Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2005

Переход в депрессию
   Как и пациенты с биполярной депрессией и быстрой сменой циклов, пациенты, страдающие биполярными смешанными расстройствами, с трудом поддаются лечению [8, 10]. Большинство данных сфокусировано на лечении депрессивных симптомов, сопровождающих манию, так как эти симптомы с высокой степенью вероятности предвещают развитие депрессии. Недостаток данных адекватных контролируемых клинических исследований затрудняет получение выводов об эффективности лечения при биполярных смешанных расстройствах. Дополнительные трудности заключаются в том, что в соответствии с обязательными требованиями длительность клинического исследования должна составлять 3–12 нед, период времени, недостаточный для оценки перехода от мании к депрессии.
   Хотя мании легко поддаются лечению нейролептиками, монотерапия традиционными антипсихотическими препаратами не предотвращает перехода в депрессию. Лечение, эффективное при мании и предотвращающее переход в депрессию, включает дивалпроат, литий, оланзапин, кветиапин и ЭСТ.   

Способы лечения, предотвращающие переход в депрессию
   Дивалпроат
   Противосудорожные препараты, такие как дивалпроат, могут оказаться более эффективными, чем литий, при лечении смешанных расстройств. Этот подход исследовался в ряде работ.
   В двойном слепом плацебо-контролируемом параллельном исследовании 179 пациентов, страдающих острыми приступами мании, было показано, что дивалпроат приводил к более эффективному купированию депрессивной симптоматики (по данным шкалы оценки аффективных расстройств и шизофрении: измененная версия [SADS-C критерии]) по сравнению с литием (p<0,05; рис. 1) [11].
   В другом двойном слепом многоцентровом параллельном 52-недельном исследовании изучали раннее прекращение депрессии у пациентов с биполярным расстройством I типа. Пациенты были случайным образом распределены для поддерживающего лечения дивалпроатом, литием или плацебо, для лечения прорывной депрессии применяли пароксетин или сертралин. Поддерживающее лечение дивалпроатом характеризовалось значительно меньшей частотой раннего купирования депрессии по сравнению с плацебо (7% по сравнению с 16% для плацебо; p<0,05), однако значимых различий между дивалпроатом и литием получено не было (7 и 10% соответственно). Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина наблюдали чаще в группе плацебо по сравнению с группой дивалпроата (45% против 10%; p<0,05), что свидетельствует о способности дивалпроата до некоторой степени предотвращать переход в депрессию (рис. 2) [5].
   В заключение можно отметить, что при сравнении лития и дивалпроата (хотя литий оказался более эффективным при лечении классической мании) в лечении депрессивной мании эффективность дивалпроата была выше.
   Ламотриджин
   Существуют убедительные данные в поддержку эффективности ламотриджина в предотвращении перехода в депрессию пациентов, страдающих смешанными расстройствами. Для исследования эффективности ламотриджина проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 175 пациентов, страдающих манией или гиперманией с биполярным расстройством I типа, длившееся 18 мес [1]. Сразу после успешного купирования острой фазы с помощью различных препаратов пациенты были случайным образом распределены в группы для получения ламотриджина (100–400 мг/день), лития (0,8–1,1 mEq/L) или плацебо; оценивали время наступления депрессии после мании. Время смены любого настроения было более продолжительным при лечении ламотриджином (p=0,02) или литием (p=0,006) по сравнению с плацебо. Время наступления приступа депрессии было больше при лечении ламотриджином по сравнению с плацебо (p=0,02). Статистически значимых различий продолжительности времени наступления депрессии после мании при лечении ламотриджином и литием показано не было (p=0,36). Пациенты, распределенные в группу ламотриджина, с меньшей вероятностью переходили в депрессию, тогда как для пациентов, распределенных в группу плацебо, эта вероятность была выше.
   В заключение можно отметить, что ламотриджин обладал хорошей переносимостью и был эффективен для лечения биполярного расстройства, особенно для предотвращения депрессии [1]. Более того, хотя ламотриджин не обладал эффективностью при лечении смешанных или маниакальных расстройств, данные позволяют предположить, что он предотвращает развитие депрессии после мании.
   Рисперидон
   В контролируемых исследованиях эффективности рисперидона для лечения мании принимали участие пациенты со смешанными расстройствами. В одном многоцентровом открытом 6-месячном исследовании с участием 541 пациента (183 пациента с шизоаффективным расстройством, 249 пациентов с манией, 45 пациентов с биполярным расстройством II, 33 пациента с депрессией и 31 пациент со смешанным расстройством) применяли рисперидон (средняя доза 3,9 мг/день) в дополнение к обычным препаратам для стабилизации настроения. Добавление рисперидона вызвало значимые улучшения (p<0,0001) через 6 нед и 6 мес по шкале оценки мании Янга (YMRS) и шкале оценки депрессии Гамильтона (HAM-D). В подгруппе пациентов со смешанным расстройством, получавших рисперидон, также наблюдали значимые улучшения в первую неделю, которые поддерживались на протяжении 6 мес [21].
   Следовательно, существует небольшое количество данных, поддерживающих применение рисперидона при смешанных расстройствах. Рисперидон вызывал не больше переходов в депрессию, чем плацебо [6, 9], и большинство рецидивов было связано с приступами депрессии [21].
   Оланзапин
   Оланзапин пригоден для лечения широкого спектра подтипов острой мании. По сравнению с литием, более эффективным для лечения классической мании, и дивалпроатом, более эффективным для лечения депрессивной мании, оланзапин может обладать сравнимой эффективностью при обоих типах мании. В ряде клинических исследований изучалось лечение смешанной мании и предотвращение развития депрессии с помощью оланзапина по сравнению с плацебо, дивалпроатом и галоперидолом.
   Проведено рандомизированное двойное слепое параллельное исследование длительностью 3 нед, с участием 139 пациентов, страдающих острой манией, получавших оланзапин (n=70) или плацебо (n=69). При оценке результатов показано, что оланзапин вызывал значимые улучшения по шкале YMRS по сравнению с плацебо (-10,3 по сравнению с -4,9; p=0,02). Среди пациентов, принимавших участие   в исследовании, 17% страдали смешанным расстройством [18].

   В двойном слепом параллельном 4-недельном исследовании 115 пациентов с биполярным расстройством (маниакальное или смешанное) были рандомизированы для получения оланзапина (5–20 мг/день) или плацебо. Среди этих пациентов 43% страдали смешанным расстройством. По сравнению с плацебо лечение оланзапином сопровождалось со статистически более значимым улучшением общего балла по шкале YMRS (-14,8 по сравнению с -8,1; p<0,001) [17]. Данное улучшение было очевидно через 1 нед после рандомизации и поддерживалось на протяжении всего исследования.
   В другом двойном слепом 3-недельном исследовании сравнили применение оланзапина в дозе 5–20 мг/день (n=125) и дивалпроата в дозе 500–2500 мг/день (n=123) для лечения острой биполярной мании или смешанных расстройств. Среди пациентов, принявших участие в исследовании, 43% страдали смешанным расстройством. Общее улучшение среднего балла по шкале YMRS от исходного значения до точки оценки оказалось выше в группе оланзапина по сравнению с дивалпроатом (-13,4 по сравнению с -10,4; p<0,03) [13].
   В двойном слепом плацебо-контролируемом 6-недельном исследовании 344 пациента с биполярным расстройством, маниакальными или смешанными эпизодами были рандомизированы для лечения оланзапином плюс препарат для стабилизации настроения (дивалпроат и литий) или плацебо плюс препарат для стабилизации настроения (дивалпроат и литий). Показатель по шкале YMRS существенно улучшился при комбинированной терапии оланзапином по сравнению с монотерапией (-13,11 по сравнению с -9,10; p<0,003). Лечение маниакальных и смешанных эпизодов было более эффективным при добавлении оланзапина к действующему стабилизатору настроения по сравнению монотерапией стабилизатором настроения [15].
   В данном исследовании при анализе данных 175 пациентов со смешанными или биполярными эпизодами, рандомизированных для получения оланзапина плюс стабилизатор настроения (литий или дивалпроат; n=121) или плацебо плюс стабилизатор настроения (литий или дивалпроат; n=54), показатель по шкале YMRS существенно улучшился в группе комбинированной терапии оланзапином по сравнению с монотерапией (-12,92 по сравнению с
   -7,46; p<0,001; рис. 3). Лечение смешанных биполярных расстройств было более эффективным при добавлении оланзапина к действующему стабилизатору настроения по сравнению с монотерапией стабилизатором настроения. Хотя комбинированное лечение связано с большим количеством нежелательных явлений, для большинства пациентов это лечение является предпочтительным, так как предоставляет заметные преимущества с точки зрения эффективности по сравнению с монотерапией [15].
   В этом же исследовании показано, что комбинированное лечение оланзапином (n=51) было значительно эффективнее, чем монотерапия (литий или дивалпроат; n=54; p=0,021) для предотвращения перехода в депрессию пациентов со смешанными расстройствами. Кроме того, комбинированное лечение оланзапином было значительно эффективнее монотерапии галоперидолом (p=0,04) для предотвращения перехода в депрессию пациентов со смешанными расстройствами [11].
   В другом двойном слепом контролируемом исследовании пациенты, страдающие биполярной манией, были рандомизированы для получения оланзапина (5–20 мг/день; n=234) или галоперидола (3–15 мг/день; n=219). Среди пациентов, принявших участие в исследовании, 6% страдали смешанным расстройством. Улучшения по YMRS и HAM-D оказались аналогичными в обеих группах – оланзапина и галоперидола (-18,5 по сравнению с -20,39) [16]. Период времени, потребовавшийся для перехода в депрессию, оказался продолжительнее в группе оланзапина по сравнению с группой галоперидола (p=0,044). Кроме того, частота рецидивов как мании, так и депрессии была ниже в группе оланзапина, чем в группе галоперидола (9,4% по сравнению с 16,8%) [12].
   В другом исследовании проводили сравнение эффективности оланзапина (n=225) и плацебо (n=136) для предотвращения рецидива после маниакального эпизода и риска ухода в депрессию для пациента. Интересно отметить, что у пациентов в группе плацебо частота возникновения депрессии была выше, чем у пациентов, получавших оланзапин (p<0,001) [12].
   Однако в другом контролируемом исследовании различий между оланзапином и литием в предотвращении развития депрессии после маниакального эпизода показано не было [14].
   Кветиапин
   Хотя было показано, что кветиапин обладает аналогичной галоперидолу эффективностью при лечении мании, об эффективности кветиапина для лечения смешанных расстройств известно мало, так как эта группа пациентов исключается из большинства контролируемых исследований.
   В контролируемых исследованиях риск ухода в депрессию при лечении кветиапином не превышал таковой для плацебо, лития или галоперидола. Также существуют данные, указывающие на эффективность кветиапина для острого лечения биполярной депрессии [2].   

ЭСТ
   ЭСТ до сих пор является важным способом лечения, и, несмотря на краткость периодов клинических исследований, существует широкий клинический опыт по ее использованию. ЭСТ применяется при лечении смешанных расстройств [3]. Так как пациенты, страдающие смешанными расстройствами, часто устойчивы к другим формам лечения, ЭСТ остается альтернативной терапией.

Образовательные программы в психиатрии
   Образовательные программы в психиатрии не эффективны для лечения острых приступов, однако при использовании у стабильных пациентов они являются эффективным дополнительным лечением для предотвращения смешанных и депрессивных эпизодов [20]. Родственники, принимавшие участие в образовательных программах, также участвуют в предотвращении рецидивов и могут служить преимущественным психосоциальным фактором у детей.
   Было проведено контролируемое исследование с целью оценки эффективности групповых образовательных программ в психиатрии с участием 120 амбулаторных пациентов с биполярным расстройством в состоянии ремиссии [4]. Через 24 мес наблюдения было показано, что участие в групповых образовательных программах приводит к значительному снижению числа пациентов, у которых произошел рецидив смешанных (p=0,003) и депрессивных эпизодов (p=0,0006; рис. 4), у пациентов с биполярным расстройством, получавших стандартное лечение.   

Рекомендованное лечение смешанных биполярных эпизодов
   Руководство Американского общества психиатров рекомендует для лечения тяжелых смешанных биполярных эпизодов дивалпроат или литий в комбинации с атипичным антипсихотическим препаратом [7]. Атипичные нейролептики лучше переносятся и, следовательно, рекомендуются чаще, чем традиционные нейролептики. В мягких случаях Руководство рекомендует введение дивалпроата, лития или оланзапина, в устойчивых случаях – карбамазепин, клозапин, ЭШТ или окскарбазепин.
   При лечении смешанных биполярных эпизодов следует проводить оценку соматических и психиатрических сочетанных заболеваний, так как пациенты со смешанными расстройствами часто неправильно употребляют лекарства.
   Употребление антидепрессантов при смешанных расстройствах не рекомендуется, так как эти препараты способны ухудшить или обострить состояние; бензодиазепины следует применять только в случае тяжелой тревожности. Наконец, при лечении смешанных биполярных расстройств следует проводить оценку суицидального риска и обеспечивать надлежащую поддержку.   

Выводы
   Методы лечения пациентов со смешанными биполярными расстройствами включают противосудорожные препараты, литий или антипсихотические средства. Хотя ряд противосудорожных препаратов (например, дивалпроат) может оказаться более эффективным у данной группы пациентов, чем литий, существует небольшое количество данных контролируемых исследований, поддерживающих применение других средств (например, карбамазепин и отрицательные данные по ламотригину) [19]. Применение антидепрессантов в большинстве случаев не рекомендуется, так как эти препараты могут усугубить смешанное расстройство. Атипичные антипсихотические средства в комбинации с дивалпроатом или литием могут оказаться эффективными. Для сравнения оценку рисперидона и кветиапина проводили только в клинических исследованиях с участием небольшого числа пациентов, страдающих смешанным расстройством. В противоположность этому оланзапин в качестве монотерапии или в комбинации с дивалпроатом или литием исследовался в работах с числом пациентов, удовлетворительным для проведения статистического анализа.