Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2007
Место современных антидепрессантов в лечении шизофрении: актуальный взгляд на проблему №06 2007
Есть указания на "смягчающее" воздействие депрессии на проявления шизофрении [4]. Несмотря на это, большинство авторов рассматривают наличие депрессии как неблагоприятный прогностический фактор, усиливающий субъективное страдание, причиняемое заболеванием, снижающий качество жизни, усугубляющий нарушения в психосоциальном функционировании и, кроме того, напрямую связанный с высоким риском суицида у данной категории пациентов [5].
Один из наиболее часто встречающихся в клинической практике вариантов терапии депрессии у больных шизофренией – это сочетанное применение антидепрессантов и нейролептиков. Так, по данным М.П.Андрусенко и М.А.Морозовой (2001 г.), комбинации антидепрессантов с антипсихотиками используются в 41,5% всех курсов психофармакотерапии. При приступообразной шизофрении комбинированное лечение антидепрессантами и антипсихотиками назначают в 50,6% случаев, монотерапию антипсихотиками – в 41,4% и антидепрессантами – в 2,3% [6]. По более поздним данным (Г.Р.Саркисян, 2006), антидепрессанты получают 70–80% стационарных и 30–40% амбулаторных больных шизофренией, охваченных психофармакотерапией, при этом антидепрессанты широко назначаются при остром приступе заболевания [7].
Интерес представляют данные Addington и соавт., основанные на результатах опроса более 3000 психиатров из США, Канады, Австралии и Европы [8]. Антидепрессанты в сочетании с нейролептиками назначают 33% стационарных и 36% амбулаторных больных шизофренией. При этом присоединение антидепрессантов как метод первого выбора рассматривают 58% респондентов – при лечении депрессии в структуре острого приступа, 54% – при лечении постпсихотической депрессии и 73% – при лечении депрессии у больных стабильной хронической шизофренией. Основными клиническими симптомами, вызывающими необходимость назначения антидепрессантов, по мнению большинства респондентов, являются суицидные мысли, резко сниженное настроение, ощущение безнадежности, ангедония, нарушения сна, в особенности ранние пробуждения, а также идеи виновности. В то же время 33% респондентов указали, что они крайне редко или никогда не используют антидепрессанты при лечении больных шизофренией из-за риска нарастания продуктивных симптомов. Эти опасения подтверждают данные, свидетельствующие о том, что при сочетанном назначении антипсихотиков и антидепрессантов в 1/4 случаев последние отменяют через 1–2 нед терапии в связи с нарастанием психотической симптоматики [7].
В большинстве современных рекомендаций антидепрессанты не рассматриваются как метод выбора при лечении депрессии у больных шизофренией. Так, в опубликованном Американской психиатрической ассоциацией стандарте лечения больных шизофренией применение антидепрессантов рекомендовано только при терапии депрессии у больных стабильной хронической шизофренией, в то время как назначение антидепрессантов в остром приступе шизофрении признается нецелесообразным [9]. Основные опасения связаны с риском экзацербации психотической симптоматики, а также с возможным усилением побочных эффектов, обусловленным межлекарственным взаимодействием. При терапии этой группы пациентов предпочтение отдается применению препаратов из группы атипичных антипсихотиков, в отношении которых в последнее время получены доказательства эффективности при купировании аффективных нарушений при расстройствах как аффективного, так и шизофренического спектра [10].
Современные стандарты оказания лечебной помощи строятся на основании позиций доказательной медицины. При этом необходимо учитывать методически спланированные исследования, имеющие достаточное количество наблюдений. В то же время рекомендации к ограничению применения антидепрессантов при шизофрении основаны лишь на нескольких клинических исследованиях, в которых изучалось сочетанное использование конвенциональных нейролептиков и трициклических антидепрессантов.
Наиболее полно эти исследования проанализированы в опубликованном в 1999 г. обзоре, в котором приводятся данные 11 плацебо-контролируемых исследований [11]. При этом результаты оказались достаточно противоречивыми. В 5 исследованиях получены свидетельства в пользу большей эффективности сочетанного использования антидепрессантов с нейролептиками по сравнению с монотерапией нейролептиками, в 6 других – противоположные результаты. При этом только в одном исследовании комбинация антидепрессанта и нейролептика оказалась менее эффективной, чем монотерапия, и только в одном исследовании отмечалось обострение психотической симптоматики на фоне лечения антидепрессантами – усиление формальных расстройств мышления [11].
Более того, в опубликованных данных проведенных позднее исследований указывается, что добавление имипрамина к антипсихотической терапии снижает выраженность депрессивной симптоматики, не вызывая обострения психоза и значимых побочных эффектов [12].
Современные антидепрессанты – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), обладающие более благоприятным по сравнению с трициклическими антидепрессантами профилем эффективности и безопасности, – широко используют в клинической практике, в том числе и при лечении больных шизофренией. По данным S.Siris (2001 г.), 40% американских психиатров в случае лечения депрессии у больных шизофренией назначают один из СИОЗС [2].
Опасения, вызванные возможными нежелательными фармакокинетическими взаимодействиями и риском усиления побочных эффектов при совместном использовании СИОЗС и атипичных антипсихотиков, оказались несколько преувеличенными. Во-первых, СИОЗС различаются по способности ингибировать систему цитохрома 450 (флуоксетин, пароксетин – сильные ингибиторы, флувоксамин обладает менее выраженной ингибирующей способностью, сертралин и циталопрам практически не воздействуют на систему микросомальных ферментов) [6]. Во-вторых, фармакокинетические исследования показывают, что все СИОЗС в терапевтических дозировках не вызывают клинически значимых изменений концентрации антипсихотиков в плазме крови и их сочетанное применение допустимо [13–16]. Кроме того, с позиции доказательной медицины аугментация атипичными антипсихотиками антидепрессивной терапии является одним из методов выбора при лечении психотических депрессий и терапевтически резистентных депрессий. Ни в одном из исследований комбинированного применения антидепрессантов и антипсихотиков не описывается большая частота обострения психотической симптоматики. Более того, имеются данные об эффективном применении антидепрессантов группы СИОЗС при лечении острого приступа шизофрении. W.Chaichan (2004 г.) в плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности сочетанного применения флувоксамина и оланзапина при лечении острого приступа шизофрении показал, что в группе пациентов, получавших оланзапин и флувоксамин, отмечалась более выраженная редукция общего балла BPRS, чем в группе получавших оланзапин и плацебо. В исследование были включены 20 пациентов, длительность терапии составила 6 нед. Различий в частоте побочных эффектов между группами не зарегистрировано [17].
Представленные доказательства позволяют предположить, что сочетанное применение антидепрессантов группы СИОЗС и антипсихотиков допустимо с точки зрения безопасности, а следовательно, имеет смысл рассматривать терапевтическую эффективность подобной лечебной тактики с позиций доказательной медицины. В современной литературе обсуждаются два основных направления: эффективность антидепрессантов при лечении депрессии у больных шизофренией и потенциальный положительный эффект данной терапевтической тактики в редукции негативных нарушений. За рамками остается применение антидепрессантов при обсессивнокомпульсивных расстройствах в структуре шизофрении, так как в этом случае сочетанное применение антипсихотиков и СИОЗС с точки зрения доказательной медицины рассматривается как метод выбора.
В 2003 г. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности сертралина для лечения депрессивных симптомов у пациентов со стабильной хронической шизофренией была показана большая эффективность сертралина по сравнению с плацебо по степени редукции подшкалы тревога/депрессия BPRS, воздействия на позитивную и негативную симптоматику выявлено не было [18]. В то же время в 2002 г. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности сертралина при лечении большого депрессивного эпизода у пациентов с шизофренией число респондеров оказалось одинаковым в обеих группах: никаких преимуществ сертралина по сравнению с плацебо не выявлено [19].
Плацебо-контролируемых исследований эффективности других СИОЗС при лечении депрессии у больных шизофренией не проводилось, поэтому представляется возможным привести результаты некоторых открытых исследований. Так, в 2001 г. J.Kasckow и соавт. в сравнительном исследовании эффективности циталопрама при лечении депрессии у больных шизофренией пожилого возраста выявили, что присоединение циталопрама вызывает более выраженное улучшение по шкале депрессии Гамильтона (HDRS) и CGI по сравнению с контрольной группой [20].
В 2004 г. было проведено открытое исследование эффективности венлафаксина для лечения депрессивной симптоматики у больных шизофренией. Пациентам, у которых в течение 4 нед не наблюдалось улучшения на фоне монотерапии антипсихотиками, дополнительно назначали венлафаксин в дозах 75–225 мг. Выраженное улучшение по HDRS и CGI было достигнуто в 74% случаев. Параллельно у большинства пациентов наблюдалась редукция психотических симптомов [21].
Таким образом, в настоящее время единственным препаратом, эффективность которого в отношении депрессии при хронической шизофрении подтверждена результатами двойного слепого плацебо-контролируемого испытания, является сертралин.
Целью ряда проведенных в последнее время исследований эффективности антидепрессантов у больных шизофренией являлась попытка подтвердить их возможное влияние на редукцию негативной симптоматики, при этом дизайн подобных исследований предусматривал отсутствие у пациентов выраженной депрессивной симптоматики.
В ряде исследований было показано, что добавление СИОЗС, в частности флуоксетина и пароксетина, к антипсихотической терапии приводит к уменьшению выраженности негативных симптомов. В плацебо-контролируемом исследовании Е.Spina и соавт. (1994 г.) 34 стационарных пациента с хронической шизофренией без выраженной депрессивной симптоматики (HDRS<20) получали флуоксетин 20 мг или плацебо в сочетании с конвенциональными антипсихотиками в течение 12 нед. Была зарегистрирована редукция негативных и депрессивных нарушений в группе флуоксетина, но не плацебо [22]. В плацебо-контролируемом исследовании D.Goff и соавт. (1995 г.) 41 амбулаторный пациент с хронической шизофренией получал 20 мг флуоксетина или плацебо в сочетании с депонированными формами галоперидола/флуфеназина. К 6-й неделе показатели негативной подшкалы BPRS были достоверно ниже у получавших флуоксетин. Выраженность депрессивных и позитивных нарушений не имела значимых различий между группами [23]. М.Jockers-Scherubl и соавт. (2005 г.) провели плацебо-контролируемое исследование эффективности дополнительно применения пароксетина с нейролептиками у 25 больных хронической шизофренией без выраженной депрессивной симптоматики. В группе пароксетина наблюдалась достоверно более выраженная, чем в группе плацебо, редукция негативных симптомов [24].
В то же время в ряде слепых плацебо-контролируемых исследований воздействия антидепрессантов на негативную симптоматику при шизофрении не выявлено. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании комбинации галоперидола и сертралина при лечении стабильных больных хронической шизофренией не выявлено преимуществ комбинированной схемы перед плацебо в отношении влияния на позитивную и негативную симптоматику [25]. В плацебо-контролируемом исследовании С.Arango (2000 г.) 32 амбулаторных пациента с хронической шизофренией, получавших терапию традиционными антипсихотиками в стабильных дозах, в течение 8 нед принимали флуоксетин 36,6 (20–80) мг или плацебо. В обеих группах никаких различий в редукции позитивной и негативной симптоматики не наблюдалось [26]. В плацебо-контролируемом исследовании R.Buchanan (1996 г.) 33 амбулаторных пациента с хронической шизофренией, получавших лечение адекватными дозами клозапина (457 мг), принимали 50 мг флуоксетина или плацебо в течение 8 нед. И в этом случае не было обнаружено улучшения ни в негативной, ни в депрессивной и позитивной симптоматике [2]. R.Salokangas и соавт. (1996 г.) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучили эффективность аугментации классических нейролептиков циталопрамом у больных хронической шизофренией. 90 пациентов в течение 12 нед получали 40 мг циталопрама или плацебо. В группе циталопрама отмечались более низкие значений CGI и VAS (субъективное самочувствие), статистически значимых различий по пунктам PANSS не выявлено. Изменений в плазматической концентрации нейролептиков не наблюдалось [28].
Можно ли объяснить потенциальный эффект от комбинированного применения антидепрессантов и антипсихотиков, рассматривая особенности их фармакологического взаимодействия? С одной стороны, антидепрессанты и нейролептики традиционно считаются агентами, обладающими противоположными фармакологическими эффектами в отношении медиаторных систем (катехоламинергической, дофаминергической и серотонинергической) [29], что позволяет скорее предположить снижение эффективности как нейролептиков, так и антидепрессантов при их сочетанном применении, но не б ó льшую эффективность данной комбинации в отношении депрессивных и негативных проявлений шизофрении.
Эффективность комбинированного применения антидепрессантов и нейролептиков можно было бы попытаться объяснить с фармакокинетических позиций. Если антидепрессант является ингибитором системы цитохрома 450, то его назначение может приводить к увеличению плазматической концентрации нейролептика и, тем самым, к повышению эффективности терапии. В то же время результаты исследований, в которых уменьшение выраженности депрессивных или негативных проявлений наблюдалось при назначении малых доз антидепрессантов, не приводящих к изменениям концентрации нейролептика [13–16], не подтверждают эту гипотезу.
По всей видимости, при комбинированном приеме антипсихотиков и антидепрессантов формируются более сложные, до конца не изученные фармакодинамические взаимодействия между препаратами этих двух классов, приводящие к появлению специфичного для данной комбинации механизма действия.
Так, Y.Chertkow и соавт. (2005 г.) в исследовании на крысах, получавших галоперидол, флувоксамин, клозапин и сочетание галоперидола с флувоксамином или плацебо в течение 30 дней, изучили изменения в экспрессии разных генов (методика полимеразной цепной реакции) и продукции соответствующих белков (метод вестернблоттинга) во фронтальной коре. Профиль генной экспрессии в группе животных, получавших галоперидол с флувоксамином, значительно отличался от такового в группах, получавших отдельно галоперидол или флувоксамин, и при этом имел сходство с профилем генной экспрессии у получавших клозапин. Изменения в синтезе белков прежде всего касались глутаматдекарбоксилазы GAD67 (фермент, катализирующий преобразование глутамата в ГАМК посредством декарбоксилирования) и β изоформы протеинкиназы С (PKC- β ). По мнению авторов, это свидетельствует о наличии у комбинации СИОЗС и антипсихотиков уникального механизма действия, отличного от механизмов действия отдельных лекарств и осуществляющегося, по-видимому, через воздействие на систему ГАМК (GABA) [30].
Те же авторы описали изменения в метаболизме дофамина и серотонина у крыс под воздействием длительного приема комбинации галоперидола и флувоксамина. Так же как и в предшествующем исследовании, было обнаружено, что комбинация галоперидола и флувоксамина вызывает специфические изменения в метаболизме моноаминов, отличные от обнаруживаемых при монотерапии отдельными препаратами. Эти изменения прослеживаются во фронтальной коре, стриатуме и мозжечке, т.е. регионах, связываемых с негативной симптоматикой. В стриатуме сочетание галоперидола и флувоксамина вызывает увеличение концентрации метаболитов дофамина [31].
Эффективность антидепрессантов группы СИОЗС при шизофрении связывают также с вторичными фармакодинамическими эффектами отдельных препаратов, в частности со сродством к σ -рецепторам. В отличие от серотониновых и дофаминовых рецепторов σ -рецепторы являются эндоплазматическими ретикулярными протеинами, которые, вероятно, взаимодействуют с внутриклеточной вторичной сигнальной системой. Наиболее изучены 2 подтипа σ -рецепторов ( σ 1 и σ 2 ). Плотность σ 1 -рецепторов наиболее высока в зубчатой извилине гиппокампа, фациальном ядре и различных таламических и гипоталамических ядрах. Плотность σ 2 -рецепторов наиболее велика в ядрах черепно-мозговых нервов, отдельных зонах гиппокампа, красном ядре, интерпедункулярном ядре и в средних слоях первичной и вторичной моторной коры. σ -Рецепторы влияют на высвобождение дофамина в разных зонах мозга, функционирование NDMA-глутаматных рецепторов, которые в свою очередь влияют на дофаминовый обмен и даже вовлечены в модулирование субстанции P. Наибольшим сродством к σ -рецептарам обладает флувоксамин, затем идут сертралин, флуоксетин, циталопрам и, в наименьшей степени, пароксетин. По мнению ряда авторов, эффективность антидепрессантов группы СИОЗС при психотической депрессии и шизофрении связана именно с их воздействием на σ -рецепторы [32, 33].
Заключение
Вопрос об использовании антидепрессантов у больных шизофренией остается острым. Хотя и имеются данные об эффективности сочетанного применения антидепрессантов и антипсихотиков в отношении депрессивной и негативной симптоматики при шизофрении, многие исследователи полагают, что такой терапевтический подход не имеет убедительной доказательной базы, и отдают предпочтение терапии атипичными антипсихотиками. В проведенных клинических исследованиях эффективности сочетанного применения антидепрессантов и антипсихотиков получены противоречивые результаты, но данная терапевтическая тактика широко применяется в клинической практике прежде всего для лечения депрессивной симптоматики у больных шизофренией. В проведенных в последние годы систематических обзорах литературы по данному вопросу, в том числе выполненном The Cochrane Collaboration, подчеркивается, что, хотя комбинация антипсихотиков и антидепрессантов может быть эффективной при лечении депрессивных и негативных проявлений шизофрении, в настоящий момент необходимы новые исследования, так как незначительное количество проведенных исследований не позволяет достоверно ни подтвердить, ни опровергнуть это предположение [34–36].
Список исп. литературыСкрыть список1.Knights A, Hirsch SR. 'Revealed' depression and drug treatment for schizo phrenia. Arch Gen Psychiatry 1981; 38: 806–11.
2.Siris S. Depression in schizophrenia: recognition and management in the USA. Schizophrenia Research. 2001; 47 (2–3): 185–97.
3.Sands JR, Harrow M. Depression During the Longitudinal Course of Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 1999; 25 (1): 157–71.
4.Stephens JH, Astrup C, Mangrum JC. Prognostic factors in recovered and deteriorated schizophrenics. Am J Psychiatry 1966; 122 (10): 1116–21.
5. Reine G, Lancon C, Di Tucci S et al. Depression and subjective quality of life in chronic phase schizophrenic patients. Acta Psychiatr Scand 2003; 108 (4): 297–303.
6.Андрусенко М.П., Морозова М.А. Комбинированное использование антидепрессантов и нейролептиков при аффективных расстройствах и шизофрении: показания к назначению, побочные эффекты и осложнения. Журн. психиатр. и психофармакотер. 2001; 3 (1).
7.Саркисян Г.Р. Антидепрессанты в комплексной фармакотерапии аффективных расстройств и депрессии при шизофрении: фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический аспекты. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2006.
8.Addington DD, Azorin JM, Falloon IRH et al. A Clinical issues related to depression in schizophrenia: an international survey of psychiatrists. Acta Psychiatr Scand 2002; 105: 189–95.