Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2020

Резюме
Шизофрения является тяжелым, инвалидизирующим психическим заболеванием, которое поражает в среднем около 1 % людей в разных странах мира. Она относится к числу десяти наиболее распространенных причин длительной утраты трудоспособности взрослых людей обоего пола. Несмотря на широкую доступность антипсихотиков (АП), причем как современных атипичных (ААП), так и более старых типичных (ТАП), степень функциональной инвалидизации пациентов с шизофренией по-прежнему остается чрезвычайно высокой во всем мире.
Одной из важных причин плохих функциональных исходов при шизофрении является низкая комплаентность больных к поддерживающему лечению АП, несоблюдение ими режима лечения. Для преодоления этой проблемы были разработаны пролонгированные антипсихотики (ПАП) первого, второго и третьего поколений (ПАП-1П, ПАП-2П, а затем и ПАП-3П).
В свете этого большой научный интерес представляет изучение вопроса о частоте использования ПАП-3П в разных странах мира и о том, как это коррелирует с распространенностью тех или иных долгосрочных функциональных исходов шизофрении. Изучению этого вопроса на примере пяти стран мира — трех западных (США, Испании и Германии) и двух восточных (Китая и Японии) и России, и применения в этих странах ПАП-3П производства компании «Янссен» как раз и посвящена данная статья.
Ключевые слова: шизофрения, пролонгированные антипсихотики, антипсихотики третьего поколения, комплаентность, долгосрочные функциональные исходы, палиперидон, Инвега, Ксеплион, Тревикта, эпидемиология.
Для цитирования: Р. А. Беккер, Ю. В. Быков, П. В. Морозов. Сравнительный статистический анализ частоты использования пролонгированных форм антипсихотиков третьего поколения в ряде стран мира и в России. Психиатрия и психофармакотерапия. 2020; 3: 31–31. 

A comparative statistical analysis of the frequency of use of long-acting injectable third generation antipsychotics in several countries and Russia

R.A. Bekker1, Yu.V. Bykov2, P.V. Morozov3

1 Ben-Gurion University at Negev, Israel, Beer-Sheba, PO 8410501.
2 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017.
3 N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1.

Abstract
Schizophrenia is a severe and disabling mental illness that affects an average of about 1% of people in different countries of the world. It is one of the ten most common causes of prolonged disability of adults of both sexes. Despite the widespread availability of antipsychotics, both modern atypical and older typical ones, the degree of functional disability of patients with schizophrenia remains extremely high throughout the world.
One of the important reasons for poor functional outcomes in schizophrenia is the low compliance of patients with the antipsychotic maintenance therapy. This can result in their total or partial failure to comply with the prescribed treatment regimen. To overcome this problem, different pharmaceutical companies developed various long-acting injectable antipsychotics (LAI). At first, only first generation antipsychotics were available in the form of LAI. Later, long-acting injectable forms of some (but not all) antipsychotics of second and third generations were also developed and made clinically available.
In light of this, it is of great scientific interest to study the patterns of prescription and the frequency of use of modern third generation LAIs in different countries of the world. It is also of great interest to study if there is any correlation with measures of certain long-term functional outcomes in schizophrenia patients. This article is devoted to the study of this issue. As an example we have taken five different countries, three from so-called Western culture (USA, Spain and Germany) and two from so-called Eastern cultures (China and Japan) and Russia, and the use of Janssen Pharmaceuticals third generation LAIs.
Keywords: schizophrenia, long-acting injectable antipsychotics, third generation antipsychotics, long-term functional outcomes, epidemiology, paliperidone, Invega, Invega Sustenna, Trevicta.
For citation: R.A. Bekker, Yu.V. Bykov, P.V. Morozov. A comparative statistical analysis of the frequency of use of long-acting injectable third generation antipsychotics in several countries and Russia. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2020; 3:  21–31.

Введение

Шизофрения является тяжелым, инвалидизирующим психическим заболеванием, которое поражает в среднем около 1 % людей в разных странах мира [Tamminga CA, 2017].
По данным ВОЗ, опубликованным в 2008 году, шизофрения в развитых странах относится к числу десяти наиболее распространенных причин длительной утраты трудоспособности взрослых людей обоего пола. Несмотря на широкую доступность антипсихотиков (АП), причем как современных атипичных (ААП), так и более старых типичных (ТАП), степень функциональной инвалидизации пациентов с шизофренией по-прежнему остается чрезвычайно высокой во всем мире [Hegarty JD et al, 1994; WHO, 2008].
По различным оценкам, в разных странах мира сохраняют ограниченную трудоспособность всего лишь от 12 % до 39 % от общего количества пациентов с шизофренией [Knapp M et al, 2004; Mangalore R, Knapp M, 2007; Kozma C et al, 2011; Jonsdottir A, Waghorn G, 2015].
Вследствие этого шизофрения ложится тяжелым социально-экономическим и психологическим бременем как на самого пациента и его семью, так и на медицинскую систему, систему социального обеспечения и на общество в целом. Более того, показано, что основная доля экономических и социальных потерь, связанных с шизофренией, приходится не на затраты на лечение этих больных, а на потери, связанные с утратой ими трудоспособности и/или способности к самообслуживанию. Так, только в США прямые и косвенные потери, связанные с шизофренией, ориентировочно оцениваются в сумму более 60 миллиардов долларов в год. В пересчете на душу населения США это составляет более 1000 долларов в год на каждого жителя США, включая детей и подростков [Wyatt RJ et al, 1995; Souetre E, 1997; Trauer T et al, 1998].
Между тем достаточно давно показано, что одной из важных причин плохих функциональных исходов при шизофрении является низкая комплаентность больных к поддерживающему лечению АП, несоблюдение ими режима лечения. Для преодоления этой проблемы были разработаны пролонгированные антипсихотики (ПАП) первого, второго и третьего поколений (ПАП-1П, ПАП-2П и ПАП-3П соответственно) [Беккер Р. А., Быков Ю. В., 2017; Kane JM, Correll CU, 2017; Беккер Р. А. с соавт., 2019; Быков Ю. В., Беккер Р. А., 2019].
К числу применяемых в мире ПАП-1П относятся, например, галоперидола деканоат, флупентиксола деканоат, зуклопентиксола деканоат, перфеназина деканоат, пипотиазина пальмитат. К числу ПАП-2П относят пролонгированные формы рисперидона (рисперидон в виде микросфер) и оланзапина. К числу ПАП-3П относят пролонгированные формы палиперидона (палиперидона пальмитат) и арипипразола (арипипразола лауроксил и арипипразола моногидрат) [Stahl SM, 2013; Kane JM, Correll CU, 2017].
Большой интерес представляет изучение вопроса о том, какова частота использования ПАП-2П и ПАП-3П в разных странах мира, и существует ли корреляция между улучшением долгосрочных функциональных исходов в той или иной стране и частотой использования в этой конкретной стране ПАП-2П и ПАП-3П. Этому и посвящена настоящая статья.
В силу ограниченности объема журнальной статьи и огромного количества накопленных в мире статистических данных об использовании ПАП-2П и ПАП-3П, мы решили отобрать для изучения в рамках данной статьи шесть стран — три страны условно «западной культуры» (США, Испанию и Германию), две страны условно «восточной культуры» (Японию и Китай) и Россию. По той же причине мы решили ограничить область рассмотрения данной статьи ПАП-3П компании Janssen Pharmaceutica (то есть пролонгированными формами палиперидона). Кроме того, мы отдавали предпочтение описанию исследований, посвященных применению ПАП-3П при поддерживающей терапии шизофрении и шизоаффективного расстройства (ШАР), а не при биполярном аффективном расстройстве (БАР) 1-го типа. Исследования описываются в хронологическом порядке (от более ранних к более современным).

Статистические данные о частоте использования пролонгированных форм антипсихотиков по шести выбранным для изучения странам

Страны условно «западной» культуры
Соединенные Штаты Америки
В 2013 году в США были опубликованы результаты двойного слепого сравнительного РКИ, в котором сопоставлялись эффективность и безопасность лечения двумя современными ПАП — 1-месячным палиперидона пальмитатом или пролонгированной формой рисперидона. Авторы показали, что лечение любым из этих двух современных ПАП приводит к значительному снижению выраженности позитивных и негативных симптомов шизофрении, вне зависимости от того, проводилось ли ранее лечение пероральным рисперидоном, пероральным палиперидоном или другими пероральными АП, и каковы были результаты этого лечения. Данные этого РКИ подтверждают вклад перевода на современные ПАП в улучшение результатов лечения шизофрении, и позволяют предположить, что, по крайней мере в части случаев, недостаточно хорошее соблюдение предписанного режима лечения может служить истинной причиной или, по крайней мере, одним из весьма существенных факторов недостаточной эффективности лечения пероральными АП при этом заболевании [Alphs L et al, 2013].
В 2014 году американские исследователи опубликовали данные 13-недельного двойного слепого сравнительного многоцентрового исследования, посвященного сопоставлению эффективности, безопасности и переносимости 1-месячной пролонгированной формы палиперидона пальмитата с таковыми у рисперидона пролонгированного действия при лечении пациентов с недавно начавшейся шизофренией. Авторы не обнаружили существенных различий в изменении массы тела, метаболических параметров, частоты ПЭ или в показателях эффективности терапии между группами палиперидона пальмитата и пролонгированного рисперидона на протяжении всего срока исследования (13 недель). Они сделали вывод, что у пациентов с недавно диагностированной шизофренией краткосрочная безопасность, эффективность и переносимость пролонгов палиперидона и рисперидона в целом примерно сопоставимы на протяжении, по крайней мере, 13 недель [Fu DJ et al, 2014].
В 2016 году были опубликованы результаты исследования, посвященного изучению переносимости 1-месячного пролонгированного палиперидона пальмитата в сопоставлении с пероральными АП, включая пероральные рисперидон и палиперидон. При этом было показано, что 1-месячный палиперидона пальмитат имеет более благоприятный профиль переносимости, чем пероральные АП-1П, а также пероральные рисперидон и палиперидон. Так, частота экстрапирамидных ПЭ у пациентов, получавших 1-месячный палиперидона пальмитат, составляла 10,6 %, против 45,7 % у получавших пероральные АП-1П, и 13,7 % у получавших пероральные рисперидон и палиперидон. Это не вызывает удивления, так как пролонг палиперидона обеспечивает более стабильную концентрацию в крови и меньшее количество ПЭ на пике концентрации [Kim E et al, 2016].
В 2017 году были опубликованы данные ретроспективного анализа историй болезни 763 взрослых американцев с шизофренией. Из них 174 пациента впервые получили назначение 1-месячного палиперидона пальмитата еще в острой (купирующей) фазе лечения и продолжали получать его и в дальнейшем, 308 человек получили палиперидона пальмитат уже в фазе поддерживающего лечения, а 281 пациент получал пероральные АП. Авторы этого исследования сделали вывод, что назначение пролонгированной формы палиперидона на более ранних этапах лечения ассоциируется с повышением комплаентности и приверженности к терапии, снижением частоты отказов от лечения или нарушений предписанного режима лечения, а также с улучшением стойкости, глубины и качества симптоматической ремиссии в изученной ими популяции пациентов [Anderson JP et al, 2017].
В 2018 году были опубликованы данные двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, в котором изучалась эффективность и безопасность 1-месячного пролонгированного палиперидона пальмитата в профилактике рецидивов аффективных и психотических симптомов у взрослых американцев с диагнозом «ШАР». Все участники исследования в течение первых 25 недель (в острой открытой фазе лечения) получали палиперидона пальмитат либо в монотерапии, либо в комбинации с нормотимиками и/или антидепрессантами. Затем, после достижения клинической стабилизации, все пациенты, достигшие этого этапа, рандомизировались в двойном слепом режиме либо к продолжению лечения палиперидона пальмитатом, либо к получению плацебо на протяжении еще 15 месяцев поддерживающего лечения. При этом было показано, что лечение палиперидона пальмитатом приводит к значительному улучшению как в домене аффективной, так и в доменах позитивной, негативной и когнитивной симптоматики ШАР и в острой, и в поддерживающей фазе лечения. В то же время перевод на плацебо после завершения острой фазы лечения приводил к достоверному ухудшению во всех доменах симптоматики ШАР [Fu DJ et al, 2018].
Также в 2018 году были опубликованы предварительные данные еще одного американского исследования, в котором были ретроспективно проанализированы сравнительная эффективность и безопасность применения 1-месячного пролонгированного палиперидона пальмитата в сопоставлении с таковыми параметрами у пероральных АП при лечении как недавно начавшейся, так и хронической шизофрении. Все пациенты (442 человека) были разделены на две подгруппы: пациенты с недавно начавшимся заболеванием (менее 5 лет; 77 человек) и пациенты с хронической шизофренией (365 человек). Авторы исследования показали, что применение палиперидона пальмитата вместо пероральных АП тем эффективнее, чем на более ранних этапах болезни оно начато [Alphs L et al, 2018].
В 2019 году были опубликованы результаты небольшого ретроспективного анализа историй болезни пациентов, выписанных из психиатрических больниц США за месячный период с 1 сентября по 30 сентября 2017 года. Из общего количества изученных пациентов (62 человека) 43 пациента, или 70 %, имели диагноз «шизофрения» и право на получение ПАП. Возраст этих пациентов колебался в диапазоне от 20 до 71 года (в среднем 41 год). Более ⅔ от общего количества пациентов составляли мужчины. Менее половины из тех пациентов, которые объективно нуждались в назначении ПАП (всего 19 человекам, или 44 % от общего числа), были назначены ПАП. Подавляющее большинство из них были мужского пола (16 человек, или 84 % от общего количества пациентов, получивших назначение ПАП). Кроме корреляции с полом пациента (преимущественно мужской), в назначении ПАП наблюдалась также корреляция с более молодым возрастом (41 год или моложе; p < 0,05) [Olayinka O et al, 2019].
В то же время такие параметры, как статус работающего или, наоборот, безработного, наличие или отсутствие инвалидности, условия проживания, длительность пребывания в стационаре, количество предшествующих госпитализаций, давность последней госпитализации перед текущей, стаж заболевания, употребление алкоголя или психоактивных веществ, не коррелировали с решением врача о назначении ПАП. Авторы исследования сделали вывод, что использование ПАП у пациентов с шизофренией все еще остается недостаточным по сравнению с истинной потребностью, особенно среди пациентов женского пола [Olayinka O et al, 2019].
Также в 2019 году другой группой американских авторов были опубликованы данные еще одного небольшого ретроспективного исследования, целью которого было изучение вопроса о том, помогает ли перевод пациентов с шизофренией и ШАР с перорального приема АП на использование ПАП-3П в достижении целей, ориентированных на их функциональное восстановление. Для этого авторы изучили электронные медицинские карточки 77 пациентов из округа Сан-Франциско. При этом обнаружилось, что перевод на использование ПАП-3П помогает в достижении таких целей, как снижение вероятности аморального, общественно опасного или криминального поведения пациента (p = 0,017), повышение его комплаентности и приверженности к лечению (p = 0,008), повышение морального духа пациента, его веры в себя, в собственные силы и в возможность функционального восстановления и независимой жизни (p = 0,028), стабилизация условий жизни (постоянство места проживания и/или работы; р = 0,073) [Yoshimatsu K et al, 2019].
В том же 2019 году были опубликованы данные еще одного американского исследования, которое изучало вопрос о том, связано ли использование ПАП-3П с лучшим качеством и большей стойкостью ремиссий, чем использование пероральных АП. В рамках этого исследования из коммерческой базы данных страховой компании Medicaid были отобраны 13 373 заявки пациентов от 18 лет и старше с диагнозом «шизофрения», которые претендовали на возмещение расходов на лечение АП в течение 90 суток или более. Все эти заявки поступили в систему в период с 1 января 2010 года по 30 июня 2016 года включительно. Из этого количества пациентов 7029 человек получали различные пероральные АП, 4302 пациента получали палиперидона пальмитат (ПАП-3П), еще 586 пациентов получали пролонгированные формы арипипразола (также классифицируемого как ПАП-3П), и 1456 пациентов получали пролонгированную форму рисперидона (ПАП-2П). Средний возраст пациентов составлял 41 год, и около 44,6 % от общего количества пациентов составляли женщины. Стойкость и качество ремиссии оказались значительно выше среди пациентов, получавших ПАП-3П, по сравнению с пациентами, получавшими пероральные АП любых поколений или ПАП-2П [Song X et al, 2019].
В том же 2019 году американские ученые опубликовали данные ретроспективного исследования, которое показало, что более раннее (в первый год от начала болезни) применение ПАП-3П, таких как палиперидона пальмитат или пролонгированный арипипразол, у взрослых пациентов с шизофренией ассоциируется с более низкими показателями расходов на госпитализацию, частоты и длительности госпитализаций и с лучшими долгосрочными функциональными исходами, чем более позднее начало лечения этими же препаратами (после года от начала болезни). 
В этот анализ были включены 4366 страховых заявок на компенсацию расходов на лечение ПАП-3П из коммерческих баз данных страховых компаний Medicaid и Medicare, поступивших в период с 1 января 2007 года по 30 июня 2016 года. Из них только 1388 пациентов (32 %) начали лечение ПАП-3П на ранних сроках (менее года от момента постановки диагноза шизофрении), а 2978 пациентов (68 %) начали лечение ПАП-3П позже (через год и более от момента постановки диагноза шизофрении) [Munday J et al, 2019].
Авторы этого исследования сделали вывод, что как можно более раннее (в первый же год от момента постановки диагноза) применение ПАП-3П в лечении шизофрении является эффективной стратегией минимизации затрат на здравоохранение и социальную реабилитацию больных шизофренией, улучшения их долгосрочных функциональных исходов, а также эффективной стратегией профилактики рецидивов, сокращения частоты и длительности госпитализаций [Munday J et al, 2019].
Использование Invega Trinza (зарегистрированная в США торговая марка для 3-месячного палиперидона пальмитата, аналогичная Trevicta / Тревикта в РФ и Европе) и Invega Sustenna (зарегистрированная в США торговая марка для 1-месячного палиперидона пальмитата, аналогичная Xeplion / Ксеплион в РФ и Европе) в США в последние годы устойчиво растет. Так, эта цифра в натуральном выражении составляла 0,17 % от всего рынка АП для Invega Trinza в 2017 году, а в 2018 году составила уже 0,21 %. Аналогичные цифры для Invega Sustenna на 2017 и 2018 годы также показывают рост с 2,20 % до 2,45 %. Сохраняется большой потенциал для дальнейшего роста использования этих препаратов в США.

Испания
Одномесячный пролонгированный палиперидона пальмитат был введен в клиническую практику в Испании только в конце 2011 года, и стал первым ПАП-3П на испанском рынке. Несмотря на то, что высокая стоимость 1-месячного пролонгированного палиперидона пальмитата ограничивает его применение в страховой медицине Испании в целом, и в частности в провинции Таррагона, на сегодняшний день он является третьим по частоте назначения среди всех АП-2П и АП-3П (включая как пероральные, так и инъекционные формы), и вторым по частоте назначения среди ПАП всех поколений. Этому способствуют как удобство его применения (1 раз в месяц, а не каждые 2 недели, как у пролонга рисперидона, в сочетании с отсутствием необходимости в пероральной суплементации в первые 6 недель терапии), так и более благоприятный профиль ПЭ по сравнению с альтернативными вариантами (меньшее количество ЭПС, метаболических осложнений и гиперпролактинемии по сравнению с пролонгом рисперидона, меньшее количество ЭПС по сравнению с ПАП-1П) [Montalvo I et al, 2013; Gaviria AM et al, 2013].
В 2016 году Испанская национальная система здравоохранения (NHS) опубликовала аналитический отчет по минимизации затрат, проведенный по методике, предложенной Шотландским медицинским консорциумом. В этом отчете использовались два временных горизонта: 1 год (для сравнения стоимости начального лечения) и 2 года (для сравнения стоимости поддерживающего лечения). При этом оказалось, что при использовании палиперидона пальмитата сметные расходы на одного пациента составили 7698 евро за первый год и 4134 евро за второй год, а при использовании пролонга рисперидона — 8168 евро и 5003 евро соответственно. Таким образом, использование палиперидона пальмитата вместо пролонга рисперидона приводит к экономии 470 евро за первый год и 689 евро за второй год лечения, и является эффективной стратегией минимизации затрат на лечение шизофрении в Испании [Quintero J et al, 2016].
В том же 2016 году было показано, что применение палиперидона пролонгированного действия в области Сантьяго-де-Компостела принесло суммарную экономию средств на здравоохранение в размере 636 391 евро, в том числе прямую экономию в размере 16 767 евро, а также уменьшение количества необходимых пациентам поездок в аптеки и обращений к врачам за выпиской рецептов на 9008 случаев [Vázquez-Mourelle R et al, 2016].
В 2017 году была опубликована интересная работа испанских авторов, посвященная изучению закономерностей и предикторов для назначения тех или иных ПАП, а также социальных, экономических и медицинских последствий от внедрения в практику новейшего ПАП-3П — палиперидона пальмитата — в испанской провинции Таррагона. Это исследование по своему дизайну было неинтервенционным, натуралистическим и ретроспективным анализом. В анализ были включены данные электронных историй болезни и медицинских карточек 1646 пациентов с диагнозом «шизофрения» по МКБ-10, проходивших лечение в клиниках провинции Таррагона в период с января 2011 года по декабрь 2013 года. Авторы обнаружили, что в общей сложности 23 % изученных пациентов, первоначально получавших пероральные АП, были переведены на применение ПАП-3П. Предикторами такого перевода были более молодой возраст пациентов (p = 0,001), недифференцированная форма шизофрении (p = 0,015), коморбидность с зависимостью от алкоголя или психоактивных веществ (p < 0,001) [Gaviria AM et al, 2017].
Палиперидона пальмитат рассматривался в качестве наиболее предпочтительного варианта для перевода на ПАП в 64,7 % случаев, особенно среди пациентов с давностью заболевания 5 лет и более, или с тяжелым и неблагоприятным течением болезни (p = 0,019) [Gaviria AM et al, 2017].
В 2019 году были опубликованы результаты ретроспективного обсервационного исследования 89 пациентов с психотическими расстройствами из университетской клиники Алькорно (Испания), получавших те или иные ПАП в период с сентября 2015 года по июнь 2017 года. Сравнивалось количество случаев рецидивов или обострений психоза за 6, 12 и 24 месяца до начала лечения ПАП и через такой же срок после начала лечения ПАП у одного и того же пациента. При этом раздельно оценивалось количество посещений отделения неотложной помощи, не приведших к госпитализации, количество и продолжительность госпитализаций, количество экстренных или внеочередных посещений амбулаторного психиатра [Tajima-Pozo K et al, 2019].
Авторами данного исследования показано, что палиперидона пальмитат в изученной популяции по противорецидивной активности превосходит другие ПАП, будучи единственным среди них препаратом, который уменьшает не только относительный риск госпитализаций, но и относительный риск рецидивов, не приведших к госпитализации (посещений отделения неотложной психиатрической помощи без последующей госпитализации, а также срочных визитов к амбулаторному психиатру). В то же время пролонг арипипразола в исследованной популяции уменьшал только относительный риск неотложных госпитализаций. Уровень комплаентности к палиперидона пальмитату был высоким (73 %). Самой частой из выявленных причин рецидивов или обострений психоза было несоблюдение режима лечения (23 %) [Tajima-Pozo K et al, 2019].
По состоянию на 2019 год статистика применения ПАП в Испании сходна с таковой в других европейских странах, но с относительно более высоким, по сравнению с рядом других стран ЕС, уровнем использования современных ПАП-3П, в частности пролонгированных форм палиперидона пальмитата. Тем не менее в Испании сохраняется большой потенциал для дальнейшего роста применения этих препаратов [Arango C et al, 2019].
Таким образом, использование Тревикты в Испании в натуральном выражении в последние годы, как и в США, показывает устойчивый рост: с 0,12 % всего рынка АП по состоянию на 2017 год до 0,15 % в 2018 году и 0,17 % в 2019 году. Растет также и частота использования Ксеплиона: в 2018 году она составляла 0,73 %, а в 2019 году — уже 0,75 %.

Германия
В исследовании немецких авторов от 2013 года изучалась сравнительная эффективность, безопасность и экономичность применения ПАП-1П (зуклопентиксола деканоата), ПАП-2П (инъекций рисперидона пролонгированного действия или оланзапина памоата) и ПАП-3П (инъекций 1-месячного палиперидона пальмитата), а также пероральных АП (оланзапин, кветиапин, рисперидон и различные ТАП). Авторам этого исследования удалось показать, что 1-месячный палиперидона пальмитат превосходит пролонгированный рисперидон, пролонгированный оланзапин (оланзапина памоат) и зуклопентиксола деканоат, а также пероральные АП, по противорецидивной эффективности и по влиянию на качество жизни пациентов [Zeidler J et al, 2013].
В 2020 году были опубликованы данные ретроспективного анализа историй болезни 850 взрослых немцев с шизофренией, которые начали лечение с применением ПАП-3П (палиперидона пальмитата или пролонгированного арипипразола) в период с 2013 по 2015 год. Для всех включенных в этот анализ пациентов общие денежные затраты на их лечение и социальную реабилитацию, а также степень и частота использования ресурсов медицинской системы и системы социального обеспечения анализировались за период 12 месяцев до назначения ПАП-3П, и 12 месяцев после назначения ПАП-3П. Авторами этого исследования было убедительно показано, что применение ПАП-3П ассоциируется со значительным снижением совокупных расходов на лечение и социальную реабилитацию пациентов (в среднем 5355 против 11 908 евро в год), снижением частоты госпитализаций (2,3 против 2,6 госпитализаций в год) и количества дней госпитализации (59,2 дня против 73,4 дня; все p < 0,001) [Mahlich J et al, 2020].
В Германии использование Ксеплиона в натуральном выражении также устойчиво растет в последние годы: с 0,14 % всего рынка АП в 2018 году до 0,18 % в 2019 году.

Страны условно «восточной» культуры

Япония
Еще в 2012 году анонимный опрос, проведенный среди психиатров Японии, показал, что большинство из них признают, что они имеют недостаточный опыт применения современных ПАП-3П, и в силу этого используют данную группу препаратов намного реже, чем объективно следовало бы [Fujii Y et al, 2012].
Между тем стоимость лечения шизофрении и ШАР в Японии чрезвычайно высока. Поэтому более широкое применение современных ПАП-3П могло бы способствовать значительному снижению расходов на лечение шизофрении — как за счет сокращения средней продолжительности лечения в стационаре, так и за счет снижения частоты рецидивов и их тяжести (то есть снижения частоты повторных госпитализаций) [Mahlich J et al, 2015].
По самым скромным подсчетам, прямые общие затраты на лечение шизофрении в Японии в 2012 году достигали 6 млрд долл. США в год. Спустя 3 года после введения в клиническую практику в Японии пролонгированного палиперидона пальмитата эти затраты снизились до 5,9 млрд долл. США в год — то есть экономия составила 0,1 млрд долл. США в год [Mahlich J et al, 2015].
В 2016 году были опубликованы результаты 6-месячного небольшого пилотного открытого РКИ, посвященного сравнению влияния пролонгированных форм рисперидона (ПАП-2П) и палиперидона (ПАП-3П) на когнитивное функционирование амбулаторных пациентов с шизофренией в Японии. В этом РКИ приняли участие 30 пациентов с клинически стабильной шизофренией. Все они были случайным образом распределены в 2 подгруппы — одна получала пролонгированный рисперидон, а другая — пролонгированный палиперидон. До начала исследования и через 6 месяцев лечения когнитивное функционирование пациентов оценивалось с помощью Краткой шкалы оценки когнитивных функций при шизофрении (BACS). Результаты этого исследования позволили авторам сделать предварительные выводы о том, что пролонгированная форма палиперидона может способствовать более значительному улучшению концентрации внимания и скорости психомоторных реакций у пациентов с шизофренией, чем пролонгированная форма рисперидона [Takekita Y et al, 2016].
В том же 2016 году были опубликованы результаты другого небольшого пилотного открытого РКИ, которое было посвящено сравнению влияния инъекций пролонгированных форм рисперидона (ПАП-2П) и палиперидона (ПАП-3П) на показатели социального функционирования в реальном мире у клинически стабильных амбулаторных пациентов с шизофренией в Японии. В этом РКИ, как и в предыдущем, участвовали 30 пациентов, а продолжительность исследования тоже составляла 6 месяцев. Все эти пациенты к моменту начала исследования уже получали пролонгированную форму рисперидона и были стабилизированы на данном препарате. В ходе исследования они были случайным образом распределены в 2 подгруппы — одна продолжала получать рисперидон пролонгированного действия, а другая была переведена на палиперидон пролонгированного действия [Koshikawa Y et al, 2016].
В качестве первичной конечной точки (primary clinical endpoint) в данном РКИ служили показатели Шкалы социального функционирования (SFS). В качестве дополнительных вторичных конечных точек исследования (secondary clinical endpoints) использовались показатели Краткой шкалы оценки социальных навыков Калифорнийского университета в Сан-Диего (UPSA-B), Шкалы оценки выполнения задач социального и эмоционального познания (SECT), Шкалы оценки позитивных и негативных симптомов шизофрении (PANSS) и Шкалы оценки лекарственно-индуцированных экстрапирамидных симптомов (DIEPSS). Оценка состояния пациентов по всем этим шкалам проводилась до начала исследования и через 6 месяцев лечения [Koshikawa Y et al, 2016].
Авторам этого исследования удалось показать, что применение палиперидона пролонгированного действия может улучшить показатели общего социального функционирования, социальной и эмоциональной когниции, независимую жизненную компетентность (способность к самостоятельной жизни), трудоспособность и производительность труда у японских пациентов с шизофренией, по сравнению с применением рисперидона пролонгированного действия. Кроме того, применение палиперидона пролонгированного действия также ассоциировалось с более выраженным уменьшением показателей негативной симптоматики по шкале PANSS и с менее выраженными ЭПС по шкале DIEPSS, по сравнению с применением рисперидона пролонгированного действия [Koshikawa Y et al, 2016].
Тем не менее, несмотря на столь обнадеживающие предварительные данные, которые были предоставлены вышеупомянутыми исследованиями, по состоянию на 2017 год использование современных ПАП-3П, в том числе пролонгированных форм палиперидона пальмитата, в Японии все еще оставалось недостаточным. Так, по данным одного из исследований, из 305 японских пациентов с диагнозами «шизофрения» и «ШАР» 27,2 % от общего числа, или 76 человек, имели объективные показания для назначения ПАП-3П в качестве поддерживающей терапии. Но только 32,9 % из этих пациентов (25 человек), объективно нуждавшихся в назначении ПАП-3П в качестве поддерживающей терапии, были выписаны из стационара с таким назначением либо с рекомендацией амбулаторному специалисту для такого назначения [Cheung S et al, 2017; Kishimoto T et al, 2017].
В 2019 году были опубликованы результаты одного интересного статистического исследования, посвященного изучению удовлетворенности пациентов и их лечащих врачей лечением с использованием ПАП-3П в реальной клинической практике в Японии. Авторы этого исследования еще в 2014 году разослали в три крупные японские психиатрические клиники специальные анонимные анкеты-опросники для пациентов с шизофренией и для их лечащих врачей. Согласились ответить на вопросы этого анкетирования 159 пациентов и их лечащих врачей [Sugawara N et al, 2019].
Результаты этого опроса показали, что подавляющее большинство японских пациентов с шизофренией, которые на момент анкетирования получали инъекции ПАП-3П, положительно относились к лечению. Положительное отношение к использованию этой формы лечения было зафиксировано также среди лечащих врачей данных пациентов. При этом степень удовлетворенности лечением с использованием ПАП-3П оказалась достоверно выше, чем степень удовлетворенности лечением с использованием ПАП-2П или ПАП-1П. Она также была достоверно выше, чем степень удовлетворенности лечением с использованием пероральных АП любых поколений [Sugawara N et al, 2019].
В качестве оснований для положительного отношения к этой форме лечения чаще всего назывались меньшее количество ПЭ у современных ПАП-3П, более высокая их эффективность в профилактике рецидивов по сравнению с пероральными формами АП, меньшее негативное влияние более современных препаратов на качество жизни, большее удобство применения (в частности, более редкие инъекции палиперидона пальмитата по сравнению с пролонгированным рисперидоном), меньшая болезненность инъекций, экономия в общей стоимости лечения [Sugawara N et al, 2019].
В том же 2019 году в Японии были опубликованы результаты открытого РКИ, в котором сравнивалась эффективность перевода пациентов с шизофренией или ШАР на ПАП-3П в отношении профилактики рецидивов — с эффективностью продолжения приема пероральных АП. 
В этом исследовании приняли участие 126 пациентов с диагнозами «шизофрения» или «ШАР» из трех крупнейших японских психиатрических клиник. Все эти пациенты на момент начала исследования уже получали пероральные АП в течение не менее чем 6 месяцев [Miura G et al, 2019].
Все принявшие участие в данном исследовании пациенты были рандомизированы либо к переводу на ПАП-3П (67 человек), либо к продолжению приема перорального АП (59 человек). Авторам данного исследования удалось показать, что те пациенты, которые были переведены с приема пероральных АП на применение инъекционных ПАП-3П (пролонгов палиперидона или арипипразола), значительно реже подвергались повторным госпитализациям с рецидивами или обострениями психоза, чем те пациенты, которые продолжали принимать пероральные препараты. Кроме того, средняя продолжительность госпитализации в психиатрические стационары и средние дозы АП, использованные для купирования обострений или рецидивов психоза, в группе пациентов, переведенных на использование ПАП-3П, также были ниже, чем в группе, продолжавшей получать пероральные АП [Miura G et al, 2019].
Также в 2019 году были опубликованы результаты еще одного открытого натуралистического японского исследования, в котором сравнивалась степень выраженности соматовегетативных ПЭ при использовании ПАП-3П с выраженностью таковых при использовании пероральных АП. В качестве проксимального маркера степени выраженности соматовегетативных ПЭ при лечении данными препаратами использовался спектральный анализ вариабельности сердечного ритма [Suda A et al, 2019].
В этом исследовании приняли участие 270 японцев с диагнозом «шизофрения». Из них 241 человек получал те или иные пероральные АП-2П (рисперидон, оланзапин, кветиапин) или пероральные АП-3П (арипипразол, палиперидон), и еще 29 пациентов получали ПАП-3П (пролонгированные формы палиперидона или арипипразола). Авторы данного исследования сумели показать, что использование ПАП-3П ассоциируется с меньшей выраженностью соматовегетативных нарушений, в частности с меньшей вариабельностью сердечного ритма, особенно в низкочастотном диапазоне, по сравнению с использованием пероральных АП-2П и АП-3П. Это связано, в частности, с более стабильной концентрацией АП в крови при использовании пролонгированных препаратов, отсутствием резких пиков и спадов концентрации [Suda A et al, 2019].
Наконец, в 2020 году было опубликовано самое свежее статистическое исследование, посвященное изучению частоты использования в Японии различных ПАП у амбулаторных пациентов с диагнозом «шизофрения», посещавших японские психиатрические клиники в период с 1 февраля 2015 года по 31 марта 2017 года (общее число амбулаторных пациентов, включенных в исследование, авторами не указано). Кроме того, авторы включили в это исследование также тех пациентов, которые непосредственно перед выпиской из психиатрического стационара или в течение 3 месяцев (90 дней) после выписки получали какой-либо ПАП. Оценка психического статуса этих пациентов проводилась спустя год (365 дней) после выписки из стационара [Usuki M et al, 2020].
Результаты этого исследования оказались неутешительными. Несмотря на общеизвестные преимущества использования ПАП-3П для поддерживающего лечения пациентов с шизофренией по сравнению как с использованием пероральных АП любых поколений, так и с использованием ПАП-1П и ПАП-2П, и несмотря на то, что применение ПАП-3П на возможно более ранних этапах болезни рекомендуется всеми современными руководствами, частота применения данных препаратов у амбулаторных пациентов с шизофренией в Японии за изученный период составляла всего 3,5 %. Частота встречаемости качественных ремиссий в обследованной популяции пациентов с шизофренией составила всего 41 %. Из числа пациентов, достигших удовлетворительной ремиссии, 36,2 % получали ПАП-1П, и лишь 23,5 % получали ПАП-3П. Авторы этого исследования сделали вывод, что пациенты с шизофренией в Японии по-прежнему получают ПАП-3П значительно реже, чем объективно требуется, и что это приводит к ухудшению долгосрочных функциональных исходов и прогноза заболевания [Usuki M et al, 2020].
В результате использование Ксеплиона в Японии показывает особенно впечатляющий рост: с 0,34 % всего рынка АП в 2017 году до 1,50 % в 2018 году и 1,76 % в 2019 году.

Материковый Китай и Тайвань
Хорошо известно, что пациенты, принадлежащие к монголоидной расе, в частности китайцы, имеют значительные отличия в профилях эффективности и безопасности, профилях переносимости и в частоте тех или иных ПЭ при применении различных лекарств — от пациентов, принадлежащих к европеоидной расе. Это касается в том числе и пациентов с шизофренией, и применения АП у них и у пациентов с другими заболеваниями. Связывают такие различия, в частности, с межрасовыми и межэтническими генетическими различиями, влияющими как на фармакокинетику лекарств (например, на их всасывание, метаболизм и выведение), так и на их фармакодинамику (например, на распространенность тех или иных полиморфизмов рецепторных белков у разных рас и этносов) [Bai Z et al, 2017].
Кроме того, влияние распространенных в Китае практик традиционной медицины, включая практики использования лекарственных трав, минералов, органов и тканей животных, практику иглоукалывания, а также традиционно более высокий, по сравнению со странами «западной культуры», уровень социальной стигматизации и дискриминации пациентов с психическими расстройствами, более низкий уровень обращаемости за психиатрической помощью, плюс обусловленная традиционной культурой бОльшая «закрытость», меньшая откровенность пациентов и их родственников в общении с врачами, более высокий в среднем уровень алекситимии и соматизации своих переживаний, также могут оказывать существенное влияние как на ход и результаты лечения АП, так и на течение самой болезни [Wei YY et al, 2018].
Таким образом, китайские пациенты представляют собой уникальную популяцию, на которую оказывают значительное воздействие как социокультурные, так и генетические отличия от пациентов европеоидной расы с аналогичными заболеваниями [Si T et al, 2019].
Все вышеуказанные различия имеют важные клинические последствия как для моделей лечения шизофрении, так и для моделей назначения АП при самых разных заболеваниях в Китае [Bai Z et al, 2017].
В 2011 году были опубликованы результаты двойного слепого РКИ, посвященного сравнению эффективности и безопасности применения пролонгированной 1-месячной формы палиперидона пальмитата с аналогичными параметрами у рисперидона пролонгированного действия, вводимого 1 раз в 2 недели с пероральной суплементацией рисперидоном в первые 6 недель лечения, при купировании острой шизофрении у взрослых китайцев [Li H et al, 2011].
В этом исследовании приняли участие 452 взрослых китайца с диагнозом «острая шизофрения». Все они были случайным образом распределены в две примерно равные по численности группы. Одна группа (229 пациентов) получала 1-месячный палиперидона пальмитат по следующей схеме: сначала насыщающая доза в дельтовидную мышцу (150 мг эквивалента в день 1 и 100 мг эквивалента в день 8 от начала лечения), а затем гибко индивидуально подобранная доза (50, 100 или 150 мг эквивалента) ежемесячно, в зависимости от переносимости и терапевтической эффективности препарата. Другая группа (223 пациента) получала пролонгированный рисперидон в индивидуальной, гибко подобранной дозе (25, 37,5 или 50 мг) каждые 2 недели, плюс пероральную суплементацию рисперидоном в дозе от 1 до 6 мг/сут в первые 6 недель лечения, или при обнаружении необходимости в повышении дозы пролонгированного препарата до развития эффекта новой, увеличенной дозы [Li H et al, 2011].
Авторам этого РКИ удалось показать, что гибко дозируемый 1-месячный палиперидона пальмитат в дозе от 50 до 150 мг/мес как минимум не уступает гибко дозируемой пролонгированной форме рисперидона (от 25 до 50 мг каждые 2 недели) по эффективности и безопасности при лечении острой шизофрении у взрослых китайцев. Кроме того, 1-месячный палиперидона пальмитат превосходит пролонгированный рисперидон по удобству применения в данной клинической ситуации, так как его эффект развивается быстрее, не требует пероральной суплементации в первые недели лечения или при обнаружении факта недостаточности дозы пролонга, и характеризуется более высокой предсказуемостью и надежностью. Палиперидон также в среднем лучше переносится, чем рисперидон, и более эффективен в отношении негативной, когнитивной и депрессивной симптоматики шизофрении, по сравнению с рисперидоном [Li H et al, 2011].
В 2009 году в КНР была одобрена для клинического применения при лечении шизофрении пероральная форма палиперидона. Она более удобна, чем пероральный рисперидон, поскольку выпускается в форме таблеток пролонгированного действия, которые принимаются 1 раз в сутки, и не вызывают значительных колебаний концентрации АП в плазме крови. Это уменьшает как вероятность возникновения ПЭ на пике концентрации, так и вероятность возобновления галлюцинаторно-бредовой симптоматики на спаде концентрации препарата в крови. 
В 2012 году в КНР был одобрен для клинического применения при лечении шизофрении и поступил в продажу в китайские аптеки 1-месячный пролонгированный палиперидона пальмитат. Интересно отметить, что палиперидона пальмитат стал первым одобренным в КНР 1-месячным ПАП-3П [Zhou H, Wang S, 2012; Zhang L et al, 2016].
В 2017 году были опубликованы результаты двух крупных многоцентровых открытых натуралистических, несравнительных исследований эффективности и безопасности применения 1-месячного палиперидона пальмитата у взрослых китайцев с шизофренией. В первое исследование были включены как пациенты с относительно недавно диагностированной шизофренией (менее 5 лет с момента постановки диагноза шизофрении до момента включения в это исследование), так и пациенты с большим стажем заболевания (более 5 лет с момента постановки диагноза шизофрении до момента включения в исследование) [Si T et al, 2017].
С другой стороны, во второе исследование были включены только пациенты с относительно недавно диагностированной шизофренией (менее 5 лет от момента постановки диагноза шизофрении до момента включения в исследование). В обоих исследованиях пациенты с относительно недавно диагностированной шизофренией были дополнительно сгруппированы в две подгруппы — совсем свежие пациенты, у которых с момента постановки диагноза шизофрении до момента включения в данное исследование прошло 2 года или менее, и пациенты, у которых с момента постановки диагноза до момента включения в исследование прошло более 2 лет, но менее 5 лет [Si T et al, 2017].
Первичной конечной точкой для измерения эффективности терапии (primary clinical endpoint) в обоих исследованиях служило изменение общего балла по Шкале оценки позитивной и негативной симптоматики (PANSS) по сравнению с исходным (до начала лечения) уровнем. Авторы обоих исследований показали, что 1-месячный палиперидона пальмитат эффективен в лечении как относительно недавно диагностированной, так и хронической шизофрении у взрослых китайцев. При этом эффективность препарата оказалась значительно выше при относительно недавно диагностированной, и особенно при «свежей» шизофрении, чем в случаях с большей давностью заболевания. Это еще раз подчеркивает обоснованность ныне действующих рекомендаций по применению ПАП-3П на возможно более ранних этапах течения шизофренического процесса [Si T et al, 2017].
В 2018 году были опубликованы результаты еще одного интересного китайского исследования. В нем ставилась цель изучить эффективность и безопасность применения 1-месячного палиперидона пальмитата пролонгированного действия для профилактики рецидивов шизофрении у взрослых китайцев, выявить факторы, влияющие на время до момента первого рецидива, а также изучить влияние разных уровней приверженности к длительной терапии АП на время до момента первого рецидива при этой болезни [Si T et al, 2018].
По своему дизайну это был ретроспективный анализ данных открытого натуралистического исследования. В нем приняли участие 367 клинически стабильных взрослых китайцев с диагнозом «шизофрения», не менее 1 месяца получавших 1-месячный палиперидона пальмитат к концу острой 13-недельной фазы лечения. Клиническая стабильность определялась как общий балл по шкале PANSS менее 70 на протяжении как минимум последних 4 недель до момента включения в исследование. В дальнейшем на протяжении 1 года открытого наблюдения пациенты либо продолжали получать гибко подобранную дозу 1-месячного палиперидона пальмитата (от 75 до 150 мг эквивалента в месяц), либо переходили на другой АП по той или иной причине (например, из-за плохой переносимости или недостаточной эффективности палиперидона пальмитата) [Si T et al, 2018].
В данном исследовании 84,6 % от общего количества включенных в анализ пациентов сумели избежать рецидивов в течение 1 года наблюдения (диапазон значений от 79,2 % до 88,7 % при доверительном интервале 95 %, p = 0,005). При этом двумя основными факторами риска более раннего рецидива оказались плохая приверженность к терапии (соотношение рисков — 2,97; диапазон значений от 1,48 до 5,98 при доверительном интервале 95 %, p = 0,005) и частые повторные госпитализации в предыдущем году, до начала исследования (соотношение рисков — 1,29; диапазон значений от 1,02 до 1,62 при доверительном интервале 95 %, p = 0,03) [Si T et al, 2018].
Кроме того, в этом исследовании обнаружилось также, что вынужденный перевод пациентов с 1-месячного палиперидона пальмитата на прием пероральных АП или на применение ПАП-1П по любой причине (из-за плохой переносимости или из-за недостаточной эффективности палиперидона пальмитата) ассоциируется со значительно более высоким риском раннего рецидива, по сравнению с продолжением лечения палиперидона пальмитатом. Эта разница в эффективности профилактики была особенно выраженной у пациентов с субоптимальной (менее 80 %) степенью приверженности к соблюдению режима терапии АП. Таким образом, авторы сумели показать, что 1-месячный пролонгированный палиперидона пальмитат эффективен и безопасен при длительной профилактике рецидивов шизофрении у взрослых китайцев, особенно при субоптимальной приверженности к соблюдению режима терапии АП [Si T et al, 2018].
В 2019 году та же группа китайских авторов опубликовала результаты еще одного 18-месячного открытого исследования, посвященного изучению эффективности и безопасности применения 1-месячного пролонгированного палиперидона пальмитата в качестве поддерживающей терапии у взрослых китайцев (возраст от 18 до 50 лет) с недавно начавшейся шизофренией (менее 5 лет с момента постановки диагноза до момента включения в это исследование) и с недостаточной эффективностью предшествующего лечения пероральными АП или ПАП-1П, ПАП-2П [Si T et al, 2019].
В этом исследовании приняли участие 118 пациентов, подходящих по критериям, из них 68 пациентов завершили 18-месячный курс лечения. Средний возраст участников исследования составлял 25,6 года. Незначительное большинство (54,7 %) участников исследования составляли мужчины. Само исследование состояло из трех этапов — этап отмены предшествующей терапии и скрининга исходного состояния пациента (7 дней), этап лечения (18 месяцев) и этап оценки результативности лечения (оценочный визит в конце исследования). Все принявшие участие в данном исследовании пациенты получили в начале лечения нагрузочную дозу 1-месячного палиперидона пальмитата (150 мг эквивалента в день 1 от начала терапии, плюс 100 мг эквивалента в день 8 от начала терапии), а затем ежемесячно получали гибкую, индивидуально подобранную, дозу 1-месячного палиперидона пальмитата (50, 75, 100 или 150 мг эквивалента) [Si T et al, 2019].
Терапевтический эффект лечения в данном исследовании оценивался по снижению общего балла шкалы позитивного и негативного синдрома (PANSS) и ее подшкал к концу исследования (именно этот критерий был выбран в качестве первичной конечной точки в данном исследовании; −15,3 балла), а также по улучшению показателей Шкалы личностного и социального функционирования (+15,9 балла), снижению баллов Шкалы общего клинического впечатления для шизофрении (−1,2 балла), улучшению баллов по Шкале оценки качества жизни и удовлетворенности лечением (+0,9 балла) [Si T et al, 2019].
Среди наиболее часто наблюдавшихся в данном исследовании ПЭ от применения 1-месячного палиперидона пальмитата отмечались бессонница (13,9 %), боль в месте инъекции (13,9 %), снижение иммунитета и связанные с этим инфекции верхних дыхательных путей (13,0 %), тревога и беспокойство (13,0 %), акатизия (13,0 %). Авторы этого исследования пришли к заключению, что 1-месячный палиперидона пальмитат эффективен и безопасен в длительной поддерживающей терапии шизофрении у взрослых китайцев с недавно начавшейся шизофренией, и что его эффективность и безопасность в данной когорте пациентов не отличаются от ранее установленных параметров для лиц европеоидной расы, в частности не возникает новых проблем с безопасностью [Si T et al, 2019].
В том же 2019 году группа тайваньских авторов опубликовала результаты ретроспективного натуралистического исследования, посвященного сравнению эффективности и безопасности применения ПАП-1П, ПАП-2П и ПАП-3П с применением пероральных АП среди пациентов с шизофренией, получающих услуги по уходу на дому в медицинском центре на юге Тайваня. Авторы собрали и проанализировали истории болезни пациентов, подходящих по данному критерию, за период с 1 января 2006 года по 31 декабря 2015 года включительно. Всего им удалось отобрать 78 таких пациентов [Hsu HF et al, 2019].
Всех включенных в данный ретроспективный анализ пациентов авторы исследования разделили на 3 подгруппы: 1) получающие ПАП-1П; 2) получающие ПАП-2П или ПАП-3П; 3) получающие пероральные АП любого из трех поколений. Основными изучаемыми параметрами были частота повторных госпитализаций, а также интенсивность потребления медицинских и социальных услуг, в частности услуг надомного ухода, и длительность амбулаторного или надомного наблюдения до момента повторной госпитализации. Среднее время наблюдения отобранных пациентов составило около 40 месяцев [Hsu HF et al, 2019].
Авторам цитируемого исследования удалось показать, что как в группе лечения ПАП-1П, так и в группе лечения пероральными АП наблюдались более высокая частота повторных госпитализаций, более низкая комплаентность к лечению, меньшее среднее время до повторной госпитализации, тенденция к более длительному пребыванию в стационаре и к большему потреблению медицинских и социальных услуг, по сравнению с пациентами, получавшими более современные пролонгированные препараты (ПАП-2П и особенно ПАП-3П). Они сделали вывод, что современные ПАП 2-го и 3-го поколений имеют преимущество в эффективности лечения и в поддержании комплаентности пациентов как перед пероральными препаратами, так и перед ПАП-1П [Hsu HF et al, 2019].
Также в 2019 году группа гонконгских авторов опубликовала результаты фармакоэкономического анализа историй болезни 413 пациентов с шизофренией или ШАР из трех крупнейших государственных психиатрических клиник Гонконга. Этот анализ подтвердил, что более раннее (на сроке менее трех лет с момента постановки диагноза) применение палиперидона пальмитата — ассоциируется с более выраженным эффектом экономии средств на здравоохранение и социальное обеспечение, чем применение того же препарата в более поздние сроки, применение более старых пролонгированных препаратов (ПАП-1П) или вообще отказ от применения пролонгов [Choon JWY et al, 2019].
Таким образом, использование Ксеплиона в материковом Китае в натуральном выражении выросло с 0,03 % от всего рынка АП в 2017 году до 0,05 % в 2018 году и 0,06 % в 2019 году. А в Гонконге использование Тревикты выросло с 0,06 % всего рынка АП в натуральном выражении в 2017 году до 0,28 % в 2018 году и до 0,29 % в 2019 году. Использование Ксеплиона также выросло с 0,21 % в 2017 году до 2,09 % в 2018 году.

Российская Федерация
По данным российских исследователей, частота использования современных АП-3П, и в частности ПАП-3П (Ксеплиона и Тревикты) у пациентов с процессуальными психотическими заболеваниями, в целом ряде городов РФ не просто далека от оптимальной, но остается недопустимо, даже преступно низкой, а частота использования АП-1П, таких как галоперидол, напротив, чрезмерно высока по современным стандартам [Гурович И. Я., Шмуклер А. Б., 2015; Казаковцев Б. А., Демчева Н. К. и соавт., 2017].
Так, например, в Новосибирске (городе, который нередко называют «третьей столицей России» после Москвы и Санкт-Петербурга, и который является крупным научным и промышленным центром) — частота применения палиперидона и в таблетированной, и в пролонгированной формах в 2015–2017 годах была равна нулю, в то время как частота применения галоперидола составляла 40,8 %, что очень много по современным понятиям [Гурович И. Я., Шмуклер А. Б., 2015; Казаковцев Б. А., Демчева Н. К. и соавт., 2017].
Не намного лучше ситуация и в Москве, где частота применения палиперидона в таблетированной форме за тот же период составила всего 1,98 %, а частота применения его пролонгов — всего 0,76 %, в то же время частота применения галоперидола составила 20,3 % [Гурович И. Я., Шмуклер А. Б., 2015; Казаковцев Б. А., Демчева Н. К. и соавт., 2017].
Между тем в последние десятилетия лавинообразно растет количество публикаций, посвященных нейротоксичности галоперидола и других АП-1П и опасным последствиям длительного лечения ими, к которым относятся не только широко известные с 1970-х годов поздние дискинезии, но и поздние психозы гиперчувствительности, нарастание негативной симптоматики, ухудшение когнитивных функций, социальная и профессиональная дезадаптация, инвалидизация пациентов [Nasrallah HA, Chen AT, 2017].
В целом использование Ксеплиона в России в натуральном выражении выросло с 0,07 % от всего рынка АП в 2017 году до 0,09 % в 2018 году и до 0,12 % в 2019 году. Использование Тревикты выросло с 0 % от всего рынка АП в натуральном выражении в 2017 году до 0,01 % в 2018 и 2019 годах.
Сопоставление этих цифр с цифрами, типичными для США и стран Западной Европы, а также с Японией и Гонконгом, дает понять, что потенциал для расширения применения Ксеплиона и Тревикты в России поистине огромен, даже по сравнению с сохраняющимся по сей день большим потенциалом для дальнейшего расширения применения ПАП-3П в странах Запада.

Заключение

Как видно из приведенных нами данных литературы и из статистики базы данных IQVIA, потребление инъекционных ПАП-3П, и в частности ПАП-3П производства компании Janssen Pharmaceutica (Invega Sustenna и Invega Trinza в США, Xeplion и Trevicta в Европе), в последние годы устойчиво растет во всех пяти изученных нами странах (и в США, и в странах Западной и Центральной Европы, и в материковом Китае, Гонконге и на Тайване, и в Японии).
Тем не менее, несмотря на эту весьма позитивную тенденцию, на расширение доступности пролонгированных форм палиперидона пальмитата во всех этих странах, а также несмотря на то, что ныне действующие клинические рекомендации по лечению шизофрении и других процессуальных психотических заболеваний, одобренные авторитетными национальными и международными психиатрическими ассоциациями, рекомендуют более широкое применение современных ПАП-3П в лечении этих заболеваний, а также их применение на более ранних этапах течения заболевания, чем это было принято ранее, в эпоху доминирования ПАП-1П и ПАП-2П на рынке ПАП — во всех исследованных нами странах сохраняется большой потенциал для дальнейшего роста использования ПАП-3П.
Имеющиеся литературные и клинические данные позволяют утверждать, что, несмотря на устойчивый рост в последние годы, применение ПАП-3П, и в частности пролонгированных форм палиперидона пальмитата (Invega Sustenna и Invega Trinza в США, Xeplion и Trevicta в Европе), судя по всему, все еще остается недостаточным, по сравнению с реальной потребностью пациентов в этих лекарствах. Это во многом связано с тем, что осведомленность как пациентов и их родственников, так и практикующих врачей о преимуществах более раннего применения ПАП-3П в ходе течения процессуальных психотических заболеваний, а также навыки практического применения этих препаратов у врачей пока еще далеки от идеала.
Судя по приведенным нами данным литературы, в России потенциал для дальнейшего расширения применения современных ПАП-3П, и в частности Ксеплиона и Тревикты, еще выше, чем в США и странах Западной и Центральной Европы.
Оценивая пригодность того или иного пациента в качестве кандидата на длительную поддерживающую терапию ПАП-3П, практикующему врачу важно помнить, что существует четкая статистическая корреляция как краткосрочных показателей (общая частота рецидивов, частота повторных госпитализаций), так и показателей долгосрочного функционального исхода — с частотой использования ПАП-3П, в частности пролонгов палиперидона пальмитата, при лечении процессуальных психотических заболеваний в той или иной стране. Именно эта корреляция и послужила основанием для формулировки современных клинических рекомендаций по возможно более раннему применению ПАП-3П в ходе течения процессуальных психотических заболеваний.

Сведения об авторах:
Беккер Роман Александрович — исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве.
Быков Юрий Витальевич — ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Морозов Петр Викторович — д-р мед. наук, проф. каф. психиатрии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н. И. Пирогова». 
E-mail: prof.morozov@gmail.com