Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2022

Therapy of the first psychotic episode under conditions of the permanent 
COVID-19 infection

E.Yu.Antokhin1, N.M.Bakunovich2, S.V.Matushkov1, I.I.Tehonadskii3, E.V.Prianikova3, Yu.A.Ulianova3, Ya.S. Juravlev3, E.S.Kopteva3

Abstract
The publication presents clinical cases of patients with the first psychotic episode that developed after suffering a new coronavirus infection. Productive symptoms were of a polymorphic nature, including catatonic-paranoid syndrome and affective (mainly depressive) symptoms, leading to hospitalization of patients. Therapy with typical antipsychotics led to a partial reduction of the hallucinatory-paranoid syndrome, after which the transition to cariprazine therapy was carried out. The change in therapy was carried out successfully, with the formation of remission and an increase in the level of social functioning.
Key words: clinical case, cariprazine, negative symptoms, first psychotic episode, coronavirus.
For citation: E.Yu.Antokhin, N.M.Bakunovich, S.V.Matushkov, I.I.Tehonadskii, E.V.Prianikova, Yu.A.Ulianova, Ya.S. Juravlev, E.S.Kopteva. Therapy of the first psychotic episode under conditions of the permanent COVID-19 infection. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2022; 1: 33–40.

Введение
Современные тенденции в области разработки новых антипсихотических препаратов направлены на устранение негативной симптоматики шизофрении. Именно негативная симптоматика является осевым фактором социальной дезадаптации пациентов с этим заболеванием. Создание препарата, способного в одинаковой степени эффективно подавлять как острую психопродуктивную, так и негативную симптоматику, является сложной задачей. Дополнительные трудности возникают при возникновении тех или иных побочных эффектов, обуславливающих снижение комплаенса в терапии. Большинство пациентов с шизофренией имеют соматическую отягощенность, связанную с ожирением из-за высококалорийной диеты, частой встречаемостью среди них курения [1, 2]. Введение в практику атипичных антипсихотиков (АА) позволило значительно снизить побочные эффекты, характерные для антипсихотиков первого поколения, однако вскоре стало очевидно, что ААП обладают своим особенным профилем побочных явлений. Наиболее распространенными являются быстрый набор веса, сахарный диабет, катаракта и дислипидемия. Большинство из этих нарушений развиваются в течение первых двух лет после начала терапии АА [3]. Таким образом, переносимость и комплаенс антипсихотической терапии являются не до конца решенными проблемами. В начале 2000-х гг. был разработан препарат арипипразол. Помимо структурных отличий от существующих антипсихотиков, главным новшеством был механизм действия – вместо привычного антагонизма к дофаминовым рецепторам типов D2 и D3, он проявлял к ним частичный агонизм. Постмаркетинговые исследования установили, что арипипразол является не просто частичным агонистом дофаминовых рецепторов, но и проявляет функциональную селективность – блокирует дофаминовый рецептор при гиперактивности эндогенного лиганда, а при недостатке выступает в роли парциального агониста [4]. Создателям препарата удалось впервые приблизиться к балансу между подавлением проявлений как продуктивной, так и негативной симптоматик шизофрении. Дополнительно были обнаружены меньшие риски развития метаболических нарушений по сравнению с другими АА [5]. К сожалению, арипипразол входит в число АА, наиболее ассоциированных с развитием акатизии на всем диапазоне терапевтических дозировок [6]. 
В 2015 году в клиническую практику в США был введен карипразин («Врайлар» в США, «Реагила» в Европе и странах СНГ). Он был разработан компанией «Гедеон Рихтер» с целью создания антипсихотика, способного бороться как с продуктивными, так и с негативными симптомами шизофрении, одновременно сводя к минимуму число побочных эффектов. Карипразин имеет уникальный рецепторный профиль. Антипсихотический и прокогнитивный эффекты реализуются за счет частичного агонизма к D2 и D3 рецепторам с соотношением 2:3 соответственно. Дополнительно карипразин является частичным агонистом 5-HT1A рецептора. Последующие исследования показали, что карипразин является функционально-селективным парциальным агонистом дофаминовых рецепторов, блокируя активность дофаминергических нейронов только при избытке эндогенного лиганда и увеличивая ее при недостатке [7]. Преимущественный, селективный агонизм к D3 рецепторам является уникальным среди антипсихотических препаратов. D3 рецепторы локализованы, в основном, в области вентрального стриатума полосатого тела, а не дорсального, в отличие от D2. Из-за этого антагонизм к D3 рецепторам ассоциирован с более редким возникновением экстрапирамидных побочных эффектов и акатизии, по сравнению с «классическим» антагонизмом к D2 рецепторам. Парциальные агонисты D3 рецепторов дополнительно демонстрируют прокогнитивные эффекты при терапии шизофрении, а также могут являться потенциально полезными в лечении аддикций [8, 9, 10, 11]. Помимо собственных антипсихотического и прокогнитивного эффектов, карипразин оказывает антидепрессивное действие за счет парциального агонизма к 5-HT1A и антагонизма к 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C и 5-HT7 рецепторам. Таким образом, карипразин является препаратом с мультимодальным воздействием на шизофренический процесс, особенно на «осевую» негативную и коморбидную депрессивную симптоматики [12, 13, 14]. Дополнительным преимуществом карипразина является чрезвычайно долгий период полувыведения – от 1 до 3 суток для карипразина и активного метаболита десметил-карипразина, и от 13 до 19 суток для второго активного метаболита дидесметил-карипразина.. Это позволяет избежать негативных последствий при случайном пропуске дозировки, делает препарат удобным для применения у пациентов с низким комплаенсом. 

Клинические случаи
Оба клинических случая, представленных в статье, имеют общую особенность – они возникли спустя короткое время после перенесенной лабораторно подтвержденной новой коронавирусной инфекции. Известно, что коронавирусы являются нейроинвазивными, проникающими в головной мозг через обонятельный нервный тракт и обнаруживаются в ткани головного мозга в т.ч. после смерти человека [15]. Влияние пандемии COVID-19 на психическое здоровье человека является дискутабельным, но неоспоримым фактом, требующим дальнейших исследований [16, 17]. При рассмотрении клинических случаев был затронут аспект аффективной постпсихотической симптоматики, непосредственное влияние антипсихотической терапии на эмоциональное состояние пациентов.

Клинический случай №1, пациентка Г., 32 года.
Поступает на стационарное лечение впервые. Наследственность отягощена: дядя по материнской линии болен простой формой шизофрении; сестра-близнец в возрасте 29 лет проходила лечение в психиатрической больнице, выписана с диагнозом «биполярное аффективное расстройство типа 2», наблюдается психиатром, принимает вальпроевую кислоту, работает медицинским регистратором в женской консультации. Мама пациентки осенью 2019 года перенесла острое нарушение мозгового кровообращения, в настоящее время на инвалидности, но за собой ухаживает. Отец по профессии пожарный, на пенсии, по характеру замкнутый, тревожно-мнительный. До пенсии часто алкоголизировался, в состоянии опьянения становился вспыльчивым, но без физической агрессии. После инсульта у жены, практически перестал употреблять алкоголь, опасаясь собственного инсульта. Пациентка родилась от первой беременности в однополой двойне. Раннее развитие в соответствии с возрастом. В отличие от сестры, которая по характеру более общительная и активная, всегда находилась на вторых ролях, была ведомой, малообщительной, обидчивой. Всегда тяжело переживала разлуку с сестрой, была сильно привязана к матери. В школу пошла с 7 лет, училась хорошо, предпочитала гуманитарные предметы, особенно биологию. Закончила 9 классов и вместе с сестрой поступила в медицинский колледж. Во время учебы нередко «подменяла сестру» на практике, ряде занятий, которые шли в разное время. Со слов родственников, «ни в чем никогда не могла отказать сестре». По окончании колледжа работала в поликлинике сестрой физиотерапевтического кабинета, была усердной, на хорошем счету у непосредственного руководства, безотказно выполняя в том числе сверхурочную работу. Замужем с 24 лет, муж малообщительный, работает в прокуратуре. От брака две дочери: старшая 7 лет и младшая 4 месяцев.  У старшей дочери с 4-летнего возраста диагностирован инсулинзависимый сахарный диабет. До инсульта в ее сопровождении активно помогала мама. С осени 2019 года на фоне госпитализации матери с инсультом и второй беременности (первый триместр) отмечала бессонницу, тревогу, особенно по утрам. Стали беспокоить пессимистические мысли о будущем, особенно становилась тревожной при мыслях о «несвоевременной беременности». Обратила внимание на то, что супруг к ней охладел, якобы меньше уделяет внимания, интересуется ее состоянием. Думала, что он ее осуждает за беременность, при этом объективные данные это опровергали. С конца осени 2019 года несколько раз интересовалась у мужа, «не жалеет ли он о том, что на ней женился». Несмотря на его уверения в обратном, мысли о «несвоевременности» беременности стали практически постоянные. Обратилась за помощью к мулле в мечети, после беседы с ним «стало несколько легче», спокойно встретила Новый год. После Нового года чаще стала обращать внимание на «тревожные новости» по телевизору. Несмотря на относительное улучшение состояния матери (у нее восстановилась речь, она стала ходить) была убеждена, что это временно, все чаще «убеждалась в том, что скоро на нее свалятся большие невзгоды», что будущий ребенок будет несчастным. С февраля 2020 года на работе заметила укоризненные взгляды пациентов, идя по коридору «слышала» осуждающие ее разговоры врачей и медсестер. Особенно тяжело стало с конца марта, когда активно обсуждалась информация о «карантине» по поводу коронавирусной инфекции.  Расценила известие о пандемии как подтверждение ее мыслей о «несвоевременности» беременности. Рассматривала возможность искусственных родов, обсуждала это с гинекологом, которая в довольно жесткой форме высказала пациентке негативное отношение к этому решению. 8 июня 2020 года поднялась температура до 38 oC, на третий день пропало обоняние, при обследовании диагностирована коронавирусная инфекция. Восприняла заражение «как должное», окончательно «поняла», что все «предрешено». В течение последующих двух недель наблюдалась врачами, которые приняли решение о ее родоразрешении операционным путем. 22 июня 2020 года родила здоровую девочку. После родов, так как «была заразная», дочь изолировали. Восприняла это спокойно. Через три дня вечером услышала два мужских голоса, которые стали обсуждать ее. Один голос ругал, укорял за то, что не избавилась от ребенка, другой активно защищал, называл себя ее «защитником». В роддоме о голосах никому не сказала. Была выписана домой. В течение первых двух дней родная сестра пациентки заметила ее «безразличие» к ребенку, на что обратил внимание и муж. Практически не подходила к ребенку, постоянно приходилось напоминать по поводу кормления (ребенок с первых дней находился на искусственном вскармливании). В течение последующих трех дней у пациентки нарастала замкнутость, вставала с кровати только по крайней необходимости, лежала с открытыми глазами с «безразличным лицом», к ребенку практически не подходила. В день госпитализации в воскресенье утром встала с постели, взяла ребенка и вместе с ним забралась на окно. Муж остановил ее. После вопроса, что она делает, муж получил ответ «все закончено, мне сказали идти», при этом говорила медленно, была отрешенной. Муж вместе с сестрой забрали ребенка и вызвали бригаду скорой помощи.

Психический статус врача бригады скорой помощи
Контакту формально доступно. Сидит в скованной позе. На вопросы отвечает односложно. Ориентирована верно, полностью. Сообщает, что слышит мужские и женские голоса, которые кричат и угрожают. Говорит об этом формально, безэмоционально. Мимика однообразная, лицо одутловатое с жирным блеском. Какой-либо еще информации получить не удается. Согласилась проследовать в машину, не интересовалась, куда ее отвезут. При поступлении в приемном покое принята дежурным врачом: «Практически не отвечает на вопросы. Дала согласие на госпитализацию, подтвердила наличие «голосов». Госпитализирована в отделение. Сделана инъекция галоперидола 10 мг в/м, весь день провела в постели, на ночь получила инъекцию феназепама. Ночь провела спокойно». Осмотрена лечащим врачом на следующее утро.

Психический статус при первичном осмотре  в стационаре
Вступает в беседу несколько формально. В процессе ее постоянно смотрит в сторону, переспрашивая даже простые вопросы. При этом нередко, прежде чем ответить, повторяет вопрос: «Какое сегодня число?» – «Какое сегодня число? Какое сегодня число? – Наверное, 26 июня». При этом ориентирована во времени, месте и собственной личности. Периодически возникают тикоподобные мимические проявления. Эмоциональные реакции несколько сглажены. Настроение снижено, при вопросе о причине госпитализации и ситуации дома становится напряженной, тревожной, начинает осматривать кабинет. Убедившись, что находится наедине с врачом, доверительно сообщает, что около месяца слышит голоса дьявола и ангела, «дьявол ругает, ангел защищает». Убеждена, что «мир находится на краю гибели», что «коронавирус всех убьет». После этого резко замолчала, напряжена, просит отпустить ее в палату. Дальнейшие попытки продолжить беседу безуспешны. Возвращена в палату. 

Динамика состояния
Продолжено лечение галоперидолом 10 мг в/м утром, феназепамом 2,0 мл в/м на ночь. На четвертый день терапии галоперидолом стала более активная в беседе, сообщила, что продолжает слышать голоса внутри головы, к голосам дьявола и ангела присоединились различные голоса незнакомых мужчин и женщин, иногда множество голосов, «которые кричат и ругаются». Сообщает, что «плохие голоса» запрещают рассказывать о них. Ощущает на себе их воздействие: «заставляют говорить и не двигаться», «жгут грудную клетку, говорят «…так в аду будет». Эмоциональные и мимические реакции сглаженные, мышление с признаками непоследовательности, элементами амбивалентности, паралогичности. В течение последующих трех дней в статусе стали нарастать явления скованности, акатизии, жаловалась на ощущения «скрученности» в суставах, мышцах.  Оценка состояния по шкале PANSS от 04.07.2020: по субшкале позитивной симптоматики получен результат 21 балл; субшкала негативной симптоматики 19 баллов; субшкала общей психопатологии 33 балла; композитный индекс 2. 
Суммарный балл по шкале Калгари (CDSS) равен 10. МРТ головного мозга от 05.07.2020: на серии МР-томограмм взвешенных по Т1 и Т2 в трех проекциях, визуализированы суб- и супратенториальные структуры. Срединные структуры не смещены. Кора и белое вещество головного мозга развиты правильно, имеют нормальную интенсивность МР-сигнала; изменений очагового и диффузного характера в веществе мозга не выявлено. Боковые желудочки мозга симметричны, обычной конфигурации, не расширены, без перивентрикулярной инфильтрации.  III желудочек не расширен. IV желудочек не расширен, не деформирован. Дополнительных образований в области мосто-мозжечковых углов не выявлено. Внутренние слуховые проходы не расширены. Глазные яблоки по форме и размерам не изменены, симметричны, данных за наличие явных патологических структурных изменений, очагов патологического изменения МР-сигнала в их проекции не выявлено. Зрительные нервы симметричны, не расширены, ход зрительных нервов прямолинейный. Ретробульбарная клетчатка без структурных изменений, в ее проекции дополнительных образований не выявлено. Мышцы с обеих сторон в размерах не увеличены, симметричны. Каналы зрительных нервов не расширены. Хиазмальная область без особенностей, гипофиз в размерах не увеличен, ткань гипофиза имеет обычный сигнал. Хиазмальная цистерна не изменена. Воронка гипофиза не смещена. Базальные цистерны не расширены, не деформированы. Субарахноидальные конвекситальные пространства и борозды не расширены. Боковые щели мозга симметричны, не расширены. Миндалины мозжечка расположены на уровне большого затылочного отверстия. Краниовертебральный переход без особенностей. Околоносовые пазухи и ячейки сосцевидных отростков височных костей развиты правильно, их пневматизация не нарушена. Заключение: МР данных за наличие изменений очагового и диффузного характера в веществе мозга, ликвородинамических нарушений не выявлено. Доза галоперидола снижена до 5 мг в сутки, назначен препарат карипразин («Реагила») 1,5 мг, с последующей отменой галоперидола и титрованием дозы карипразина до 4,5 мг/сут. В течение первой недели терапии карипразином регрессировали симптомы нейролепсии. Через неделю после достижения дозы 4,5 мг/сут, пациентка сообщила о значительном снижении интенсивности «голосов» и «воздействия». В течение последующего месяца терапии препаратом «Реагила» купированы психотические симптомы, стала активнее, переведена в режим дневного стационара, затем выписана. На амбулаторном этапе продолжает получать поддерживающее лечение карипразином 1,5 мг/сут. Занимается ребенком, дома поведение упорядоченное, муж сообщает, что «супруга стала прежней заботливой, внимательной». Ежемесячно осматривается врачом. Заключительный диагноз: «параноидная шизофрения, эпизодический тип течения с нарастающим дефектом. Галлюцинаторно-параноидный синдром с аффективными, кататоническими и нейрокогнитивными симптомами». Оценка состояния по шкале PANSS от 05.08.2020: по субшкале позитивной симптоматики получен результат 
4 балла; субшкала негативной симптоматики 7 баллов; субшкала общей психопатологии 11 баллов; композитный индекс -3.

Анализ клинического случая
В данном клиническом примере у больной: с наследственной отягощенностью эндогенной патологией, на фоне беременности, перенесенной коронавирусной инфекции развивается галлюцинаторно-параноидный психоз с явлениями психического автоматизма, антагонистическими и императивными псевдогаллюцинациями, бредовыми идеями депрессивного содержания, а также персекуторными бредовыми идеями. Инициальный этап представлен неврозоподобной симптоматикой, с наличием психогенных факторов (инсульт матери, болезнь старшей дочери), которые в дальнейшем теряют «звучание» в ситуации психотического приступа. На догоспитальном этапе возникают периодические субпсихотические состояния с идеями отношения, депрессивными переживаниями, витальными признаками депрессии. Несмотря на актуальность на госпитальном этапе переживаний в отношении ситуации с коронавирусной инфекцией, заражение ей не привело к утяжелению переживаний, и даже наоборот – относительно спокойно прошли подготовка к родам и сами роды. В последующем в психическом состоянии проявляется безразличие к ребенку, симптомы апатии и абулии, а также кататонические симптомы. По нашему мнению, симптомы кататонии могут быть связаны и с перенесенной инфекцией, в клинике которой присутствовали симптомы аносмии. В последующем развился манифест галлюцинаторно-параноидного психоза, приведший к экстренной госпитализации. Начало терапии классическим антипсихотиком галоперидолом, с одной стороны, вполне объяснимо в связи с остротой и тяжестью состояния, обусловленной и наличием потенциально опасных императивных галлюцинаций с возможным развитием расширенного суицида (залезла с ребенком на окно). В то же время данная терапия привела к довольно быстрому развитию нейролепсии. Результатом этого был перевод на терапию препаратом «Реагила», который показал эффективность как в отношении дальнейшего регресса продуктивной галлюцинаторно-бредовой симптоматики, так и в отношении депрессивных и негативных нарушений, а также нейролептического синдрома.

Клинический случай №2, пациентка А., 27 лет.
Наследственность психопатологически не отягощена. Раннее развитие без особенностей. Закончила 11 классов общеобразовательной школы. Имеет два высших образования по специальности «химическая технология» «бухгалтерия». Работала лаборантом химического оборудования, на момент госпитализации находилась в декретном отпуске (дочери 1,4 г). Замужем, отношения с мужем хорошие. В 2017 году проводилось ЭКО. За месяц до госпитализации перенесла COVID-19, лечение проводилось амбулаторно, наблюдался подъем температуры до 38 oC, потеря обоняния в течение 10 дней. Пневмония отсутствовала. Полное выздоровление от инфекции за 5 дней до госпитализации в психиатрический стационар. Состояние изменилось за два дня до госпитализации, когда стала отказываться от еды, много времени проводила в телефоне, где состояла в группе психологической поддержки, переписывалась с людьми, стала импульсивной, нецензурно бранилась. В день госпитализации отмечалось психомоторное возбуждение, пациентка не удерживалась на месте, падала, громко выкрикивала отдельные слова и фразы – «мясорубка всех убьет», то требовала, чтоб муж вышел, то тут же требовала его вернуть. Доставлена в психиатрический стационар бригадой скорой помощи, осмотрена в приемном покое дежурным врачом.

Психический статус на момент осмотра в приемном покое
В сознании. Правильно называет свои фамилию, имя, отчество, понимает, что находится в больнице, профиль которой не определяет. Контакту труднодоступна, на вопросы отвечает после неоднократных повторений, повторяет «мясорубка, она всех убьет». То выгоняет мужа, то зовет его обратно: «…Миша пусть уйдет, мясорубка его убьет». Тревожна, напряжена, к чему-то прислушивается, озирается по сторонам. Неусидчива, суетлива, куда-то стремится. «Я всех предала, меня не спасти». Жалоб не предъявляет. После неоднократных повторений немного успокаивается. Настроение неустойчивое. Внешне опрятна. Память снижена, внимание неустойчивое. Критика к своему состоянию формальная, согласна на лечение. 

Динамика состояния
В течение первых трех дней получала лечение, назначенное дежурным врачом: галоперидол 5 мг в/м утро/вечер и диазепам 10 мг на ночь в/м. На четвертый день терапии самостоятельно садится в постели, отвечает на вопросы, сообщала, что слышала мужские «голоса» в голове, угрожающие ей. Также было «ощущение чужих рук в голове». Начала самостоятельно есть.  В лечении была увеличена доза галоперидола до 15 мг/сут в/м, продолжала получать диазепам. На фоне терапии стала активной, в течение  5 дней обманы восприятия практически купировались, однако настроение было сниженным, на что и жаловалась при беседе. На 8 день терапии в связи со сниженным настроением был назначен флувоксамин 100 мг на ночь, а также переведена на галоперидол per os, отменен диазепам. Сохранялась положительная динамика: отрицала наличие обманов восприятия, что подтверждалось наблюдением со стороны мед. персонала, поведение было спокойным, упорядоченным, тяготилась пребыванием в стационаре, но критики к состоянию не было.  На третьей неделе терапии появились жалобы на тяжесть «в голове», неусидчивость, скованность. Была снижена доза галоперидола до 10 мг/сут. Впервые проведено экспериментально-психологическое исследование: «на первый план выходят особенности актуального состояния испытуемой в виде снижения интенсивности экспрессии, внутренней напряженности, погруженности в мир собственных переживаний, снижения критики к своему состоянию и переживаниям, снижения мотивационного аспекта деятельности, что приводит к   снижению продуктивности деятельности, нуждалась на протяжении всего исследования в стимулирующей помощи экспериментатора. На этом фоне выявляется снижение непосредственного, долговременного и опосредованного запоминания. Мыслительная деятельность характеризуется неравномерностью протекания процесса обобщения, снижением критичности мышления, явлениями разноплановости с актуализацией латентных признаков предметов».  Оценка состояния по шкале PANSS от 08.12.2020: по субшкале позитивной симптоматики получен результат  17 баллов; субшкала негативной симптоматики 14 баллов; субшкала общей психопатологии 30 баллов; композитный индекс 3.  На 16 день лечения отменен галоперидол, назначен рисперидон 4 мг утром. В течение последующих двух дней состояние было удовлетворительным, без психопродуктивных расстройств, поведение спокойное. Через два дня состояние вновь ухудшилось: ближе к ночи стала двигательно и эмоционально расторможена, речь не по существу, стереотипно выкрикивала «стоп медицинская игра», отказывалась разговаривать с дежурным врачом: «…у кого самая большая зарплата, с тем буду разговаривать». Ночь практически не спала, то смеялась, то громко выкрикивала бессвязные слова, мышление непоследовательное, слуховые обманы восприятия отрицает. Рисперидон отменен. Назначено: диазепам 10 мг/с на ночь, клозапин 25 мг ×  3 раза в день, хлорпромазин 50 мг в/м – 25 мг в/м – 25 мг в/м, галоперидола деконоат 25 мг в/м №1. На следующий день отмечалась сонливость, заторможенность, на вопросы отвечает тихим голосом, рассказала, что слышала «голоса», которые «говорили плохое о ее родителях». В течение последующих трех дней ослаблена, постоянно говорит о своей вине перед родителями и дочерью, настроение снижено. Также в беседе говорит о слежке со стороны тренера психологической группы, попытках ее отравить. После возникновения психомоторного возбуждения с попыткой выпрыгнуть в окно клозапин отменен, вновь назначен галоперидол 7,5 мг/сут. В течение двух дней состояние не стабильно: не удерживается на месте, встает на колени, постоянно молится. Доза галоперидола увеличена до 10 мг/с. Сохранялась неусидчивость, идеи виновности перед родителями и мужем, мышление было не последовательным, поведение временами было нелепым. После недели активной терапии галоперидолом отмечалось улучшение состояния, стала упорядоченной в поведении, просила разрешение на звонок родителям, настроение было ровным, но при этом вновь отмечалась скованность, неусидчивость. На протяжении последующих десяти дней состояние без отрицательной динамики, временами была тревожной, обманы восприятия отрицала, общалась с другими пациентками.  МРТ головного мозга от 08.02.21: костные структуры в пределах МР-визуализации – без особенностей. Содержимое глазниц без особенностей. Околоносовые пазухи без нарушения пневматизации. Полушария большого мозга симметричны, образования средней линии не смещены. В веществе обоих полушарий головного мозга диффузных и очаговых отклонений интенсивности МР-сигнала не определяется. Базальные ядра, мозолистое тело, таламо-гипофизарная зона без особенностей. Признаков объемных образований не выявлено. Боковые желудочки головного мозга симметричны, III желудочек расположен по средней линии. Размеры желудочков в пределах возрастной нормы. Базальные цистерны, латеральные щели без особенностей, субарахноидальные пространства конвекситальной поверхности головного мозга без особенностей. Стволовые структуры головного мозга и спинной мозг до уровня CIII без видимых патологических изменений. Полушария мозжечка симметричны, патологических МР-сигналов не выявлено. Ликворные пространства задней черепной ямки без особенностей, IV желудочек, водопровод мозга соответствуют анатомическому расположению. Краниовертебральный переход без особенностей. Заключение: МР-признаков очаговой и объемной патологии в веществе ГМ на момент обследования не выявлено. С начала февраля на фоне терапии галоперидолом, назначена «Реагила» с постепенной титрацией дозировки препарата до 6 мг/с и отменой галоперидола. После трех дней приема «Реагилы» отмечает снижение неусидчивости, пациентка стала более активной, охотно общается с другими пациентками, тяготилась пребыванием в стационаре. Отмечала отсутствие тревоги, страха, перестала высказывать идеи виновности. Выписана из отделения в сопровождении мужа на 12 день начала лечением «Реагилой» на максимальной дозе препарата 6 мг/сут с рекомендацией продолжить наблюдение и лечение в амбулаторных условиях. Осмотрена после выписки врачом-психиатром ПНД: пришла на прием с мужем. Доступна контакту. Несмотря на улыбку на лице заметна гипомимичность, снижение пластичности эмоций. В процессе беседы постоянно меняет позу. Через 5 минут встала с кресла, отмечая неусидчивость, постоянную потребность в движении. В последующем беседовала стоя, периодически передвигаясь по кабинету. Сообщила, что за исключением неусидчивости, чувства скованности в мышцах и постоянной потребности в движении, что вызывает тревогу, чувствует себя заметно лучше. На протяжении двух недель не беспокоят голоса, улучшился сон, присутствует, хотя и формальная, критическая оценка бредовых переживаний. Назначен буспирон 20 мг в сутки, дозировка карипразина снижена до 4,5 мг в сутки. В течение последующих двух месяцев регулярно наблюдается психиатром. Продолжает прием карипразина 4,5 мг/сут, буспирон 20 мг/сут. Отмечается практически полный регресс симптомов акатизии и нейролепсии. Посещает групповые занятия по психообразованию и тренинг навыков совладания со стрессом. На занятиях активна, участвует в диалоге, дома также упорядочена в поведении, занимается с дочерью, домашним хозяйством, также по собственной инициативе возобновила изучение английского языка. Заключительный диагноз: «параноидная шизофрения, эпизодический тип течения с нарастающим дефектом. Галлюцинаторно-параноидный синдром с аффективными, кататоническими и нейрокогнитивными симптомами». Оценка состояния по шкале PANSS от 13.02.2021: по субшкале позитивной симптоматики получен результат 6 баллов; субшкала негативной симптоматики 7 баллов; субшкала общей психопатологии 7 баллов; композитный индекс -1.

Анализ клинического случая
В данном клиническом примере у больной после полного выздоровления от коронавирусной инфекции развивается галлюцинаторно-параноидный психоз с явлениями психического автоматизма, псевдогаллюцинациями, бредовыми идеями депрессивного содержания, а также персекуторными бредовыми идеями. Инициальный этап представлен неврозоподобными преимущественно аффективными (тревожными с паническими приступами) симптомами с обращением за помощью в психологическую группу. На догоспитальном этапе возникают периодические субпсихотические состояния с идеями воздействия со стороны ведущего группы, тревожно-депрессивными переживаниями. Психотический приступ развился с явлениями кататоно-параноидной симптоматики и псевдогаллюцинациями с психическими автоматизмами, что привело к экстренной госпитализации. Особенностью клинической динамики стала флюктуация симптоматики с преобладанием кататоно-параноидного синдрома, его ослаблением на фоне активной терапии классическими нейролептиками, которая приводила к развитию нейролепсии. Попытка же перевода на терапию рисперидоном привела вновь к обострению психоза. Перевод же с терапии классическими антипсихотиками на карипразин с постепенным перекрестным титрованием двух нейролептиков (галоперидола и карипразина) с постепенным снижением дозы предыдущего препарата при одновременном начале приема карипразина привел к довольно быстрой стабилизации психического статуса и выписке из стационара. Следует обратить внимание на развитие на максимальной дозе «Реагилы» симптомов акатизии, что также указано в инструкции к препарату. Тем не менее высоковероятным является развитие акатизии и в связи с предшествующей активной антипсихотической терапией. Снижение дозы карипразина до 4,5 мг с назначением буспирона привело к полному регрессу акатизии, купированию тревожных симптомов с развитием лучшей комплаентности в терапии.

Дифференциальная диагностика
В обоих случаях необходимо проводить дифференциальную диагностику между параноидной шизофренией и COVID-ассоциированным психозом, поскольку заболевание развилось в короткие сроки после перенесенной инфекции COVID-19. COVID-ассоциированные психозы имеют ряд особенностей, документированных в различных по объему исследованиях. Во время вспышки в Ухане (Китай) лонгитюдное обследование 1738 пациентов с верифицированным указало на наличие выраженной тревоги у 28% респондентов, 17% респондентов обнаруживали депрессивные расстройства и еще 8% жаловались на ощущение стресса на всем периоде заболевания, в том числе реконвалесценции. Онлайн-опрос среди 1074 жителей Уханя показал сходные результаты с высоким удельным весом выраженной тревоги, депрессивных расстройств и повышения уровня потребления алкоголя [23]. Публикации за 2020 год указывают на то, что примерно у 36% пациентов с COVID-19 наблюдались неврологические нарушения вплоть до инсультов и нарушений ясности сознания, хотя подобные явления были характерны в первую очередь для пациентов с тяжелым течением заболевания, получавших кортикостероиды, что могло обусловить наличие подобной симптоматики [24, 25]. Кейс-серия от сентября 2020 года описывает случаи развития психозов у лиц с положительным результатом тестирования на SARS-CoV-2, но имеющих бессимптомное течение заболевания. Во всех трех случаях психоз представлен острым чувственным персекуторным бредом с сильным аффектом тревоги, ажитацией, дезорганизованностью мыслительных процессов, висцеральными (1 случай) и слуховыми галлюцинациями (2 случая) (при этом характер галлюцинаций (псевдо-/истинные) не уточняется). Во всех трех случаях наступило спонтанное улучшение и выздоровление в течение нескольких дней на фоне приема малых доз антипсихотиков и сопутствующей симптоматической терапии [26]. При этом среди пациентов, имеющих неврологические расстройства или нарушения ясности сознания при COVID-19, отмечается большой удельный вес патологических находок на МРТ головного мозга, что подтверждается и метаанализами [27, 28]. В представленных нами клинических случаях в пользу диагноза параноидной шизофрении свидетельствуют несколько фактов. МРТ головного мозга показала отсутствие каких-либо патологических изменений. В одном из клинических случаев имела место наследственная отягощенность по психической патологии. Инициальный и догоспитальный этапы характеризуются типичными для параноидной шизофрении неврозоподобными нарушениями с депрессивными включениями. Одним из проявлений манифестации заболевания являлись псевдогаллюцинцаии, также характерные для шизофрении. Помимо непосредственно депрессивного аффекта, для обоих пациентов характерны явные признаки апато-абулической симптоматики, которые заметны еще до начала терапии типичными антипсихотиками, т.е. они не могут быть отнесены к вторичному нейролептическому дефицитарному синдрому. Наличие «осевой» негативной симптоматики дополнительно подтверждается обследованием высокочувствительной шкалой позитивных и негативных симптомов (PANSS). Актуальные данные за 2020-2021 гг. не указывают на негативную симптоматику в структуре COVID-ассоциированных психозов. Более того, большая их часть классифицирована как делирии с острым началом.

Обсуждение
Оба представленных клинических случая имеют ряд общих особенностей. Они развились через короткое время после перенесенной новой коронавирусной инфекции, что в рамках двух кейс-репортов может указывать на вероятную роль SARS-CoV-2 в провокации первого психотического эпизода. Отдельно стоит отметить наличие аффективных включений в инициальном этапе, с дальнейшим их сохранением на фоне антипсихотической терапии вплоть до смены антипсихотика на карипразин. Борьба с негативной и аффективной симптоматикой в рамках шизофрении сопряжена с рядом сложностей. Как показывают современные исследования, течение первичной (психотической) аффективной симптоматики зачастую дополнительно отягощается непосредственно антипсихотической терапией, особенно при лечении классическими нейролептиками. Пациенты с первым психотическим эпизодом после купирования острой фазы психоза и при дальнейшем приеме терапии могут испытывать непривычные и неприятные ощущения «измененности», неуверенности в себе, социальной отгороженности, что нередко обусловлено не только симптомами болезни, но и побочными эффектами терапии с симптомами нейролепсии [18]. Последнее особенно актуально для стран с сохраняющимся высоким уровнем стигматизации пациентов психиатрических стационаров, в которые входит Российская Федерация. В то же время переход на поддерживающую терапию атипичными антипсихотиками ассоциирован с улучшением эмоционального статуса и нейрокогнитивного функционирования [19]. Карипразин, в свою очередь, обладает уникальным рецепторным профилем и является высокоэффективным препаратом для купирования «осевой» негативной симптоматики при шизофрении, а также способен выступать в роли анксиолитика и препарата с самостоятельным антидепрессивным эффектом [20, 21, 22]. Дополнительным плюсом является относительно низкая частота возникновения экстрапирамидных побочных эффектов и легкость их купирования в случае проявления, что позволяет избежать негативных впечатлений у пациентов о терапии и повысить комплаенс.

Заключение
Данные клинические случаи демонстрируют высокую эффективность карипразина в качестве базового препарата для терапии пациентов с первым психотическим эпизодом. Несмотря на то, что в обоих случаях к госпитализации привела психопродуктивная симптоматика, терапия молодых пациентов должна быть ориентирована на весь спектр симптомов шизофрении, особенно на негативные и нейрокогнитивные, поскольку их наличие отвечает за снижение социального функционирования, трудоспособности и является ведущей причиной инвалидизации. «Реагила», являясь мультимодальным препаратом, позволяет успешно бороться с продуктивной симптоматикой, профилактируя повторные госпитализации, а также с негативными и нейрокогнитивными симптомами, сохраняя и повышая уровень социального функционирования пациентов.

Информация об авторах
Евгений Юрьевич Антохин – зав. кафедрой клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» МЗ РФ, к.м.н., доцент https://orcid.org/0000-0001-6835-8613. E-mail: antioh73@yandex.ru; 
Сергей Валерьевич Матюшков – зав. отделением ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая психиатрическая больница № 1». E-mail: matushckov1969@yandex.ru; 
Николай Михайлович Бакунович – ассистент кафедры клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» МЗ РФ.  https://orcid.org/0000-0003-1957-4293. E-mail: venator550@gmail.com;
Игорь Игоревич Чехонадский, главный врач ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая психиатрическая больница №2» (ГБУЗ ООКПБ № 2). 
E-mail: igor_ookpb2@mail.ru;
Елена Витальевна Пряникова, заместитель главного врача ГБУЗ ООКПБ № 2. E-mail: evp-ookpb2@mail.ru;
Юлия Александровна Ульянова, заместитель главного врача ГБУЗ ООКПБ №2. E-mail: uly75@yandex.ru;
Ярослав Сергеевич Журавлев, заведующий отделением ГБУЗ ООКПБ №2. E-mail: YJuravlev@gmail.ru;
Елена Сергеевна Коптева – врач-психиатр ГБУЗ ООКПБ №2. E-mail: kyzyahz@yandex.ru