Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2020

Network analysis as new research approach in psychiatry

A.B. Shmukler, M.V. Karyakina

Moscow Research Institute of Psychiatry - the branch of FSBI NMRC PN n.a. V.P.Serbsky

Summary
The origin of network analysis dates back to the XVIII century, and since then has been used a lot for solving problems in mathematics, physics, chemistry, sociology and other sciences. In medicine network analysis is used to study the brain network characteristics, analysis of gene connections, protein-protein interactions, and metabolic networks.
In psychiatry it is used to assess the role of individual symptoms in the development of the disorder, to identify key symptoms that may serve as the main target for therapy. Visualization and analysis of interactions between symptoms can be useful for understanding multidimensional relationships and identifying causal relationships. The network model is not based on any specific level of explanation and can serve as a framework for a description of the processes, combining neurobiological and behavioral dimensions in a single system. 
Key words: network analysis, graph theory, psychiatry.
For citation: A.B. Shmukler, M.V. Karyakina. Network analysis as new research approach in psychiatry. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2020; 5: 4–8.

Введение

В научной литературе в настоящее время разворачивается дискуссия о критериях диагностики различных психических и поведенческих расстройств. Принятый в классической психиатрии клинико-описательный подход характеризуется пристальным вниманием к внешним проявлениям заболевания при недостаточности изучения этиопатогенетических аспектов; биологические характеристики зачастую рассматриваются лишь как неспецифические проявления болезни, не имеющие самостоятельной диагностической ценности. На фоне впечатляющих успехов генетики, нейровизуализационных и нейрофизиологических исследований современные диагностические критерии, приводимые в международных классификациях, как правило, отражают в большей степени внешние проявления заболеваний, чем их суть. В значительной степени они являются результатом консенсуса экспертов, которые главным образом обеспокоены необходимостью единообразного понимания предложенных признаков, их статистической обоснованностью, чем попыткой выяснить, что лежит в основе того или иного психического заболевания.
Принятый в современных диагностических системах операциональный подход, противопоставляемый категориальному, строится преимущественно на количественной оценке болезненных проявлений. При этом учитываются наиболее часто встречаемые измеряемые признаки, группировка которых основывается на статистических методах выделения так называемых дименсий. В существующей парадигме диагностики оценка состояния пациента осуществляется лишь как простая совокупность «независимых» дименсий, без учета их соотношения. Для постановки диагноза необходимо наличие в течение продолжительного времени определенного количества специфичных признаков. Изменение этих количественных показателей (даже при идентичной симптоматике) приводит к изменению диагноза (например, при расстройствах психотического спектра в последовательности «мягкое психотическое расстройство» — кратковременное психотическое расстройство — шизофрениформное психотическое расстройство — шизофрения). 
Неудовлетворенность существующими возможностями диагностики на основе клинико-психопатологических критериев способствует попыткам выделения биологических маркеров психических заболеваний. В частности, одной из стратегических целей Национального института психического здоровья США (National Institute of Mental Health — NIMH) является разработка «новых подходов к классификации психических расстройств, основываясь на поведенческих дименсиях и нейробиологических показателях», в результате чего, в частности, возник исследовательский проект по изучению доменных критериев психозов (the Research Domain Criteria Project — RDoC). В результате была сформирована соответствующая матрица, позволяющая интегрировать нейробиологические исследования и исследования, выполненные в рамках наук о поведении. Несмотря на очевидную прогрессивность подобного подхода, анализ в этих случаях осуществляется с использованием парных взаимоотношений (например, генетика и когнитивная система или система негативной валентности (система, ответственная за реакцию на негативные ситуации — страх, тревога, утрата) и нейросети и т.п.) в двумерной системе координат (собственно, предложенная матрица и является такой двумерной системой). 
В то же время, очевидно, что все предложенные группы показателей (система негативной валентности, система позитивной валентности, когнитивная система, система социальных процессов, система активности / регуляторная система, с одной стороны, и гены, молекулы, клетки, нейросети, физиологические проявления — с другой) образуют сложные многомерные (n-мерные) пространственные взаимосвязи, описание которых является чрезвычайно трудной задачей.
В последние годы произошел значительный прогресс в изучении общих свойств сложных систем, состоящих из большого числа элементов, существенный вклад в который внесли физика и математика. Растет количество медицинских исследований с использованием «теории графов» [например, 1, 2], которая служит математической основой для представления различных показателей в виде сети узлов, или вершин, и связей между этими узлами [3, 4]. Сетевой анализ наиболее подходит для понимания сложных систем, к которым можно отнести взаимодействие генов, нейронов головного мозга, психопатологических симптомов.
История возникновения сетевого анализа восходит к XVIII веку в связи с решением задачи Кенигсбергских мостов [Euler, цит. по 5]. Задача состояла в том, чтобы выяснить, можно ли пройти по каждому из семи мостов Кенигсберга, соединяющих между собой берега и два острова, ровно по одному разу и вернуться в исходную точку. Эйлер доказал, что это невозможно, представив задачу в виде абстрактной сети — графа.
Граф состоит из вершин (nodes), соединенных между собой ребрами (edges). Ребро между двумя вершинами отражает наличие какого-либо взаимодействия или связи между вершинами (интерпретация зависит от содержания, которое моделирует граф) [6]. Теория графов играет большую роль в математике, успешно применялась в изучении электрических контуров и химических структур, а в дальнейшем получила широкое распространение в самых разнообразных областях: от изучения транспортной инфраструктуры до взаимодействия генов. Методы сетевого анализа могут использоваться, например, в эпидемиологии для исследования распространения заболеваний, способов предотвращения эпидемий и пандемий [7], нахождения «нулевого» пациента [8]. 

Применение сетевого анализа в медицине

Сетевой анализ уже успешно применяется для изучения особенностей сетей головного мозга [5, 6, 9], для анализа связей генов, белок-белковых взаимодействий (ББВ), метаболических сетей (metabolic networks) [см. обзор 10]. В медицине сетевой анализ дает возможность исследовать связи между заболеваниями, их коморбидность [11] и динамику [12]. 
В молекулярной биологии сетевой анализ используется для изучения интерактома, поскольку считается, что парные взаимосвязи отдельных белков или генов не могут в достаточной мере описать реальные процессы, происходящие в сложных системах, какой является человеческий организм [13]. Построение сети белков, связанных с различными заболеваниями, в которой вершинами являются гены или белки, а ребрами — физические или химические реакции между ними, позволяет увидеть, что гены, связанные с одним заболеванием, имеют более тесное взаимодействие и могут быть объединены в группы [14]. Кроме того, с помощью методов сетевого анализа можно сравнить разные болезни на уровне взаимодействия генов с их фенотипическими проявлениями. Исследования показали [15, 16], что чем ближе и теснее связаны группы генов, относящихся к разным заболеваниям, тем больше у них наблюдается схожих симптомов.
Анализ графов также широко используется при изучении коннектома [см. обзор 5]. На основании нейровизуализации могут быть построены сети, в которых вершинами будут регионы мозга, а ребра могут отражать как их анатомическую, так и функциональную связность. Сетевой анализ дает возможности для оценки глобальных характеристик — насколько сеть является связанной, насколько эффективно передается информация из одного региона в другой. Могут быть также изучены свойства отдельных вершин графа: какой регион обладает самым большим количеством связей, какой служит связующим звеном между разными областями, насколько затруднится передача сигнала при выпадении того или иного ребра или вершины. 
В одну сеть могут быть объединены показатели разных уровней. Был предложен вариант анализа течения заболеваний с помощью объединения нескольких сетей, построенных на основе различных биомедицинских данных, что позволило проследить динамику заболевания и возможные осложнения [12].
Построение графов также используется в метаанализах [17]. Широкое распространение этот метод получил при изучении эффективности лечения, в частности, при обобщении результатов рандомизированных контролируемых исследований. В качестве характеристик вершин в такой сети может использоваться размер выборки пациентов, тогда как в качестве ребер могут использоваться различные показатели, в зависимости от целей метаанализа. Они могут отражать как количество исследований, в которых сравнивались изучаемые препараты, так и размер выявляемого эффекта, его надежность. На основании построенной сети, могут проводиться косвенные сравнения тех препаратов, которые не сравнивались напрямую, через их связи с третьим препаратом [18], что существенно расширяет возможности по оценке эффективности и безопасности лечения.

Применение сетевого анализа в психиатрии

В психиатрии также растет количество исследований с использованием теории графов. Наиболее часто сетевой анализ применяется для анализа связей между психопатологическими симптомами (Рис. 1) в кросс-секционных исследованиях, где решаются две задачи:
1) Проверка гипотезы о связях между симптомами, которые бы отражали манифест или активность психического расстройства;
2) Выявление наиболее значимых симптомов сети, которые могут стать стимулами для развития других симптомов, предсказывая дебют заболевания и являясь наиболее важными мишенями терапии [19].
Другими словами, целью сетевого анализа является изучение роли отдельных симптомов в возникновении и течении психических расстройств. 
 Основной вопрос, возникающий перед исследователями, это как устанавливать связи между симптомами. Borsboom [21] предложил «сетевую теорию психических расстройств», в основе которой лежит идея о том, что психическое расстройство представляет собой результат взаимного влияния симптомов друг на друга (Рис. 2). Связь в такой сети представляет собой взаимодействие на основании причинности: связаны те симптомы, которые активируют друг друга. Если меняется выраженность одного симптома, то меняется вероятность возникновения и связанных с ним симптомов. Динамика заболевания в этом случае также может рассматриваться через призму сети. Первоначальная сеть представляет собой отсутствие симптомов. Далее некий внешний триггер активирует один компонент. Активация распространяется по всей сети, и за счет взаимного влияния симптомов может поддерживаться уже в отсутствии внешнего триггера. Чем сильнее связи внутри сети, тем меньшее воздействие стимула нужно для сохранения активного состояния сети. Если связи внутри сети слабые, то с ослаблением внешнего воздействия, будут слабеть и симптомы. Таким образом, согласно этой теории, психическое здоровье может рассматриваться как сеть со слабыми связями в стабильном состоянии. Такая сеть может реагировать нарушениями в экстремальных ситуациях, но затем снова возвращаться в неактивное состояние. Тогда диагностика должна пониматься как процесс, в котором клиницист выявляет сетевые взаимодействия между симптомами, а процесс лечения должен рассматриваться как изменение состояния сети через воздействие на симптомы, на связи между ними и на внешние стимулы.
Однако при таком подходе вывод о связях между симптомами остается на усмотрение специалиста. Существуют другие варианты определения связей на основании математических вычислений. Они могут основываться как на парных линейных корреляциях оценок по психопатологическим шкалам, так и на использовании более сложных методов вычисления влияния одной переменной на другую [19]. При использовании парных корреляций может быть построена сеть с ненаправленными ребрами, по которым невозможно судить о причинных отношениях между симптомами, но при этом может быть учтена информация о различиях эффективности связи на основании коэффициента корреляции. В случае, когда методы позволяют определить влияние одной переменной на другую, может быть построен направленный граф, который может отражать отношения причинности между симптомами.
Как и в других областях медицины, в психиатрии сетевой анализ используется для исследования коморбидности расстройств (Рис. 3) [см. обзор 1]. Например, при изучении коморбидности большого депрессивного эпизода и генерализованного тревожного расстройства [22, 23] были выявлены симптомы, которые «связывали» оба заболевания: проблемы со сном и концентрацией, беспокойство, и которые могли играть ключевую роль в коморбиности расстройств. В другом исследовании депрессивное расстройство и пролонгированная реакция горя образовали два отдельных кластера, связанных через такие симптомы, как «чувство одиночества», «душевная боль» и «эмоциональное оцепенение» [24]. 
 При использовании сетевого анализа поднимается вопрос о диагностических границах заболеваний. Исследование структуры всех симптомов из DSM-IV [22] показало, что такая сеть содержит большую группу, содержащую 47,4% всех симптомов, которые были между собой тесно связанными (симптомы считались связанными, если они использовались как критерий диагностики одного и того же заболевания). Это, по мнению авторов, указывает на высокий уровень коморбидности многих психических расстройств. При использовании дименсионального подхода к диагностике, в котором выделяются не диагнозы, а отдельные домены [25], результаты показывают, что домены не являются изолированными, хотя связей внутри доменов больше, чем вне. Наименее связанным оказывается домен продуктивной симптоматики. 
Еще одной точкой приложения является анализ взаимодействия показателей на различных уровнях, например, психопатологии, когнитивных нарушений, социального функционирования и др. [26]. Подобное исследование также проводится в России [27]. В исследовании построен ненаправленный граф на основании связей между глазодвигательными, когнитивными и лингвистическими показателями (Рис. 4). Анализ показал относительную независимость изучаемых доменов, при наличии центральных элементов, служащих связующим звеном для всей сети. 


К таковым можно отнести когнитивные показатели, в частности скорость обработки информации (измеряемую тестами «Речевая беглость» и «Кодирование»). Дальнейшая обработка полученных результатов должна быть нацелена на построение направленного графа для определения наиболее эффективных точек приложения лечебно-реабилитационных воздействий.

Заключение

Сетевой анализ имеет широкое применение в различных областях медицины. В психиатрии он может использоваться в нескольких направлениях. Анализ графов может служить эффективным инструментом для оценки роли отдельных симптомов в развитии расстройства. Этот метод также может внести вклад в создание трансдиагностических моделей психических заболеваний и изменение их границ. Кроме того, сетевая модель не привязана к какому-то конкретному уровню объяснения, а значит, может служить основой для комплексного описания процессов, происходящих при заболевании, объединяя нейробиологические и поведенческие дименсии в единую систему. 
Изучение структурных особенностей отдельной сети позволит выявить ключевые симптомы, наиболее значимые для данного расстройства, которые могут служить основной мишенью для терапии. Визуализация и анализ взаимодействий между симптомами могут быть полезны для понимания многомерных связей и выявления причинно-следственных отношений, если таковые имеются. 
Другой областью приложения сетевого анализа является выявление общих звеньев различных расстройств. Анализ отношений между этими структурами позволяет делать выводы о коморбидности расстройств, и о вероятности развития осложнений при наличии одного из них.
Однако у этого метода есть ряд ограничений. На данный момент недостаточно данных, чтобы делать окончательные выводы о возможностях использования сетевого анализа для изучения психопатологии, — есть свидетельства наличия определенных проблем с воспроизводимостью результатов. Большинство существующих результатов получены в кросс-секционных исследованиях, с использованием корреляционных связей, оставляя открытыми вопросы о причинности и динамических особенностях симптомов [19]. Некоторые исследователи отмечают, что выявляемые в сети взаимодействия между симптомами не всегда могут наблюдаться у отдельного испытуемого [23]. Необходима проверка, действительно ли воздействие на «центральный симптом» может повлиять на состояние пациента.
Возможно, потребуется пересмотр стандартных методов оценки симптоматики. Например, для постановки диагноза большого депрессивного расстройства по DSM-V необходимо наличие одного из ключевых симптомов (сниженного настроения или ангедонии). Если этих симптомов нет, то остальные семь симптомов не оцениваются и, соответственно, не могут войти в статистический анализ, хотя и могут наблюдаться у пациента. При построении сети такие «пропущенные симптомы» могут существенно изменить структуру получаемых связей [1]. Некоторыми авторами отмечаются возможные методологические сложности при построении сети симптомов, связанные с надежностью оценки выраженности симптоматики с помощью психометрических шкал [19]. 
Обсуждается проблема выбора адекватных методов математического анализа, и до сих пор не ясно, какой метод лучше всего подходит для ответа на поставленные вопросы. Кроме того, не существует ответа на вопрос о том, какие именно свойства сетей являются наиболее значимыми для оценки психопатологической симптоматики, какие из них могут предсказывать динамику расстройств и результаты лечения. 
Несмотря на отмеченные сложности, сетевой анализ представляется перспективным подходом для изучения сложных взаимосвязей проявлений психических расстройств как целостной реакции всего организма, выявление которых позволит приблизиться к пониманию их патогенеза и выработке патогенетически обоснованной терапевтической тактики.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Шмуклер Александр Борисович — доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе Московского научно-исследовательского института психиатрии — филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7187-9361. E-mail: shmukler.a@serbsky.ru 
Карякина Мария Владимировна — научный сотрудник отделения клинико-социальных и биологических исследований расстройств психотического спектра Московского научно-исследовательского института психиатрии — филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3313-1045. E-mail: karyakina.m@serbsky.ru