Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2013
Некоторые тенденции развития психиатрии как нейронауки (по материалам 25-го Международного конгресса ECNP в Вене, 13–17 октября 2012 г.) №02 2013
Номера страниц в выпуске:9-15
Европейский колледж нейропсихофармакологии (ECNP) – неправительственная международная организация, основанная в 1987 г. Она ставит своей целью стимулирование экспериментальных и клинических исследований в области нейронаук, координацию и продвижение результатов научных исследований в разных странах европейского региона. Членство в организации индивидуальное, и любой человек, вовлеченный или просто интересующийся проблемами нейропсихофармакологии, может в нее вступить. Деятельность ECNP включает проведение ежегодных конгрессов, региональных встреч, симпозиумов и встреч с приглашенными экспертами. Для молодых ученых из европейских стран снижен регистрационный взнос для посещения конгресса ECNP, ежегодно организуются специальные воркшопы и школы, а также вручаются исследовательские гранты.
Резюме. Последний, юбилейный Международный конгресс Европейского колледжа нейропсихофармакологии (ECNP) в Вене определил некоторые тенденции развития психиатрии, к которым можно отнести поиск новых маркеров психических заболеваний, разработку новых групп и классификаций психотропных средств на основе данных нейронаук, широкое привлечение животных моделей и уязвимых групп населения при исследовании факторов риска и тенденцию к индивидуализации психиатрической помощи. В статье даны основные положения некоторых из ключевых докладов, представленных на конгрессе.
Ключевые слова: нейронаука, психофармакотерапия, факторы риска, животные модели, неудовлетворенные потребности.
Some trends of psychiatry as a neuroscience (according to the key presentations
of the 25th ECNP Congress, Vienna, 13–17 October 2012)
A.V.Pavlichenko
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
Summary. According to the proceedings of the last ECNP Congress in Vienna some trends of psychiatry have been identified. They are the following: active search of different mental diseases’ biomarkers, creating of new classes of psychotropic drugs and its updated classification, broad involvement of animals models and vulnerable volunteers to find out the risk factors for psychiatric disorders as well as focus on individualization of mental health care. Bullet points of some key lectures presented at the Congress have been discussed.
Key words: neuroscience, psychopharmacotherapy, risk factors, animal models, unmet needs.
Введение
Европейский колледж нейропсихофармакологии (ECNP) – неправительственная международная организация, основанная в 1987 г. Она ставит своей целью стимулирование экспериментальных и клинических исследований в области нейронаук, координацию и продвижение результатов научных исследований в разных странах европейского региона. Членство в организации индивидуальное, и любой человек, вовлеченный или просто интересующийся проблемами нейропсихофармакологии, может в нее вступить. Деятельность ECNP включает проведение ежегодных конгрессов, региональных встреч, симпозиумов и встреч с приглашенными экспертами. Для молодых ученых из европейских стран снижен регистрационный взнос для посещения конгресса ECNP, ежегодно организуются специальные воркшопы и школы, а также вручаются исследовательские гранты.
Двадцать пятый юбилейный конгресс ECNP в Вене в октябре 2012 г. посетили более 5 тыс. участников более чем из 100 стран мира. Распределение по отдельным регионам было следующим: 72% участников приехали из европейских стран, 12% – из Азии, 7% – из Южной и 5% из Северной Америки. Во вступительном слове во время открытия конгресса президент ECNP профессор Joseph Zohar (Израиль) подчеркнул, что обмен знаниями и предоставление равных возможностей всем странам Европейского региона являются ключевыми элементами деятельности ECNP. Он также подчеркнул важность проведения многоцентровых исследований в различных европейских странах, что должно «унифицировать изменения, полученные в разных исследованиях, и создать базу для получения совместных грантов». В заключение он особо отметил, что ECNP является основной площадкой для диалога между научным сообществом, координирующими центрами и фармакологической индустрией, а результаты этого диалога регулярно публикуются в официальном журнале организации «European Neuropsychopharmacology».
Лауреатами премии ECNP за 2012 г. стали Paul Harrison (Оксфорд, Великобритания) за исследования постмортальных изменений мозга больных шизофренией и «поиск связей между патологической экспрессией генов и созданием новых классов лекарственных средств» и Andreas Meyer-Lindenberg (Мангейм, Германия) за «новаторские работы по выявлению связей между генетическими вариациями и изменениями структуры и функции головного мозга». Премию ECNP за долголетие в науке получил Jules Angst (Цюрих, Швейцария) за его «60-летнюю фантастическую работу в разных сферах психиатрии». В ответном слове лауреат сказал, что эта высокая награда поможет ему продолжить «научную работу настолько долго, насколько позволят силы». Он также отметил, что за свою долгую жизнь он был свидетелем впечатляющего прогресса науки и наблюдал, как увеличиваются наши знания о механизмах функционирования человеческой психики.
Основные положения некоторых докладов
Директор Национального института психического здоровья Thomas Insel (США) в пленарной лекции «Инновации в клинической нейронауке» остановился на тех достижениях в области терапии, диагностики и культуральной психиатрии, которые, по его мнению, оказали наибольшее влияние на прогноз и лечение психических расстройств. За последнее десятилетие число выписанных рецептов основных классов психотропных препаратов в США увеличилось почти вдвое и составило более 250 млн штук для антидепрессантов (на общую сумму более 11 млрд дол. США) и почти 60 млн для антипсихотиков (почти 18 млрд дол. США). Три препарата (абилифай, сероквель и симбалта) вошли в десятку самых продаваемых медицинских препаратов в США.
С другой стороны, нейропсихиатрические заболевания возглавили так называемый список «бремени болезней» (DALY), который является индикатором уровня инвалидности и потерянных лет жизни в результате преждевременной смерти, почти вдвое опередив идущие вторыми кардиологические болезни. Кроме того, за последние
30 лет количество завершенных суицидов в США практически не изменилось (36 тыс. в 2011 г.). Показатель болезненности психическими заболеваниями превышает аналогичный показатель для всех соматических заболеваний с 15 до 40 лет, а ожидаемая продолжительность жизни лиц с психическими расстройствами в среднем на 11 лет меньше, чем в общей популяции.
Таким образом, отчетливо вырисовывается своеобразный терапевтический парадокс: с одной стороны, отмечается увеличение вовлеченности населения в терапевтический процесс, количества выписанных рецептов, затрат на сферу психического здоровья в целом, а с другой – многие значимые показатели сферы психического здоровья остаются неизменными, а некоторые из них (болезненность и смертность) даже имеют тенденцию к увеличению. Этому можно дать несколько объяснений: 1) лечение психических расстройств эффективно, но наблюдается рост числа психических расстройств; 2) лечение эффективно, но организация психиатрической помощи неправильная; 3) существующие терапевтические стратегии недостаточно хороши и не могут существенным образом повлиять на прогноз и исходы психических заболеваний.
В настоящее время становится понятно, что настоящие диагностические рубрики являются не биологически валидными категориями, а определенным консенсусом субъективных точек зрения нескольких экспертов. С точки зрения генетики и клинических нейронаук, существующие в классификациях психопатологические синдромы являются искусственными категориями, так как не дают представления о реальных механизмах развития заболеваний и не помогают найти оптимальные для конкретных пациентов стратегии терапии. Новое поколение лекарственных средств должно воздействовать на иные молекулярные механизмы и клинические мишени, которые будут базироваться на иных классификациях психических расстройств. Не менее важно установить новую культуру взаимоотношений в области нейропсихофармакологии.
В последние годы было выделено несколько молекулярных мишеней психических расстройств. В частности, при заболеваниях с высоким генетическим риском (шизофрения, биполярное расстройство) их было выделено более 100, включая полиморфизм определенных генов (TCF4, CACNA1, KCNH2), вовлечение ионных каналов и синаптических немоноаминовых путей. Развитие психических расстройств с меньшим удельным весом наследственных факторов (ПТСР, рекуррентное депрессивное расстройство) ассоциируется с трофическими (BDNF, FGF2), эпигенетическими (HDAC2) и другими (MIF) факторами, которые не имеют корреляций с известными медиаторными системами (серотонин, норадреналин, дофамин). Кроме того, фармакологическими мишенями могут быть протективные аллели генов и соматические мутации.
Важнейшей целью клинических исследований должен стать поиск новых мишеней терапии. Например, при депрессиях такие цели могут включать следующие группы симптомов (домены): ошибки памяти, дефицит внимания, эмоциональные изменения, мотивационная сфера, ангедония, пониженная самооценка, социальная тревога, суицидальные мысли, психомоторная заторможенность. Выделение этих мишеней предполагает появление новых классов антидепрессивных средств. К перспективным с данной точки зрения средствам можно отнести антидепрессанты с быстрым началом действия (кетамины, антагонисты NR2b- и мускариновых рецепторов), соединения, способствующие социально приемлемому поведению – prosocial (GABA-B-агонисты – arbaclofen, mGluR5-антагонисты), а также средства, уменьшающие когнитивное снижение исполнительных функций (ингибиторы GluT, антагонисты a7-никотиновых и H3-рецепторов).
Новая политика в сфере нейропсихофармакотерапии должна базироваться на взаимодействии четырех основных элементов (академические институты, фарминдустрия, правительственные организации и неправительственные фонды), которые будут заниматься интеграцией полученных данных на разных уровнях, стандартизацией результатов и распространением важной информации. По-видимому, сейчас наступает новая эра в развитии психиатрии – эра клинической нейронауки. При таком подходе природа психических расстройств понимается не как химический дисбаланс определенных медиаторов, который может быть устранен неким лекарственным средством, а базируется на знаниях молекулярной, клеточной и системной патофизиологии, что в конце концов должно существенно сблизить психиатрию с другими областями медицины.
Пленарная лекция директора Центрального института психического здоровья г. Мангейм (Германия) Andreas Meyer-Lindenberg называлась «Мозговые механизмы риска психических заболеваний». О риске развития того или иного психического расстройства можно судить только на основании имеющихся знаний об определенных генетических факторах и параметрах, связанных с изменениями окружающей среды. Данный подход подразумевает вовлечения в крупномасштабные исследования групп людей, несущих генетические факторы риска или подвергающихся воздействию неблагоприятных внешних факторов, но не имеющих очерченных психопатологических синдромов. Эти исследования должны помочь построить модель риска психического расстройства, основанную на мозговых механизмах, которая должна стать базисом для профилактики и лучшего лечения. Многие психические заболевания начинаются задолго до клинической манифестации. Шизофрения, например, обычно дебютирует в пубертатном возрасте, но некоторые тонкие структурные изменения в мозге заметны уже в раннем детстве. Лечение сильно запаздывает, когда начинается на этапе психотической манифестации. Кроме того, при этом упускаются все шансы проводить первичную профилактику расстройств. Если провести аналогию с кардиоваскулярными заболеваниями, то это означает, что вместо лечения факторов риска и начальных симптомов болезней мы ждем развития у больного инфаркта миокарда.
Задачей современной психиатрии является определение механизмов развития психических расстройств и выявление начальных проявлений мозговой дисфункции, что в итоге должно помочь составить план конкретных для данного пациента терапевтических и профилактических мероприятий в рамках клиент-центрированного подхода, который воспрепятствует клинической манифестации болезни. Недавно было показано, что некоторые люди имеют генетические мутации, которые значительно повышают риск развития шизофрении. И именно у них целесообразно рассматривать вопрос о проведении профилактической лекарственной терапии.
Профилактические меры могут быть внедрены и на более глобальном уровне. Например, недавно была установлена положительная корреляция между жизнью в большом городе и повышенным риском развития шизофрении. Было также показано, что увеличение площади зеленых насаждений и снижение плотности населения в густонаселенных районах больших городов способно значительно уменьшить патогенное влияние этого фактора на мозг. Данные профилактические мероприятия в настоящее время активно реализуются в рамках программы по нейрогеографии в некоторых городах Германии. Также существуют многочисленные данные о повышенном риске развития шизофрении среди мигрантов, а тонкие изменения в мозге, обусловленные влиянием социального стресса переселения, обнаруживают даже у второго поколения мигрантов.
Стресс может влиять на различные участки мозга в разные периоды жизни человека. Так, постнатальный стресс, связанный с отлучением от матери, преимущественно влияет на область гиппокампа, оказывает дифференцирующее влияние на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему (ГГАС), приводя тем самым к увеличению выброса глюкокортикоидов. В подростковом возрасте стресс в большей степени затрагивает область фронтальной коры, оказывает потенцирующий эффект на ГГАС и также значительно повышает уровень глюкокортикоидов.
В последнее десятилетие были открыты так называемые просоциальные нейропептиды – молекулярные медиаторы, которые отвечают у высших млекопитающих за социальное поведение (привязанность, забота, опека). У человека они поступают в мозг интраназально и могут найти применение в психиатрии в рамках так называемой просоциальной фармакотерапии, которая может стать одним из компонентов широкого нейропсихотерапевтического подхода (см. рисунок), который может быть востребован как в рамках службы психологического консультирования при коррекции стрессовых событий обычной жизни, так и при лечении многих психических расстройств.
Пленарная лекция вице-президента компании «Pfizer Ruth» McKernan (Великобритания) «Будущие перспективы фармацевтической индустрии» была посвящена основным изменениям, которые произошли в отрасли в течение последнего десятилетия. К сожалению, выявление новых механизмов развития психических расстройств пока не нашло отражения в изменениях принципов терапии, и существующие подходы преимущественно базируются на тех лекарственных средствах, которые появились в арсенале врачей более 10–15 лет назад. С другой стороны, существенные изменения происходят в других сферах. Например, если раньше поиск новых лекарственных средств осуществлялся преимущественно в больших компаниях на ограниченных территориях, которые обладали всем арсеналом необходимых материальных и технических средств, то теперь акцент постепенно перемещается в университеты и небольшие компании, которые становятся важной частью фармацевтической индустрии.
Проблема создания новых психотропных средств заключается прежде всего в том, что чрезвычайно трудно синтезировать вещества, которые проходят через многочисленные барьеры и действуют селективно на головной мозг. Некоторое время назад акцент сместился на препараты, связанные с антителами. Однако на сегодняшний день исследования не являются доминирующими, хотя в некоторых областях психиатрии, например при лечении болезни Альцгеймера, эти инновационные препараты постепенно входят в клиническую практику. В настоящее время в разных странах мира II и III фазу исследований походят 42 различные молекулы, а сумма грантов, инвестированных только Европейским союзом в нейронауки, в первую очередь в создание новых психотропных средств, составляет 1,62 млрд евро.
В то время как в некоторых областях медицины (онкология, кардиология) революционные достижения в области генетики нашли непосредственное отражение в появлении принципиально новых групп лекарственных средств, во многих других клинических дисциплинах эта «точная медицина» делает только первые шаги. Есть надежда, что этот подход, основанный на знании конкретных механизмов, вовлеченных в патогенез, поможет разработать дифференцированную терапию для разных групп пациентов. В области психиатрии открытие человеческого генома, к сожалению, пока не оказало существенного влияния на создание новых препаратов. Последнее обстоятельство, по-видимому, обусловлено тем фактом, что при психических заболеваниях разные гены вносят сравнительно небольшой вклад в патогенез состояний.
Еще одной перспективной моделью являются плюрипотентные стволовые клетки. По всей видимости, их изучение может внести существенный вклад в понимание природы нейродегенеративных и, возможно, некоторых психиатрических расстройств в будущем. В частности, эти исследования помогут выяснить, какие именно клеточные механизмы могут стать мишенями для действия лекарственных средств. В настоящее время фармакологические мишени рассматриваются преимущественно на фенотипическом уровне, поэтому стволовые клетки, к сожалению, пока не могут оказать существенную помощь в создании новых препаратов.
По-видимому, следует проявлять осторожность в отношении результатов, полученных в экспериментах на животных. Многие надежды, связанные с этими работами, не оправдались, что прежде всего связано с пластичностью человеческого мозга. Возможно, в ближайшее время акцент в изучении разных аспектов психических расстройств следует сделать на изучении здоровых волонтеров и тех лиц, которые имеют некоторые симптомы болезней (и, возможно, гены заболеваний), но при этом вполне адаптированы в социальной среде. Большие надежды фармацевтическая индустрия возлагает на достижения информационных и компьютерных технологий, которые могут заставить по-новому взглянуть на психофармакотерапию будущего. Не исключено, что лекарственная терапия, направленная на молекулы, антитела или даже клетки, в будущем не будет доминирующей практикой или, по крайней мере, далеко не единственной из возможных стратегий.
Центральный доклад на образовательной сессии ECNP «Насколько данные, полученные в экспериментах на животных, могут помочь понять природу психиатрических расстройств» представил руководитель психиатрической клиники и отдела нейронаук Университета Манчестера Bill Deakin (Великобритания). Моделирование психических расстройств у животных может существенно улучшить наши знания о нейробиологии болезни и получить лекарственные средства с улучшенной эффективностью. Подобные животные модели можно подразделить на генетические, возрастные, с искусственным поражением определенных областей головного мозга и индуцированные препаратами. Они являются бесценным материалом в отношении изучения эффективности фармакотерапии, выборе потенциальных мишеней для тестирования препаратов, которые в дальнейшем могут использоваться в лечении пациентов. В настоящее время появилась возможность сделать рецепторный аппарат экспериментальных животных похожим на тот, который наблюдается при патологическом состоянии. Используя это, фармацевтические компании могут в дальнейшем получить вещества, которые будут действовать на конкретную мишень. Компаниям крайне необходимо идентифицировать точные мишени действия препаратов, поэтому они стараются проводить исследования параллельно на животных и на людях.
Валидные животные модели должны удовлетворять трем критериям: внешнее сходство (схожесть симптоматики), конструкция (теоретически иметь схожую нейробиологию и патологию) и предсказательная ценность (ответ на существующие фармакологические средства). Кроме того, они должны быть жизнеспособны и давать потомство. Эти модели необходимы для проведения экспериментов по изучению прогрессирования заболевания, контролю за структурными и молекулярными изменениями, лежащими в основе заболевания, и для оценки действия новых лекарственных средств, которые не могут быть протестированы на людях. Наибольшие сложности вызывает моделирование шизофрении и других психотических состояний, особенно тех симптомов, которые не связаны с блокадой дофамина (бред, галлюцинации).
В последние годы в связи с возросшим интересом к глутаматной системе было проведено несколько исследований по изучению экспериментальных психозов у генетически модифицированных мышей с инактивированными NMDA-рецепторами. Также были попытки создать в эксперименте состояния, напоминающие базисные шизофренические синдромы (когнитивное снижение и негативные расстройства). Так, использование модифицированного глутамата приводит к значительным изменениям социального поведения у мышей: они стараются держаться обособленно и теряют интерес к еде. Результаты экспериментов на животных говорят о том, что вещества, влияющие на трансмиссию глутамата, могут положительно влиять на дефицитарные симптомы. В частности, блокада NMDA-рецепторов может уменьшить социальную изоляцию у экспериментальных животных. Эти работы уже привели к появлению новых групп лекарственных средств. В частности, компания «Roche» близка к регистрации препарата, улучшающего NMDA-трансмиссию: ингибитора транспортера глицина (глицин улучшает работу NMDA-рецепторов).
Еще одной сферой применения животных моделей является изучение действия лекарств, что должно помочь выделить более специфические мишени и прогнозировать побочные эффекты препаратов. Последнее является одним из компонентов так называемой трансляционной терапии.
В экспериментах на животных иногда используют вещества, которые индуцируют легкую мозговую дисфункцию. После их отмены социальный, поведенческий и когнитивный дефицит остается, что таким образом создает предпосылки для создания новых лекарственных средств.
Открытие уже упомянутого ингибитора транспортера глицина говорит о перспективности данного подхода. Кроме того, изучение препаратов, которые индуцируют симптомы, напоминающие психотические, поможет выяснить механизмы развития этого заболевания. Ограничение этих работ состоит в том, что, используя одни и те же вещества, мы в итоге получаем одни и те же биохимические изменения, что дает несколько однобокое и часто слишком упрощенное представление о биохимических процессах, лежащих в основе сложных психических расстройств. Чтобы смоделировать болезненное состояние в смысле нейрональных систем и поведения, необходимо создать поведенческие модели психических заболеваний. Для нужд клинической практики в принципе не важно, как вещество работает, главное, чтобы оно работало на уровне поведенческих реакций. Этот подход регистрирует изменения поведения при выполнении определенных задач, которые могут быть соотнесены с ядерными симптомами заболевания.
Тем не менее учет уникальных человеческих особенностей, которые являются ключевыми компонентами психиатрических расстройств (мысли, когнитивные процессы), существенно ограничивает использование животных моделей. Кроме того, ни одна из них, по-видимому, не может в полной мере воспроизвести клинические симптомы и патофизиологию психического расстройства. Использование животных моделей, если это будет одобрено, в большей мере может улучшить наше понимание нейрохимических и структурных изменений центральной нервной системы (ЦНС) и помочь развитию профилактической медицины, чем улучшит симптоматическое лечение отдельных расстройств.
Образовательная сессия ECNP «Наука и номенклатура: сможет ли прогресс в нейронауках изменить классификацию психотропных средств» включала доклады экс-президента ECNP David Nutt (Великобритания) и всемирно известного американского психофармаколога Stephen M.Stahl (США). В настоящее время уже несколько подзабыта опубликованная Всемирной организацией здравоохранения еще в конце 60-х годов прошлого века первая классификация лекарственных средств (Anatomical Therapeutic Chemical classification system – ATC), где каждый препарат был определен в соответствии с основным активным ингредиентом и имел только один код ATC. Вещества, действующие на ЦНС, были отнесены к психоаналептикам и включали антиатрофические средства, антидепрессанты, психостимуляторы и психолептики.
Эта номенклатура, как и разработанные на ее основе другие систематики психотропных средств, является источником путаницы для пациентов и привносит множество проблем в работу практикующих врачей. В частности, широкое использование акронимов (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС, трициклические антидепрессанты – ТЦА) не всегда имеет смысл, так как множество психотропных средств попадает в одну большую группу, которая практически не дает никакой информации о конкретном препарате, а рубрика «другие средства» вообще лишена смысла. Помимо этого, подобное укрупнение несет и другую опасность: у врачей может создаться неправильное мнение, что все препараты одной группы очень похожи. Еще одной проблемой является частое использование в названии препарата его химической структуры, например трициклики, что не имеет никакой фармакологической ценности, так как многие другие препараты (например, антигистаминные или некоторые антипсихотические средства) по своей химической структуре тоже являются трициклическими средствами.
В других областях медицины номенклатура лекарственных средств базируется на иных принципах. Например, классификация гипотензивных средств основана на различных механизмах действия препаратов. Подобные подходы можно использовать и в разграничении между собой разных психотропных средств: в частности, акцент может быть сделан на нейротрансмиттерах (табл. 1) или на механизмах действия препаратов. В первом случае антидепрессивные препараты можно подразделить на 3 группы: действующие преимущественно на обратный захват нейротрансмиттера (реаптейк), непосредственно на рецепторы и препараты, связанные с определенными энзимами.
В соответствии с механизмом действия можно выделить 5 классов психотропных средств: 1) опосредованно повышающие уровень нейротрансмиттера через воздействие на энзимы; 2) опосредованно повышающие уровень нейротрансмиттера через воздействие на белок-транспортер; 3) опосредованно повышающие уровень нейротрансмиттера через воздействие на рецептор; 4) блокаторы нейротрансмиттера через воздействие на рецептор; 5) мультимодальное действие, повышающее уровень нейротрансмиттера.
Различные лекарственные вещества в разной степени связываются с огромным количеством различных участков рецепторов. Зная эти механизмы, можно попытаться объяснить клинические эффекты препаратов. В то же время мы до сих пор не можем точно сказать, какие именно рецепторы обусловливают антипсихотический, антидепрессивный или противотревожный эффекты вещества. Например, развитие депрессии может быть связано с 5HT1A-рецепторами, которые повышают уровень дофамина и влияют также на уровень серотонина. Также существуют доказательства того, что антидепрессивные свойства препаратов обусловлены их влиянием на 5HT2С- и 5HT7-рецепторы.
Принимая во внимание тот факт, что многие атипичные антипсихотики могут влиять на некоторые типы серотониновых рецепторов, возникает фундаментальная проблема, которая не может быть решена на уровне существующих классификаций: насколько антипсихотики, которые используются для лечения депрессии, одновременно являются также «антидепрессантами»? Известно, что антагонизм в отношении 5HT2A обусловливает такие клинические эффекты атипичных антипсихотиков, как возможность стабилизировать настроение, влиять на биполярные и резистентные депрессии и способствовать усилению антидепрессивного эффекта классических антидепрессантов. В ряде исследований показано, что атипичный антипсихотик кветиапин может влиять на ингибирование обратного захвата норадреналина, обладает антагонистическим действием в отношении 5HT2С-, 5HT7- и
5HT1A-рецепторов и доказал эффективность при лечении некоторых тревожных расстройств. Таким образом, неизбежно возникает вопрос: чем в действительности является этот препарат – антидепрессантом, антипсихотиком, стабилизатором настроения или анксиолитиком?
С другой стороны, в ближайшее время на рынке должен появиться новый препарат bitopertin, действующий только на негативные симптомы шизофрении и не обладающий влиянием на D2-дофаминовые рецепторы, с которыми ассоциируется антипсихотическое действие. Как следует назвать этот препарат: антипсихотиком, особым антипсихотиком, действующим лишь на негативные симптомы, или в соответствии с механизмом его действия – просто блокатором реаптейка глицина? Также неясно, куда следует отнести недавно зарегистрированный в США новый антидепрессант Vilazodone, обладающий одновременно свойствами ингибитора реаптейка серотонина и частичного агониста 5HT1A-рецепторов.
Эти и многие другие проблемы, которые возникают в связи с прогрессом нейронаук и появлением новых препаратов, не могут быть решены в рамках имеющихся систематик лекарственных средств. Эксперты ECNP несколько лет назад инициировали проект по улучшению существующей номенклатуры психотропных средств, который был поддержан другими ведущими колледжами нейропсихофармакологии (CINP, ACNP в США, AsCNP в Азии).
Предложенный многоосевой подход к классификации психотропных средств представлен в табл. 2. Ось 1 указывает на класс и подтип лекарственного средства, т.е. на то, чем оно является и на что направлено его действие. Ось 2 – название препарата, которое будет использоваться в повседневной практике и научных публикациях. Здесь также следует описать основные фармакологические мишени. Ось 3 описывает нейробиологическую активность лекарственного средства и включает результаты работ, полученные в экспериментах на животных и исследованиях на добровольцах и пациентах (эффекты нейротрансмиттеров, фенотипы, экспрессия генов). Ось 4 говорит о клинических эффектах препарата и его значимых побочных эффектах. В последней оси (ось 5) собраны сведения о зарегистрированных показаниях к применению. Предполагается, что использование этой классификации позволит врачам принимать более обоснованные решения при выборе терапии конкретному пациенту. В соответствии с данной схемой в настоящее время идет процесс ревизии имеющихся сведений о каждом из 150 препаратов, используемых в клинической практике. Существенным минусом этого перспективного подхода, который может ограничить использование данной классификации в будущем, является ее громоздкость и некоторый переизбыток информации.
Образовательная сессия Европейской психиатрической ассоциации (ЕПА) «Неудовлетворенные потребности в медицинском оснащении с точки зрения клинициста» прошла под председательством действующего президента ЕПА Patrice Boyer и включала доклад заведующего кафедрой психиатрии и психотерапии Университета Semmelweis Istvan Bitter (Венгрия) «Неудовлетворенные потребности в лечении шизофрении» и ведущего венского психиатра Siegfried Kasper (Австрия) «Неудовлетворенные потребности в лечении рекуррентной депрессии».
Некоторое время назад на основе опроса нескольких тысяч пациентов в разных европейских странах было сформулировано 10 наиболее важных с точки зрения пользователей психиатрических услуг вопросов, возникающих при лечении шизофрении:
Кроме того, есть насущная потребность заниматься профилактикой алкогольной и наркотической зависимости, которая часто возникает у этих лиц. Другой группой неудовлетворенных потребностей являются проблемы, связанные с социальной адаптацией, в первую очередь отсутствие подходящего жилья, скудный рацион питания, высокий уровень безработицы, а также необходимость некоторых лиц в уходе. Если у больных есть дети, они также нуждаются в помощи по уходу за ними, так как часто не могут справляться с возникающими проблемами. Каждая из этих проблем, будь то клиническая или социальная, имеет множество компонентов и связана с вероятностью рецидива. Без привлечения государства решить эти и многие другие проблемы вряд ли удастся.
По-видимому, наиболее важными на сегодняшний день неудовлетворенными потребностями в лечении шизофрении являются потребность в социальной поддержке, в системе терапевтических вмешательств, а также доступность помощи, которая очень различается в разных странах. Даже в рамках Европейского союза есть страны с очень плохо развитой системой психосоциальной поддержки, где помощью может воспользоваться очень ограниченный круг лиц, страдающих шизофренией. Главными помехами на пути реализации программ по улучшению психического здоровья в Европе являются финансовые вопросы. Служба психического здоровья стоит достаточно дорого, но, если она хорошо организована, то в дальнейшем затраты можно сократить за счет перераспределения средств, например снижения числа психиатрических коек. По-видимому, в более бедных странах система поддержки должна отличаться от стран с более высоким уровнем жизни.
По-прежнему много неудовлетворенных потребностей связано с медикаментозной терапией шизофрении. В настоящее время II поколение антипсихотиков доступно в большинстве стран Европы, что связано с появлением множества генериков. В то же время на повестке дня появились другие вопросы. В частности, была надежда, что лекарственные средства окажутся более эффективными в отношении негативных и когнитивных расстройств, чем сейчас. Кроме того, все еще большой проблемой является приверженность терапии. Многие пациенты перестают принимать лекарства через несколько дней после выписки из больницы, хотя, по-видимому, антипсихотики II поколения в реальной жизни пациенты принимают дольше, чем традиционные нейролептики. Один из возможных путей улучшения комплаенса – разработка новых способов доставки лекарственных средств.
Опубликованный в прошлом году метаанализ, в котором сравнивалась лекарственная терапия основных соматических и психических расстройств, показал, что в целом психотропные средства не менее эффективны, чем другие группы препаратов. В реальной жизни 30–60% больных шизофренией лечатся комбинацией двух и более антипсихотиков, в то время как разные рекомендации настаивают на монотерапии. При этом полифармакотерапия практически нигде не исследуется. Некоторые данные не подтверждают положение о преимуществе монотерапии. Кроме того, уровень смертности при шизофрении также не зависит от того, один или более антипсихотических препаратов использовался. Таким образом, есть насущная потребность в проведении исследований по полифармакотерапии.
Изменения концепции депрессии коснулись и наших представлений об антидепрессивной терапии (табл. 3). Очевидно, что если депрессия не лечится, то это может привести к некоторым морфологическим изменениям – таким, например, как снижение объема гиппокампа, полосатого тела, субгенуальной борозды, или, наоборот, к гиперактивации областей миндалевидного тела орбито-фронтальной коры. Только чуть более половины депрессивных больных получают «какое-либо лечение», и только каждый пятый из них получает адекватное лечение.
Еще одной проблемой является то, что антидепрессанты начинают действовать только через 10–14 дней после начала приема. При этом до 20% лиц с депрессивными состояниями остаются резистентными к проводимой терапии, а у 60% пациентов не формируется полная ремиссия. Однако число работ, посвященных резистентным депрессиям, явно недостаточно. Есть насущная потребность научиться дифференцировать в клинической практике различные проявления подобных состояний: неадекватный респонс, лекарственная резистентность, лекарственная рефрактерность и хроническая депрессия. Вплоть до настоящего времени выбор лекарственных средств в повседневной практике в основном базировался на опыте и предпочтениях клинициста.
В последние годы знания о ключевых мишенях антидепрессивной терапии, полученные на основании данных магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии, существенно расширились. По-видимому, лечение депрессивных состояний у конкретных пациентов на современном этапе, помимо учета индивидуальных психологических особенностей пациента и окружающих его условий, должно включать некоторые научные находки, такие как результаты данных нейровизуализации и некоторых биологических параметров. Это должно частично разрешить многие из неудовлетворенных потребностей в лечении депрессии.
Заключение
Анализ сообщений ряда ведущих психиатров и материалов одного из крупнейших психиатрических форумов позволяет сделать выводы относительно некоторых тенденций в современной психиатрии. Во-первых, в настоящее время можно говорить о том, что смежные науки (биология, генетика, информационные технологии) активно участвуют в поиске механизмов развития заболеваний, все больше превращая психиатрию в нейронауку. Сегодня можно с уверенностью подтвердить старый тезис Гризингера о том, что психические расстройства являются болезнями мозга, причем не в смысле очагового поражения, как при инсульте, а в смысле нервных цепей.
Нейронауки пока не оправдали всех многих возлагавшихся на них надежд, что связано прежде всего с чрезвычайной пластичностью мозга. Во-вторых, поскольку психические расстройства рассматриваются как результат сложного взаимодействия сложных генетических факторов и связанных с развитием организма факторов внешней среды (nature vs nurture), то акцент современных исследований больше делается на изучении причин расстройств, а не на описании клинико-психопатологических закономерностей, которые в данном контексте рассматриваются лишь как следствия. В-третьих, современные методы лечения помогают лишь небольшому числу пациентов, поэтому поиск лекарственных средств, которые направлены на другие мишени, является наиболее актуальной практической задачей психиатрии. Существенную помощь в этом исследователям могут оказать эксперименты на животных и изучение уязвимых в отношении психических расстройств групп населения.
Сведения об авторе
А.В.Павличенко – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ.
E-mail: apavlichenko76@gmail.com
Ключевые слова: нейронаука, психофармакотерапия, факторы риска, животные модели, неудовлетворенные потребности.
Some trends of psychiatry as a neuroscience (according to the key presentations
of the 25th ECNP Congress, Vienna, 13–17 October 2012)
A.V.Pavlichenko
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
Summary. According to the proceedings of the last ECNP Congress in Vienna some trends of psychiatry have been identified. They are the following: active search of different mental diseases’ biomarkers, creating of new classes of psychotropic drugs and its updated classification, broad involvement of animals models and vulnerable volunteers to find out the risk factors for psychiatric disorders as well as focus on individualization of mental health care. Bullet points of some key lectures presented at the Congress have been discussed.
Key words: neuroscience, psychopharmacotherapy, risk factors, animal models, unmet needs.
Введение
Европейский колледж нейропсихофармакологии (ECNP) – неправительственная международная организация, основанная в 1987 г. Она ставит своей целью стимулирование экспериментальных и клинических исследований в области нейронаук, координацию и продвижение результатов научных исследований в разных странах европейского региона. Членство в организации индивидуальное, и любой человек, вовлеченный или просто интересующийся проблемами нейропсихофармакологии, может в нее вступить. Деятельность ECNP включает проведение ежегодных конгрессов, региональных встреч, симпозиумов и встреч с приглашенными экспертами. Для молодых ученых из европейских стран снижен регистрационный взнос для посещения конгресса ECNP, ежегодно организуются специальные воркшопы и школы, а также вручаются исследовательские гранты.
Двадцать пятый юбилейный конгресс ECNP в Вене в октябре 2012 г. посетили более 5 тыс. участников более чем из 100 стран мира. Распределение по отдельным регионам было следующим: 72% участников приехали из европейских стран, 12% – из Азии, 7% – из Южной и 5% из Северной Америки. Во вступительном слове во время открытия конгресса президент ECNP профессор Joseph Zohar (Израиль) подчеркнул, что обмен знаниями и предоставление равных возможностей всем странам Европейского региона являются ключевыми элементами деятельности ECNP. Он также подчеркнул важность проведения многоцентровых исследований в различных европейских странах, что должно «унифицировать изменения, полученные в разных исследованиях, и создать базу для получения совместных грантов». В заключение он особо отметил, что ECNP является основной площадкой для диалога между научным сообществом, координирующими центрами и фармакологической индустрией, а результаты этого диалога регулярно публикуются в официальном журнале организации «European Neuropsychopharmacology».
Лауреатами премии ECNP за 2012 г. стали Paul Harrison (Оксфорд, Великобритания) за исследования постмортальных изменений мозга больных шизофренией и «поиск связей между патологической экспрессией генов и созданием новых классов лекарственных средств» и Andreas Meyer-Lindenberg (Мангейм, Германия) за «новаторские работы по выявлению связей между генетическими вариациями и изменениями структуры и функции головного мозга». Премию ECNP за долголетие в науке получил Jules Angst (Цюрих, Швейцария) за его «60-летнюю фантастическую работу в разных сферах психиатрии». В ответном слове лауреат сказал, что эта высокая награда поможет ему продолжить «научную работу настолько долго, насколько позволят силы». Он также отметил, что за свою долгую жизнь он был свидетелем впечатляющего прогресса науки и наблюдал, как увеличиваются наши знания о механизмах функционирования человеческой психики.
Основные положения некоторых докладов
Директор Национального института психического здоровья Thomas Insel (США) в пленарной лекции «Инновации в клинической нейронауке» остановился на тех достижениях в области терапии, диагностики и культуральной психиатрии, которые, по его мнению, оказали наибольшее влияние на прогноз и лечение психических расстройств. За последнее десятилетие число выписанных рецептов основных классов психотропных препаратов в США увеличилось почти вдвое и составило более 250 млн штук для антидепрессантов (на общую сумму более 11 млрд дол. США) и почти 60 млн для антипсихотиков (почти 18 млрд дол. США). Три препарата (абилифай, сероквель и симбалта) вошли в десятку самых продаваемых медицинских препаратов в США.
С другой стороны, нейропсихиатрические заболевания возглавили так называемый список «бремени болезней» (DALY), который является индикатором уровня инвалидности и потерянных лет жизни в результате преждевременной смерти, почти вдвое опередив идущие вторыми кардиологические болезни. Кроме того, за последние
30 лет количество завершенных суицидов в США практически не изменилось (36 тыс. в 2011 г.). Показатель болезненности психическими заболеваниями превышает аналогичный показатель для всех соматических заболеваний с 15 до 40 лет, а ожидаемая продолжительность жизни лиц с психическими расстройствами в среднем на 11 лет меньше, чем в общей популяции.
Таким образом, отчетливо вырисовывается своеобразный терапевтический парадокс: с одной стороны, отмечается увеличение вовлеченности населения в терапевтический процесс, количества выписанных рецептов, затрат на сферу психического здоровья в целом, а с другой – многие значимые показатели сферы психического здоровья остаются неизменными, а некоторые из них (болезненность и смертность) даже имеют тенденцию к увеличению. Этому можно дать несколько объяснений: 1) лечение психических расстройств эффективно, но наблюдается рост числа психических расстройств; 2) лечение эффективно, но организация психиатрической помощи неправильная; 3) существующие терапевтические стратегии недостаточно хороши и не могут существенным образом повлиять на прогноз и исходы психических заболеваний.
В настоящее время становится понятно, что настоящие диагностические рубрики являются не биологически валидными категориями, а определенным консенсусом субъективных точек зрения нескольких экспертов. С точки зрения генетики и клинических нейронаук, существующие в классификациях психопатологические синдромы являются искусственными категориями, так как не дают представления о реальных механизмах развития заболеваний и не помогают найти оптимальные для конкретных пациентов стратегии терапии. Новое поколение лекарственных средств должно воздействовать на иные молекулярные механизмы и клинические мишени, которые будут базироваться на иных классификациях психических расстройств. Не менее важно установить новую культуру взаимоотношений в области нейропсихофармакологии.
В последние годы было выделено несколько молекулярных мишеней психических расстройств. В частности, при заболеваниях с высоким генетическим риском (шизофрения, биполярное расстройство) их было выделено более 100, включая полиморфизм определенных генов (TCF4, CACNA1, KCNH2), вовлечение ионных каналов и синаптических немоноаминовых путей. Развитие психических расстройств с меньшим удельным весом наследственных факторов (ПТСР, рекуррентное депрессивное расстройство) ассоциируется с трофическими (BDNF, FGF2), эпигенетическими (HDAC2) и другими (MIF) факторами, которые не имеют корреляций с известными медиаторными системами (серотонин, норадреналин, дофамин). Кроме того, фармакологическими мишенями могут быть протективные аллели генов и соматические мутации.
Важнейшей целью клинических исследований должен стать поиск новых мишеней терапии. Например, при депрессиях такие цели могут включать следующие группы симптомов (домены): ошибки памяти, дефицит внимания, эмоциональные изменения, мотивационная сфера, ангедония, пониженная самооценка, социальная тревога, суицидальные мысли, психомоторная заторможенность. Выделение этих мишеней предполагает появление новых классов антидепрессивных средств. К перспективным с данной точки зрения средствам можно отнести антидепрессанты с быстрым началом действия (кетамины, антагонисты NR2b- и мускариновых рецепторов), соединения, способствующие социально приемлемому поведению – prosocial (GABA-B-агонисты – arbaclofen, mGluR5-антагонисты), а также средства, уменьшающие когнитивное снижение исполнительных функций (ингибиторы GluT, антагонисты a7-никотиновых и H3-рецепторов).
Новая политика в сфере нейропсихофармакотерапии должна базироваться на взаимодействии четырех основных элементов (академические институты, фарминдустрия, правительственные организации и неправительственные фонды), которые будут заниматься интеграцией полученных данных на разных уровнях, стандартизацией результатов и распространением важной информации. По-видимому, сейчас наступает новая эра в развитии психиатрии – эра клинической нейронауки. При таком подходе природа психических расстройств понимается не как химический дисбаланс определенных медиаторов, который может быть устранен неким лекарственным средством, а базируется на знаниях молекулярной, клеточной и системной патофизиологии, что в конце концов должно существенно сблизить психиатрию с другими областями медицины.
Пленарная лекция директора Центрального института психического здоровья г. Мангейм (Германия) Andreas Meyer-Lindenberg называлась «Мозговые механизмы риска психических заболеваний». О риске развития того или иного психического расстройства можно судить только на основании имеющихся знаний об определенных генетических факторах и параметрах, связанных с изменениями окружающей среды. Данный подход подразумевает вовлечения в крупномасштабные исследования групп людей, несущих генетические факторы риска или подвергающихся воздействию неблагоприятных внешних факторов, но не имеющих очерченных психопатологических синдромов. Эти исследования должны помочь построить модель риска психического расстройства, основанную на мозговых механизмах, которая должна стать базисом для профилактики и лучшего лечения. Многие психические заболевания начинаются задолго до клинической манифестации. Шизофрения, например, обычно дебютирует в пубертатном возрасте, но некоторые тонкие структурные изменения в мозге заметны уже в раннем детстве. Лечение сильно запаздывает, когда начинается на этапе психотической манифестации. Кроме того, при этом упускаются все шансы проводить первичную профилактику расстройств. Если провести аналогию с кардиоваскулярными заболеваниями, то это означает, что вместо лечения факторов риска и начальных симптомов болезней мы ждем развития у больного инфаркта миокарда.
Задачей современной психиатрии является определение механизмов развития психических расстройств и выявление начальных проявлений мозговой дисфункции, что в итоге должно помочь составить план конкретных для данного пациента терапевтических и профилактических мероприятий в рамках клиент-центрированного подхода, который воспрепятствует клинической манифестации болезни. Недавно было показано, что некоторые люди имеют генетические мутации, которые значительно повышают риск развития шизофрении. И именно у них целесообразно рассматривать вопрос о проведении профилактической лекарственной терапии.
Профилактические меры могут быть внедрены и на более глобальном уровне. Например, недавно была установлена положительная корреляция между жизнью в большом городе и повышенным риском развития шизофрении. Было также показано, что увеличение площади зеленых насаждений и снижение плотности населения в густонаселенных районах больших городов способно значительно уменьшить патогенное влияние этого фактора на мозг. Данные профилактические мероприятия в настоящее время активно реализуются в рамках программы по нейрогеографии в некоторых городах Германии. Также существуют многочисленные данные о повышенном риске развития шизофрении среди мигрантов, а тонкие изменения в мозге, обусловленные влиянием социального стресса переселения, обнаруживают даже у второго поколения мигрантов.
Стресс может влиять на различные участки мозга в разные периоды жизни человека. Так, постнатальный стресс, связанный с отлучением от матери, преимущественно влияет на область гиппокампа, оказывает дифференцирующее влияние на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему (ГГАС), приводя тем самым к увеличению выброса глюкокортикоидов. В подростковом возрасте стресс в большей степени затрагивает область фронтальной коры, оказывает потенцирующий эффект на ГГАС и также значительно повышает уровень глюкокортикоидов.
В последнее десятилетие были открыты так называемые просоциальные нейропептиды – молекулярные медиаторы, которые отвечают у высших млекопитающих за социальное поведение (привязанность, забота, опека). У человека они поступают в мозг интраназально и могут найти применение в психиатрии в рамках так называемой просоциальной фармакотерапии, которая может стать одним из компонентов широкого нейропсихотерапевтического подхода (см. рисунок), который может быть востребован как в рамках службы психологического консультирования при коррекции стрессовых событий обычной жизни, так и при лечении многих психических расстройств.
Пленарная лекция вице-президента компании «Pfizer Ruth» McKernan (Великобритания) «Будущие перспективы фармацевтической индустрии» была посвящена основным изменениям, которые произошли в отрасли в течение последнего десятилетия. К сожалению, выявление новых механизмов развития психических расстройств пока не нашло отражения в изменениях принципов терапии, и существующие подходы преимущественно базируются на тех лекарственных средствах, которые появились в арсенале врачей более 10–15 лет назад. С другой стороны, существенные изменения происходят в других сферах. Например, если раньше поиск новых лекарственных средств осуществлялся преимущественно в больших компаниях на ограниченных территориях, которые обладали всем арсеналом необходимых материальных и технических средств, то теперь акцент постепенно перемещается в университеты и небольшие компании, которые становятся важной частью фармацевтической индустрии.
Проблема создания новых психотропных средств заключается прежде всего в том, что чрезвычайно трудно синтезировать вещества, которые проходят через многочисленные барьеры и действуют селективно на головной мозг. Некоторое время назад акцент сместился на препараты, связанные с антителами. Однако на сегодняшний день исследования не являются доминирующими, хотя в некоторых областях психиатрии, например при лечении болезни Альцгеймера, эти инновационные препараты постепенно входят в клиническую практику. В настоящее время в разных странах мира II и III фазу исследований походят 42 различные молекулы, а сумма грантов, инвестированных только Европейским союзом в нейронауки, в первую очередь в создание новых психотропных средств, составляет 1,62 млрд евро.
В то время как в некоторых областях медицины (онкология, кардиология) революционные достижения в области генетики нашли непосредственное отражение в появлении принципиально новых групп лекарственных средств, во многих других клинических дисциплинах эта «точная медицина» делает только первые шаги. Есть надежда, что этот подход, основанный на знании конкретных механизмов, вовлеченных в патогенез, поможет разработать дифференцированную терапию для разных групп пациентов. В области психиатрии открытие человеческого генома, к сожалению, пока не оказало существенного влияния на создание новых препаратов. Последнее обстоятельство, по-видимому, обусловлено тем фактом, что при психических заболеваниях разные гены вносят сравнительно небольшой вклад в патогенез состояний.
Еще одной перспективной моделью являются плюрипотентные стволовые клетки. По всей видимости, их изучение может внести существенный вклад в понимание природы нейродегенеративных и, возможно, некоторых психиатрических расстройств в будущем. В частности, эти исследования помогут выяснить, какие именно клеточные механизмы могут стать мишенями для действия лекарственных средств. В настоящее время фармакологические мишени рассматриваются преимущественно на фенотипическом уровне, поэтому стволовые клетки, к сожалению, пока не могут оказать существенную помощь в создании новых препаратов.
По-видимому, следует проявлять осторожность в отношении результатов, полученных в экспериментах на животных. Многие надежды, связанные с этими работами, не оправдались, что прежде всего связано с пластичностью человеческого мозга. Возможно, в ближайшее время акцент в изучении разных аспектов психических расстройств следует сделать на изучении здоровых волонтеров и тех лиц, которые имеют некоторые симптомы болезней (и, возможно, гены заболеваний), но при этом вполне адаптированы в социальной среде. Большие надежды фармацевтическая индустрия возлагает на достижения информационных и компьютерных технологий, которые могут заставить по-новому взглянуть на психофармакотерапию будущего. Не исключено, что лекарственная терапия, направленная на молекулы, антитела или даже клетки, в будущем не будет доминирующей практикой или, по крайней мере, далеко не единственной из возможных стратегий.
Центральный доклад на образовательной сессии ECNP «Насколько данные, полученные в экспериментах на животных, могут помочь понять природу психиатрических расстройств» представил руководитель психиатрической клиники и отдела нейронаук Университета Манчестера Bill Deakin (Великобритания). Моделирование психических расстройств у животных может существенно улучшить наши знания о нейробиологии болезни и получить лекарственные средства с улучшенной эффективностью. Подобные животные модели можно подразделить на генетические, возрастные, с искусственным поражением определенных областей головного мозга и индуцированные препаратами. Они являются бесценным материалом в отношении изучения эффективности фармакотерапии, выборе потенциальных мишеней для тестирования препаратов, которые в дальнейшем могут использоваться в лечении пациентов. В настоящее время появилась возможность сделать рецепторный аппарат экспериментальных животных похожим на тот, который наблюдается при патологическом состоянии. Используя это, фармацевтические компании могут в дальнейшем получить вещества, которые будут действовать на конкретную мишень. Компаниям крайне необходимо идентифицировать точные мишени действия препаратов, поэтому они стараются проводить исследования параллельно на животных и на людях.
Валидные животные модели должны удовлетворять трем критериям: внешнее сходство (схожесть симптоматики), конструкция (теоретически иметь схожую нейробиологию и патологию) и предсказательная ценность (ответ на существующие фармакологические средства). Кроме того, они должны быть жизнеспособны и давать потомство. Эти модели необходимы для проведения экспериментов по изучению прогрессирования заболевания, контролю за структурными и молекулярными изменениями, лежащими в основе заболевания, и для оценки действия новых лекарственных средств, которые не могут быть протестированы на людях. Наибольшие сложности вызывает моделирование шизофрении и других психотических состояний, особенно тех симптомов, которые не связаны с блокадой дофамина (бред, галлюцинации).
В последние годы в связи с возросшим интересом к глутаматной системе было проведено несколько исследований по изучению экспериментальных психозов у генетически модифицированных мышей с инактивированными NMDA-рецепторами. Также были попытки создать в эксперименте состояния, напоминающие базисные шизофренические синдромы (когнитивное снижение и негативные расстройства). Так, использование модифицированного глутамата приводит к значительным изменениям социального поведения у мышей: они стараются держаться обособленно и теряют интерес к еде. Результаты экспериментов на животных говорят о том, что вещества, влияющие на трансмиссию глутамата, могут положительно влиять на дефицитарные симптомы. В частности, блокада NMDA-рецепторов может уменьшить социальную изоляцию у экспериментальных животных. Эти работы уже привели к появлению новых групп лекарственных средств. В частности, компания «Roche» близка к регистрации препарата, улучшающего NMDA-трансмиссию: ингибитора транспортера глицина (глицин улучшает работу NMDA-рецепторов).
Еще одной сферой применения животных моделей является изучение действия лекарств, что должно помочь выделить более специфические мишени и прогнозировать побочные эффекты препаратов. Последнее является одним из компонентов так называемой трансляционной терапии.
В экспериментах на животных иногда используют вещества, которые индуцируют легкую мозговую дисфункцию. После их отмены социальный, поведенческий и когнитивный дефицит остается, что таким образом создает предпосылки для создания новых лекарственных средств.
Открытие уже упомянутого ингибитора транспортера глицина говорит о перспективности данного подхода. Кроме того, изучение препаратов, которые индуцируют симптомы, напоминающие психотические, поможет выяснить механизмы развития этого заболевания. Ограничение этих работ состоит в том, что, используя одни и те же вещества, мы в итоге получаем одни и те же биохимические изменения, что дает несколько однобокое и часто слишком упрощенное представление о биохимических процессах, лежащих в основе сложных психических расстройств. Чтобы смоделировать болезненное состояние в смысле нейрональных систем и поведения, необходимо создать поведенческие модели психических заболеваний. Для нужд клинической практики в принципе не важно, как вещество работает, главное, чтобы оно работало на уровне поведенческих реакций. Этот подход регистрирует изменения поведения при выполнении определенных задач, которые могут быть соотнесены с ядерными симптомами заболевания.
Тем не менее учет уникальных человеческих особенностей, которые являются ключевыми компонентами психиатрических расстройств (мысли, когнитивные процессы), существенно ограничивает использование животных моделей. Кроме того, ни одна из них, по-видимому, не может в полной мере воспроизвести клинические симптомы и патофизиологию психического расстройства. Использование животных моделей, если это будет одобрено, в большей мере может улучшить наше понимание нейрохимических и структурных изменений центральной нервной системы (ЦНС) и помочь развитию профилактической медицины, чем улучшит симптоматическое лечение отдельных расстройств.
Образовательная сессия ECNP «Наука и номенклатура: сможет ли прогресс в нейронауках изменить классификацию психотропных средств» включала доклады экс-президента ECNP David Nutt (Великобритания) и всемирно известного американского психофармаколога Stephen M.Stahl (США). В настоящее время уже несколько подзабыта опубликованная Всемирной организацией здравоохранения еще в конце 60-х годов прошлого века первая классификация лекарственных средств (Anatomical Therapeutic Chemical classification system – ATC), где каждый препарат был определен в соответствии с основным активным ингредиентом и имел только один код ATC. Вещества, действующие на ЦНС, были отнесены к психоаналептикам и включали антиатрофические средства, антидепрессанты, психостимуляторы и психолептики.
Эта номенклатура, как и разработанные на ее основе другие систематики психотропных средств, является источником путаницы для пациентов и привносит множество проблем в работу практикующих врачей. В частности, широкое использование акронимов (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС, трициклические антидепрессанты – ТЦА) не всегда имеет смысл, так как множество психотропных средств попадает в одну большую группу, которая практически не дает никакой информации о конкретном препарате, а рубрика «другие средства» вообще лишена смысла. Помимо этого, подобное укрупнение несет и другую опасность: у врачей может создаться неправильное мнение, что все препараты одной группы очень похожи. Еще одной проблемой является частое использование в названии препарата его химической структуры, например трициклики, что не имеет никакой фармакологической ценности, так как многие другие препараты (например, антигистаминные или некоторые антипсихотические средства) по своей химической структуре тоже являются трициклическими средствами.
В других областях медицины номенклатура лекарственных средств базируется на иных принципах. Например, классификация гипотензивных средств основана на различных механизмах действия препаратов. Подобные подходы можно использовать и в разграничении между собой разных психотропных средств: в частности, акцент может быть сделан на нейротрансмиттерах (табл. 1) или на механизмах действия препаратов. В первом случае антидепрессивные препараты можно подразделить на 3 группы: действующие преимущественно на обратный захват нейротрансмиттера (реаптейк), непосредственно на рецепторы и препараты, связанные с определенными энзимами.
В соответствии с механизмом действия можно выделить 5 классов психотропных средств: 1) опосредованно повышающие уровень нейротрансмиттера через воздействие на энзимы; 2) опосредованно повышающие уровень нейротрансмиттера через воздействие на белок-транспортер; 3) опосредованно повышающие уровень нейротрансмиттера через воздействие на рецептор; 4) блокаторы нейротрансмиттера через воздействие на рецептор; 5) мультимодальное действие, повышающее уровень нейротрансмиттера.
Различные лекарственные вещества в разной степени связываются с огромным количеством различных участков рецепторов. Зная эти механизмы, можно попытаться объяснить клинические эффекты препаратов. В то же время мы до сих пор не можем точно сказать, какие именно рецепторы обусловливают антипсихотический, антидепрессивный или противотревожный эффекты вещества. Например, развитие депрессии может быть связано с 5HT1A-рецепторами, которые повышают уровень дофамина и влияют также на уровень серотонина. Также существуют доказательства того, что антидепрессивные свойства препаратов обусловлены их влиянием на 5HT2С- и 5HT7-рецепторы.
Принимая во внимание тот факт, что многие атипичные антипсихотики могут влиять на некоторые типы серотониновых рецепторов, возникает фундаментальная проблема, которая не может быть решена на уровне существующих классификаций: насколько антипсихотики, которые используются для лечения депрессии, одновременно являются также «антидепрессантами»? Известно, что антагонизм в отношении 5HT2A обусловливает такие клинические эффекты атипичных антипсихотиков, как возможность стабилизировать настроение, влиять на биполярные и резистентные депрессии и способствовать усилению антидепрессивного эффекта классических антидепрессантов. В ряде исследований показано, что атипичный антипсихотик кветиапин может влиять на ингибирование обратного захвата норадреналина, обладает антагонистическим действием в отношении 5HT2С-, 5HT7- и
5HT1A-рецепторов и доказал эффективность при лечении некоторых тревожных расстройств. Таким образом, неизбежно возникает вопрос: чем в действительности является этот препарат – антидепрессантом, антипсихотиком, стабилизатором настроения или анксиолитиком?
С другой стороны, в ближайшее время на рынке должен появиться новый препарат bitopertin, действующий только на негативные симптомы шизофрении и не обладающий влиянием на D2-дофаминовые рецепторы, с которыми ассоциируется антипсихотическое действие. Как следует назвать этот препарат: антипсихотиком, особым антипсихотиком, действующим лишь на негативные симптомы, или в соответствии с механизмом его действия – просто блокатором реаптейка глицина? Также неясно, куда следует отнести недавно зарегистрированный в США новый антидепрессант Vilazodone, обладающий одновременно свойствами ингибитора реаптейка серотонина и частичного агониста 5HT1A-рецепторов.
Эти и многие другие проблемы, которые возникают в связи с прогрессом нейронаук и появлением новых препаратов, не могут быть решены в рамках имеющихся систематик лекарственных средств. Эксперты ECNP несколько лет назад инициировали проект по улучшению существующей номенклатуры психотропных средств, который был поддержан другими ведущими колледжами нейропсихофармакологии (CINP, ACNP в США, AsCNP в Азии).
Предложенный многоосевой подход к классификации психотропных средств представлен в табл. 2. Ось 1 указывает на класс и подтип лекарственного средства, т.е. на то, чем оно является и на что направлено его действие. Ось 2 – название препарата, которое будет использоваться в повседневной практике и научных публикациях. Здесь также следует описать основные фармакологические мишени. Ось 3 описывает нейробиологическую активность лекарственного средства и включает результаты работ, полученные в экспериментах на животных и исследованиях на добровольцах и пациентах (эффекты нейротрансмиттеров, фенотипы, экспрессия генов). Ось 4 говорит о клинических эффектах препарата и его значимых побочных эффектах. В последней оси (ось 5) собраны сведения о зарегистрированных показаниях к применению. Предполагается, что использование этой классификации позволит врачам принимать более обоснованные решения при выборе терапии конкретному пациенту. В соответствии с данной схемой в настоящее время идет процесс ревизии имеющихся сведений о каждом из 150 препаратов, используемых в клинической практике. Существенным минусом этого перспективного подхода, который может ограничить использование данной классификации в будущем, является ее громоздкость и некоторый переизбыток информации.
Образовательная сессия Европейской психиатрической ассоциации (ЕПА) «Неудовлетворенные потребности в медицинском оснащении с точки зрения клинициста» прошла под председательством действующего президента ЕПА Patrice Boyer и включала доклад заведующего кафедрой психиатрии и психотерапии Университета Semmelweis Istvan Bitter (Венгрия) «Неудовлетворенные потребности в лечении шизофрении» и ведущего венского психиатра Siegfried Kasper (Австрия) «Неудовлетворенные потребности в лечении рекуррентной депрессии».
Некоторое время назад на основе опроса нескольких тысяч пациентов в разных европейских странах было сформулировано 10 наиболее важных с точки зрения пользователей психиатрических услуг вопросов, возникающих при лечении шизофрении:
- Как лучше всего лечить тех больных, которые не отвечают на стандартную терапию?
- Какие тренинги помогут распознать ранние симптомы обострения?
- Необходимо ли обязательное амбулаторное лечение в социуме людям с тяжелыми психическими расстройствами?
- Как справляться с сексуальной дисфункцией, связанной с антипсихотической терапией?
- Какие преимущества несет трудоустройство с точки зрения качества жизни, самооценки, карьерных перспектив и исходов заболевания?
- Что перевешивает при проведении антипсихотической терапии – польза или вред?
- Есть ли преимущества стационарного лечения психотических состояний перед домашним уходом?
- Какие клинические преимущества и какова эффективность регулярных общесоматических осмотров больных шизофренией?
- Какие клинические, социальные и экономические последствия лечения больных в общепсихиатрических отделениях, в условиях общесоматических стационаров, в кризисных центрах и домашних условиях?
- Какие вмешательства могут уменьшить повышение массы тела при шизофрении?
Кроме того, есть насущная потребность заниматься профилактикой алкогольной и наркотической зависимости, которая часто возникает у этих лиц. Другой группой неудовлетворенных потребностей являются проблемы, связанные с социальной адаптацией, в первую очередь отсутствие подходящего жилья, скудный рацион питания, высокий уровень безработицы, а также необходимость некоторых лиц в уходе. Если у больных есть дети, они также нуждаются в помощи по уходу за ними, так как часто не могут справляться с возникающими проблемами. Каждая из этих проблем, будь то клиническая или социальная, имеет множество компонентов и связана с вероятностью рецидива. Без привлечения государства решить эти и многие другие проблемы вряд ли удастся.
По-видимому, наиболее важными на сегодняшний день неудовлетворенными потребностями в лечении шизофрении являются потребность в социальной поддержке, в системе терапевтических вмешательств, а также доступность помощи, которая очень различается в разных странах. Даже в рамках Европейского союза есть страны с очень плохо развитой системой психосоциальной поддержки, где помощью может воспользоваться очень ограниченный круг лиц, страдающих шизофренией. Главными помехами на пути реализации программ по улучшению психического здоровья в Европе являются финансовые вопросы. Служба психического здоровья стоит достаточно дорого, но, если она хорошо организована, то в дальнейшем затраты можно сократить за счет перераспределения средств, например снижения числа психиатрических коек. По-видимому, в более бедных странах система поддержки должна отличаться от стран с более высоким уровнем жизни.
По-прежнему много неудовлетворенных потребностей связано с медикаментозной терапией шизофрении. В настоящее время II поколение антипсихотиков доступно в большинстве стран Европы, что связано с появлением множества генериков. В то же время на повестке дня появились другие вопросы. В частности, была надежда, что лекарственные средства окажутся более эффективными в отношении негативных и когнитивных расстройств, чем сейчас. Кроме того, все еще большой проблемой является приверженность терапии. Многие пациенты перестают принимать лекарства через несколько дней после выписки из больницы, хотя, по-видимому, антипсихотики II поколения в реальной жизни пациенты принимают дольше, чем традиционные нейролептики. Один из возможных путей улучшения комплаенса – разработка новых способов доставки лекарственных средств.
Опубликованный в прошлом году метаанализ, в котором сравнивалась лекарственная терапия основных соматических и психических расстройств, показал, что в целом психотропные средства не менее эффективны, чем другие группы препаратов. В реальной жизни 30–60% больных шизофренией лечатся комбинацией двух и более антипсихотиков, в то время как разные рекомендации настаивают на монотерапии. При этом полифармакотерапия практически нигде не исследуется. Некоторые данные не подтверждают положение о преимуществе монотерапии. Кроме того, уровень смертности при шизофрении также не зависит от того, один или более антипсихотических препаратов использовался. Таким образом, есть насущная потребность в проведении исследований по полифармакотерапии.
Изменения концепции депрессии коснулись и наших представлений об антидепрессивной терапии (табл. 3). Очевидно, что если депрессия не лечится, то это может привести к некоторым морфологическим изменениям – таким, например, как снижение объема гиппокампа, полосатого тела, субгенуальной борозды, или, наоборот, к гиперактивации областей миндалевидного тела орбито-фронтальной коры. Только чуть более половины депрессивных больных получают «какое-либо лечение», и только каждый пятый из них получает адекватное лечение.
Еще одной проблемой является то, что антидепрессанты начинают действовать только через 10–14 дней после начала приема. При этом до 20% лиц с депрессивными состояниями остаются резистентными к проводимой терапии, а у 60% пациентов не формируется полная ремиссия. Однако число работ, посвященных резистентным депрессиям, явно недостаточно. Есть насущная потребность научиться дифференцировать в клинической практике различные проявления подобных состояний: неадекватный респонс, лекарственная резистентность, лекарственная рефрактерность и хроническая депрессия. Вплоть до настоящего времени выбор лекарственных средств в повседневной практике в основном базировался на опыте и предпочтениях клинициста.
В последние годы знания о ключевых мишенях антидепрессивной терапии, полученные на основании данных магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии, существенно расширились. По-видимому, лечение депрессивных состояний у конкретных пациентов на современном этапе, помимо учета индивидуальных психологических особенностей пациента и окружающих его условий, должно включать некоторые научные находки, такие как результаты данных нейровизуализации и некоторых биологических параметров. Это должно частично разрешить многие из неудовлетворенных потребностей в лечении депрессии.
Заключение
Анализ сообщений ряда ведущих психиатров и материалов одного из крупнейших психиатрических форумов позволяет сделать выводы относительно некоторых тенденций в современной психиатрии. Во-первых, в настоящее время можно говорить о том, что смежные науки (биология, генетика, информационные технологии) активно участвуют в поиске механизмов развития заболеваний, все больше превращая психиатрию в нейронауку. Сегодня можно с уверенностью подтвердить старый тезис Гризингера о том, что психические расстройства являются болезнями мозга, причем не в смысле очагового поражения, как при инсульте, а в смысле нервных цепей.
Нейронауки пока не оправдали всех многих возлагавшихся на них надежд, что связано прежде всего с чрезвычайной пластичностью мозга. Во-вторых, поскольку психические расстройства рассматриваются как результат сложного взаимодействия сложных генетических факторов и связанных с развитием организма факторов внешней среды (nature vs nurture), то акцент современных исследований больше делается на изучении причин расстройств, а не на описании клинико-психопатологических закономерностей, которые в данном контексте рассматриваются лишь как следствия. В-третьих, современные методы лечения помогают лишь небольшому числу пациентов, поэтому поиск лекарственных средств, которые направлены на другие мишени, является наиболее актуальной практической задачей психиатрии. Существенную помощь в этом исследователям могут оказать эксперименты на животных и изучение уязвимых в отношении психических расстройств групп населения.
Сведения об авторе
А.В.Павличенко – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ.
E-mail: apavlichenko76@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список