Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2007

   Однако даже положительный тест на биоэквивалентность не гарантирует сопоставимости воспроизведенного и оригинального ЛС по эффективности и безопасности. Почему же складывается такая ситуация? В первую очередь следует подчеркнуть, что рассматриваемый тест проводится однократно (как правило, при регистрации генерика). Между тем биоэквивалентность воспроизведенного ЛС зависит от качества активной субстанции и вспомогательных веществ (фармацевтическая эквивалентность). В свою очередь эти определяющие эффективность и безопасностиь любого ЛС характеристики генерика существенно модифицируются в зависимости от постоянно меняющихся условий производства (использование иных вспомогательных веществ, видоизменение технологии производства, включая его перенос в другие страны и т.д.). В частности, качество воспроизведенного ЛС значительно ухудшается, если его субстанция содержит кристаллы с видоизмененной формой и/или размерами, при увеличении количества различных примесных соединений, применении некачественных вспомогательных веществ.
   Следует принимать во внимание, что с целью снижения влияния индивидуальных факторов на уровень концентрации ЛС оценка биоэквивалентности всех лекарственных препаратов проводится преимущественно на здоровых добровольцах. При этом большое внимание уделяется критериям включения добровольцев в исследование и подтверждению диагноза "здоров". Соответственно, тест на биоэквивалентность проводится на небольших (минимально 18 человек) группах некурящих испытуемых, мужского пола в возрасте 18-55 лет, не получающих каких-либо медикаментозных средств, с нормальным ростом и массой тела, придерживающихся стабильной диеты.
   Вместе тем на практике воспроизведенные ЛС принимают больные разного возраста, пола, массы тела и роста, страдающие не только психической, но и коморбидной (сопутствующей) соматической патологией, которые используют психотропные и соматотропные средства, причем длительное время. Очевидно, что в этой ситуации фармакокинетические свойства оригинальных и воспроизведенных ЛС в силу существования между ними даже небольших химических и/или технологических различий могут существенно разойтись.
   Особенно "уязвимы" в этом отношении ЛС с узким терапевтическим диапазоном и нелинейной фармакокинетикой. Дело в том, что для положительного теста биоэквивалентности достаточно, чтобы различия в концентрациях оригинального и воспроизведенного ЛС укладывались в пределы от -20 до +25% [7]. А это достаточно значительный диапазон, составляющий 45%. Соответственно, у ЛС с узким терапевтическим диапазоном и нелинейной кинетикой даже незначительные колебания концентрации могут привести к снижению эффективности или усилению побочных эффектов. Следует учитывать, что таких ЛС среди психотропных препаратов достаточно много (антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - СИОЗС: пароксетин, сертралин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам, и антипсихотики: хлорпромазин, клозапин, нормотимики и противоэпилептические препараты, включая ламотриджин) [8]. Наконец, следует подчеркнуть, что пройденный генериком тест на биоэквивалентность не дает возможность оценить фармакокинетическую эквивалентность активных метаболитов психотропных средств, накопление которых также зачастую имеет существенное значение для реализации активности психотропного средства [9].
   Положения представленного доклада получили дальнейшее развитие в следующем выступлении на симпозиуме, сделанном М.Ю.Дробижевым, посвященном аспектам терапевтической эквивалентности оригинальных и воспроизведенных психотропных ЛС. Подчеркивалось, что этой проблеме в литературе уделяется чрезвычайно мало внимания. Публикации о терапевтическом компоненте эквивалентности весьма немногочисленны. Более того, часть из них имеет ограниченную информационную ценность, поскольку представляет собой сообщения об отдельных случаях (case report). И лишь единичные исследования выполнены с учетом требований доказательной медицины (использование рандомизации, групп сравнения, шкал для оценки тяжести психических расстройств и т.д.). Как бы то ни было во всех рассматриваемых публикациях гораздо чаще сообщается о несоответствиях между оригинальными и воспроизведенными ЛС по их клинической эффективности и переносимости, чем об их сходстве ^{Эти различия вполне понятны в свете представленных выше данных, касающихся различий между брендовыми и генерическими ЛС по фармацевтической и биоэквивалентности.}. Так, в исследовании R.Mofsen, J.Balter [10] описаны 7 неудачных случаев перевода больных американского аналога психоневрологического интерната (long-term residential care facility) со стабильным психическом состоянием с брендового антипсихотика клозапина (Клозарил) на его генерик. Подчеркивается, что указанное изменение терапии было неожиданно произведено аптекой, и ни врачи, ни медицинский персонал учреждения не знали об этом. Соответственно, для них полной неожиданностью оказалось возобновление у пациентов психотических расстройств, выраженность которых в 5 из 7 случаев была такова, что потребовала неотложных мер по переводу больных в психиатрический стационар.
   Что касается рандомизированных и контролируемых исследований, то сообщается о результатах работы, посвященной переводу больных шизофренией, шизоаффективным, биполярным расстройством с психотическими симптомами, атипичным психозом с расстройством настроения со все того же брендового антипсихотика клозапина (Клозарил) на его генерик [11].
   Предварительно все пациенты, состояние которых стабилизировалось на фоне приема Клозарила, были случайным образом поделены на две группы А и B (24 и 21 наблюдение соответственно). В дальнейшем больные первой из них переведены на генерик (средняя доза 630 мг в сут). Пациенты из группы B продолжали получать Клозарил (средняя доза 610 мг в сут). Через 8 нед препараты меняли: Клозарил получали больные группы A, генерик - группы В. Еще через 8 нед принимающих воспроизведенный препарат перевели на Клозарил. Результаты указанных переводов оценивали клинически (доля больных с возобновлением психотических расстройств или их обострением). Возобновление психоза при переводе с брендового препарата на генерик наблюдали у 5 больных (11% от всех случаев такого перевода). Еще у 11 больных на фоне изменения терапии отмечено кратковременное обострение психотических расстройств. Причем в 9 наблюдениях это обострение возникло после перевода с брендового препарата на генерик (16,3% от всех случаев такого перевода) и лишь в 2 при прямо противоположном изменении терапии.
   Лучше всего рассмотренные неблагоприятные последствия перехода с брендовых на генерические ЛС изучены на модели противоэпилептических препаратов (вальпроаты, фенитоин, карбамазепин и др.). Так, в недавно проведенном опросе 301 невролога, работающего в США, установлено, что при смене оригинального противоэпилептического препарата на его генерический аналог 67,8% врачей наблюдали возобновление судорожных припадков, 56% отметили усиление побочных эффектов [12]. Причем в течение года, предшествующего исследованию, 6,2% из числа опрошенных отметили указанные явления у 1 больного, 47,3% - у 2-4, 28,1% - у 5 и более. В ряде контролируемых исследований показано, что при переходе с брендового карбамазепина на его генерик наблюдается внезапное возобновление судорожных припадков [13]. Описаны также 11 наблюдений, в которых после замены Ламиктала (брендовый ламотриджин) на его генерики, контроль над эпилептическими припадками был утрачен [14]. В результате этих исследований в ряде стран (Норвегия) приняты решения, ограничивающие перевод с брендовых на генерические противоэпилептические препараты, а в некоторых (Германия) эта процедура вообще не рекомендуется.
   Если теперь обратиться к единичным публикациям, в которых сообщается о терапевтической эквивалентности психотропных ЛС, то в первую очередь можно отметить исследование южно-африканских авторов, которое было выполнено двойным слепым методом, с использованием способа рандомизации выборок [15]. В этой работе изучены две параллельные группы амбулаторных больных хронической шизофренией, получавших брендовый флуфеназин-деканоат. Первую из них переводили на его генерик, вторую оставляли на оригинальном ЛС. Через 12 нед в обеих группах отсутствовала какая-либо значимая динамика состояния (шкала оценки позитивного и негативного синдрома - PANSS). Равным образом отсутствовали различия и между группами.
   Завершая анализ терапевтического аспекта эквивалентности ЛС, следует указать, что ситуация усугубляется за счет существенных расхождений в описаниях основополагающих свойств брендовых препаратов и их генериков, содержащихся в широко известных справочниках или журналах. Так, справочник "Видаль" [16], страницы которого представлены и в Интернете (www.vidal.ru), содержит упоминания о довольно большом числе существенных отличий между брендовым и генерическим пароксетином (соответственно Паксил и Рексетин), распространяющихся на их период полувыведения, эффективность, режим дозирования, переносимость, а также стабильность препаратов (табл. 1).
   Если эти отличия суммировать, то у любого непредвзятого читателя может сложиться впечатление (усугубляемое отсутствием прямых данных о клиническом сравнении этих ЛС) не об эквивалентности рассматриваемых антидепрессантов, а об их различии. Так, Рексетин отличает (в сравнении с оригинальным препаратом) большая вариабельность фармакокинетических показателей (период полувыведения), меньшая эффективность (среди показаний отсутствует наиболее тяжелое из тревожных расстройств - генерализованная тревога), иные побочные эффекты (эпилептиформные припадки, повышение внутричерепного давления), возможно худшая переносимость у пожилых больных (более низкая начальная доза), а также нестабильность при хранении (меньший срок годности).
   Последний доклад на симпозиуме, сделанный Н.Г.Шамшуриной, посвящен фармакоэкономическому аспекту проблемы клинического использования генериков. В выступлении подчеркивалось, что фармакоэкономика является отраслью знаний в области экономики здравоохранения, изучающей клинические и экономические преимущества лекарственных препаратов и схем лекарственной терапии. Соответственно, фармакоэкономический подход вполне может быть применен к анализу альтернативы выбора - оригинальное или воспроизведенное ЛС. Указывалось также, что этот анализ особенности актуален в нашей стране, для которой в отличие от многих стран мира характерно значительное преобладание на рынке воспроизведенных ЛС над оригинальными [17].
   Переходя теперь непосредственно к изложению содержания доклада, укажем, что генерики действительно могут быть существенно дешевле оригинальных ЛС, цена которых включает значительные расходы на научные исследования, клинические испытания препаратов, а также маркетинговые технологии, способствующие внедрению новых (а следовательно, незнакомых для врачей) брендов в практику здравоохранения. Более того, затраты на воспроизведенное ЛС могут быть снижены еще и за счет экономии на субстанциях и наполнителях, применения недорогих технологий, переноса производств в страны с дешевой рабочей силой, отказа от проведения исследований терапевтической эквивалентности.
   Важно, однако, понимать, что применение дешевых генериков не всегда дает экономическую выгоду, так как сами эти ЛС могут не достигать медицинской эффективности, свойственных брендам, что ведет к удорожанию лечебного процесса. Для доказательства этого положения рассмотрим представленный в докладе пример больных депрессией, которые, судя по данным крупной отечественной эпидемиологической программы КОМПАС, практически не получают лечения в общемедицинской сети [18]. В результате депрессия наносит отечественному здравоохранению значительный ущерб [19]. Известно, что последний складывается из следующих основных величин: бремени "дополнительных" ^{По отношению к основному соматическому заболеванию.} затрат на лечение, временную нетрудоспособность, инвалидность. Первый из указанных показателей включает себестоимость пребывания в стационаре с учетом не только затрат на лечение, но и накладных расходов, рассчитанных по тарифам обязательного медицинского страхования с учетом поправочного коэффициента. Кроме того, этот показатель отражает затраты на посещение пациентом поликлиники (включая накладные расходы на содержание поликлиники в расчете на одно посещение). Экономический ущерб в связи с временной нетрудоспособностью определяется недопроизведенным национальным доходом, а при инвалидности - необходимостью назначения пенсии.
   Как о том свидетельствуют данные недавно проведенных фармакоэкономических исследований, величина экономического ущерба от депрессии в общемедицинской сети достигает значительных цифр [19] (табл. 2).
   Причем в результате применения антидепрессантов все составляющие экономического ущерба могут быть существенно снижены. Переходя теперь от необходимых предварительных замечаний к представленному в докладе сравнительному фармакоэкономическому анализу оригинального и воспроизведенного ЛС, укажем, что этот аспект работы основан на гипотетическом (но вполне допустимом с учетом сделанных на том же симпозиуме сообщений) предположении о том, что существует разница в эффективности лечения брендом (Паксил) и его генериком (Рексетин). Если теперь отобрать по 100 больных, получающих указанные антидепрессанты, а различие в эффективности между ними принять за 1%, что в данном случае означает 1 дополнительно вылеченного пациента, достигнувшего ремиссии, могут быть рассчитаны следующее показатели.
   Экономия средств на будущий год за счет лечения Паксилом составит примерно 8,1 тыс. руб. (т.е. 8,083 тыс. руб. ґ 1=8,083 тыс. руб.). Если же разница в эффекте лечения составит, например, 7% (т.е. 7 больных), то экономия затрачиваемых средств (при прочих равных условиях) составит уже 56,6 тыс. руб. (т.е. 8,083 тыс. руб. ґ 7=56,6 тыс. руб.).
   Однако при таком сравнении бренда и генерика важно не только получить абсолютные величины выгоды, но и определить, во что обойдется дополнительная единица эффекта лечения (за которую в данном примере принимается каждый дополнительно вылеченный больной). Иначе говоря, необходимо узнать, сколько будет стоить 1 дополнительная единица эффекта, когда мы примем то или иное решение (в пользу Паксила или его генерика Рексетина). В этом случае требуется найти соотношение между разницей в затратах на используемые препараты и разницей в единицах достигнутого лечебного эффекта на фоне терапии рассматриваемыми антидепрессантами. Этот расчет определяется с помощью следующей формулы:   

CEA=DCп-DCр/Efп-Efр,
   где DCп - прямые затраты на 8 мес ^{Такая длительность лечения полностью отвечает современным рекомендациям} лечения Паксилом в суточной дозе 20 мг (1 таблетка) из упаковки, содержащей 30 таблеток (цена в льготном списке 686 руб.); DCр - прямые затраты на 8 мес лечения Рексетином в суточной дозе 20 мг (1 таблетка) из упаковки, содержащей 30 таблеток (цена в льготном списке 406 руб.); Efп-Efр гипотетическая разница в эффективности лечения между Паксилом и Рексетином, т.е. доля (%) больных с достигнутой ремиссией (выздоровлением); CEA - показатель приращения эффективности затрат, показывающий, сколько стоит достижение одной "дополнительной" единицы эффективности.
   Легко подсчитать, что CEA, т.е. приростные затраты на одну дополнительную единицу эффекта (1 дополнительно вылеченный больной), за 8 мес лечения составит 224 тыс. руб.
   Если же разница в эффективности лечения Паксилом по сравнению с Рексетином составит 7 дополнительных единиц (т.е. 7 "лишних" больных), то применение бренда будет стоить значительно меньше генерика - всего 32 тыс. руб.
   Если же теперь оба представленных графика наложить друг на друга, то можно обнаружить точку, в которой выгода (экономия ресурсов за счет того, что больные больше не страдают депрессией) от применения Паксила, несмотря на то что он дороже генерика, будет больше, чем альтернативные затраты, которые несет здравоохранение при выборе Рексетина.
   Легко видеть, что эта точка лежит все лишь на 6%. Иными словами, при очень небольшой разнице в эффективности бренда и генерика может быть получен результат, доказывающий, что экономический выбор рационально сделать в пользу оригинального ЛС.
   Следует также иметь в виду, что особенности производства генериков и самого фармацевтического рынка нередко приводят к тому, что воспроизведенные ЛС могут оказаться дороже если не "своих", то некоторых "чужих" брендов. Это происходит из-за стремления производителей к прибылям и их ориентации на цену оригинала, а не на собственные затраты производства. Сходная ситуация весьма вероятна и в случае монополизма генериков, когда на рынке отсутствует соответствующий бренд. В частности, в настоящее время в нашей стране используется несколько генериков антидепрессанта венлафаксина. При этом бренд этого ЛС Эффексор не применяется. В этой ситуации стоимость суточной дозы некоторых воспроизведенных форм Эффексора (например, велаксин) достигает 55,2 руб. (28 таблеток по 75 мг, стоимость упаковки велаксина 515,51 руб., суточная доза - 225 мг). Для сравнения аналогичный показатель такого известного среди антидепрессантов бренда, как Паксил, составляет всего 22,9 руб. (30 таблеток по 20 мг, стоимость упаковки 686 руб., суточная доза - 20 мг).
   Наконец, следует отметить, что повышение цены генериков возможно и по иным причинам. Действительно, воспроизведенные ЛС заменяют, как правило, наиболее востребованные бренды, на которые держится высокий спрос. Следовательно, у менеджмента даже не фармацевтических, а уже дистрибьюторских компаний возникает искушение повысить цены на тот или иной продукт. Причем этому может способствовать та или иная степень взаимодействия указанных выше участников рынка, которая осуществляется, например, за счет обмена акциями.
   Подводя итоги докладам, представленным на симпозиуме, следует указать, что рекомендации по преимущественному использованию в клинической практике генериков не всегда подкрепляются прямыми и ясными указаниями на их фармацевтическую, фармакокинетическую и в первую очередь терапевтическую эквивалентность препаратам-брендам, равно как и на существование отчетливых фармакоэкономических преимуществ воспроизведенных ЛС.