Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2005

Введение
   Амисульприд – это новый атипичный антипсихотик с селективным аффинитетом к дофаминовым D₂- и D₃-рецепторам (Sokoloff и соавт., 1990; Perrault и соавт., 1997). У животных амисульприд блокирует преимущественно пресинаптические рецепторы и обнаруживает больший аффинитет к дофаминовым рецепторам лимбических структур, чем стриатума (Perrault и соавт., 1997; Schoemaker и соавт., 1997). Кроме того, у крыс он не вызывает каталепсии (Perrault и соавт., 1997) – характерного проявления постсинаптической блокады D₂-рецепторов стриатума. Клинические исследования показали, что амисульприд обладает как минимум такой же эффективностью, как галоперидол (Moller и соавт., 1997; Puech и соавт., 1998) и рисперидон (Fleurot и соавт., 1998), и более эффективен, чем флупентиксол (Wetzel и соавт., 1998) в краткосрочной терапии продуктивных симптомов шизофрении. Более того, была продемонстрирована его эффективность и у больных с преобладающей негативной симптоматикой (Boyer и соавт., 1995; Pailere-Martinol и соавт., 1995; Loo и соавт., 1997; Danion и соавт., 1999), что отличает амисульприд от традиционных и новых нейролептиков.
   На сегодняшний день клинический опыт показывает, что амисульприд хорошо переносится и обладает выгодным профилем безопасности. В частности, применение амисульприда ассоциируется с более низкой частотой экстрапирамидных расстройств, чем у галоперидола (Moller и соавт., 1997; Puech и соавт., 1998). Целью настоящего исследования была оценка безопасности и стойкости удержания эффекта амисульприда во время его длительного использования (12 мес) у больных шизофренией сначала в остром состоянии, а затем на этапе амбулаторной терапии.   

Методы
   Больные и дизайн исследования
   Рандомизированное открытое исследование, включавшее две параллельные группы больных, получавших амисульприд и галоперидол в течение 12 мес. Больные случайно распределены на получавших амисульприд и галоперидол в соотношении 3:1; их прослеживали катамнестически амбулаторно, хотя допускалась возможность госпитализации в начале исследования. В исследование включены больные с хроническим течением шизофрении (параноидная, дезорганизованная и недифференцированная) с острой экзацербацией процесса, удовлетворяющие критериям DSM III-R. Больные должны были иметь как минимум умеренные показатели (4 по 7-балльной шкале) хотя бы 2 из 4-х продуктивных симптомов краткой психиатрической оценочной шкалы. В соответствии со стандартными критериями исключения в исследование не включали больных с продуктивными симптомами, у которых расстройство не соответствовало критериям шизофрении: шизофрениформное или шизоаффективное расстройство, маниакальные или ажитированные депрессивные состояния, а также больные с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, болезнью Паркинсона, феохромоцитомой. Дозы амисульприда подбирались в соответствии с эффективностью и переносимостью. В течение острого периода максимально разрешенная суточная доза амисульприда составляла 1200 мг, галоперидола – 30 мг. После стабилизации состояния суточные дозы амисульприда снижали до 200–800 мг, а галоперидола – до 5–20 мг. Оба препарата назначали перорально, 2 раза в день. Применение других нейролептиков и психотропных препаратов, таких как антидепрессанты и тимостабилизаторы, не разрешали на время исследования, хотя диазепам (максимум 40 мг/сут) и антипаркинсонические препараты назначали для облегчения бессонницы и/или тревоги и экстрапирамидных симптомов соответственно. Комплаентность больных оценивали путем регулярных подсчетов таблеток в каждый визит.
   Оценка
   Принципиальной целью исследования было оценить безопасность амисульприда при его длительном применении. Во время всего исследования фиксировали побочные эффекты. Во время каждого визита [исходный уровень – день 0 (Д0), Д7, Д15, месяц 1 (М1), М3, М6, М9 и М12] измеряли артериальное давление и частоту пульса, а в первый день, М6 и в конце исследования снимали электрокардиограмму (ЭКГ). Для оценки неврологической безопасности использовались три шкалы. 10-балльной шкалой Simpson-Angus оценивали экстрапирамидные расстройства; 4-балльной рейтинговой шкалой Barnes определяли лекарственную акатизию; и также использовали 10-балльную шкалу анормальных непроизвольных движений (AIMS) для оценки поздней дискинезии. Во время каждого визита больных взвешивали, и производили постоянный мониторинг лабораторных показателей (биохимия крови, гематология и пролактинемия). Все параметры сравнивали с исходным уровнем и уровнем в конце исследования.
   Второй задачей исследования было определение эффективности амисульприда при длительном применении с помощью BPRS, шкалы общего клинического впечатления, шкал позитивных и негативных синдромов (PANSS), шкалы общей оценки функционирования (GAF) и шкалы качества жизни (QLS). Основным показателем эффективности являлось изменение общего балла BPRS между исходным уровнем и уровнем конца исследования.
   Статистический анализ
   Количественные показатели оценивали статистически с помощью ANOVA и t-теста. Для оценки качественных показателей использовали c2-тест, тест Cochran–Mantel-Haenszel, метод Kaplan-Meier и log-rank тест. Анализ производил с использованием программного обеспечения SAS.   

Результаты
   Характеристика больных
   В исследовании участвовало 62 центра в 9 странах. В период с февраля 1993 до октября 1996 г. случайно распределены для получения амисульприда 370 и галоперидола 119 больных. Из группы галоперидола 1 больной был исключен из дальнейшего анализа, так как не был отслежен после рандомизации до начала лечения. Большинство больных были белой расы; их средний возраст составлял 37,5 года (от 18 до 65 лет) и две трети составляли мужчины. Наиболее частой разновидностью шизофрении на начало исследования была параноидная. Большинство больных госпитализированы с хроническим течением заболевания. Средния оценка по BPRS равнялась 56,2. У большинства больных в начале исследования отсутствовали или были сомнительными симптомы акатизии, средние оценки по шкалам Simpson-Angus и AIMS были низкими: 0,37 и 2,5 соответственно. Между двумя группами не было значимых различий по демографическим показателям и характеристикам заболевания, за исключением возраста, длительности болезни и общего балла по шкале AIMS , которые были значительно ниже (p=0,015, 0,026 и 0,049 соответственно) в группе амисульприда.
   Преждевременно были выведены из исследования 167 (45%) из 370 больных в группе, получавшей амисульприд и 62 (52%) из 119 больных в группе, получавшей галоперидол. Более 60% случаев выбывания произошли в первые 3 мес исследования, и несколько больных не удалось отследить катамнестически: в группе амисульприда – 10 (3%), в группе галоперидола – 6 (5%) человек.
   Безопасность
   В течение первых 3 мес исследования средняя суточная доза амисульприда составляла 626±232 мг, а галоперидола – 15,1±7,3 мг. К окончанию исследования средние суточные дозы установились на значениях: 605±267 мг амисульприда и 14,6±6,8 мг галоперидола.
   В группе амисульприда у 254 (69%) из 370 больных возник как минимум один лекарственный побочный эффект, а в группе галоперидола – у 82 (70%) из 118. Наиболее частыми были психиатрические и экстрапирамидные побочные эффекты. В частности, в группе галоперидола экстрапирамидные расстройства встречались у значительно большего числа больных, чем в группе амисульприда (28 и 13% соответственно). Встречаемость других наиболее частых побочных эффектов была примерно одинаковой в обеих группах, за исключением аменореи и увеличения массы тела, которые чаще наблюдали в группе амисульприда.

Рис. 1. Средние значения улучшения оценок по шкалам Simpson-Angus (а), Barnes (б) и AIMS (в) на каждом визите.
1– амисульприд (n=346); 2 – галоперидол (n=111).

Рис. 2. Средние значения улучшения по шкалам BPRS (а), позитивной подшкалы PANSS (б) и негативной подшкалы PANSS (в) на каждом визите.
1 – амисульприд (n=365); 2– галоперидол (n=117).

   Тяжелые побочные эффекты были отмечены у 38 (10%) из 370 больных, получавших амисульприд, и у 8 (7%) из 118 больных, получавших галоперидол. Эти эффекты были преимущественно психиатрическими по своей природе в обеих группах и имели отношение к шизофренической симптоматике (психоз, возбуждение, агрессия и суицидальные попытки). Психопатологические расстройства также были основной причиной преждевременного прерывания исследования в группе амисульприда, а в группе галоперидола таковыми являлись экстрапирамидные расстройства.
   Неврологическая безопасность амисульприда была в целом выше, чем галоперидола, как показали баллы всех неврологических шкал (рис. 1). Оценка параметров шкалы Simpson-Angus показала, что и максимальное усиление, и изменение выраженности по сравнению с исходным уровнем экстрапирамидных симптомов были достоверно выше в группе галоперидола (p=0,0001). К окончанию исследования у больных, получавших галоперидол, отмечено среднее отклонение от исходного балла -0,22, указывавшее на усиление экстрапирамидных расстройств, в то время как положительное значение среднего отклонения в 0,11 означало их редукцию в группе амисульприда. Как следствие этого, потребность в противопаркинсонических препаратах была значительно меньше в группе амисульприда (118/32% из 370 человек), чем в группе галоперидола (66/56% из 118 человек). Оценка проявлений акатизии показала, что в группе амисульприда было больше больных без симптомов акатизии, чем в группе галоперидола (амисульприд 336/91% из 370 человек и галоперидол 92/78% из 118 человек, p<0,0001). Изменения в средних значениях шкалы AIMS от исходного уровня к уровню конца исследования также значительно различались между группами, отражая улучшение у больных, получавших амисульприд (среднее изменение 0,6, p=0,014), и легкое ухудшение в группе галоперидола (среднее изменение -0,2).
   Эффективность
   К окончанию 12-месячного курса терапии у больных, получавших амисульприд, улучшение по шкале BPRS значительно превышало таковое у больных, получавших галоперидол (p=0,01). Среднее изменение в группе амисульприда составляло 17 (44,8% от исходного значения), а в группе галоперидола – 12,8 (33,7% от исходного уровня). Доля больных, давших улучшение более 50% по шкале BPRS, была достоверно выше в группе амисульприда (192, 53% и 43, 37% соответственно). В группе амисульприда достигнутое уменьшение баллов BPRS удерживалось в течение 12 мес (рис. 2, а), в то время как в группе галоперидола начальное изменение, наблюдавшееся до 6-го месяца, убывало в период между 6-м месяцем и концом исследования. Отличия профилей были достоверными (p=0,026). Уменьшение общего балла BPRS было больше в группе амисульприда при каждом визите, что привело к достоверному общему различию между двумя препаратами (p=0,047). Среднее уменьшение баллов BPRS в группе амисульприда превышало таковое в группе галоперидола по каждому параметру BPRS и достигало достоверности по параметрам тревоги/депрессии (p=0,023), анергии (p=0,001) и враждебности/подозрительности (p=0,05). В соответствии с другим подходом к оценке, определена подгруппа больных-респондеров спустя 1 мес терапии (улучшение по BPRS как минимум 20% от исходного): 253 в группе амисульприда и 69 в группе галоперидола, что соответствовало 68% и 58% от начального числа больных. Оценка стойкости удержания достигнутого эффекта, в соответствии с которой все случаи прерывания терапии и неудержание 20% улучшения по BPRS расценивали как неудачи терапии, показала сходные результаты в обеих группах: 59% респондеров в группе амисульприда и 55% респондеров в группе галоперидола. Эти данные сравнимы с результатами длительного сравнительного исследования сертиндола и галоперидола, в котором использовали сходные критерии оценки (Daniel и соавт., 1998). Данные длительных исследований по оланзапину (Deilva и соавт., 1997; Tran и соавт., 1998) содержали более низкие показатели ответов на терапию, но в этих исследованиях неудержание эффекта включало лишь случаи повторных госпитализаций, которые, очевидно, возникают значительно реже, чем обострения симптоматики, и исчерпывающе не определяют клинического состояния пациента.
   Средние снижения баллов PANNS (позитивная подшкала), определенные в конце исследования, были сходными в обеих группах. Данные сравнения профилей динамики и общего результата были сопоставимы в обеих группах (рис. 2, б). Изменение же в показателях PANNS (негативная подшкала) было достоверно выше в группе амисульприда (p=0,0001), равняясь уменьшению в среднем на 7,1 или 35,2% от исходного уровня по сравнению с 3,7 (12,0%) в группе галоперидола. Так же, как и в случае с показателями BPRS, баллы по шкале PANNS (негативная подшкала) прогрессивно уменьшались в ходе исследования в группе амисульприда, тогда как в группе галоперидола к окончанию исследования отсутствовала динамика (рис. 2, в). Сравнения профилей динамики и общего результата показали достоверные различия в пользу амисульприда (p<0,001).
   Число случаев, оцененных как “очень сильное улучшение” и “сильное улучшение” в соответствии с CGI-2-индексом, было выше в группе амисульприда, чем в группе галоперидола (200/55% и 52/44%), что, однако, не достигло уровня достоверности (p=0,057). Сходным образом, улучшение в общем балле QLS от исходного уровня к концу исследования было достоверно выше у больных, получавших амисульприд (-0,64), чем у больных, получавших галоперидол (-0,30); р=0,02. Анализ выявил достоверно большее улучшение в группе амисульприда по 3 из 4 подшкал QLS: межличностные отношения (p=0,003), инструментальная роль (p=0,04) и интрапсихические основы (p=0,012). Статистическая значимость была также достигнута при сравнении изменения средних оценок по шкале GAF, которые составили -20,1 для амисульприда и -13,6 для галоперидола (p=0,001).
   Доля больных, прервавших исследование из-за недостаточной эффективности (включая выбывших из катамнестического обследования), была значительно ниже в группе амисульприда (43/12%), чем в группе галоперидола (26/22%) (p=0,009). Потребность в назначении сопутствующих бензодиазепинов была сходной в обеих группах (амисульприд – 210/57%; галоперидол – 69/58%).

Обсуждение
   Результаты этого длительного исследования подтвердили хороший профиль безопасности амисульприда, который наблюдался в краткосрочных исследованиях. Лабораторные данные и основные жизненные показатели существенно не различались у этих двух препаратов, и длительное применение амисульприда не привело к возникновению побочных эффектов, отличных от таковых, выявленных в краткосрочных исследованиях. В качестве дополнительных средств отслеживания каких-либо отрицательных последствий длительного назначения амисульприда использованы три шкалы неврологической симптоматики, так как известно, что традиционные нейролептики индуцируют двигательные расстройства (Baldessarini и соавт., 1980; Tarsey, 1983). Амисульприд устойчиво превосходил галоперидол по отношению к таким неврологическим симптомам, как паркинсонизм, акатизия и дискинезия, несмотря на то что дозу стандартного нейролептика подбирали оптимально благодаря гибкому режиму терапии. Меньшая способность амисульприда вызывать экстрапирамидные расстройства по сравнению с традиционными нейролептиками подтверждает предположение, что его предпочтительный аффинитет к D₂/D₃-рецепторам, особенно к D₃-рецепторам лимбической системы, должен приводить к хорошему профилю безопасности (Scatton и соавт., 1997).
   Второй задачей исследования была оценка эффективности амисульприда при длительном лечении больных с хроническим течением шизофрении. Открытый характер исследования и недостаточные возможности плацебо-сравнения ограничивают выводы, которые можно сделать по результатам оценки эффективности, хотя большинство манифестаций психоза, как было определено с помощью оценочных шкал, были тяжелыми, что снижает погрешности оценки. Для оценки общих шизофренических расстройств использованы шкалы BPRS и PANSS. Показатели в группе амисульприда подтвердили его эффективность, выявленную в краткосрочных исследованиях (Fleurot и соавт., Moller и соавт., 1997). Несмотря на то что открытый характер исследования налагал определенные ограничения на оценку результатов, тем не менее, было показано, что эффективность амисульприда удерживалась в течение длительного исследования. Дозировки могли подбираться в соответствии с состоянием больных, однако средние дозы значительно не менялись в течение всего исследования, в особенности не было указаний на то, что дозы амисульприда увеличивались со временем. Гибкий подход к дозированию при лечении шизофрении в соответствии с течением болезни дает значительный потенциал в решении такой серьезной проблемы длительной терапии, как низкая комплаентность больных (van Putten, 1978).
   Больные, включенные в исследование, соответствовали критериям DSM III-R шизофрении с хроническим течением, и на начало исследования в обеих терапевтических группах у больных присутствовали и продуктивные, и негативные симптомы. Идеальным для изучения лекарственного воздействия на негативные симптомы являлся бы подбор больных только с негативной симптоматикой (Moller и соавт., 1994), но гетерогенность расстройства неизбежно приведет к присутствию некоторой доли и продуктивных, и негативных симптомов (Rao и Moller и соавт., 1994). В то время как и амисульприд, и галоперидол, как можно было ожидать, показали одинаковую эффективность в отношении продуктивных симптомов, наблюдали отчетливое превосходство амисульприда по воздействию на негативную симтоматику, что подчеркивало его отличие от традиционных нейролептиков.
   Шкалы BPRS и PANNS являются инструментами оценки преимущественно психотических симптомов. Характер изменений, полученный в этом исследовании, соответствует результатам более краткосрочных исследований (Moller и соавт., 1997; Puech и соавт., 1998). Лучшее понимание отклика больных на терапию было достигнуто благодаря мониторингу дефицитарных симптомов и социального функционирования с помощью шкал GAF и QLS. Они оценивают такие параметры, как социальное функционирование, качество межличностных отношений, продуктивность в профессиональной деятельности и насыщенность персональной жизни (Heinrichs и соавт., 1984; Awad и соавт., 1997). Шкала QLS в особенности направлена на наиболее тонкие аспекты симптоматологии шизофрении, относящиеся к обыденной жизни. Исследование продемонстрировало, что амисульприд был достоверно более эффективен, чем галоперидол, в редукции дефицитарных симптомов шизофрении и улучшении социального функционирования, что показывали шкалы QLS и GAF. Когда были проанализированы отдельные параметры QLS, оказалось, что амисульприд достоверно превосходил галоперидол по 3 из 4 позиций. Это резко отличается от результатов недавно проведенного сравнительного исследования оланзапина, который был эффективнее галоперидола только в одной дозировке и только по одному параметру QLS (Hamilton и соавт., 1998). Показатели частоты преждевременного обрыва терапии сильно различаются – от 19% (Marder и соавт., 1987) до 47% (Kane и соавт., 1983) в исследованиях, в которых использовались инъекционные нейролептики. В недавно опубликованном длительном открытом исследовании рисперидона (Moller и соавт., 1998) процент прерываний был равен 36%. Близкие значения были получены в трех длительных исследованиях по оланзапину – 40, 54 и 34% (Tran и соавт., 1998). Необходимо отметить, что упомянутые исследования включали больных со стабильным неострым состоянием, в то время как в наше исследование включались только больные с экзацербациями. Если не принимать в расчет ранние выбывания из исследования (в течение первого месяца начальной терапии), доля прерываний равняется 30% (112 человек из 370) в группе амисульприда и 36% (42 человек из 118) в группе галоперидола.
   Благодаря высокой эффективности амисульприда в лечении продуктивных расстройств он может быть подходящей альтернативой другим нейролептикам у больных с неприемлемо высокой выраженностью экстрапирамидных нарушений. Результаты этого исследования показали достоверно большее улучшение к окончанию исследования в группе амисульприда по общему баллу BPRS и значениям негативной подшкалы PANNS. И амисульприд, и галоперидол показали сходные уровни удержания эффекта: у 59% больных, получавших амисульприд, и 55% больных, получавших галоперидол, отмечено улучшение на более чем 20% от исходной оценки по шкале BPRS спустя 1 мес терапии, и на каждом последующем визите отмечен уровень улучшения не меньше 20%. Важно, что амисульприд показал свою безопасность и хорошую переносимость при длительном применении и приводил к значительному улучшению качества жизни и социального функционирования больных с хроническим течением шизофрении.

International Clinical Psychopharmacology 2000; 15: 13–22.