Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2005

   Методами постмортальной и прижизненной (КТ, МРТ) морфометрии у больных с депрессией, биполярными и тревожными расстройствами выявлено расширение боковых и 3-го желудочков мозга, а также уменьшение объема серого вещества гиппокампа (до 10%), поясной извилины, префронтальной, орбито-фронтальной, височной и теменной коры и ряда базальных ганглиев (см. детальный обзор: J.Quiroz, H.Manji, 2002), т.е. тех структур мозга, дисфункция которых играет ключевую роль в патогенезе аффективных расстройств. Эти морфологические находки подтверждаются данными прижизненной функциональной нейровизуализации (ПЭТ, фМРТ, ОФЭТ-SPECT) о снижении при депрессии в этих же отделах мозга локального кровотока и метаболизма глюкозы.
   В опытах на лабораторных животных (мыши, крысы, хомячки, низшие приматы – тупайя) показано, что в ситуациях хронического болевого, эмоционального или социального стресса (являющихся экспериментальными моделями депрессии) статистически достоверно уменьшается объем гиппокампа (до 10%, как и у больных депрессией), в зубчатой извилине (gyrus dentata) снижается число гранулярных клеток, а в полях СА1 и СА3 гиппокампа уменьшаются размеры тел пирамидных клеток и развивается атрофия их апикальных дендритов (до 50% длины) и дендритных шипиков, что ведет к нарушению нормального функционирования лимбической системы и ее связей с другими отделами мозга.
   Таким образом, последствия хронического стресса и аффективные расстройства у человека, как и сходные с депрессией нарушения поведения у животных, ассоциируются с повреждением и гибелью мозговых клеток (J.Bremner, 1999). Эти данные согласуются с представлениями (Х.М.ван Прааг, 1994) о том, что тревожные расстройства, вызванные стрессогенными факторами, могут не просто предшествовать, но и являться причиной по крайней мере некоторых форм депрессивных расстройств. Преимущественная локализация морфологических изменений прежде всего в лимбической системе, базальных ганглиях и ростральных отделах коры может объяснять развивающиеся при депрессии нарушения как эмоциональных, так и моторных и когнитивных функций.
   Предполагается, что эти морфологические изменения являются следствием цитотоксического действия ряда агентов, прежде всего возбуждающих аминокислот (глутамат, NMDA) – эксайтотоксичность (англ. excitotoxicity), а также кальция. Этим деструктивным процессам способствуют повышенное содержание кортикостероидов (главным образом кортизола), характерное для состояний дистресса и депрессии, дефицит основного тормозного нейротрансмиттера ЦНС – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), гипогликемия, частичная ишемия нервной ткани, вызванная нарушениями системного или локального мозгового кровотока.
   В норме нейроэндокринная реакция на стресс состоит в том, что под влиянием стрессогенных раздражителей нейросекреторные клетки гипоталамуса выделяют кортикотропин-рилизинг-фактор (КТРФ), который, воздействуя на переднюю долю гипофиза, вызывает выделение в кровяное русло адренокортикотропного гормона (АКТГ). АКТГ в свою очередь стимулирует выброс кортикостероидов (адреналин, кортизол) надпочечниками.
   Считается, что при аффективных расстройствах происходит нарушение механизма отрицательной обратной связи, по которому выделяющийся из надпочечников кортизол тормозит продукцию КТРФ, в результате чего содержание КТРФ, АКТГ и кортизола аномально увеличивается (E.Young и соавт., 1991) (рис. 1). В этих условиях запускается сложный каскад внеклеточных и внутриклеточных нейрохимических процессов, сходных с теми, которые развиваются при различных органических поражениях головного мозга – черепно-мозговой травме, ишемическом инсульте, эпилептическом статусе, нормальном и патологическом старении (В.В.Семченко и соавт., 2003; P.Chan, 1996), и приводящих к повреждению клеточных мембран, атрофии синаптических контактов, укорочению дендритов и гибели части нервных и глиальных клеток.
   Роль гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси на стресс в нейродеструктивных процессах при аффективных расстройствах подтверждается тем, что у животных при вызванных стрессом и сходных с депрессией состояниях в крови значительно повышено содержание КТРФ, АКТГ и кортизола, искусственное введение кортикостероидов (в отсутствие стресса) вызывает такие же изменения нервной ткани, как и стрессогенная ситуация, а адреналэктомия предотвращает влияние стрессоров. У 33–66% больных депрессией отмечается гиперплазия надпочечников, а содержание кортизола повышено и положительно коррелирует с тяжестью состояния (T.Dinan, 2001). При болезни Иценко–Кушинга, также характеризующейся гиперкортизолемией и часто сопровождающейся депрессивной симптоматикой, МРТ у нелеченых пациентов выявляет структурные аномалии гиппокампа с частотой от 50% (J.-P.Olie и соавт., 2004) до почти 100% случаев (Е.В.Аверкиева и соавт., 2003).
   Важным фактором, влияющим на эксайтотоксичность, является дефицит ГАМК. Показано, что от цитотоксического действия глюкокортикоидов и глутамата в первую очередь страдают именно ГАМКергические тормозные интернейроны (A.Carlsson и соавт., 2001). В связи с этим особая уязвимость гиппокампа к цитотоксическим агентам может быть отчасти обусловлена мощным развитием в этой структуре глутаматергического возвратного возбуждения пирамидных нейронов и слабостью системы ГАМКергического возвратного торможения (В.И.Гусельников, А.Ф.Изнак, 1983).
   Значительным достижением нейронауки в последние 10–15 лет стало доказательство, что деструктивные процессы, происходящие при аффективных расстройствах, являются частично обратимыми под влиянием успешной терапии препаратами, проявляющими нейротрофические и нейропротективные свойства. Восстановление ткани мозга и его функций связывают с реорганизацией и формированием новых синапсов, удлинением и разрастанием (sprouting) дендритов и аксонов и даже с нейрогенезом, т.е. с образованием новых нейронов из так называемых стволовых клеток, которые в настоящее время обнаружены даже у взрослых людей, по крайней мере в зубчатой извилине гиппокампа (P.Eriksson и соавт., 1998).
   Исследования этих процессов показали, что действие антидепрессантов не ограничивается их регуляторным влиянием на содержание моноаминергических нейротрансмиттеров в синаптической щели и в пресинаптических структурах, а также на число и чувствительность постсинаптических рецепторов, но распространяется и на внутриклеточные каскады процессов передачи сигнала (рис. 2). Эти каскады запускаются после связывания нейротрансмиттера со специфическими рецепторами постсинаптической мембраны и включают активацию системы вторичных мессенджеров: связанных с рецептором G-белков, аденилилциклазы, циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и цАМФ-зависимой протеинкиназы-С. Последняя проникает в ядро, взаимодействует с геномом нервной клетки и вызывает экспрессию промежуточных “ранних” генов, модулирующих экспрессию энзимов, рецепторных и других белков, вовлеченных в нейротрансмиссию как на постсинаптическом, так и на пресинаптическом уровнях. Одним из таких соединений является цАМФ-элементсвязывающий белок (CREB), активирующий “поздний” ген мозгового нейротрофического фактора (англ. brain derived neurotrophic factor – BDNF), который в свою очередь усиливает экспрессию гена основного цитопротективного белка bcl-2, подавляющего апоптоз (“программированную” гибель клеток), что способствует восстановлению и выживанию нейронов.
   На экспериментальных моделях депрессии показано, что под действием стресса активность BDNF в поле СА3 гиппокампа снижается, что может вести к атрофии дендритов и гибели пирамидных нейронов. Напротив, внутрижелудочковая инъекция BDNF в мозг устраняет у животных вызванные стрессом депрессоподобные нарушения поведения или уменьшает их выраженность. Наконец, длительное введение большинства современных антидепрессантов, нормотимиков (лития, вальпроатов), а также вызванные электрошоками судорожные припадки сопровождаются у крыс повышением активности BDNF и bcl-2.
   Открытие ранее неизвестных путей действия антидепрессантов – через регуляцию нейроэндокринных реакций и активацию процессов нейрогенеза и репарации нервной ткани – позволяет объяснить ряд противоречий классической моноаминовой гипотезы патогенеза депрессии и терапевтического эффекта тимолептиков. В частности, отсрочка первых проявлений клинического улучшения на 2–3 нед от начала терапии может быть связана с длительностью “перестройки” внутриклеточных процессов экспрессии генов и восстановлением морфологии дендритов и синаптических контактов, а влияние антидепрессантов на общие звенья патогенеза депрессии и тревоги (нарушения нормального функционирования гипоталамо-гипофизарно-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем) обеспечивает широкий спектр их терапевтического действия, включающий депрессивные, тревожно-фобические и обсессивно-компульсивные расстройства.
   Среди лекарственных препаратов, обладающих клинически доказанным антидепрессивным или нормотимическим действием, на экспериментальных моделях депрессии наиболее подробно изучены нейротрофические и нейропротективные свойства антидепрессанта тианептина (коаксил) – селективного стимулятора обратного захвата серотонина. Под влиянием тианептина у подвергнутых разным видам стресса лабораторных животных (крысы, низшие приматы) практически до исходного уровня восстанавливается число зернистых клеток зубчатой извилины, средняя длина дендритов (уменьшенная под действием стресса на 50%) и размеры пирамидных нейронов поля CA3 гиппокампа, а также общий объем гиппокампа (рис. 3, 4). Этот эффект, по-видимому, реализуется через активацию BDNF, но отчасти может быть обусловлен регуляторным влиянием тианептина на нейроэндокринную реактивность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, поскольку параллельно в крови животных снижается содержание КТРФ, АКТГ и кортизола (рис. 5).
   Премедикация этим препаратом предотвращает атрофию дендритов в поле СА3 гиппокампа в стрессорной ситуации (Y.Watanabe и соавт., 1992b), т.е. коаксил наряду с нейротрофическими обладает и нейропротективными свойствами. Данные о наличии подобного эффекта у классических трициклических антидепрессантов и ряда селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), в частности флуоксетина (прозак) и пароксетина (паксил), противоречивы.
   Динамическое фМРТ-исследование (со специальным контролем содержания воды) показало, что в результате курсовой (1 мес) терапии карбонатом лития (конкурентного блокатора натриевых каналов и модулятора системы вторичных мессенджеров) у 8 из 10 больных биполярным расстройством достоверно (до 10%) увеличился объем серого вещества гиппокампа (H.Manji и соавт., 2001).
   Сходные, хотя и менее изученные нейропротективные свойства имеют и некоторые антиконвульсанты, усиливающие действие ГАМК и снижающие выделение глутамата – фенитоин/дифенин (Y.Watanabe и соавт., 1992a), а также вальпроаты (депакин) и ламотриджин (ламиктал), в последнее время используемые в качестве нормотимиков. Предполагается, что при нейродегенеративных заболеваниях (деменции альцгеймеровского типа) эффективны акатинол мемантин – низкоаффинный, потенциалзависимый антагонист NMDA-рецептора глутамата, сходный по механизму действия с ионом Mg²⁺ и оказывающий нейропротективный эффект в отношении холинергических нейронов базальных отделов переднего мозга и лимбических структур, а также аминокислотно-олигопептидный комплекс церебролизин, обладающий нейротрофическими свойствами (М.Виндиш, 2003; С.И.Гаврилова, 2003).
   Кроме того, нейротрофическими свойствами обладают серотонин и мелатонин (“гормон сна” и мощный антиоксидант), что на новом уровне поддерживает концепцию “лечебного сна”, другие природные и синтетические антиоксиданты (в том числе витамины A, C и E, мексидол), а у больных женского пола – эстрогены (в репродуктивном возрасте) и эстрогенные препараты (в менопаузе).
   Перспективными нейропротекторами представляются также антагонисты КТРФ и глюкокортикоидов и ингибиторы синтеза кортизола (T.Dinan, 2001). Так, при болезни Иценко–Кушинга, сопровождающейся гиперкортизолемией, структурные нарушения мозга (наружная гидроцефалия, лейкоареозис и особенно повреждения гиппокампа) в группе пациентов, находящихся в состоянии ремиссии после адекватной гормональной терапии, на МРТ выявляются в 1,5–2 раза реже по сравнению с первичными (нелеченными) больными (Е.В.Аверкиева и соавт., 2003).
   Следует подчеркнуть, что представления о природе аффективных расстройств и действии антидепрессантов, основанные как на моноаминовой гипотезе, так и на открытии и изучении феномена нейропластичности, не являются взаимоисключающими. Напротив, они позволяют глубже понять этиологию и патофизиологию депрессии, подчеркивают значительную сложность взаимодействия моноаминов (прежде всего серотонина и норадреналина) с другими нейротрансмиттерными и нейрогуморальными системами мозга, указывают на ранее неизвестные (или не учитывавшиеся) “мишени” моноаминергических нейротрансмиттеров и антидепрессантов, а также позволяют объяснить некоторые аспекты полиморфизма депрессивных расстройств и терапевтической динамики тимолептической терапии (в том числе достаточно высокий процент нонреспондеров, что может быть связано с критической степенью морфологических нарушений мозговых структур).
   Наличие явления нейропластичности, тесно связанного с нервными и гуморальными механизмами стресса, цитотоксическим действием различных агентов, цереброваскулярной недостаточностью, мозговой ишемией и гипогликемией, механизмами нейропротекции и нейрогенеза, указывает на перспективность изучения нейротрофических и нейропротективных свойств известных антидепрессантов, а также разработки новых, потенциально более эффективных стратегий комплексной терапии аффективных расстройств, включающих наряду с антидепрессантами препараты, оказывающие нейротрофическое и нейропротективное действие (в том числе активирующие мозговые нейротрофические факторы, подавляющие апоптоз, нормализующие обмен глутамата, Сa²⁺, мембранных протеинов, воздействующие на нейроэндокринную сферу, прежде всего на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную оси, улучшающие магистральный и локальный мозговой кровоток). Возможно, что для мониторинга и оценки эффективности такой комплексной терапии целесообразной окажется динамическая морфометрия мозга пациентов нейровизуализационными методами.