Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2010

Эпигенетика: 8% генома человека состоит из привнесенных вирусов №03 2010

Номера страниц в выпуске:6-7
Не так давно был фактически открыт необычный вирусный код внутри ДНК человека. Калифорнийские ученые группы Pacific Biosciences представили новую технологию расшифровки так называемой эпигенетической информации – «скрытого слоя» наследственности. Это данные, которые не определяются традиционными методиками, однако оказывают очень существенное влияние на то, как записанные в геноме инструкции будут реализованы.
Моя предыдущая статья была написана около года назад, и в ней лишь вскользь упоминается об эпигенетике, а между тем эта молодая наука уже сейчас сулит нам поистине революционные изменения в нашем представлении о природе психических заболеваний и шизофрении в частности.
Не так давно был фактически открыт необычный вирусный код внутри ДНК человека.
Калифорнийские ученые группы Pacific Biosciences представили новую технологию расшифровки так называемой эпигенетической информации – «скрытого слоя» наследственности. Это данные, которые не определяются традиционными методиками, однако оказывают очень существенное влияние на то, как записанные в геноме инструкции будут реализованы.
Небольшой экскурс в историю: наука эпигенетика начала активно развиваться в конце XX века, когда ученые пришли к пониманию того, что наследственная информация заложена не только в самой последовательности ДНК, но и в определенных модификациях отдельных кодирующих «букв алфавита» – нуклеотидов.
Так, например, простое добавление метильной группы (CH3) часто приводит к инактивации модифицированного участка ДНК. Проблема до сих пор была в отсутствии у исследователей хоть сколько-нибудь потокового метода работы с эпигеномом – модифицированные нуклеотиды искали практически «с лупой».
Эпигенетическим наследованием называют наследуемые изменения в фенотипе или экспрессии генов, вызываемые другими механизмами, чем изменение последовательности ДНК (приставка эпи- означает «в дополнение»). Такие изменения могут оставаться видимыми в течение нескольких клеточных поколений или даже нескольких поколений живых существ.
В случае эпигенетического наследования не происходит изменения последовательности ДНК, но другие генетические факторы регулируют активность генов. Лучшим примером эпигенетических изменений для эукариот является процесс дифференцировки клеток. В течение морфогенеза тотипотентные стволовые клетки становятся плюрипотентными линиями клеток, которые в тканях эмбриона затем превращаются в полностью дифференцированные клетки. Единственная клетка – зигота (оплодотворенная яйцеклетка) дифференцируется в различные типы клеток: нейроны, мышечные клетки, эпителиальные клетки, клетки кровеносных сосудов и многие другие. В процессе дифференцировки активируются одни гены и инактивируются другие.
2-r1.jpg

К известным эпигенетическим механизмам, помимо прионизации белков, относятся метилирование ДНК (рис. 1), ремоделирование хроматина, регуляция на уровне РНК, в частности РНК-интерференция, инактивация X-хромосомы.
Поскольку фенотип клетки или организма в целом зависит от того, какие гены транскрибируются, наследование транскрипционного статуса генов может приводить к эпигенетическим эффектам. Есть несколько уровней регуляции экспрессии генов, первый из которых – ремоделирование хроматина – комплекса ДНК и ассоциированных белков-гистонов. Ремоделирование хроматина может инициироваться посттрансляционной модификацией аминокислот гистонов, например их метилированием и химической модификацией азотистых оснований, например метилированием цитозина.
Я вспоминаю посещение лаборатории Тимоти Кроу (T.Crow) в 1984 г. в Лондоне. Т.Кроу показал мне 2 семьи макак-мармозеток (они быстро размножаются), контрольную и основную, которой ввели спинно-мозговую жидкость от 4 больных ядерной шизофренией. Ученые-приматологи фиксировали изменения поведения у потомков обезьян с помощью специальной компьютеризированной методики. Т.Кроу пришел к выводу, что у «шизофренической» линии макак движения ограничены, их жизнь выглядит беднее, они более вялые, что позволяет предположить, что болезнь проявляется таким образом, наподобие простой формы шизофрении, и эти данные были опубликованы. В частной беседе проф. Т.Кроу обратил мое внимание на раннее поседение у потомков зараженных обезьянок, что могло бы быть объяснено, и на то, что у макак, предкам которых ввели ликвор больных шизофренией, стали... завиваться хвосты. Тогда мы посмотрели на это с очевидной самоиронией, однако в свете данных последних лет мы можем думать о метилировании ДНК.
Наследственный код у людей, а также у целого ряда других млекопитающих содержит фрагменты генетической последовательности специфичного вируса, который мог сыграть важную роль в изменчивости видов как с положительным, так и с отрицательным знаком. Об этом сообщили группа ученых из Японии и США, возглавляемых Кэидзо Томонагой (Keizo Tomonaga) из университета Осаки (Япония).
По данным последних исследований, целых 8% человеческого генома происходит не от наших предков-животных, а от вирусов. Однако до сих пор в наследственном коде людей обнаруживались вставки только от различных ретровирусов.
Теперь же Томонага и его коллеги открыли первый пример наследования (эндогенизации) у млекопитающих генетического кода от вируса, не принадлежащего данному семейству. И это оказался борнавирус (Bornavirus) – РНК-вирус, интересный тем, что его репликация происходит в ядре клетки (рис. 2).
Японские исследователи проанализировали 234 генома из тех видов, что ранее были секвенированы полностью. В результате нуклеотидные последовательности, гомологичные генам борнавируса (endogenous Borna-like nucleoprotein elements – EBLN), обнаружены в геномах человека, некоторых нечеловекообразных приматов, нескольких грызунов и слонов. Причем в ряде случаев в EBLN оказались нетронутыми открытые рамки считывания и происходила экспрессия генов с синтезом мРНК.
Интересно также, что анализ показал: добавление кода от борнавируса в код всех этих существ происходило независимо и в разные этапы эволюции. Так, у сусликов данная «обнова» в геноме появилась совсем недавно, а у приматов – 40 млн лет назад. Все это натолкнуло японских и американских генетиков на мысль о важной роли данного вируса в механизме генетической изменчивости видов.
2-r2-3.jpg

Открытие международной группы ученых прокомментировал и развил Седрик Фешотт из Техасского университета (США). Как и в случае с ассимиляцией кода других вирусов, «новая» последовательность интегрируется в хромосомы половых клеток и далее передается от родителей к детям. И это важно, поскольку ранее борнавирус сам по себе биологи лишь связывали с неврологическим заболеванием Борны (Borna disease) и было известно, что поражает этот вирус только нейроны.
Однако получается, что подобные инфекции наших очень отдаленных предков оставили след в геноме нашего вида. Как это происходит, японцы показали на опыте, заразив борнавирусом культивированные человеческие клетки и тут же обнаружив свежие примеры формирования в геноме этих клеток новых последовательностей EBLN.
С.Фешотт рассуждает, что такие случаи заражения популяций с последующим наследованием части генома вируса могут служить источником мутаций в мозге, приводящих к самым различным (по знаку) последствиям для вида в целом (рис. 3). В частности, С.Фешотт предполагает, что имеется связь между древним «подарком» от борнавируса людям и таким заболеванием, как шизофрения. Очевидно, что на тернистом пути поисков этиологии психических заболеваний уже в ближайшем будущем следует ожидать новых открытий.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Nature, 7 January 2010; 463: 84–87.
2. Nature, 7 January 2010; 463: 39–40.
3. www.pacificbiosciences.com
Количество просмотров: 1680
Предыдущая статьяХронобиологические исследования и проблемы клинико-биологических коррелятов в психиатрии. Роль прионов
Следующая статьяЭффективность и переносимость Лирики при фармакорезистентной эпилепсии у взрослых
Прямой эфир