинического ориентира. Это важно хотя бы потому, что такой подбор АД способствует более быстрому, уже в первые дни и недели, улучшению клинического состояния больного, уменьшению вероятности таких ПЭ, как тревога и бессонница при лечении стимулирующим АД или вялость, заторможенность, анергия, физическая слабость в первые недели лечения седативным АД. Это, в свою очередь, приводит к повышению комплаентности больных к терапии АД [Stahl SM, 2013].
Таким образом, сохраняет актуальность тезис П. Кильхольца о целесообразности дифференцированного подбора АД в соответствии с клинической картиной и формой депрессии. В соответствии с ним следует отдавать предпочтение седативным АД (амитриптилин) при тревожных и ажитированных депрессиях, стимулирующим АД (имипрамин) — при вяло-апатических и заторможенных депрессиях и сбалансированным АД (кломипрамин, мапротилин) при тех и других формах, но особенно при классической меланхолической форме [Костюкова Е. Г., Мосолов С. Н., 2013].
Уже в первых РКИ было отмечено, что при внутривенном капельном введении кломипрамин проявляет особенно высокую эффективность при депрессиях. По данным некоторых исследователей, в этом случае кломипрамин приближается по эффективности к электросудорожной терапии (ЭСТ), а иногда и не уступает ей. Также было отмечено, что такое лечение обеспечивает очень быстрый эффект, буквально в первые дни [Нуллер Ю. Л., 1981].
В отличие от имипрамина, кломипрамин эффективно снижает тревожность в структуре депрессии и обычно не вызывает ее обострения, что дает возможность применять его как при заторможенных, так и при тревожных и ажитированных депрессиях [Нуллер Ю. Л., 1981].
В связи с появлением множества новых, лучше переносимых и более безопасных (но не более эффективных!) АД, в частности группы СИОЗС и СИОЗСиН, кломипрамин в настоящее время занял позицию на третьей линии терапии депрессий. Обычно его применяют в случае неуспешных последовательных курсов лечения современными АД разных классов (СИОЗС и СИОЗСиН) [Stahl SM, 2013]. Однако он и сегодня остается «золотым стандартом» эффективности при терапии депрессивных состояний [Ахапкин Р. В., 2007]. Он может применяться при лечении депрессий различной этиологии и клинической структуры не только у взрослых, но и у подростков и детей, начиная с 5 лет [Люст Е. Н., 2015].
Долгие годы, даже после появления современных АД классов СИОЗС и СИОЗСиН, ТЦА, и в частности кломипрамин, продолжали также удерживать положение препаратов первой линии, или препаратов выбора, при тяжелых депрессиях, что отмечалось в официальных руководствах APA и WPA и во множестве алгоритмов лечения депрессий [Stahl SM, 2013]. После появления данных о сопоставимой сравнительной эффективности ТЦА и СИОЗСиН при тяжелых депрессиях, эта формулировка была изменена на «ТЦА или эквивалентный по мощности препарат двойного действия (СИОЗСиН)» в качестве первого выбора для тяжелых депрессий [Stahl SM, 2013]. Однако, как указывает Стивен Шталь, во многих случаях РКИ, сопоставляющие ТЦА и СИОЗСиН при тяжелых депрессиях, проводились некорректно: 75–100 или 150 мг/сут амитриптилина, имипрамина или кломипрамина сопоставлялись с полными терапевтическими дозами СИОЗСиН. В реальной же практике клиницистам хорошо известно терапевтическое преимущество высоких доз ТЦА, и в особенности кломипрамина, не только перед СИОЗС и обратимыми ИМАО, но и перед СИОЗСиН, именно при тяжелых депрессиях [Ахапкин Р. В., 2007; Stahl SM, 2013; Мосолов С. Н. с соавт., 2016].
Кломипрамин особенно эффективен при так называемых «эндогенных» или «эндогеноморфных» депрессиях, протекающих с выраженными «классическими» соматовегетативными признаками (триадой Протопопова и др.) [Kragh-Sorensen P et al, 1995; Vogel B et al, 1996]. Он сопоставим по общей эффективности с ИМАО. Однако в подгруппе «атипичных депрессий» (с инвертированными вегетативными признаками) кломипрамин и в целом ТЦА уступают по эффективности ИМАО [Frazer A, Winokur A, 1982; Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012; Быков Ю. В. с соавт., 2013]. Вместе с тем было отмечено, что уровень ПЭ у кломипрамина выше, чем у моклобемида. В частности, у пациентов, принимающих кломипрамин, достоверно чаще развивались антихолинергические ПЭ, отмечались прибавка массы тела, ортостатическая гипотензия, тахикардия [Frazer A, Winokur A, 1982].
Важно, что кломипрамин не только дает более выраженный положительный ответ на терапию, но и приводит к более высокой доле полных ремиссий и в среднем более глубокой редукции депрессивной симптоматики. У пациентов также наблюдается более высокая комплаентность лечению, по сравнению с СИОЗС, СИОЗСиН, обратимыми ИМАО [Ахапкин Р. В., 2007; Бунькова К. М., 2011]. Однако переносимость у альтернативных препаратов лучше, что и заставляет считать кломипрамин препаратом второй или третьей линии для нетяжелых депрессий [Ахапкин Р. В., 2007; Бунькова К. М., 2011].
Гиперактивность оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» (ГГН) и гиперкортизолемия играют важную роль в патофизиологии депрессивных состояний. Показано, что применение кломипрамина приводит к более быстрой редукции уровня кортизола и нормализации показателей дексаметазонового теста, параллельно с уменьшением показателей депрессии по шкале Гамильтона (HDRS) (p < 0,046), чем применение альтернативных АД [Piwowarska J et al, 2009].
В то же время известно, что длительные, затяжные, хронические депрессии часто сопровождаются, напротив, истощением оси ГГН и относительным гипокортицизмом. Показано, что кломипрамин отличается от других АД своей способностью активировать ось ГГН и повышать уровень кортизола в крови при таких депрессиях [Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012]. Это может лежать в основе высокой эффективности кломипрамина при хронических, затяжных депрессивных состояниях. Для выяснения причин и механизмов кломипрамина в этой связи необходимы дополнительные исследования [Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012].
Наличие у кломипрамина достаточно выраженной D2-блокирующей активности дает основания предполагать, что он может быть более эффективен при психотических депрессиях, чем СИОЗС, СИОЗСиН или некоторые другие, не обладающие такой активностью ТЦА. Действительно, в недавнем открытом натуралистическом исследовании было показано, что больные с психотической формой депрессии имели более высокую вероятность в конечном итоге получать лечение кломипрамином, чем каким-либо другим АД [Buoli M et al, 2013].
Терапевтически резистентные депрессии
Более высокая, по сравнению с другими ТЦА, терапевтическая эффективность кломипрамина еще в 1979 году послужила основанием для разработки методики лечения терапевтически резистентных депрессий (ТРД) с использованием высоких доз кломипрамина и методики «зигзага» [Laux G, Reimer F, 1979]. Принцип этой методики предусматривал сначала постепенное увеличение дозы кломипрамина, а затем резкое снижение. В исследовании, где использовалась такая методика, участвовали 50 пациентов с ТРД. Им были назначены ежедневные внутривенные инфузии кломипрамина в дозах, возраставших с учетом переносимости, до 250–500 мг (!) на протяжении до 10–20 дней, а затем резко уменьшавшихся («зигзаг»). При этом у большинства пролеченных таким образом пациентов с ТРД отмечался удовлетворительный или хороший терапевтический эффект. Серьезные ПЭ, в частности кардиотоксические, отмечались редко, несмотря на очень высокие дозы кломипрамина.В 1982 г. Поль Кильхольц выдвинул гипотезу, согласно которой максимально интенсивное воздействие одновременно на ОЗ серотонина и норадреналина должно привести к терапевтическому успеху у пациентов с ТРД. Для тестирования этой гипотезы он провел масштабное исследование, в котором участвовали 230 пациентов с ТРД. Все они получали на протяжении 10–20 дней внутривенные инфузии высоких доз ИОЗС кломипрамина в сочетании с ИОЗН мапротилином, с последующим переводом на прием этих же АД внутрь. Для уменьшения нередко возникавших при такой инфузионной терапии тошноты и рвоты парентерально вводили АП с антидепрессивным действием (сульпирид, левомепромазин или хлорпротиксен). Для уменьшения тревоги и беспокойства использовали бензодиазепиновые транквилизаторы. П. Кильхольц сумел показать, что после 4 нед. такого лечения 68 % больных с ТРД «классического эндогенного», меланхолического типа и 54 % всех пациентов с ТРД вышли в ремиссию. Терапевтический эффект этого метода, таким образом, был сопоставим с ЭСТ, но, в отличие от ЭСТ, мог применяться и амбулаторно [Kielholz P et al, 1982].
Методика Кильхольца с внутривенным введением высоких доз кломипрамина с мапротилином и сульпиридом либо левомепромазином, хлорпротиксеном на долгие годы стала стандартом при лечении не только ТРД, но и тяжелых депрессий или депрессий, при которых требовался быстрый терапевтический эффект. Не потеряла она актуальности и сегодня, хотя применяется реже. Один из моих коллег, заставший времена широкого применения этой методики, писал: «Вот привозят тебе больного, который уже несколько дней не ест, не встает с постели, не желает ни с кем разговаривать, не хочет жить; после вливания хорошей дозы анафранила с людиомилом и эглонилом на моих глазах эти больные уже через несколько часов начинали слабо улыбаться, разговаривать с персоналом, соглашались поесть» [Красовский А., личное сообщение, 2012; Беккер Р. А., Быков Ю. В., 2016].
Таким образом, высокая эффективность кломипрамина делает обоснованным его включение в лекарственные комбинации при ТРД. Так, в 1987 г. описаны 7 клинических случаев пациентов с тяжелой ТРД, в том числе к монотерапии кломипрамином, где терапевтический эффект был достигнут при помощи комбинации кломипрамина с L-триптофаном и литием [Hale AS et al, 1987]. Другие авторы успешно потенцировали кломипрамин карбамазепином [De la Fuente JM, Mendlewicz J, 1992]. В 1996 г. описан успех использования флувоксамина, мощного блокатора CYP450 2D6, для преднамеренного торможения метаболизма кломипрамина у пациента с тяжелой ТРД, в том числе к монотерапии кломипрамином [Conus P et al, 1996].
В 1997 г. опубликован обзор, показывающий высокую эффективность при ТРД, в том числе к монотерапии кломипрамином, сочетания кломипрамина с СИОЗС (например, с флуоксетином) или с обратимым ИМАО моклобемидом. Однако авторы указывают, что такие комбинации должны применяться с осторожностью ввиду риска серотонинового синдрома [Amsterdam JD et al, 1997].
Два недавних систематических обзора, посвященных стратегиям и алгоритмам лечения ТРД, подтверждают, что кломипрамин может быть препаратом выбора на третьем шаге алгоритма, предусматривающем применение ТЦА после двух терапевтических неудач (с СИОЗС и/или СИОЗСиН). При этом доказательная база свидетельствует, что в случаях неэффективности или недостаточной эффективности кломипрамина он может быть с успехом потенцирован литием, трийодтиронином, пиндололом, буспироном или ААП [Inoue T et al, 2004; Gervasoni N et al, 2009].
Резистентные расстройства обсессивно-компульсивного спектра
Как мы уже описывали в разделе об истории кломипрамина, еще в 1967 г. испанским психиатром F. Lopez-Ibor было случайно обнаружено, что кломипрамин эффективен при сопутствующем ОКС у пациентов с депрессиями. Результаты его исследования показали, что кломипрамин также эффективен и у пациентов с ОКР или расстройствами обсессивно-компульсивного спектра (РОКС) без коморбидной депрессии. В отличие от кломипрамина, другие, «менее серотонинергические», ТЦА (амитриптилин, имипрамин, дезипрамин, нортриптилин) и ИМАО (клоргилин) при ОКР и РОКС неэффективны [McTavish D, Benfield P, 1990].Долгие годы, до появления СИОЗС, а затем СИОЗСиН, кломипрамин оставался единственным доступным на рынке средством лечения ОКР и РОКС. Его свойства были подтверждены, вслед за Lopez-Ibor, рядом открытых неконтролируемых исследований и серией случаев в конце 1960-х годов [Fernandez CE, Lopez-Ibor JJ, 1967; Reynghe de Voxrie GV, 1968]. Впоследствии об эффективности кломипрамина при ОКР и РОКС свидетельствовали данные нескольких крупных многоцентровых РКИ, и кломипрамин стал первым (и на долгие годы единственным) препаратом, официально одобренным FDA для лечения ОКР и РОКС [Karameh WK, Khani M, 2015].
С появлением лучше переносимых и более безопасных СИОЗС и СИОЗСиН кломипрамин ушел во вторую-третью линии терапии пациентов с ОКР и РОКС и применяется в основном при резистентности к ним, а также при тяжелых формах ОКР и РОКС, где его применение в первой линии может быть оправдано. Однако и сегодня кломипрамин остается «золотым стандартом» лечения ОКР и РОКС и абсолютным лидером по антиобсессивной активности [Yaryura-Tobias JA, Neziroglu FA, 1997; Zohar J, 2012].
Как указывает S. Stahl, некоторые исследования, декларировавшие равенство или сопоставимость терапевтического эффекта кломипрамина и СИОЗС при ОКР и РОКС, намеренно использовали низкие дозы кломипрамина (75–100, иногда 150 мг/сут), тогда как СИОЗС назначали в рекомендуемых дозах. Нередко это оправдывалось сопоставимостью таких доз для блокады SERT. В действительности же кломипрамин в высоких дозах достоверно превосходит СИОЗС по антиобсессивному эффекту [Stahl SM, 2013].
S. Stahl также указывает, что оценке сравнительной эффективности тех или иных АД из РКИ в реальной клинической практике препятствует явление, называемое в англоязычной литературе «gap between efficacy and effectiveness» («зазор между эффективностью в исследованиях и эффективностью в реальной клинической практике»). Этот зазор обусловлен тем, что в РКИ участвуют специально отобранные пациенты. Например, из их числа исключают имеющих коморбидные психические заболевания (в том числе тяжелую депрессию, при которой кломипрамин имеет явное преимущество), сопутствующие химические зависимости, хронические болевые синдромы и др. Между тем в реальной клинической практике кломипрамин уверенно побеждает СИОЗС по эффективности при ОКР и РОКС, несмотря на декларируемую в ряде РКИ их эквивалентность [Stahl SM, 2013].
Более того, в ряде РКИ показано, что внутривенное вливание высоких доз кломипрамина эффективно при ОКР и РОКС у пациентов, не отвечающих на пероральный прием кломипрамина либо плохо его переносящих [Warneke LB, 1984; 1989; Albert A et al, 2013; Karameh WK, Khani M, 2015]. Предполагается, что это может быть обусловлено лучшей биодоступностью кломипрамина при внутривенном введении, а также более высокой и стабильной концентрацией кломипрамина в крови при этом [Karameh WK, Khani M, 2015]. Интересно, что улучшение симптоматики ОКР или РОКС при такой терапии может наступить очень быстро, в течение нескольких дней, а не недель, как при терапии таблетированным кломипрамином [Koran LM et al, 1997].
В серии опубликованных клинических случаев показано, что круглосуточная инфузия кломипрамина при помощи инфузомата при ОКР или РОКС может быть эффективна даже в случаях резистентности к разовым (1 или 2 раза в сутки) инфузиям кломипрамина. Авторы связали это с большей стабильностью концентрации кломипрамина в крови при такой инфузии и с круглосуточным поддержанием необходимого уровня блокады SERT, который при ОКР или РОКС должен быть очень высоким, выше, чем при депрессиях. При ОКР или РОКС обычно нужны более высокие дозы СИОЗС, СИОЗСиН или кломипрамина, чем для депрессий [Decloedt EH, Stein DJ, 2010].
В метаанализе от 2003 г., обобщающем данные 12 РКИ, указывается, что кломипрамин является наиболее эффективной монотерапией при ОКР и РОКС и достоверно превосходит по эффективности при этой патологии различные СИОЗС и СИОЗСиН [Geller DA et al, 2003].
При резистентных к монотерапии кломипрамином ОКР или РОКС препарат часто используется как основа для лекарственных комбинаций с СИОЗС, АП, мемантином, ламотриджином, топираматом и другими агентами, способными потенцировать его антиобсессивное действие, что часто приводит к терапевтическому успеху [Yaryura-Tobias JA, Neziroglu FA, 1997; Zohar J, 2012].
Шизофрения, шизоаффективное расстройство и другие расстройства шизофренического спектра
Кломипрамин успешно применяется при ОКС, возникающей в рамках шизофрении, шизоаффективного расстройства (ШАР), шизотипического расстройства (ШТР) и других РШС [Andrade C, 2012]. Однако при его применении в этих целях следует учитывать более выраженную способность кломипрамина и других стимулирующих ТЦА (например, имипрамин) обострять продуктивную психопатологическую симптоматику (бред, галлюцинации) на фоне РШС, в отличие от седативных ТЦА (амитриптилин, доксепин, тримипрамин и др.), или СИОЗС и СИОЗСиН [Andrade C, 2012]. Этот ПЭ кломипрамина при ОКС на фоне РШС отмечается у 10–40 % пациентов [Andrade C, 2012]. Тем не менее в случаях резистентности ОКС к СИОЗС и СИОЗСиН кломипрамин может применяться с известной осторожностью и при РШС [Andrade C, 2012].С такими же оговорками кломипрамин применяют при депрессивном синдроме, возникающем в рамках РШС, в частности постпсихотических депрессиях [Andrade C, 2012].
Синдром Туретта и другие тикозные расстройства
В основе современного представления патогенеза синдрома Туретта (СТ) и других тикозных расстройств лежит дисбаланс дофаминергической и серотонинергической нейропередачи в ЦНС [Stahl SM, 2013]. Одним из подтверждений тому служит высокая степень коморбидности СТ и других тикозных расстройств с ОКР и другими РОКС, которые, как предполагается, имеют сходные патогенетические механизмы [Stahl SM, 2013].Для лечения СТ и других тикозных расстройств обычно применяют D2-блокаторы (АП или метоклопрамид), а также серотонинергические АД (обычно в качестве дополнительного средства или средства второй линии при резистентности к монотерапии D2-блокаторами, или в случае наличия коморбидных с СТ ОКР или РОКС, депрессивных или тревожных расстройств) [Stahl SM, 2013]. С учетом профиля переносимости для первой и второй линий терапии при СТ и других тикозных расстройствах в качестве серотонинергических АД обычно выбирают СИОЗС или СИОЗСиН [Stahl SM, 2013].
Однако часть больных с СТ и другими тикозными расстройствами не реагируют или в недостаточной мере реагируют на применение СИОЗС или СИОЗСиН в комбинации с D2-блокаторами, но положительно отзываются на кломипрамин как в монотерапии, так и, чаще, в комбинации с D2-блокаторами. Одним из предикторов возможного положительного ответа на кломипрамин в этих случаях служит наличие выраженного коморбидного ОКР или другого РОКС [Stahl SM, 2013].
Расстройства аутистического спектра
Как известно, расстройства аутистического спектра (РАС) часто сопровождаются проявлениями ОКС, а также депрессивными и тревожными нарушениями, агрессивностью, раздражительностью, импульсивностью [Stahl SM, 2013]. Для лечения этих проявлений используют серотонинергические АД — СИОЗС, СИОЗСиН, кломипрамин. При этом некоторые данные позволяют предполагать, что кломипрамин может эффективнее устранять симптомы РАС, чем СИОЗС [Stahl SM, 2013].Так, в сообщение о серии клинических случаев описывается эффективность кломипрамина в устранении ОКС, уменьшении агрессивности и импульсивности и улучшении социального взаимодействия у 4 из 5 амбулаторных пациентов с РАС [McDougle CJ et al, 1992]. Авторы предположили, что нарушения в серотонинергической системе играют определенную роль в патогенезе РАС [McDougle CJ et al, 1992]. Отмечена также эффективность кломипрамина в уменьшении стереотипных движений и компульсий у пациентов, резистентных к СИОЗС, препубертатных детей с РАС и тяжелой умственной отсталостью [Brasic JR et al, 1994].
В одном небольшом РКИ сравнивали степень купирования симптомов РАС у взрослых с использованием кломипрамина, дезипрамина и плацебо. Из 30 пациентов с РАС 24 дошли до конца исследования. Кломипрамин превосходил как плацебо, так и дезипрамин по влиянию на симптоматику РАС, в частности на стереотипии, а также на гневливость, раздражительность, агрессивность и на компульсивное ритуализированное поведение (p < 0,05). В то же время эффективность дезипрамина по этим показателям не отличалась от плацебо. По влиянию на показатели гиперактивности кломипрамин и дезипрамин статистически достоверно отличались от плацебо и не различались между собой [Gordon CT et al, 1993].
Высокая эффективность кломипрамина, причем иногда в очень низких дозах (всего 25–50 мг/сут), отмечалась и при аффективных и тревожных нарушениях, психопатоподобных проявлениях (агрессивность, раздражительность, импульсивность), при ОКС на фоне синдрома Аспергера (одной из форм высокофункционального аутизма), [Симашкова Н. В., 2011].
Кататония
Кататония — это неспецифический феномен, который может возникать при самых разных расстройствах — психических (шизофрения, ШАР и другие РШС, аффективные расстройства, ОКР и др.), наркологических (синдром отмены алкоголя, бензодиазепинов, барбитуратов и др.), неврологических (опухоли, черепно-мозговые травмы и др.) и тяжелых общесоматических (печеночная энцефалопатия и др.) [Stahl SM, 2013].Основу терапии при кататонических синдромах, независимо от их генеза, составляют бензодиазепины и/или ЭСТ в сочетании с препаратами для лечения основного заболевания [Stahl SM, 2013].
Применение АП при кататонии допускается и иногда бывает полезным и эффективным, особенно в случаях, когда кататония возникает в рамках РШС. Однако при этом необходима осторожность и взвешенность с учетом низкой эффективности АП при кататонических состояниях. Иногда они даже вызывают ятрогенную кататонию или проявление кататонической симптоматики de novo у больного, у которого ее ранее не наблюдалось [Stahl SM, 2013]. Ятрогенная, или АП-индуцированная кататония может проявляться злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС). Он очень напоминает фебрильную кататонию и, подобно ей, также угрожает жизни пациента [Stahl SM, 2013].
В то же время показано, что даже в случаях кататонии на фоне и в рамках РШС в ее возникновении играет большую роль аффективная (прежде всего депрессивная) и тревожная симптоматика. При кататонических состояниях, независимо от генеза (тревожного, аффективного или психотического), часто показано и оправдано добавление к основному лечению (бензодиазепинам, ЭСТ, применению АП) также нормотимиков (НТ) и/или АД [Stahl SM, 2013]. В литературе описана эффективность кломипрамина при тяжелых депрессиях с кататонической симптоматикой [Barroso Cañizares A et al, 1999; Wada K et al, 2004; Di Michele V, Bolino F, 2006]. При этом мощные АД, в частности ТЦА или СИОЗСиН, имеют преимущество перед СИОЗС в эффективности в купировании кататонической симптоматики. Предполагается, что кататония может служить неспецифическим маркером тяжести состояния как при РШС, так и при аффективных и тревожных расстройствах, ОКР [Stahl SM, 2013].
Кататония может также возникать в рамках тяжелого ОКР или тяжелого панического расстройства (ПР) и других тяжелых тревожных расстройств. Пациенты описывают ее как «ступор или оцепенение от страха». В этих случаях кломипрамин также оказывается эффективен [Hermesh H et al, 1989].
Авторы другого клинического случая описали успешное применение небольшой (25 мг/сут) дозы кломипрамина в сочетании с ингибитором его метаболизма флувоксамином у больной с хронической (13-летний стаж) кататонией, возникшей после удаления менингиомы в шейном отделе позвоночника и сопровождавшейся также ОКР и тревожно-панической симптоматикой. Применение лоразепама, мемантина, арипипразола и ЭСТ не приносило успеха, и только добавление АД купировало симптомы кататонии [Mukai Y et al, 2011]. Авторы особо подчеркнули, что в круг дифференциальной диагностики возможных причин кататонии обязательно должны включаться не только аффективные расстройства и РШС, но и тяжелые тревожные расстройства (в особенности ПР, где кататония может возникать на высоте паники) и ОКР. Во всех этих случаях кататонии эффективны АД, и особенно кломипрамин [Mukai Y et al, 2011].
Синдром деперсонализации/дереализации
Синдром деперсонализации/дереализации (ДП/ДР) может возникать в рамках любой психической патологии — депрессивных расстройств (как униполярных, так и биполярных), тревожных расстройств, ОКР и других РОКС, шизофрении, ШТР и других РШС. В ряде случаев синдром проявляется как отдельное, изолированное расстройство психики (F48.1 по МКБ-10) [Sierra M, 2009].Независимо от генеза, синдром ДП/ДР имеет значительное феноменологическое сходство с ОКР. Как и ОКР, он сопровождается своеобразной «зацикленностью» на навязчивых мыслях, которые при синдроме ДП/ДР имеют отношение к состоянию больного, к отслеживанию им своих симптомов, ощущений «реальности или нереальности мира» и др. [Sierra M, 2009].
Подобно ОКР, для синдрома ДП/ДР характерна специфичность и избирательность терапевтического ответа на серотонинергические АД — СИОЗС или СИОЗСиН или кломипрамин. В противоположность этому эффективность преимущественно или исключительно норадренергических АД, таких как нортриптилин, ребоксетин, мапротилин, при этом синдроме статистически достоверно не отличается от плацебо [Sierra M, 2009]. Применение АП при синдроме ДП/ДР нешизофренического генеза малоэффективно или вовсе неэффективно и иногда приводит к ухудшению состояния [Sierra M, 2009].
В то же время мощные АД (СИОЗСиН и в особенности кломипрамин) при синдроме ДП/ДР статистически достоверно эффективнее СИОЗС. Предполагается, что синдром ДП/ДР может служить неспецифическим маркером тяжести состояния при депрессиях, тревожных расстройствах, РШС [Sierra M, 2009]. Однако монотерапия кломипрамином приводит к ремиссии лишь у 30 % больных с хроническим синдромом ДП/ДР. Только комбинация серотонинергического АД (СИОЗС, СИОЗСиН или кломипрамина) с ламотриджином, специфически влияющим на нарушенную глутаматергическую нейропередачу, дает высокую долю реагирования (70 % response rate). На сегодняшний день при синдроме ДП/ДР рекомендуется именно эта комбинация [Sierra M, 2009].
Паническое расстройство
В отличие от ОКР, где кломипрамин до появления СИОЗС и СИОЗСиН удерживал практическую монополию, ситуация с паническим расстройством (ПР) была изначально другой. При ПР были эффективны и другие ТЦА. Долгое время стандартом лечения ПР служил имипрамин. Однако, как и в случае с депрессиями, постепенно накапливались данные о большей терапевтической эффективности кломипрамина по сравнению с имипрамином и другими ТЦА [Modigh K et al, 1992].Так, в небольшом двойном слепом РКИ с участием 17 пациентов с ПР сравнивали эффективность кломипрамина с преимущественно норадренергическим ТЦА дезипрамином. Это исследование, продемонстрировавшее большую эффективность кломипрамина, по сравнению с дезипрамином при ПР, подтверждает гипотезу о значительной роли серотонинергической системы в патогенезе ПР [Sasson Y et al, 1999].
После появления современных, лучше переносимых и более безопасных АД группы СИОЗС и СИОЗСиН, кломипрамин и ТЦА в целом рекомендуют как третью линию терапии при ПР. Обычно их применяют при ПР при неэффективности двух попыток лечения АД разных классов (СИОЗС и/или СИОЗСиН) [Stahl SM, 2013]. Однако кломипрамин и сегодня остается высокоэффективным, если не самым эффективным, средством лечения при тяжелых и резистентных формах ПР [Stahl SM, 2013].
Множество РКИ и открытых исследований убедительно показывают статистически достоверное преимущество кломипрамина при лечении ПР в сравнении не только с плацебо, но и с когнитивно-поведенческой терапией (КПТ). Подчеркивается также его эффективность у пациентов, резистентных к КПТ [McTavish D, Benfield P, 1990; Hoffart A et al, 1993; Bakker A et al, 1999].
Характерным примером такого РКИ служит исследование с участием 40 пациентов с ПР. В нем в группе кломипрамина использовалась доза 75 мг/сут, в то время как в группе флуоксетина — 60 мг/сут (субмаксимальная по инструкции). Авторы сделали вывод об «эквивалентности» терапевтического эффекта обоих АД [Cavaljuga S et al, 2003]. При этом они отметили, что для оценки эффективности АД при ПР нужно не менее 10 нед., а не 4–6–8 нед., как при депрессиях [Cavaljuga S et al, 2003]. Между тем давно известно, что антипанический эффект при использовании кломипрамина наступает быстрее, чем у других АД. Так, в одном исследовании было показано, что кломипрамин достоверно превосходит имипрамин по эффективности уже через 2 нед. лечения, тогда как через 6 или 10 нед. результаты статистически отличаются мало [McTavish D, Benfield P, 1990]. Быстрота наступления антипанического эффекта кломипрамина может быть его важным преимуществом при ПР, например, в случаях социальных показаний (угроза потери работы или прекращения учебы из-за ПА и агорафобии) [Stahl SM, 2013].
Множество РКИ подтверждают эффективность кломипрамина как антипанического препарата, однако при этом отмечают проблемы с переносимостью, уровнем ПЭ и комплаентностью больных. Снижение начальной дозы кломипрамина и более медленное ее наращивание, а также использование бензодиазепинов на начальном этапе терапии может облегчить неприятные первоначальные ПЭ кломипрамина и повысить приверженность больных терапии [Papp LA et al, 1997].
Интересно отметить, что кломипрамин при ПР иногда бывает эффективен в очень низких дозах, что, вероятно, связано со значительной серотонинергической активностью, высокой степенью блокады SERT при низких дозах (81 % при 10 мг/сут). Примером тому может быть небольшое открытое исследование с участием 17 пациентов с ПР с агорафобией или без нее. Исследование проводили на протяжении 8 нед. Средняя эффективная доза кломипрамина составляла 45 мг/сут, а 8 из 17 пациентов получали кломипрамин в дозе 25 мг/сут или менее. Пациентам с агорафобией требовались в среднем более высокие дозы кломипрамина [Gloger S et al, 1989].
Ряд авторов считают, что, с учетом более высокой антипанической эффективности кломипрамина, а также с учетом отсутствия у него неблагоприятного воздействия на когнитивные функции, свойственного бензодиазепинам, а также ряду других ТЦА, в том числе имипрамину (из-за наличия у них выраженного М-холиноблокирующего действия, которое у кломипрамина меньше), кломипрамин в большей степени, чем имипрамин или алпразолам, рассматривается в качестве эталонного препарата для лечения ПР [Marcourakis T et al, 1993].
Ряд исследований был посвящен оценке вероятности рецидива ПР после прекращения лечения кломипрамином. В одном исследовании было показано, что пониженный уровень L-триптофана в плазме крови после лечения кломипрамином может быть предиктором рецидива [Fekkes D et al, 1997].
В одном интересном российском исследовании ретроспективный анализ когорты респондеров и нон-респондеров по отношению к кломипрамину позволил выделить возможные предикторы терапевтического ответа на кломипрамин на основании клинико-психопатологической картины заболевания. Проведенный анализ показал, что кломипрамин был более эффективен у пациентов с относительно менее выраженными и частыми ПА, менее выраженными межприступными вегетативными нарушениями, но более выраженным сопутствующим синдромом ДП/ДР, лиссофобией (страхом сойти с ума) или шизофобией (страхом «заболеть шизофренией», «потерять себя как личность»), более выраженной межприступной психической тревогой, страхом ожидания повторения ПА, более выраженной агорафобией и избегающим поведением. В то же время нон-респондеры имели более выраженную межприступную вегетативную симптоматику, «оторвавшуюся» от тревоги (соматизировавшуюся) и не ощущаемую ими, при отсутствии или минимальной выраженности психической тревоги, страха ожидания повторения ПА, агорафобии. У этих пациентов лечение кломипрамином не приносило успеха из-за выраженного обострения вегетативной симптоматики, приводящего к возобновлению или учащению ПА [Kalinin VV, Maksimova MA, 1993].
Заключение
Как видно из приведенных нами данных литературы, актуальность применения кломипрамина (Анафранил), отмечающего юбилей со дня его регистрации в 1963 г., сохраняется и сегодня. Подобно своему трициклическому «собрату» клозапину, который уже в течение 60 лет удерживает за собой звание «короля АП» и «золотого стандарта» лечения при тяжелых и резистентных психозах, кломипрамин может претендовать на роль лидера среди АД и «золотого стандарта» лечения при тяжелых и резистентных формах депрессий, ОКР, ПР и других тревожных расстройств. Значительное количество ПЭ кломипрамина и более низкая комплаентность, по сравнению с современными СИОЗС и СИОЗСиН, не дает возможности применять его в качестве средства первой линии в терапии. Однако о нем часто незаслуженно забывают в случаях резистентности, месяцами, а порой и годами пробуя более современные препараты без особого эффекта. Также о нем часто незаслуженно забывают в случаях изначально тяжелых форм депрессий и ОКР, где его применение в качестве препарата первой линии, в том числе с использованием внутривенного капельного введения, оправдано и сегодня.Современные исследования показывают, что механизм антидепрессивного, противотревожного и антиобсессивного действия кломипрамина и некоторых других ТЦА гораздо сложнее, чем думали ранее, и включает в себя не только блокаду ОЗ моноаминов, где кломипрамин превосходит другие препараты ОЗ серотонина, а его активный метаболит норкломипрамин добавляет сильный ОЗ норадреналина. Кроме того, отмечены и прямые рецепторные эффекты, связанные с блокадой 5-HT2A/C-, 5-HT3-, 5-HT6-, 5-HT7-рецепторов, а также скополаминоподобный эффект, связанный с М-холиноблокадой. Таким образом, кломипрамин хорошо вписывается в один ряд с ультрасовременными мультимодальными АД, такими как вортиоксетин (Бринтелликс).
Сведения об авторах:
Беккер Роман Александрович — исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве;
Быков Юрий Витальевич — ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список1. Ахапкин Р. В. Анафранил СР — анафранил, улучшающий комплаенс (Обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2007; Т. 9 (3): 27–30.
2. Беккер Р. А., Быков Ю. В. Поль Кильхольц и его вклад в мировую психиатрию. Дневник психиатра. 2016; 03: 3–6.
3. Беккер Р. А., Быков Ю. В. Эффективность амисульприда в терапии депрессивных нарушений при шизофрении и других эндогенных психозах. Психиатрия и психофармакотерапия им. П. Б. Ганнушкина. 2016; 03: 19–26.
4. Бунькова К. М. Терапия непсихотической депрессии кломипрамином, пирлиндолом, эсциталопрамом: профили и частота побочных эффектов. Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. 2011; 11: 29–35.
5. Быков Ю. В., Беккер Р. А., Резников М. К. Депрессии и резистентность. Практическое руководство. М.: РИОР: ИНФРА-М., 2013. 374 с.
6. Быков Ю. В., Беккер Р. А., Сюняков Т. С. Зипрасидон: баланс между эффектами, эффективностью и переносимостью. Психиатрия и психофармакотерапия им. П. Б. Ганнушкина. 2016; 04: 52–62.
7. Быков Ю. В., Беккер Р. А. Арипризол — уникальный антипсихотик с широким спектром применения в психиатрии: факты и перспективы. Психиатрия и психофармакотерапия им. П. Б. Ганнушкина. 2017; 04: 30–47.
8. Костюкова Е. Г., Мосолов С. Н. Дифференцированный подход к применению антидепрессантов. Современная терапия психических расстройств. 2013; 3: 2–10.
9. Люст Е. Н. Разработка методики изолирования антидепрессанта кломипрамина из биологической жидкости (мочи). Современные проблемы науки и образования. 2015; 2 (2): 789.
10. Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г. Терапевтически резистентные депрессии. — Санкт-Петербург, 2012. 448 с.
11. Мосолов С. Н., Костюкова Е. Г., Ладыженский М. Я. Алгоритм биологической терапии острого психоза рекуррентного депрессивного расстройства. Современная терапия психических расстройств. 2016; 3: 27–40.
12. Нуллер Ю. Л. Депрессия и деперсонализация Л.: Медицина, 1981: 207 с.
13. Симашкова Н. В. Эффективная фармакотерапия и реабилитация больных с расстройствами аутистического спектра. Эффективная фармакотерапия. 2011; 19: 44–50.
14. Albert A, Aguglia A, Bramante S, Bogetto F, Maina G. Treatment-resistant obsessive-compulsive disorder (OCD): current knowledge and open questions. Clin Neuropsychiatry. 2013;10(1):19–30.
15. Amsterdam JD, García-España F, Rosenzweig M. Clomipramine augmentation in treatment-resistant depression. Depress Anxiety. 1997;5(2):84–90.
16. Ananth J. Clomipramine: an antiobsessive drug. Can J Psychiatry. 1986;31(3):253–8.
17. Andersen J, Kristensen AS, Bang-Andersen B, Strømgaard K. Recent advances in the understanding of the interaction of antidepressant drugs with serotonin and norepinephrine transporters. Chem Commun (Camb). 2009;(25):3677–92.
18. Andrade C. Serotonin reuptake inhibitor treatment of obsessive-compulsive symptoms in clozapine-medicated schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2012;73(11): e1362–4.
19. Bakker A, van Dyck R, Spinhoven P, van Balkom AJ. Paroxetine, clomipramine, and cognitive therapy in the treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry. 1999;60(12):831–8.
20. Barroso Cañizares A, Jiménez Cano JP, Granada Jiménez O. [Clomipramine in the treatment of catatonia]. [Article in Spanish]. Actas Esp Psiquiatr. 1999;27(4):273–6.
21. Brasic JR, Barnett JY, Kaplan D et al. Clomipramine ameliorates adventitious movements and compulsions in prepubertal boys with autistic disorder and severe mental retardation.Neurology. 1994;44(7):1309–12.
22. Brunton L, Chabner BA, Knollman B. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill Education. 12th Ed. 2011. 1808 p. ISBN 978-0071624428.
23. Buoli M, Caldiroli A, Altamura AC. Psychotic versus non-psychotic major depressive disorder: a comparative naturalistic study. Asian J Psychiatr. 2013;6(4):333–7.
24. Cavaljuga S, Licanin I, Kapić E, Potkonjak D. Clomipramine and fluoxetine effects in the treatment of panic disorder. Bosn J Basic Med Sci. 2003;3(3):27–31.
25. Conus P, Bondolfi G, Eap CB et al. Pharmacokinetic fluvoxamine-clomipramine interaction with favorable therapeutic consequences in therapy-resistant depressive patient. Pharmacopsychiatry. 1996;29(3):108–10.
26. DailyMed Reference on Anafranil. Веб-сайт dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=4074b555-7635-41a9-809d-fae3b3610059. Доступ проверен 23.01.2018.
27. De la Fuente JM, Mendlewicz J. Carbamazepine addition in tricyclic antidepressant-resistant unipolar depression. Biol Psychiatry. 1992;32(4):369–74.
28. Decloedt EH, Stein DJ. Current trends in drug treatment of obsessive-compulsive disorder.Neuropsychiatr Dis Treat. 2010;6:233–42.
29. Di Michele V, Bolino F. A novel treatment option of bipolar depression with psychotic and catatonic features. Gen Hosp Psychiatry. 2006;28(4):364–5.
30. Fekkes D, Timmerman L, Pepplinkhuizen L. Effects of clomipramine on plasma amino acids and serotonergic parameters in panic disorder and depression.Eur Neuropsychopharmacol. 1997;7(3):235–9.
31. Fernandez CE, Lopez-Ibor JJ. Monochlorimipramine in the treatment of psychiatric patients resistant to other therapies. Actas Luso-Españolas de Neurologia Psiquiatria y Ciencias Afines. 1967;26:119–47.
32. Frazer A, Winokur A. Biological Foundations of Mental Disorders. Pañstwowy Zaklad Wydawnictw Lekarskich, Warszawa, 1982.
33. Geller DA, Biederman J, Stewart SE et al. Which SSRI? a meta-analysis of pharmacotherapy trials in pediatric obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry. 2003;160(11):1919–28.
34. Gervasoni N, Aubry JM, Gex-Fabry M et al. Is there a place for tricyclic antidepressants and subsequent augmentation strategies in obtaining remission for patients with treatment resistant depression? Pharmacol Res. 2009;59(3):202–6.
35. Gloger S, Grunhaus L, Gladic D et al. Panic attacks and agoraphobia: low dose clomipramine treatment. J Clin Psychopharmacol. 1989;9(1):28–32.
36. Gordon CT, State RC, Nelson JE et al. A double-blind comparison of clomipramine, desipramine, and placebo in the treatment of autistic disorder. Arch Gen Psychiatry. 1993;50(6):441–7.
37. Hale AS, Procter AW, Bridges PK. Clomipramine, tryptophan and lithium in combination for resistant endogenous depression: seven case studies. Br J Psychiatry. 1987;151:213–7.
38. Hermesh H, Hoffnung RA, Aizenberg D et al. Catatonic signs in severe obsessive compulsive disorder. J Clin Psychiatry. 1989;50(8):303–5.
39. Hoffart A, Due-Madsen J, Lande B et al. Clomipramine in the treatment of agoraphobic in patients resistant to behavioral therapy. J Clin Psychiatry. 1993;54(12):481–7.
40. Inoue T, Kitaichi T, Ogawa T. [Therapeutic strategy for drug resistant depression]. [Article in Japanese]. Seishin Shinkeigaku Zasshi. 2004;106(8):1016–23.
41. Kalinin VV, Maksimova MA. [The clinico-psychopathological characteristics of patients with panic disorders and the efficacy of clomipramine therapy]. [Article in Russian]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 1993;93(6):46–50.
42. Karameh WK, Khani M. Intravenous Clomipramine for Treatment-Resistant Obsessive-Compulsive Disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2015;19(2).
43. Kielholz P, Terzani S, Gastpar M, Adams C. [Treatment of therapy-resistant depressions. Results of combined infusion treatment]. [Article in German]. Schweiz Med Wochenschr. 1982;112(31-32):1090–5.
44. Koran LM, McElroy SL, Davidson JR et al. Fluvoxamine versus clomipramine for obsessive-compulsive disorder: A double-blind comparison. J Clin Psychopharmacol. 1996;16(2):121–129.
45. Koran LM, Sallee FR, Pallanti S. Rapid benefit of intravenous pulse loading of clomipramine in obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry. 1997;154(3):396–401.
46. Kragh-Sorensen P, Muller B, Andersen JV. Moclobemide versus clomipramine in depressed patients in general practice. A randomized, double-blind, parallel, multicenter study. Journal of Clinical Psychopharmacology 1995;15(Suppl.2):248–303.
47. Laux G, Reimer F. [Treatment of therapy resistant depressions with high dose clomipramine]. [Article in German]. Int Pharmacopsychiatry. 1979;14(5):294–9.
48. Lopez-Ibor JJ, Jr, Saiz J, Cottraux J, et al. Double-blind comparison of fluoxetine versus clomipramine in the treatment of obsessive compulsive disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 1996;6(2):111–118.
49. Marcourakis T, Gorenstein C, Gentil V. Clomipramine, a better reference drug for panic/agoraphobia. II. Psychomotor and cognitive effects. J Psychopharmacol. 1993;7(4):325–30.
50. McDougle CJ, Price LH, Volkmar FR et al. Clomipramine in autism: preliminary evidence of efficacy. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1992;31(4):746–50.
51. McTavish D, Benfield P. Clomipramine. An overview of its pharmacological properties and a review of its therapeutic use in obsessive compulsive disorder and panic disorder.Drugs. 1990;39(1):136–53.
52. Medscape Reference on Anafranil. Веб-сайт reference.medscape.com/drug/ anafranil-clomipramine-342938. Доступ проверен 23.01.2018.
53. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F et al. S33005, a novel ligand at both serotonin and norepinephrine transporters: I. Receptor binding, electrophysiological, and neurochemical profile in comparison with venlafaxine, reboxetine, citalopram, and clomipramine. J Pharmacol Exp Ther. 2001;298(2):565–80.
54. Modigh K, Westberg P, Eriksson E. Superiority of clomipramine over imipramine in the treatment of panic disorder: a placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol. 1992;12(4):251–61.
55. Monsma FJ Jr, Shen Y, Ward RP et al. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Mol Pharmacol. 1993;43(3):320–7.
56. Mukai Y, Two A, Jean-Baptiste M. Chronic catatonia with obsessive compulsive disorder symptoms treated with lorazepam, memantine, aripiprazole, fluvoxamine and neurosurgery. BMJ Case Rep. 2011; pii: bcr0220113858.
57. Papp LA, Schneier FR, Fyer AJ et al. Clomipramine treatment of panic disorder: pros and cons.J Clin Psychiatry. 1997;58(10):423–5.
58. Peters MD, Davis SK, Austin LS. Clomipramine: an antiobsessional tricyclic antidepressant. Clin Pharm. 1990;9(3):165–78.
59. Pittenger C, Bloch MH. Pharmacological treatment of obsessive-compulsive disorder.Psychiatr Clin North Am. 2014;37(3):375–91.
60. Piwowarska J, Wrzosek M, Radziwoń-Zaleska M et al. Serum cortisol concentration in patients with major depression after treatment with clomipramine.Pharmacol Rep. 2009;61(4):604–11.
61. Reynghe de Voxrie GV. Anafranil (G34586) in obsessive neurosis. Acta Neurolgia Belgica. 1968;68:787–92.
62. Ruat M, Traiffort E, Leurs R et al. Molecular cloning, characterization, and localization of a high-affinity serotonin receptor (5-HT7) activating cAMP formation. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90(18):8547–51.
63. Sasson Y, Iancu I, Fux M et al. A double-blind crossover comparison of clomipramine and desipramine in the treatment of panic disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 1999;9(3):191–6.
64. Sierra M. Depersonalization: A New Look at a Neglected Syndrome. Cambridge University Press. 1st Ed. 2009. 186 p. ISBN 978-0521874984.
65. Stahl SM. Stahl’s essential psychopharmacology: Case studies. Cambridge university press, 2015.
66. Stahl SM. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical applications. Cambridge university press, 2013.
67. Suhara T, Takano A, Sudo Y et al. High levels of serotonin transporter occupancy with low-dose clomipramine in comparative occupancy study with fluvoxamine using positron emission tomography. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(4):386–91.
68. Vogel B, Hagler M, Hennessey A. Dose dependent decrements in adult male rat sexual behavior after neonatal clomipramine treatment. Pharmacol, Biochemi and Behavi 1996;54(3):605–9.
69. Wada K, Suzuki H, Taira T et al. Successful use of intravenous clomipramine in depressive-catatonic state associated with corticosteroid treatment. Int J Psychiatry Clin Pract. 2004;8(2):131–3.
70. Warneke L. Intravenous chlorimipramine therapy in obsessive-compulsive disorder. Can J Psychiatry. 1989;34(9):853–9.
71. Warneke LB. The use of intravenous chlorimipramine in the treatment of obsessive compulsive disorder.Can J Psychiatry. 1984;29(2):135–41.
72. Williams DA. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. 7th Ed. 2012. 1520 p. ISBN 978-1609133450.
73. Yaryura-Tobias JA, Neziroglu FA. Obsessive-Compulsive Disorder Spectrum: Pathogenisis, Diagnosis, and Treatment. Amer Psychiatric Pub Inc. 1st Ed. 1997. 321 p. ISBN 978-0880487078.
74. Zohar J. Obsessive Compulsive Disorder: Current Science and Clinical Practice (World Psychiatric Association). Wiley-Blackwell. 1st Ed.2012. 358 p. ISBN 978-0470711255.