Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2005

В последние годы проблема несоблюдения режима терапии больными шизофренией вызывает повышенный интерес специалистов. Накопленные факты демонстрируют, что соблюдение режима лечения критически важно для получения оптимальных результатов долгосрочного лечения. Врачи могут в значительной степени изменить жизнь пациента, выявив связь между несоблюдением режима лечения и его результатом и прилагая усилия к улучшению соблюдения режима терапии пациентом.
   Данный обзор исследует масштаб проблемы, факторы, способствующие несоблюдению режима лечения больными шизофренией, их влияние на курс терапии и стратегии их преодоления.   

Определение несоблюдения режима лечения
   В предыдущие годы для описания поведения пациента по отношению к лекарственным препаратам использовались термины “комплайенс” и “нон-комплайенс”. В последнее время стало использоваться понятие “несоблюдение режима лечения” в качестве концептуализации степени последовательности и аккуратности, в какой пациент следует предписанному терапевтическому режиму. Соблюдение режима терапии включает спектр вариантов: полное прекращение приема лекарств, прием части рекомендованных препаратов вплоть до систематического приема лекарств в необходимой дозе в определенное время. Большинство исследований изучали проблему несоблюдения режима приема пероральных препаратов. Приемлемым уровнем соблюдения режима лечения считался прием 70–80% необходимых лекарств. Ряд исследований соблюдения режима терапии продемонстрировали, что большинство больных шизофренией принимают небольшую часть прописанных медикаментов или не принимает их совсем, или принимает лекарство выборочно и непостоянно [1–3]. Для большинства больных шизофренией частичное или непостоянное соблюдение режима лечения является скорее нормой, чем исключением.   

Соблюдение режима лечения при соматических заболеваниях в сравнении с психическими расстройствами
   Низкое соблюдение режима лечения характерно не только для больных шизофренией и психическими расстройствами. Cramer и Rosenheck изучили исследования по соблюдению режима терапии среди больных психическими и соматическими заболеваниями [4]. Они установили, что распространенное несоблюдение режима лекарственной терапии – проблема, касающаяся многих, а не только психических заболеваний. В среднем больные соматическими заболеваниями принимают 76%, принимающие антидепрессанты – 65%, а получающие антипсихотики – только 58% от прописанных лекарств [4].   

Соблюдение режима лечения при шизофрении
   Большинство больных шизофренией испытывают сложности с регулярным приемом медикаментов, масштаб несоблюдения режима широко варьирует. Например, Young с коллегами проанализировали 23 исследования и выявили, что степень несоблюдения режима лечения колеблется от 10 до 76% [5], поэтому аккуратное выявление необходимо как для понимания объема проблемы, так и для оценки ее влияния на течение болезни.
   Зачастую врачи считают, что выявить пациентов с риском несоблюдения режима терапии можно при опросе самих пациентов. Исследования последних лет, использовавшие более совершенные методы оценки степени соблюдения режима лечения, доказали, что нельзя полагаться только на ответы пациентов. В предварительном отчете Lam и соавт. в качестве мониторинга использовали уровень концентраций препаратов в плазме, подсчет таблеток и отчеты пациентов при наблюдении 38 амбулаторных пациентов, принимающих пероральные антипсихотики сразу после выписки из психиатрического стационара [6]. Через 3 мес 60% пациентов отчитывались, что принимают все прописанные им медикаменты. Однако уровень препаратов в крови показал, что 77% исследуемых принимают не все препараты. Подсчет таблеток подтвердил, что 65% принимают не все препараты и не регулярно, и лишь 8% четко следовали рекомендованному режиму терапии [6].
   В годовом исследовании Mahmoud и соавт. оценивали 684 больных шизофренией, получавших лечение в обычных условиях [7]. Половина пациентов получали старые традиционные нейролептики, остальные лечились атипичными антипсихотиками. Степень соблюдения режима лечения была одинаково низкой в обеих группах. Лишь 5,2% из получающих атипичные антипсихотики и 7,1% из получающих традиционные нейролептики оказались способными поддерживать длительное лечение, значительно большее число больных (94,8 и 92,9% соответственно) продемонстрировали наличие дней без лечения. Среднее число дней без терапии составило 110,2 в группе атипичных антипсихотиков и 125 в группе традиционных [7]. Установлено, что несоблюдение режима лечения начинается сразу после выписки из больницы. Одно из исследований выявило, что до 25% выписавшихся из больницы нарушают режим терапии уже в первые 7–10 дней после выписки [8].   

Факторы, лежащие в основе несоблюдения режима лечения при шизофрении
   Понимание трудностей, ограничивающих регулярный прием медикаментов больными шизофренией, сосредоточило внимание исследователей на выявлении факторов, влияющих на прием лекарств, от нейрокогнитивного дефицита и низкой критики к своему болезненному состоянию до отсутствия социальной поддержки, сопутствующей зависимости от психоактивных веществ и качества терапевтического альянса. Причины несоблюдения режима лечения многофакторные и отражают совокупность обстоятельств, связанных с пациентом, с препаратом, с лечащим врачом и факторами внешней среды [9].
   Новые данные свидетельствуют о том, что некоторые факторы являются доминирующими. Например, пристальный интерес исследований вызывает проспективная память, так как она может играть центральную роль в поведении, связанном с приемом лекарств. Проспективная память, способность помнить что-либо, что нужно сделать в будущем, относится к когнитивным способностям, реализуемым практически каждый день. Проведенное Elvevag и соавт. исследование показало, насколько это может быть затруднительным для больных шизофренией [10]. Исследовали проспективную память у больных шизофренией в сравнении с контрольной группой при выполнении специального задания (проведение мяча по полосе препятствий). Исследуемые должны были переключать счетчик после выполнения каждого из 10 заданий независимо от напоминания. Больные шизофренией были более склонны забывать о переключении счетчика, чем люди из контрольной группы. Недавно были исследованы последствия подобных когнитивных нарушений. Jeste и соавт. оценивали способность медикаментозного менеджмента у 110 взрослых пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством. Трудности с концептуализацией и нарушения памяти коррелировали с более низкой способностью следовать режиму медикаментозной терапии. Нарушения этих когнитивных функций являются более значимым предиктором несоблюдения режима терапии, чем, например, тяжесть симптомов и отношение к лечению [11].
   Прослеживается четкая взаимосвязь между снижением критики и соблюдением режима лечения [9, 12, 13]. Пациенты с сохранной критикой способны распознавать у себя симптомы заболевания, отмечать изменения в своем состоянии и оценивать влияние терапии на симптоматику. Однако критика у больных шизофренией часто снижена – одно из исследований продемонстрировало, что половина пациентов осознают свое болезненное состояние слабо или не осознают вообще [14]. В недавно опубликованном метаанализе литературы Lacro и соавт. установили, что нарушение критического отношения к своему состоянию является фактором, неразрывно связанным с несоблюдением режима терапии [15].
   Эти данные подчеркивают, что нарушения, свойственные шизофрении как заболеванию, могут быть важными составляющими дальнейшего несоблюдения пациентом режима медикаментозного лечения.    

Влияние частичного соблюдения режима лечения на результаты терапии шизофрении
   В некоторых исследованиях используют индекс доступности препарата (ИДП) как способ измерения степени соблюдения режима лечения [3, 15, 16]. При таком подходе подсчитывается количество дней в определенный период времени, когда пациент имел препарат в наличии дома и мог его принимать, деленный на общее количество дней лечения в амбулаторных условиях. ИДП показывает только наличие препарата у пациента, а не то, что препарат был действительно принят. Многие исследователи считают, что ИДП скорее переоценивает реальное соблюдение режима терапии, хотя в этих исследованиях была выявлена четкая взаимосвязь между высоким ИДП и лучшими результатами лечения.
   Docherty и соавт. использовали методику ИДП для оценки соблюдения режима лечения у 565 взрослых больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в течение 1 года [15]. Симптомы оценивали с помощью шкалы позитивных и негативных симптомов (PANSS) [17]. Большинство пациентов (90,4%) соблюдали режим терапии только частично, рецепты заполнялись только на 64% от общего времени. Около половины (52%) обследованных были классифицированы как удовлетворительно соблюдающие режим (ИДПі70%), остальные 48% – как неудовлетворительно соблюдающие режим (ИДПЈ70%). У пациентов из группы удовлетворительно соблюдающих режим лечения к концу исследования средний балл PANSS был достоверно ниже, что отражает лучшую редукцию психотических симптомов. Корреляция между соблюдением режима лечения и симптоматикой линейная. Модель, отражающая ухудшение симптоматики, прогнозирует на каждые 20% ухудшения режима терапии увеличение общего балла PANSS на 3,1 в течение года терапии [15].
   Несоблюдение режима терапии приводит к усилению тяжести симптомов, к росту частоты госпитализаций и удлинению сроков госпитализации. Valenstein и соавт. оценили взаимосвязь между ИДП и госпитализациями в психиатрические стационары на примере 67 079 ветеранов, страдающих шизофренией, используя данные Национального регистра психозов администрации по делам ветеранов [3]. У пациентов с ИДП, близким к 100%, отмечалась самая низкая частота госпитализаций. По мере снижения ИДП частота госпитализаций возрастала. Пациенты с низким соблюдением режима лечения (ИДП<80%) госпитализировались в 2,4 раза чаще, чем больные с хорошим соблюдением режима лечения (ИДПі80%) [3]. Пациенты с ИДП, превышающим 100%, что отражает более частую выписку рецептов, также часто госпитализировались, что свидетельствует о том, что они не принимали препараты, как это было рекомендовано. У пациентов, не соблюдавших режим терапии, отмечались более длительные сроки госпитализации (в среднем 33 дня), чем у регулярно принимавших препараты до госпитализации (в среднем 24 дня, p<0,0001) [3].
   Была проанализирована взаимосвязь между соблюдением режима терапии и госпитализацией [16]. Исследователи провели ретроспективный анализ возобновления рецептов и обращений к врачам системы Medicaid Калифорнии, который включал 4325 больных шизофренией в течение 1 года. Несоблюдение режима терапии было связано с повышением риска госпитализации: 22,3% из группы с ИДП<70% были госпитализированы по сравнению с 13,8% из группы ИДПі70%. Улучшение ИДП на 10% снижало риск госпитализации на 13%.   

Стратегии по улучшению результатов терапии
   Результаты вышеприведенных исследований подчеркивают распространенность несоблюдения режима лечения и влияние данной проблемы на результаты терапии, поэтому внедрение методик, преодолевающих несоблюдение режима лечения, является важнейшим компонентом терапии психических заболеваний.
   Психосоциальные вмешательства
   До сих пор с целью улучшения соблюдения пациентами режима лечения использовались различные методики, включающие психообразование, семейную терапию, бихеворальную терапию и когнитивные методики с целью изменения отношения пациента к проводимому лечению [17]. В недавно опубликованном обзоре Zygmunt и соавт. сообщили, что трудно сравнивать эффективность различных подходов из-за больших различий в методологии исследований [17]. Однако очевидно, что применение специализированных методик, направленных на соблюдение режима терапии, более успешно, чем применение других стратегий, имеющих более широкие цели.
   Один из подходов, называемый комплайенс-терапией, использует когнитивно-бихеворальные методики, сочетающие мотивационные интервью с активными терапевтическими установками, направленным решением проблем и образовательными и когнитивными компонентами [18]. Первичные результаты использования этой методики в рандомизированном контролируемом исследовании были получены через 6 и 18 мес. Пациенты, получавшие комплайенс-терапию, продемонстрировали достоверно лучшие результаты в отношении к медикаментозной терапии, критическом отношении к заболеванию и соблюдении режима лечения по сравнению с контрольной группой [18, 19].
   Фармакологическое вмешательство – роль пролонгированных антипсихотиков
   Недавно появилась новая возможность длительной антипсихотической терапии – пролонгированный рисперидон. Он обеспечивает лучший контроль психотических симптомов и профиль побочных эффектов, характерный для атипичных антипсихотиков, а его инъекционная форма практически не вызывает болезненных ощущений у больного. Эффективность и безопасность пролонгированного рисперидона оценивались в двух больших клинических исследованиях [20, 21]. В 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом многоцентровом исследовании 400 больных шизофренией получали либо пролонгированный рисперидон (25, 50 или 75 мг один раз в две недели), либо инъекции плацебо. Исходные общие баллы PANSS составляли 81,7, 82,3, 80,1 и 82,0 для групп, получавших 25 мг, 50 мг, 75 мг и плацебо. Пролонгированный рисперидон продемонстрировал достоверно лучшую эффективность в отношении редукции как средних общих баллов PANSS по сравнению с плацебо, так и в отношении баллов позитивной и негативной подшкал. Клиническое улучшение (і20% редукция общего балла PANSS) отмечалось у 17% пациентов, получавших плацебо, и у 47, 48 и 39% получавших соответственно 25, 50 и 75 мг пролонгированного рисперидона [21].
   Побочные эффекты развивались в равной степени как среди получавших плацебо, так и среди леченных пролонгированным рисперидоном (80 и 83% соответственно). Частота серьезных побочных явлений была выше в группе плацебо (23,5%), чем в группах, получивших 25, 50 и 75 мг пролонгированного рисперидона (13, 14 и 15% соответственно). Двигательные расстройства (экстрапирамидные симптомы) оценивались по Шкале оценки экстрапирамидных симптомов (ESRS). Средние баллы по группам были изначально низкими и не имели значимых изменений при терапии каким-либо из инъекционных препаратов [21]. Боль в месте инъекции при инициальных инъекциях была расценена как низкая и имела тенденцию к уменьшению в процессе лечения.
   Второе исследование было открытым и включало 615 симптоматически стабильных больных шизофренией. Эти пациенты исходно получали различные пероральные или пролонгированные антипсихотики и были переведены на пероральный рисперидон в дозе 25, 50 или 75 мг каждые две недели [20]. Исходные общие баллы PANSS составляли 61,9, 67,3, 69,4 и 67,1 для 25, 50, 75 мг и группы в целом. Несмотря на то, что пациенты были расценены как симптоматически стабильные при включении в исследование, отмечалась высокодостоверная редукция по сравнению с исходными показателями (p<0,001) общего балла, баллов позитивных и негативных симптомов PANSS к 12-, 24-, 36- и 50-й неделям во всех дозовых группах. Хотя исходные баллы экстрапирамидных симптомов были низкими, к концу исследования отмечалось уменьшение средних баллов общего балла ESRS, факторов паркинсонизма, дискинезии и дистонии. Боль в месте инъекции была незначительной, оценка по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) снижалась от исходной к концу исследования [20].
   Таким образом, перевод пациентов на пролонгированный рисперидон, даже в тех случаях, когда пациенты расцениваются как симптоматически стабильные, дает дополнительные терапевтические преимущества. По сравнению с депо традиционных нейролептиков пролонгированный рисперидон демонстрирует также лучшую переносимость. И что еще более важно, пролонгированный рисперидон дает возможность решения проблемы несоблюдения режима терапии, что является главной задачей при лечении больных шизофренией.   

Заключение
   Несоблюдение рекомендованного терапевтического режима является серьезной проблемой при лечении больных шизофренией, поскольку влияние этого явления на здоровье и жизнь больных очень опасно. Данные ряда исследований подтверждают, что на соблюдение режима терапии в значительной степени влияют факторы, связанные с самим заболеванием (нарушения памяти, снижение критики). Выявление потенциальной склонности к нарушению режима лечения и применение стратегий, способствующих преодолению данной проблемы, являются неотъемлемыми элементами современного подхода к длительной терапии. Раннее терапевтическое вмешательство еще на этапе госпитального лечения дает возможность лечащему врачу прогнозировать успех дальнейшего лечения