Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2005

   Терапия СПП БДТ
   До настоящего момента отсутствуют детально разработанные общепринятые рекомендации по тактике отмены длительно принимаемых БДТ амбулаторным пациентам. Среди основных стоит отметить признаваемую многими авторами необходимость постепенной отмены БДТ для предотвращения драматического падения концентрации препаратов в первые дни отмены с целью смягчения проявлений лекарственного “рикошета” [7, 10].
   Многими авторами рассматривается вопрос о целесообразности назначения “терапии прикрытия” на период отмены БДТ и в последующем – заместительного лечения. С этой целью предлагается использование b-блокаторов (пропранолол), адреномиметиков (клонидин), других препаратов, преимущественно с седативным действием из группы стабилизаторов настроения (карбамазепин, препараты вальпроевой кислоты), небензодиазепиновых анксиолитиков (гидроксизин, буспирон), трициклических или серотонинергических антидепрессантов, предпочтительно со сбалансированным (сертралин, пароксетин) или седативным (феварин) действием [10]. Однако количество проведенных исследований в этой области остается небольшим, а полученные данные нередко свидетельствуют о незначительной эффективности этих препаратов при терапии СПП БДТ, что преимущественно связывается с их малой анксиолитической активностью. Для ряда перечисленных средств (пропранолол, клонидин) в свою очередь характерна тенденция к манифестации лекарственного “рикошета”, что усложняет процесс их последующей отмены. Таким образом, вопрос о целесообразности использования заместительной терапии с целью достижения быстрой и эффективной отмены БДТ в амбулаторных условиях и тактике ее назначения остается открытым.
   Практически отсутствуют сведения о возможности использования с этой целью нейролептиков. H.Ashton [8] указывает, что назначение нейролептиков пациентам, которым проводится отмена БДТ, “лишено смысла”, не проводя разграничения препаратов этой группы в соответствии с их терапевтическим профилем. Действительно, использование большинства типичных нейролептиков вряд ли представляется целесообразным. Возможное анксиолитическое (чаще незначительное) действие этих препаратов (наиболее актуальное в данном аспекте) с определенной долей вероятности не будет проявляться в достаточной степени, в то время как другие эффекты нейролептиков (включая побочные) будут неблагоприятно сказываться на общем состоянии пациента. Большинству нейролептиков не свойственны соматотропный и вегетостабилизирующий эффекты, весьма существенные для терапии СПП БДТ. Необходимо отметить и факт взаимодействия нейролептиков и БДТ, что значительно затрудняет оценку динамики клинической картины СПП БДТ.
   В этом отношении представляет интерес профиль действия относимого к атипичным нейролептикам сульпирида. В отличие от традиционных нейролептиков сульпирид (препарат группы бензамидов) не влияет на адренорецепторы, гистаминовые и холинорецепторы. Препарат не имеет активных метаболитов, выводится почками, в связи с чем практически не изменяет метаболизма других психотропных препаратов. Для сульпирида характерно благоприятное соматотропное действие, которое связывают как с центральным (подавление дофаминергических рецепторов в триггерном центре рвоты в головном мозге), так и периферическим (нормализация моторики желудка, тонкой и толстой кишки, желчного пузыря) влиянием нейролептика. Показано, в частности, что препарат обладает антиэметическим (противорвотным) и антидиспепсическим свойствами. Сульпирид часто назначается в общемедицинской сети [11].
   Диапазон назначаемых дозировок препарата необычайно широк. Клинически эффективная суточная доза препарата варьирует от 100 до 1800 мг. При этом, если максимальные дозировки (от 600 мг/сут и выше) традиционно используются для терапии шизофренических психозов (депрессивно-параноидные, галлюцинаторно-параноидные и кататонические состояния), то дозировки нижнего диапазона (100–400 мг/сут) находят применение в пограничной психиатрии для терапии преимущественно непсихотических аффективных нарушений (невротические депрессии и дистимии, “маскированные” депрессии, реактивные состояния, тревожные расстройства (включая панические), расстройства пищевого поведения). Активность сульпирида при указанных расстройствах, по мнению ряда авторов, соответствует эффекту трициклических антидепрессантов. Считается, что противотревожное действие сульпирида превосходит аналогичное действие всех других препаратов класса нейролептиков [12, 13]. С момента своего появления в психиатрической практике в 1968 г. сульпирид до настоящего времени остается предметом пристального внимания клиницистов. Список показаний для назначения сульпирида пополняется до настоящего времени, включая в себя не только психическую патологию, но и неврологические и соматические (кардиологические, гастроэнтерологические и др.) нарушения [11]. В аспекте проблемы выбора препарата для назначения в качестве заместительной терапии при отмене БДТ обращают внимание на такие свойства сульпирида, как выраженное анксиолитическое действие (позволяющее снизить проявления лекарственного “рикошета”), его соматотропная активность (регулирующая проявления синдрома отмены) и отсутствие влияния на метаболизм БДТ, утилизируемых печенью. Сульпирид широко известен во всем мире более чем под 60 торговыми названиями (“Эглонил”, “Догматил”, “Бетамакс” и др.). Препарат “Эглек”, производство которого было освоено фармацевтической компанией “Мастерлек” биоэквивалентен оригинальному сульпириду и выпускается в растворе для инъекций и для перорального применения в упаковках.
   Цель исследования – изучение эффективности препарата “Эглек” в качестве препарата заместительной терапии, назначаемого при отмене длительно применявшихся бензодиазепинов у больных с хроническими тревожно-фобическими расстройствами.   

Материал и методы исследования
   В исследование включали пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с затяжными/хроническими тревожно-фобическими расстройствами, принимавших бензодиазепиновые транквилизаторы в качестве средства монотерапии курсами длительностью не менее 3 мес на момент включения.
   Исключали пациентов с сопутствующими галлюцинаторно-бредовыми расстройствами, органическими заболеваниями ЦНС (в том числе эпилепсия и эписиндром), алкоголизмом или наркоманиями, любой клинически значимой соматической патологией.
   Выборка была сформирована из 30 госпитализированных и амбулаторных пациентов, проходивших лечение на базе ГПКБ №12 Москвы. На момент включения в исследование все пациенты заполняли субъективный опросник бензодиазепиновой зависимости (BDSRQ).
   В зависимости от клинических характеристик ведущей тревожной симптоматики были выделены две группы больных. В 1-ю группу вошли пациенты с преобладанием явлений генерализованной тревоги (n=18). 2-ю группу составили пациенты с тревогой пароксизмального характера (n=12). Применяли следующий набор субъективных шкал: у больных с генерализованной тревогой – ранговую шкалу тревоги Шихана (WAT); у больных с пароксизмальной тревогой – шкалу Шихана для самооценки проявлений тревоги при паническом расстройстве (SPAS-P). Также использовали: объективную шкалу оценки тревоги Гамильтона (HARS), опросник синдрома отмены бензодиазепинов (BWSQ) и шкалу учета побочных реакций – AES (рис. 1).
   С момента включения в исследование пациентам проводили ступенчатую отмену терапии транквилизаторами. Полная отмена бензодиазепинов должна была быть завершена к 7-му дню исследования.
   Препарат “Эглек” назначали в качестве средства монотерапии в дозировке от 200 мг/сут в течение 4 нед. Оценку терапевтического эффекта и переносимости препарата проводили на всем протяжении лечения. Показатели оценочных шкал регистрировали в день начала лечения, на 3, 7, 14 и 28-й дни терапии.
   План исследования предусматривал возможность изменения дозировок. При наличии удовлетворительного эффекта прежняя доза могла быть сохранена, при недостаточности или отсутствии – могла быть увеличена до 600 мг/сут. При наличии нежелательных явлений допускалась редукция дозировки до 50 мг/сут. Назначение сопутствующей терапии психотропными препаратами не допускалось.
   В исследование вошли пациенты в возрасте от 23 до 52 лет (средний возраст 38,93 года). Средняя длительность заболевания составила 3,08 года (от 6 мес до 8 лет). Распределение больных по полу, возрасту и профилю коморбидных расстройств представлено в табл. 1.
   Наиболее распространенным БДТ был альпразолам (43% больных), доли остальных препаратов (диазепам, клоназепам, феназепам) были примерно равны (от 17 до 20%) – рис. 2.
   Длительность приема БДТ варьировала от 3 мес до 4 лет. Больше половины пациентов принимали БДТ в течение года и меньше (рис. 3).   

Результаты исследования
   29 пациентов прошли полный курс терапии. 1 пациент отказался от продолжения терапии в связи с экзацербацией тревожной симптоматики в первые 3 дня отмены.
   Все пациенты на протяжении исследования принимали препарат “Эглек” в дозировках 200–400 мг/сут. Дозировка была повышена до 400 мг/сут 8 пациентам (преимущественно с тревогой пароксизмального характера), у которых первоначальная дозировка (200 мг) не приводила к стабилизации состояния.
   Терапевтическая динамика тревоги при терапии, оцененная по суммарному баллу шкалы HARS, представлена на рис. 4. Обращает внимание наблюдающееся у больных с генерализованной и пароксизмальной тревогой достаточно выраженное ее усиление (более чем на 20%) к 3-му дню терапии с сохранением этой тенденции до 6-го дня и последующей плавной редукцией до исходного уровня к концу 2-й недели исследования. При этом амплитуда (как положительная, так и отрицательная) проявлений тревоги у пациентов с пароксизмальной тревогой была более выраженной, чем у пациентов с генерализованной тревогой.
   В первую очередь необходимо отметить, что полученные данные в значительной степени отличаются от данных других авторов. Так, по мнению H.Ashton [8], резкое обострение тревоги в первые дни отмены БДТ, субъективно воспринимаемое как “катастрофа”, заставляет большинство пациентов возобновлять прием этих препаратов. В настоящем исследовании не было зарегистрировано характерного для феномена лекарственного “рикошета” стремительного многократного подъема показателей тревоги с таким же резким обратным развитием. Назначение препарата “Эглек” вместо таких высокопотентных препаратов, как альпразолам и клоназепам, не вызывало характерного для большинства кратковременно протекающих СПП БДТ драматического ухудшения состояния, предотвращая таким образом возврат к приему БДТ. Это позволяет признать выбор препарата “Эглек” в качестве средства заместительной терапии оправданным, а сам препарат в этих случаях определить как высокоэффективный.
   Отдельно стоит упомянуть зависимость динамики проявлений тревоги от сроков приема БДТ (рис. 5). Показатели шкалы HARS у пациентов, принимавших БДТ менее 1 года, на 3-й день исследования лишь незначительно (0,93%) увеличивались; уже к 7-му дню положительная динамика составила 8,39% (36,02% к моменту завершения). У пациентов, принимавших БДТ более года, достижение исходного уровня анксиозных проявлений происходило к 7-му дню терапии.
   Указанные особенности позволяют предположить, что показатели шкалы HARS в значительной степени отражают динамику “лекарственного рикошета”: в то время как у пациентов со сравнительно небольшими сроками приема БДТ (до 1 года, в среднем 5,2 мес) рикошетная тревога полностью разрешалась в течение первых 3 дней отмены БДТ, у пациентов с более длительными сроками приема БДТ (более 1 года) аналогичная симптоматика носила пролонгированный характер (до 7 дней), что коррелирует с данными о затяжной элиминации БДТ при длительном приеме этих препаратов.
   Тем не менее следует признать, что ни дробная редукция БДТ, ни назначение заместительной терапии не позволяют полностью исключить проявлений СПП БДТ. При этом однозначная их квалификация с использованием лишь динамической характеристики представляется затруднительной. Об этом свидетельствует тот факт, что в отличие от свойственного феномену лекарственного рикошета относительно быстрому восстановлению тревоги до прежнего уровня (к 3–7-му дням), в настоящем исследовании снижение тревоги до фонового уровня зарегистрировано лишь к 14-му дню лечения. Подобная терапевтическая динамика говорит о существенном вкладе в состояние пациентов (наряду с феноменом “рикошета”) и других составляющих СПП БДТ, включая личностно обусловленные реакции. Вклад последних в регистрируемые показатели может быть различным.
   Подтверждением этому служит дифференцированный анализ субъективно оцененной выраженности тревоги (шкалы WAT и SPAS-P) пациентами выделенных групп (генерализованная и пароксизмальная тревога).
   Хорошо известно, что в первые дни отмены БДТ у больных с пароксизмальной тревогой отмечается крайнее усиление ее выраженности, в ряде случаев достигающее субпсихотического уровня и сопровождающееся выраженными поведенческими и аффективными нарушениями, приводящими порой к суицидальным попыткам. Подобных состояний в настоящем исследовании не было зарегистрировано ни у одного пациента.
   Динамика баллов субъективной шкалы SPAS-P у пациентов с пароксизмальной тревогой отражает плавное снижение ее выраженности к 14-му (на 24%) и 28-му (44%) дням терапии (рис. 6) без характерного для объективных показателей тревоги (шкала HARS) ее усиления на 3–7-й день лечения.
   Это свидетельствует о меньшей роли личностно детерминированных факторов в динамике состояния пациентов этой группы, но не исключает их полностью. В пользу этого можно привести минимальную положительную динамику субъективных показателей (1–3%) в первые 7 дней терапии с быстрым улучшением состояния в последующем. Представляется целесообразным предположить, что такая динамика состояния у больных с пароксизмальной тревогой во многом обусловлена положительным эффектом назначенной заместительной терапии препаратом “Эглек”.
   Анализ динамики показателей субъективной шкалы WAT у пациентов с генерализованной тревогой показал, что для показателя “беспокойство”, отражающего моторный компонент тревоги, характерна динамика, конгруэнтная таковой при объективной оценке (шкала HARS): нерезко выраженное (на 7%) увеличение этого показателя к 7-му дню терапии. С 14-го дня терапии препаратом “Эглек” отмечалось снижение выраженности всех компонентов тревоги (соматического, когнитивного и в особенности поведенческого (показатель “беспокойство”) – рис. 7.
   На основании полученных результатов можно предположить, что у больных с пароксизмальной тревогой феномен ее “эскалации” в 1-ю неделю отмены БДТ возникает в рамках лекарственного рикошета, что подтверждает разнородная динамика объективных и субъективных показателей тревоги. В то же время у больных с генерализованной тревогой схожая динамика показателей субъективной тревоги может быть объяснена личностно детерминированными реакциями на отмену проводимой терапии, описанными в современной литературе как “синдром прекращения^{Discontinuation – (англ.) прекращение.} [приема препарата]” (в противоположность “синдрому отмены”^{Withdrawal – (англ.) изъятие, отмена.}) и зарегистрированными при прекращении терапии лекарственными средствами, не обладающими аддиктивным потенциалом (например, антидепрессанты группы СИОЗС) [14].
   Между тем терапевтическая динамика состояния больных при терапии препаратом “Эглек” не может быть полностью объяснена с позиций “рикошетных” (физиологически обусловленных) и личностно детерминированных реакций без учета аддиктивных свойств БДТ. Об этом свидетельствует проведенная оценка корреляций между выраженностью показателей, оценивающей проявления синдрома отмены шкалы BWSQ, и исходными показателями шкалы зависимости от БДТ (BDSRQ). Обнаружено, что у пациентов с более высокими показателями зависимости (21–30 баллов) выраженность проявлений синдрома отмены (по шкале BWSQ) вплоть до 14-го дня исследования существенно отличается от таковой у остальной части выборки, в то время как различия между группами пациентов с низкими (1–10 баллов) и средними (11–20 баллов) показателями полностью нивелируются уже к 7-му дню исследования (рис. 8). При этом необходимо отметить, что значимых различий в показателях обоих шкал в зависимости от феноменологической структуры состояния (профиль тревоги) отмечено не было.
   Полученные результаты позволяют разграничить больных настоящей выборки и показывают, что динамика состояния пациентов с низкими и средними показателями зависимости по шкале BDSRQ при отмене БДТ в значительной степени объяснима с позиции феномена “лекарственного рикошета” ^{Опросник BWSQ не различает проявлений синдрома отмены и лекарственного рикошета.}

, на что указывают показатели опросника BWSQ, стабилизировавшиеся уже к 7-му дню терапии (менее 1 балла). В то же время у пациентов с высокими исходными показателями зависимости по шкале BDSRQ аналогичное разрешение состояния (до 1 балла) наступало лишь к 28-му дню исследования. Указанные особенности показателей у последней группы пациентов соответствуют приводимым в литературе характеристикам мягко протекающих амбулаторных форм “синдрома отмены”.   

Нежелательные явления
   Во время исследования регистрировались нежелательные явления (табл. 2). Все они не являются специфичными для сульпирида и в большей степени отражают изменения в состоянии пациентов, связанные с отменой БДТ. Возникновение некоторых может быть объяснено “рикошетным” механизмом действия (“rebound effect”), в соответствии с которым общее количество нежелательных явлений к концу 2-й недели терапии снизилось на 45%. Другая часть нежелательных явлений отражает динамику пролонгированных симптомов отмены БДТ с характерным их видоизменением во времени: инициальные инсомнические расстройства с преобладанием нарушений засыпания и нестойким, прерывистым сном сменяются ранним пробуждением; эскалация тревоги и раздражительность — жалобами на чувство внутреннего напряжения.