Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2007
Гиперпролактинемия, индуцированная нейролептиками №03 2007
Большой интерес не только теоретический, но и практический секреция разных форм ПРЛ представляет при ГП, которая может быть следствием физиологических и патологических состояний. Так, при беременности ГП является физиологическим состоянием. Патологическая ГП может являться следствием аденомы лактотрофов гипофиза, опухолей гипофиза или гипоталамуса, в результате которых возникает недостаточное ингибирование секреции ПРЛ дофамином (ДА). Патологическая ГП может также возникать при гипотиреозе (при первичном гипотериозе до 40%), применении антагонистов D2-рецепторов ДА. Кроме того, у некоторых пациентов причина высокого уровня ПРЛ на протяжении многих лет, несмотря на значительные достижения в клинической области в области гормональных исследований, остается невыясненной, и распознавание этиологии ГП у таких пациентов имеет большое значение. У больных с ГП относительные пропорции вмПРЛ могут сильно варьировать и в некоторых случаях составлять основную часть секретируемого гормона. При 60% или более содержании высокомолекулярного ПРЛ заболевание диагностируется как макропролактинемия. Частоту встречаемости макропролактинемии и ее клиническую значимость долгое время трудно было выявить биохимическими методами в рутинной диагностической практике. У больных с макропролактинемией, несмотря на высокий уровень ПРЛ, редко наблюдаются клинические признаки пролактинемии, и эти больные плохо поддаются хирургическому и медикаментозному лечению.
Особую проблему представляют больные с ГП, вызванной психотропными препаратами. Использование лекарственных препаратов часто вызывает ГП, являющуюся их побочным действием, и очень важно дифференцировать эти случаи от патологической ГП, которая является следствием аденомы гипофиза. Повышенную секрецию ПРЛ вызывает широкий спектр препаратов, к которым относятся нейролептики, антигипертензивные и многие другие средства [19–21]. Поэтому для лечащего врача необходимо знать, что ГП у индивидуальных больных обусловлена препаратами, а не структуральными повреждениями в гипоталамо-гипофизарной области. Однако не учитывали антидофаминергического влияния этих препаратов на гипофиз, в результате которого увеличивается секреция ПРЛ, и клиницисты недооценивают его значимость [13]. В последние годы началось широкое исследование состояния ГП у психиатрических больных, поскольку побочные эффекты, связанные с высоким уровнем ПРЛ, могут иметь отрицательное влияние на эффективность лечения таких больных. Известно, что mesolimbic ДА-система является основной в контроле психических симптомов у человека, и в последние годы большое внимание было уделено различным проявлениям болезни, вызываемым ДА-блокадой в striatum. Поэтому разработка препаратов была сфокусирована на оптимизацию влияния нейролептиков в этой системе, чтобы уменьшить побочные эффекты, вызываемые антидофаминергическим действием препаратов в non-mesolimbic области.
Физиология ПРЛ
ПРЛ секретируется импульсно из гипофиза и в сутки наблюдается 13–14 пиков с интервалами около 95 мин. Величина импульса примерно на 20–30% выше среднего уровня в норме. Уровни ПРЛ и величина амплитуды сильно варьируют у разных индивидов [43]. Секреция ПРЛ увеличивается в ответ на прием пищи, стресс и сексуальную активность.
Известны физиологические функции ПРЛ. Он вызывает рост молочных желез во время беременности и секрецию молока в период лактации. ПРЛ также вовлекается в регуляцию поведения у животных, но точных данных о регуляции поведения у человека нет.
Регуляция секреции ПРЛ
Гипоталамический ДА является основным пролактинингибирующим фактором. Поступая в портальную систему, он связывается с D2-рецепторами на мембране лактотрофов аденогипофиза. Стимуляция D2-рецепторов оказывает ингибирующее влияние на генную транскрипцию, синтез и выброс ПРЛ. Роль других веществ, идентифицированных как ПРЛ-ингибирующие факторы, таких как гонадотропинассоциированный белок, gamma-aminobutiruc acid (GABA), ацетилхолин, в продукции ПРЛ у человека не ясна.
Серотонин (5-НТ) оказывает стимулирующее влияние на продукцию ПРЛ, обеспечивая его повышение ночью и во время сосания [41]. Серотонинергические нейроны проектируются из дорсальных ядер в медиобазальный гипоталамус и оказывают влияние через 5-НТ1А- и 5-НТ2- рецепторные механизмы. Эстрогены могут модулировать секрецию ПРЛ в ответ на репродуктивные события через разные механизмы. Они могут подавлять синтез гипоталамического ДА, уменьшать число рецепторов D2 в гипофизе, повышать генную транскрипцию и синтез ПРЛ и вовлекаться в митотическую активность лактотрофов [28]. Многочисленные пептидные нейротрансмиттеры имеют ПРЛ-реализирующий эффект у животных, но их физиологическая роль у человека не ясна.
Влияние нейролептиков на секрецию ПРЛ
У нелеченых больных с психическими заболеваниями секреция ПРЛ, измеренная в течение дня, не отличается от нормы [23, 33]. Поэтому повышенный уровень гормона у больных на фоне приема, по-видимому, обусловлен скорее препаратами, чем заболеванием.
Общепринятые нейролептики
Все общепринятые нейролептики блокируют D2-рецепторы на лактотрофах и таким образом убирают ингибирующее влияние ДА на секрецию ПРЛ. Повышение уровня ПРЛ наблюдается в течение нескольких часов от начала приема препаратов [26]. Исследования показали, что лечение препаратами в терапевтических дозах (3–9 нед) может увеличивать уровень ПРЛ в 10 раз [7, 9, 22, 30]. Низкие ежедневные дозы, например 200 мг хлорпромазина [7, 26], могут вызывать значительное повышение ПРЛ, уровень которого увеличивается дозозависимо. Частичная толерантность может иметь место при хроническом лечении, хотя пациенты, леченные несколько лет, имели значительно повышенный базальный уровень ПРЛ по сравнению со здоровыми [35].
Женщины имеют значительно более высокий уровень ПРЛ, чем мужчины, при хроническом лечении препаратами в одних и тех же дозах [22, 38]. При исследовании ПРЛ у 402 больных, леченных нейролептиками, было установлено, что через 3 мес у 59% женщин и 42% мужчин повышался уровень ПРЛ. После прерывания терапии через 3 нед ПРЛ вернулся к нормальным значениям. При использовании депо препаратов возвращение к исходному уровню может происходить в течение месяцев.
Атипичные нейролептики
К атипичным нейролептикам относятся клозапин, оланзапин, кветиапин, зипрасидон, рисперидон, амисульприд. Клозапин, оланзапин, кветиапин вызывают незначительное или не вызывают увеличение ПРЛ, рисперидон и амисульприд вызывают сильное увеличение ПРЛ [37, 40].
При применении орального флупентиксола у 32 женщин и мужчин после 4 нед лечения наблюдается повышение уровня ПРЛ в первом случае в 10 раз, во втором – в 5.
На фоне лечения рисперидоном (1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 мг), галоперидолом (10 и 20 мг) и плацебо ПРЛ измеряли у 259 женщин. Уровень ПРЛ при лечении рисперидоном увеличивался пропорционально дозе и был выше, чем при лечении 10 и 20 мг галоперидола [17].
Обычные нейролептики отличаются по их способности проникать через гематоэнцефалический барьер. Гипофиз находится вне этого барьера, поэтому препараты с плохой пенетрацией и высокой концентрацией в крови, такие как сульпирид, возможно, имеют большое влияние на секрецию ПРЛ. Однако систематических исследований в этом направлении проведено мало [27]. Действие нейролептиков через органы-мишени интенсивно изучается, и существует несколько гипотез этого действия: 1) относительная лимбическая избирательность этих препаратов; 2) разделение дозы и ответа между фармакологическими функциями; 3) взаимодействие с рецепторами нейротрансмиттеров не-D2-рецепторов и 4) динамика связывания рецепторами D2 [15].
Хотя 5-НТ2-рецепторы вовлекаются в стимуляцию секреции ПРЛ, это обычно имеет место только при фармакологических уровнях активации [42]. Стимулирующее влияние нейролептиков, таких как рисперидон, на секрецию ПРЛ не может объясняться действием через 5-НТ2-рецепторы, так как они являются антагонистами и в этом случае более вероятно ингигибирование секреции ПРЛ.
Другие психотические препараты
Антидепрессанты с серотонинергической активностью, включая СИОЗС, ингибиторы моноаминоксидазы и некоторые трициклические антидепрессанты могут вызывать повышение ПРЛ. У пациентов, получающих монотерапию этими лекарствами, наблюдаются симптомы ГП [6, 10].
Последствия ГП
ГП может вызывать увеличение грудных желез и галакторею, дисфункцию яичников, бесплодие, уменьшение либидо, атрофические изменения в уретре и влагалище и т.д. Могут развиваться акне и средний гирсутизм из-за изменения соотношения эстрогенов и андрогенов. Хронически повышенный уровень ПРЛ может иметь еще неизвестные психические эффекты. Обнаружено, что у женщин ГП ассоциируется с враждебностью, беспокойством и депрессией, хотя эти симптомы проявляются мягко [34, 39].
Влияние ГП на гипоталамо-гипофизарную ось
Высокий уровень ПРЛ ингибирует активность оси гипоталамус-гипофиз-гонады на разных уровнях. Он подавляет импульсную секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона из гипоталамуса, ингибирует влияние гонадолиберина на гипофиз, что приводит к снижению секреции гонадотропных гормонов и вследствие этого к снижению продукции половых гормонов. Низкий уровень эстрогенов приводит к менструальным нарушениям, таким как аменорея и нерегулярные менструации, и часто связан с индуцированной нейролептиками ГП. По данным некоторых авторов [4], гипоэстрогения выявляется у 60% больных шизофренией. Однако гипоэстрогения наблюдалась не только при ГП. Точный механизм низкого уровня эстрогенов у больных шизофренией не известен. Гипоэстрогения является клиническим проявлением, поскольку эстрогены оказывают антипсихотически подобный эффект и таким образом положительно влияют на эффективность лечения у женщин. Женщины с пролактиномой обычно посещают докторов с жалобами на аменорею, галакторею или бесплодие.
При исследовании распространенности нарушений менструального цикла при приеме обычных нейролептиков разными авторами приводятся разные данные: 26, 40, 45, 55 и 78% [25, 32, 38]. Однако эти результаты трудно интерпретировать, поскольку исследования проводились на небольшом количестве больных (11–40 человек). По некоторым данным [17], только 36 (8%) из 451 обследованных женщин с хронической шизофренией, леченных рисперидоном, имели аменорею. Эти данные были близки к результатам, полученным в группе леченных галоперидолом и группе плацебо. Становится ясно, что симптомы ГП у психиатрических пациентов, леченных нейролептиками, плохо исследованы. Это объясняется рядом причин. Во-первых, малочисленными данными, что отражает низкий приоритет этого феномена. Во-вторых, во многих испытаниях ГП рассматривается как биохимическая аномальность и не учитывается как ассоциативные симптомы. В-третьих, короткая продолжительность даже недавних рандомизированных исследований (несколько недель) не позволяет идентифицировать аменорею или олигоменорею, поскольку для их диагностики необходимо не менее 3 мес. В-четвертых, существующие исследования женщин, длительно лечившихся препаратами, могут идентифицировать только ассоциацию между повышенным уровнем ПРЛ и симптомами. Требуются исследования для подтверждения причинных соотношений, чтобы определить: сопровождается ли уходом симптомов восстановление нормального уровня ПРЛ. Таких систематических исследований нет, хотя известны случаи восстановления менструального цикла после отмены нейролептиков [11, 16].
Другие механизмы
Недавние исследования подтверждают, что нарушения менструального цикла у женщин с шизофренией обусловлены препаратиндуцированным ПРЛ. В исследованиях некоторых авторов [32] показатели серьезности заболевания ассоциировались с нарушениями менструального цикла независимо от уровня ПРЛ. В других исследованиях [3, 5] некоторые женщины с шизофренией, леченные не повышающими ПРЛ препаратами, также имели овариальную дисфункцию. Эти результаты могут свидетельствовать о том, что у некоторых женщин органические повреждения приводят к шизофрении и нарушениям нейроэндокринной регуляции овариальной активности, или о том, что их репродуктивная функция может быть повреждена другими механизмами, такими как стресс, который является результатом заболевания, или неизвестным действием нейролептиков на гипоталамо-гипофизарную функцию. Независимые механизмы: предполагается, что гипоталамо-гипофизарная система у женщин с шизофренией частично чувствительна к специфическим нарушениям, таким как ГП.
ГП и молочные железы
У большинства женщин, имеющих детей, могут наблюдаться выделения из одной или обеих молочных желез, несмотря на нормальный уровень ПРЛ. Однако значительное количество молока выделяется только тогда, когда имеется высокий уровень ПРЛ. По некоторым данным, у 10–57% женщин, леченных обычными нейролептиками, наблюдается галакторея [44]. Однако, по другим данным [17], у женщин, леченных рисперидоном, галакторея наблюдалась в 2,4% случаев, а у женщин, леченных галоперидолом, – в у 2,2%. Следовательно, противоречивость данных, скорее всего, объясняется теми же причинами, что и противоречивость результатов нарушения менструального цикла.
ГП и сексуальная дисфункция
Сексуальная дисфункция у психиатрических больных плохо исследована, особенно у женщин. При обследовании 55 пациентов с шизофренией сексуальная дисфункция наблюдалась у 54% мужчин и у 30% женщин [8]. Существует несколько механизмов, которые могут объяснять сексуальную дисфункцию у таких больных: социальное влияние болезни, влияние психических симптомов, нейротрансмиттерная дисфункция и влияние самих препаратов. Последнее включает периферическое и центральное влияние (седативное и антидофаминергическую, антихолинергическую и антиадренергическую активность), так же как ГП. Существование этих разных механизмов подтверждено тем, что у некоторых людей нейролептики могут улучшать сексуальную функцию, сравнимую с периодом, когда они уже были больны, но еще не лечились. У других людей лечение может вызывать ухудшение сексуальной активности, даже если эффективно в отношении их основного заболевания. Имеются доказательства, что ГП может вызывать сексуальную дисфункцию, хотя они в большей мере относятся к мужчинам, чем к женщинам [1, 24]. Показано, что у 62% женщин с гипоталамо-гипофизарными нарушениями наблюдалось снижение либидо. Среди женщин с ГП это наблюдалось в 84% случаев, однако у 32,6% женщин с нормальным уровнем ПРЛ также отмечались подобные симптомы. Обусловлено ли это различие самой ГП, уменьшением гормональной продукции яичников или тем и другим вместе не ясно [24].
Влияние гипоэстрогенизации на минеральную плотность костей
Радиологическое измерение плотности костей (BMD) является индексом костной массы и рассчитывается делением минерального содержания на область или объем исследуемой кости. Плотность имеет свой пик и относительно постоянна между концом роста и возрастом около 50 лет. Во взрослой жизни продолжается резорбция и новое костное формирование. Показано, что у человека 25% trabecular кости и 3% cortical кости подвергаются резорбции и заменяются каждый год [31], у женщин эстрогены играют большую роль в этом процессе. Если активность эстрогенов снижена, костная резорбция увеличена относительно нового костного формирования, что приводит к уменьшению костной ткани и целостности микроархитектуры кости: она становится более чувствительной к стрессу и ломается даже после тривиальной травмы. Дефицит эстрогенов, сопровождающий менопаузу, приводит к ускорению костной потери по сравнению со здоровыми лицами такого же возраста. Аналогичные процессы имею место у пременопаузальных женщин с эстрогенной недостаточностью и ГП, обусловленной гипоталамическим повреждением или идиопатической ГП. У таких больных наблюдается значительное уменьшение костной плотности. При нормализации уровня эстрогенов и восстановлении менструального цикла в результате лечения величина BMD увеличивается, но остается значительно ниже возрастной нормы [18, 36].
Заболевание шизофренией сопровождается высокой скоростью остеопороза, этиология которого не понятна, но которую пытаются объяснить пролактинповышающими свойствами нейролептиков. По данным некоторых авторов [2, 12, 20], у пациентов, принимавших типичные нейролептики, деминерализация костной ткани увеличена по сравнению с больными, принимавшими препараты, значительно не повышающие ПРЛ [29]. Однако эти данные не могут полностью приниматься во внимание, поскольку не было сведений о состоянии менструального цикла у пациентов до лечения. По данным ряда авторов [14], не выявлено достоверного снижения величины BMD, и имеющееся снижение не коррелировало с уровнем ПРЛ.
Таким образом, терапия с помощью большинства нейролептиков, антидепрессантов приводит к резкому увеличению секреции ПРЛ. Как показали многочисленные исследования, у таких пациентов часто отмечаются нарушения, характерные для больных с ГП. Данные, касающиеся подобных проявлений, противоречивы и, как правило, проведены на небольшом количестве пациентов. Учитывая современное представление о секреции разных форм ПРЛ, можно предположить, что гиперсекреция ПРЛ как следствие приема препаратов может включать разные формы ПРЛ. Возможно, противоречивость данных о нарушениях, характерных для ГП, обусловлена секрецией высокомолекулярного ПРЛ, который не обладает биологической активностью.
Список исп. литературыСкрыть список