Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2007
Терапия депрессивных нарушений, развивающихся у больных шизофренией после купирования острого психоза №06 2007
Различные, зачастую противоположные точки зрения существуют по вопросу терапии депрессивных нарушений, развивающихся у больных шизофренией после редукции острой психотической симптоматики. В ряде работ показана эффективность терапии трициклическими антидепрессантами (S.Bartels и соавт., 1989; S.Siris и соавт., 1994; G.Hogarty и соавт., 1995). Другие авторы приводят данные о недостаточной эффективности адъювантного назначения трициклических антидепрессантов (R.Becker, 1983; M.Kramer, 1989), указывают на опасность экзацербации эндогенного процесса при их применении (B.Prusoff и соавт., 1979). Обнадеживающие результаты получены при использовании в такой клинической ситуации антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (D.Goff и соавт., 1995; C.Mulholland и соавт., 1997).
Одним из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина является флувоксамин (Феварин). Действие препарата характеризуется минимальным влиянием на норадренергическую передачу; Феварин обладает слабой способностью связываться с α - и β-адренорецепторами, гистаминовыми, м-холинорецепторами, допаминовыми и серотониновыми рецепторами. После приема внутрь Феварин полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–8 ч. Биотрансформация Феварина происходит в печени главным образом путем окислительного деметилирования с образованием нескольких метаболитов, ни один из которых не обладает значимой фармакологической активностью. Период полувыведения препарата при длительном приеме составляет 17–22 ч. Выведение Феварина осуществляется в основном через почки. В отечественной и зарубежной психиатрии накоплено немало данных, подтверждающих эффективность и хорошую переносимость Феварина при депрессивных состояниях различного генеза и различной степени тяжести (Г.П.Пантелеева и соавт., 1998; Г.Г.Незнамов и соавт., 2001; Е.Г.Костюкова и соавт., 2002; Э.Б.Дубницкая, 2005).
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и переносимости Феварина при лечении депрессий, развивающихся у больных шизофренией после купирования острого психотического состояния.
Материалы и методы
Проведено открытое несравнительное исследование.
В исследование включали больных шизофренией, мужчин и женщин старше 18 лет, у которых после редукции острой психотической симптоматики отмечены выраженные депрессивные нарушения. Все больные подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. При включении суммарный балл по шкале Калгари оценки депрессии у больных шизофренией (CDSS) должен быть не менее 6; оценка по субшкале "выраженность нарушений" шкалы общего клинического впечатления должна быть не менее 3 баллов.
Из исследования исключали больных: беременных и кормящих грудью женщин; пациентов с высоким суицидальным риском; с острыми соматическими заболеваниями и хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения/декомпенсации; с органическими заболеваниями ЦНС; с алкогольной зависимостью, наркоманиями; с аллергическими реакциями на флувоксамин в анамнезе; участвовавших в клинических испытаниях в течение последних 3 мес; принимавших менее чем за 4 нед до начала исследования ингибиторы моноаминоксидазы.
Для клинического изучения Феварин ("Solvay Pharmaceuticals") применяли в качестве единственного антидепрессивного препарата, начальная доза составляла 50 мг/сут. При недостаточной эффективности терапии суточную дозу увеличивали на 25 мг каждую неделю, вплоть до 250 мг/сут. Препарат принимали вечером. Дозы, превышающие 150 мг/сут, назначали в два приема – утром и вечером.
Длительность наблюдения каждого больного составила 12 нед.
Для оценки состояния больных использованы клинико-психопатологический метод, Калгари шкала оценки депрессий у больных шизофренией (CDSS), шкала позитивных и негативных синдромов (PANSS), шкала оценки экстрапирамидных побочных явлений Симпсона–Ангуса (SARS), шкала патологических непроизвольных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale – AIMS), шкала акатизии Барнса (BARS), шкала нежелательных побочных явлений (Udvald for Kliniske Undersogelser Scale – UKU), шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impression – CGI). Выбор Калгари шкалы оценки депрессий у больных шизофренией (CDSS) обусловлен тем, что в настоящее время этот психометрический инструмент признан наиболее адекватным для оценки депрессивных нарушений у больных шизофренией: с высокой чувствительностью и специфичностью суммарный балл 6 и более по шкале Калгари оценки депрессии соответствует наличию большого депрессивного эпизода; при этом возможная негативная и/или неврологическая симптоматика не влияет на полученный результат (J.Micallef и соавт., 2006; A.Tapp и соавт., 2001; D.Addington и соавт., 1990, 1992, 1994). Помимо этого, оценивали соматическое состояние больных: при включении в исследование, затем еженедельно регистрировали частоту сердечных сокращений, уровень артериального давления (АД), массу тела; в начале и при завершении исследования проводили электрокардиографическое исследование, клинический и биохимический анализ крови.
Состояние больных оценивали до начала приема Феварина, эффективность лечения и возможные побочные эффекты – на 7-й день терапии и затем еженедельно (на 14, 21, 28-й и т.д. дни приема препарата).
Эффект терапии признавали хорошим, если отмечено отчетливое клиническое улучшение состояния больного, и суммарный балл по шкале СDSS снижался до значения менее 6 баллов.
Для статистического анализа результатов исследования применяли программу Microsoft Excel и специализированные программные пакеты "Биостатистика" и Statistica 5.5. Рассчитывали относительные и средние величины (среднее ± стандартная ошибка), применяли непараметрические критерии; проведена оценка достоверности различий результатов исследования, наличия и силы корреляционной связи. Использовали метод продвижения вперед последнего доступного наблюдения (LOCF).
В соответствии с критериями отбора в исследование были включены 32 больных шизофренией, у которых после редукции острой психотической симптоматики отмечены выраженные депрессивные расстройства. Мужчины и женщины были представлены приблизительно поровну: 17 (53%) женщин, 15 (47%) мужчин. Средний возраст пациентов составил 34,9±2,4 года. Предшествовавшие развитию депрессивной симптоматики острые приступы шизофрении развивались в рамках рекуррентного (18 больных) и приступообразно-прогредиентного (14 больных) течения заболевания. Средняя продолжительность болезни равнялась 11,5±1,8 года. Среднее количество предшествующих обострений шизофрении – 1,5±0,17. Средний балл при включении в исследование составлял по шкале CDSS 8,6±0,16, по шкале PANSS – 59,1±1,09.
Все больные продолжали получать терапию антипсихотическими препаратами: рисперидон – 7 пациентов, оланзапин – 6, кветиапин – 4, амисульприд – 3, галоперидол – 7, трифтазин – 5 пациентов. Коррекцию неврологических побочных эффектов антипсихотической терапии проводили у 13 больных.
Средняя суточная доза Феварина составила 103,9±7,6 мг.
Было выделено 3 варианта развития депрессивной симптоматики: при первом по мере редукции бреда и галлюцинаций появлялись и выходили на первый план в клинической картине депрессивные нарушения (13 наблюдений); при втором депрессивные нарушения появлялись в течение 2–8 нед после полной редукции психотических переживаний (11 наблюдений); в остальных случаях депрессивные симптомы появлялись спустя несколько месяцев после редукции психоза (8 наблюдений).
Клиническая картина депрессивных расстройств характеризовалась атипичностью депрессивной триады. После первых психозов наблюдали полиморфную изменчивую депрессивную симптоматику без определенных стереотипов смены различных синдромов; при длительном течении болезни и относительно большом числе предшествующих психотических эпизодов депрессивный аффект отличался монотонностью и однообразием. Синдромально депрессии были расценены как тоскливо-адинамические, апатоадинамические, астеноипохондрические, анестетические, астенические, сенестоипохондрические, дисфорические, тревожные, деперсонализационные (варианты депрессивных синдромов приведены в порядке убывания частоты встречаемости в исследуемой выборке пациентов).
Результаты и обсуждение
Проводимая терапия позволила достичь хорошего эффекта (т.е. значительного улучшением состояния и снижения балла по шкале CDSS ниже значения "6") у 24 больных (75% от общего числа включенных в исследование). К концу 4-й недели терапии доля респондеров составляла 25% (рис. 1) , к концу 6-й недели возрастала до 41%, с 6й по 8-ю неделю терапии дальнейший рост числа респондеров был минимальным, и затем, начиная с 9-й недели терапии, рост числа респондеров возобновлялся и продолжался вплоть до окончания периода наблюдения (12 нед). Таким образом, некоторое замедление развития терапевтического эффекта не должно служить поводом для преждевременного принятия решения о неэффективности проводимой терапии и необходимости изменения антидепрессивного лечения.
Данные, полученные при оценке изменения состояния больного и эффективности терапии по шкале CGI, подтверждают приведенные выше результаты.
Выраженность симптомов депрессии постепенно уменьшалась. Улучшение настроения сопровождалось снижением суммарного балла по шкале CDSS. Наибольшая скорость редукции депрессивной симптоматики отмечена на 4–6-й неделе терапии Феварином, затем с 9-й недели терапии и до окончания периода наблюдения (рис. 2) .
Феварин показал примерно одинаковую эффективность в подгруппах больных с преобладанием различных вариантов депрессивной симптоматики. Несколько более быстрая редукция депрессивной симптоматики отмечена у больных с выраженным тревожным компонентом, более медленная – при преобладании анестетического компонента. Указанные различия не достигали степени статистической достоверности, что может быть обусловлено небольшим числом наблюдений.
Следует отметить сравнительно невысокие суточные дозы серотонинергического антидепрессанта Феварина на протяжении всего периода наблюдения. Большинство включенных в исследование больных шизофренией с депрессивной симптоматикой, развившейся после купирования острого психотического приступа, принимали Феварин в суточной дозе 75–100 мг, максимальная суточная доза составила 150 мг/сут, что существенно ниже дозировок, применяемых при лечении депрессий в рамках аффективных заболеваний. В тех случаях, когда не удавалось достичь хорошего терапевтического ответа, попытки дальнейшего увеличения дозировки Феварина свыше 150 мг/сут не приносили желаемого эффекта.
Переносимость Феварина была хорошей. На фоне приема препарата появление и/или усиление ранее присутствовавших нежелательных явлений были отмечены у 7 (22% от общего числа включенных в исследование) больных (см. таблицу) . У одного пациента могло отмечаться 2 нежелательных явления и более.
Нежелательные явления были максимально выражены в первые 1–2 нед лечения, в дальнейшем редуцировались. Как правило, редукция нежелательных побочных явлений происходила без назначения дополнительных корригирующих лекарственных средств. В 3 наблюдениях развилась акатизия, это нежелательное явление наблюдали у больных, принимавших в качестве поддерживающей антипсихотической терапии оланзапин. В 2 из этих наблюдений указанное нежелательное явление полностью редуцировалось при небольшой коррекции дозировки оланзапина (снижении суточной дозы с 10 до 7,5 мг), в одном наблюдении потребовалось дополнительное увеличение дозировки корректора. Усиления экстрапирамидных побочных эффектов поддерживающей терапии антипсихотиками не наблюдали. Ни в одном случае не отмечено возобновления психотической симптоматики или повышения интенсивности имевших место до назначения антидепрессанта рудиментарных галлюцинаторных и/или бредовых переживаний. Больные охотно принимали антидепрессант, особо отмечая такие привлекательные свойства Феварина, как отсутствие повышения аппетита и как следствие увеличения массы тела, а также отсутствие чрезмерной седации.
Выводы
Результаты проведенного исследования показали высокую эффективность и хорошую переносимость Феварина при лечении депрессий, развивающихся у больных шизофренией после купирования острой психотической симптоматики.
Феварин эффективен при депрессиях различной синдромальной структуры, не вызывает усиления психопатологической симптоматики, хорошо переносится в составе комплексной (совместно с антипсихотиками) терапии. Следует особо отметить отсутствие чрезмерной седации и сильного активирующего эффекта, простоту режима приема препарата.
Список исп. литературыСкрыть список1.Дубницкая Э.Б. Опыт применения флувоксамина (феварина) при психогенных депрессиях. Психиат. и психофармакотер. 2005; 2 (7): 77–8.
2.Костюкова Е.Г., Граненов Г.М., Андрейчик Л.А. и др. Сравнительная эффективность флувоксамина и амитриптилина при лечении умеренной и тяжелой депрессии. В сб.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. М., 2002; с. 305–15.
3.Международная классификация болезней, 10-й пересмотр. Раздел "Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства”. В кн.: Шизофрения и расстройства шизофренического спектра. Под ред. А.Б.Смулевича. М., 1999; с. 368–408.
4.Наджаров Р.А. Формы течения шизофрении. В кн.: Шизофрения: мультидисциплинарное исследование. Под ред. А.В.Снежневского. М., 1972; с. 31–76.
5.Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Телешева Е.С. Терапевтическое действие и эффективность феварина (флувоксамина) у больных с непсихотическими тревожными и апатоадинамическими депрессиями. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2001; 8: 19–24.
6.Пантелеева Г.П., Абрамова Л.И., Коренев А.Н. Сравнительная характеристика терапевтической эффективности нового поколения антидепрессантов из группы СИОЗС. Совр. психиат. 1998; 6: 12–6.
7.Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М., 2003; с. 430.
8.Смулевич А.Б., Румянцева Г.М., Завидовская Г.И. и др. Депрессивные фазы в рамках шизофрении. В кн.: Депрессии. Вопросы клиники, психопатологии, терапии. Под ред. Э.Я.Штернберга и А.Б.Смулевича .Москва.– Базель, 1970; с. 29–39.
9.Addington D. Prevalence of depression in schizophrenia – results of inter national survey. 10th Congress SNS. Abstracts. Nice, 1997; 7–9.
10.Addington DE, Addington JM, Maticka-Tyndale E. Reliability and validity of a depression rating scale for schizophrenics. Schizophr Res 1992; 6: 201–8.
11.Addington DE, Addington JM, Maticka-Tyndale E. Specificity of Calgary Depression Scale. Schizophr Res 1994; 11: 239–44.
12.Addington DE, Addington JM, Schissel BA. A depression rating scale for schizophrenics. Schizophr Res 1990; 3: 247–51.
13.Bartels SJ, Drake RE. Depression in schizophrenia: Current guidelines to trearment. Psychiatric Quarterly. 1989; 60 (4): 337–57.
14.Bartels SJ, Drake RE. Depressive symptoms in schizophrenia: comprehen sive differential diagnosis. Comprehensive Psychiat 1988; 29: 467–83.
15.Becker RE. Implications of the efficacy of thiothixene and chlorpro mazine-imipramine combination for depression in schizophrenia. Am J Psychiat 1983; 140: 208–11.