Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2005
Зелдокс (зипрасидон) – новый атипичный нейролептик №05 2005
Изучая многочисленные клинические данные, полученные при исследовании пациентов, получавших новый атипичный антипсихотик “Зелдокс” (зипрасидон, “Пфайзер”), можно было прийти к выводу о том, что с помощью препарата достигается быстрая редукция продуктивной симптоматики (уже на 1-й неделе лечения эффект очевиден), проявляется качественное и эффективное влияние на основные симптомы заболевания (стойкое и быстро достигаемое снижение позитивной симптоматики, существенное уменьшение негативных симптомов, депрессии, тревоги, значительное улучшение когнитивных функций и социальной активности пациента), а также высокий профиль безопасности и переносимости (отсутствие прибавки массы тела, благоприятное влияние на липиды и метаболизм, низкая частота экстрапирамидных расстройств, отсутствие седации и сексуальных нарушений). Рассматривая отдельные особенности действия Зелдокса, хотелось бы остановиться на основных из них поподробнее.
Итак, Зелдокс (зипрасидон) – препарат, направленный на лечение и профилактику шизофрении и других психических расстройств, выпускается в виде капсул (40 мг, 60 мг и 80 мг – по 30 капсул в упаковке) и инъекционной форме (для внутримышечных инъекций – 20 мг/мл).
Одной из важнейших отличительных черт препарата является его характер связывания с рецепторами, что лежит в основе клинических эффектов Зелдокса. Согласно R.Tandon и соавт. (1997 г.) потенциальные клинические эффекты при связывании с рецепторами можно представить следующим образом (см. таблицу).
Изучавшие зипрасидон A.W.Schmidt и соавт. (2001 г.) представляют нам особенности клинического профиля Зелдокса в виде рисунка (рис. 1).
Если сравнить профиль зипрасидона с профилями других атипичных нейролептиков, то обращает на себя внимание тот факт, что зелдокс имеет одно из самых оптимальных соотношений серотониновых 5HT2A-рецепторов к дофаминовым D2-рецепторам, что обеспечивает высокую нейролептическую активность (эффективное снижение продуктивных симптомов), действенность в отношении негативных симптомов и при этом низкую частоту развития ЭПС (H.Rollema и соавт., 2000). Как отмечают A.W.Schmidt и соавт. (2001 г.), Зелдокс практически не взаимодействует с M1-мускариновыми холинорецепторами (не ухудшает когнитивные функции) и обладает умеренным сродством к H1-гистаминовым рецепторам (не увеличивает массу тела), что значительно улучшает профиль безопасности назначенного лечения (R.Tandon и соавт., 1997). Таким образом, обладая уникальным профилем связывания с рецепторами, зипрасидон представляет значительный интерес для использования в клинической практике.
Зелдокс и снижение продуктивной симптоматики
D.Daniel и соавт. (1999 г.) изучали Зелдокс в сравнении с плацебо в условиях 6-недельного многоцентрового исследования двойным слепым методом. Участвовали 302 госпитализированных больных с обострением шизофрении или шизоаффективных расстройств. Основными показателями эффективности являлись: общее количество баллов по вопроснику PANSS, количество баллов по шкале негативных симптомов вопросника PANSS, общее количество баллов по вопроснику BPRSd, количество баллов по основным пунктам вопросника BPRSd и по шкале CGI-S. Дополнительным показателем эффективности являлось количество баллов по шкалам CGI-I и MARDS. Кроме того, анализировали количество баллов по шкалам нарушения когнитивных функций и нарушения социальной активности вопросника PANSS. После 3–7-дневного “отмывочного” периода больные были рандомизированы в группы, получавшие Зелдокс (80 мг/сут в дни 1 и 2, затем 120–160 мг/сут с 3-го дня лечения) или плацебо. Больные принимали Зелдокс 2 раза в день во время еды.
Результаты исследования показали, что Зелдокс достоверно (p<0,001) снижает продуктивные симптомы уже на 1-й неделе лечения, причем эта тенденция сохранялась в течение всего курса терапии. Авторы показали, что зипрасидон значительно эффективнее, чем плацебо, улучшает общее психическое состояние и снижает как продуктивную, так и негативную симптоматику шизофрении.
Ряд исследований был посвящен сравнительному анализу эффективности действия Зелдокса с другими атипичными нейролептиками. Так, G.M.Simpson и соавт. (2001, 2004 гг.) дважды обращались к данной проблеме, сравнивая зипрасидон с оланзапином при лечении шизофрении и шизоаффективных расстройств. Вначале были изучены 269 пациентов в условиях многоцентрового исследования, проводившегося двойным слепым методом. Основными показателями эффективности являлись: общее количество баллов по вопроснику BPRS и количество баллов по шкале CGI-S. Дополнительным показателем эффективности являлось общее количество баллов по вопроснику PANSS, количество баллов по шкале позитивных симптомов вопросника PANSS, шкале негативных симптомов вопросника PANSS, по основным пунктам вопросника BPRS, по шкалам CGI-I и CDSS. Больные были рандомизированы в группы, получавшие Зелдокс (80 мг/сут в дни 1 и 2, затем 160 мг/сут с 3-го дня лечения) или оланзапин (5 мг/сут в дни 1 и 2, затем 10 мг/сут 3-го дня лечения). На 2–6-й неделе дозу подбирали индивидуально (Зелдокс 80, 120 или 160 мг/сут; оланзапин 5, 10 или 15 мг/сут). Средняя суточная доза Зелдокса составила 129,9 мг, а оланзапина – 11,3 мг. Было показано, что на 1-й неделе терапии Зелдокс более эффективно, чем оланзапин, снижает продуктивную симптоматику (p<0,01). После завершения данного исследования 133 пациента, имевшие эффект от лечения, продолжали получать двойным слепым методом зипрасидон и оланзапин. Оба препарата обеспечивали непрерывную редукцию позитивной симптоматики в течение 6 мес наблюдения, при этом Зелдокс по данным опросника BPRSd был чуть эффективнее.
Снижение продуктивной симптоматики было продемонстрировано и при сравнении зипрасидона с рисперидоном (D.E.Addington и соавт., 2001, 2004) в исследовании, в котором 296 больных с острой шизофренией или шизоаффективным расстройством (DSM-IV) в течение 8 нед получали лечение по одинарному слепому принципу, а затем, после 3-дневного “отмывочного” периода, – еще в течение 8 нед по двойному слепому принципу. Больные были рандомизированы в группы, получавшие Зелдокс (80 мг/сут на 1-й неделе, затем 80, 120 или 160 мг/сут, в зависимости от клинического эффекта) или рисперидон (начальная доза 2 мг/сут, увеличивали до 6 мг/сут к 3-му дню, затем 6, 8 или 10 мг/сут в зависимости от клинического эффекта). Средняя суточная доза Зелдокса составила 114,2 мг, а рисперидона – 7,4 мг. В анализ включали больных, имевших исходно необходимый диагноз, соблюдавших протокол исследования и получивших лечение по двойному слепому принципу минимум 2 нед. При анализе всех рандомизированных больных, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, результаты оказались аналогичными (отличие недостоверно). Зелдокс, в частности, обеспечивал быстрое снижение продуктивных симптомов в течение всех 8 нед. В следующем исследовании (D.E.Addington и соавт., 2005), которое является продолжением предыдущего, 94 больных получали лечение в течение 44 нед (т.е. в целом пациенты наблюдались более 1 года). Зипрасидон продемонстрировал результаты, сходные с рисперидоном, т.е. обеспечивал длительное и стойкое снижение продуктивных симптомов, причем достигнутый эффект сохранялся по меньшей мере в течение 1 года наблюдения. Аналогичные данные получили S.Murray и соавт. (2003 г.), которые изучали оптимальное дозирование зипрасидона при лечении шизофрении. Был не только отмечен длительный стабильный эффект (около 1 года) от приема Зелдокса, но и зарегистрировано снижение как позитивной так и негативной симптоматики (уменьшение явлений аутизма, эмоциональной отрешенности). R.J.Weiden и соавт. (2003 г.) в своем исследовании сделали акцент на возможность перевода больных шизофренией на Зелдокс с других атипичных нейролептиков (в случаях недостаточного эффекта от лечения или возникновения нежелательных побочных эффектов). Изучался 101 больной, переведенный на зипрасидон с оланзапина, оценка давалась по шкале PANSS. Снижение продуктивной симптоматики было статистически значимым (p<0,05). Сходные данные (изучалось 56 пациентов) были получены и при переводе больных с рисперидона (p=NS). Таким образом, можно заключить, что основными клиническими особенностями нового атипичного нейролептика зипрасидона (Зелдокса) являются быстрая редукция продуктивной симптоматики уже на 1-й неделе лечения, а также долгий и стабильный эффект от лечения на протяжении года терапии.
Другие клинические особенности действия Зелдокса
Наряду с выраженным воздействием на продуктивную симптоматику в целом, рядом авторов наблюдалось и существенное снижение аффективных нарушений, тревоги. Как указывают L.Labbate и F.Ayd (2001 г.), зипрасидон блокирует адренергические и серотониновые рецепторы в той же степени, что и имипрамин, эти свойства могут определять антидепрессивное действие препарата. В отличие от других антипсихотиков зипрасидон оказывает сильное блокирующее действие на 5HT1A-рецепторы, активация которых ассоциируется с тревогой. В уже цитируемом исследовании D.Daniel и соавт. (1999 г.) в подгруппе больных с выраженными депрессивными расстройствами (индекс MADRS>14) этот индекс при терапии зипрасидоном снизился на 8 баллов, а при приеме плацебо – на 2 балла. Напомним попутно, что и негативная симптоматика, оцененная по шкале PANSS, уменьшилась в обеих группах больных, получавших зипрасидон, хотя эта динамика, как и в других исследованиях, была незначительной.
В 3-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании (P.E.Keck и соавт., 2000) зипрасидон в дозе 160 мг/сут (n=13) сравнивали с плацебо (n=64) у больных с острой манией. Преимущество зипрасидона по эффективности было отмечено уже на 2-й день лечения. Ответ оценивали с помощью шкал SADS, CGI-S, GAF, Симпсона–Ангуса и шкалы акатизии Барнса (BAS). Динамика изученных индексов подтвердила наличие улучшения к концу исследования. Переносимость зипрасидона была хорошей. Разницы динамики индексов Симпсона–Ангуса и оценочной шкалы акатизии Барнса между группами не выявили. Полученные данные свидетельствуют о том, что зипрасидон дает быстрый эффект и при лечении биполярных расстройств.
P.D.Harvey (2003 г.) посвятил свою работу проблеме влияния зипрасидона на когнитивные функции больных шизофренией. Автор, в частности, анализировал три 6-недельных рандомизированных открытых исследования, проводившихся по одинаковой схеме с гибким подбором доз. Суммарно в этих исследованиях участвовало 269 амбулаторных пациентов, переведенных на Зелдокс после получения оланзапина, рисперидона или обычных нейролептиков. Для оценки применяли обычный набор инструментов – шкал и вопросников, дополнительно использовалась шкала социальной активности вопросника PANSS, шкала депрессии, а также давалась общая оценка когнитивных функций. После перевода больных на зипрасидон наблюдалось улучшение когнитивных функций по следующим параметрам: гладкость речи, внимание и память, исполнительные функции, скорость визуально-двигательной реакции. Улучшение было отмечено по показателям социальных функций. Данные положительные изменения были отмечены и спустя 6 мес лечения и наблюдения пациентов. P.D.Harvey заключает, что улучшение целого ряда параметров когнитивной функции больных шизофренией при терапии зипрасидоном может в значительной мере положительно повлиять на их социальную адаптацию, особенно учитывая длительный и стабильный эффект от лечения Зелдоксом.
Потенциальные клинические эффекты антипсихотиков при связывании с рецепторами
|
Рецепторы |
Влияние на рецепторы |
Клинические эффекты |
|
D2-дофаминовые |
Антагонизм |
Эффективность в отношении позитивных симптомов, ЭПС, эндокринные эффекты |
|
5-HT2А-серотониновые |
Антагонизм |
Эффективность в отношении негативных симптомов, ослабление ЭПС |
|
Соотношение 5-HT2А-рецепторов к D2-рецепторам |
Оптимальное соотношение |
Антипсихотическая эффективность, снижение ЭПС (по сравнению с изолированным антагонизмом к D2-рецепторам) |
|
5-HT1А-серотониновые |
Агонизм |
Антидепрессивное и анксиолитическое действие, улучшение когнитивных функций, ослабление ЭПС |
|
5-HT1D-серотониновые |
Антагонизм |
Антидепрессивное действие |
|
5-HT2C-серотониновые |
Антагонизм |
Антидепрессивное действие |
|
5-HT/NE |
Торможение обратного захвата |
Антидепрессивное и анксиолитическое действие |
|
a1-Адренорецепторы |
Антагонизм |
Ортостатическая гипотония |
|
H1-гистаминовые |
Антагонизм |
Увеличение массы тела, седативное действие |
|
M1-мускариновые холинорецепторы |
Антагонизм |
Антихолинергические побочные эффекты (нарушение когнитивных функций, например ухудшение памяти) |
Рис. 1. Потенциальные клинические эффекты при связывании зипрасидона с рецепторами.
|
|
Продуктивные симптомы
|
Рис. 2. Изменение массы тела пациентов после 10 нед терапии.
Переносимость и безопасность Зелдокса
По данным L.Labbate и F.Ayd (2001 г.), в клинических исследованиях зипрасидон получали более 4500 больных, в том числе около 900 – в течение более 6 мес. Частота прекращения терапии из-за развития побочных явлений была очень низкой (4%) и вполне сопоставима с плацебо (2,2%). Основными нежелательными реакциями были сонливость (14%), тошнота (10%), запоры (9%), акатизия (8%), головокружение (8%) и явления ЭПС (5%). Не было изменений в биохимических показателях. Повышение концентрации пролактина отмечено не было, более того, при переводе с рисперидона на зипрасидон повышенный уровень пролактина значительно и достоверно (p<0,01) снижался (P.J.Weiden и соавт., 2002, 2003). В этих же исследованиях было отмечено, что значительно и достоверно снижалась частота ЭПС (p<0,01) после перевода с рисперидона на Зелдокс. Аналогичные данные были получены D.E.Addington и соавт. (2004 г.), которые в 8-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании показали, что частота ЭПС в группе Зелдокса была значительно ниже, чем в группе больных, получавших рисперидон (p<0,01). В этом исследовании было продемонстрировано, что в группе Зелдокса уровень пролактина снизился на 9 нг/мл, в то время как в группе рисперидона уровень пролактина повысился на 18 нг/мл.
В ряде исследований зипрасидон не влиял на профиль метаболических показателей и прежде всего не влиял на массу тела в отличие от некоторых других антипсихотиков. Так, D.B.Allison и соавт. (1999 г.) в условиях 10-недельного исследования различных антипсихотиков убедительно показали отсутствие влияния на массу тела при терапии Зелдоксом (рис. 2).
P.J.Weiden и соавт. (2003 г.) в результате трех 6-недельных открытых исследований продемонстрировали, что после перевода на зипрасидон с оланзапина и рисперидона у пациентов наблюдалось значительное снижение избыточной массы тела (p<0,001 и p<0,05 соответственно).
Другим важным показателем явилось благоприятное влияние на уровень липидов крови. G.M.Simpson и соавт. (2004 г.) в 6-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании Зелдокса в сравнении с оланзапином показали, что зипрасидон достоверно (p<0,001) улучшает липидный спектр крови в отличие от оланзапина – снижает уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и не оказывает влияния на липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).
Уже упоминавшиеся P.J.Weiden и соавт. (2003 г.) в 3 сравнительных исследованиях продемонстрировали, что повышенный уровень общего холестерина достоверно снижается после перевода на Зелдокс с оланзапина и рисперидона (p<0,0001 и p<0,005 соответственно). Достоверно снижался и повышенный уровень триглицеридов после перевода на зипрасидон с оланзапина и рисперидона (p<0,0001 и p<0,01 соответственно). В 6-недельном сравнительном исследовании (G.M.Simpson и соавт., 2004) было показано, что зипрасидон не повышает уровень инсулина крови в отличие от оланзапина (p<0,0001) и не повышает уровень глюкозы (p<0,001). По мнению авторов, Зелдокс не вызывает инсулинорезистентность и сводит к минимуму риск развития сахарного диабета у больных шизофренией.
В свое время администрация США по контролю пищевых продуктов и лекарств (FDA) потребовала специально изучить вопрос о том, может ли сочетанное применение антипсихотических средств с ингибиторами цитохрома P-450 привести к удлинению интервала QTc.
В этом исследовании (E.P.Harrigan и соавт., 2004) сравнивали эффекты антипсихотических препаратов в обычных и высоких дозах в сочетании с ингибиторами CYP3A4 на величину интервала QTc. Применяли галоперидол, зипрасидон, кветиапин, оланзапин, рисперидон и тиоридазин. Все препараты вызвали увеличение длительности интервала QTc, хотя их эффекты были небольшими даже в присутствии кетоконазола (ингибитора 3A4), пароксетина (ингибитор 2D6) или флувоксамина (ингибитор 1A2). Самое большое удлинение интервала QT наблюдалось при применении тиоридазина – на 30,1 мс. Зипрасидон увеличивал средний интервал QTc на 15,9 мс, галоперидол – на 7,1 мс, кветиапин – на 5,7 мс, рисперидон – на 3,6 мс и оланзапин – на 1,7 мс. 95% доверительные интервалы во всех случаях перекрещивались. Следовательно, при отсутствии нарушений сердечной проводимости риск удлинения интервала QTc или развития аритмий при лечении зипрасидоном и другими изученными препаратами является низким. Более того, в одном случае значительной передозировки зипрасидона (3240 мг) не было зарегистрировано клинически значимого удлинения интервала QTc. В других клинических исследованиях (P.Keck, 1998; D.G.Daniel, 1999; M.Arato, 2002), Зелдокс также не вызывал клинически значимого удлинения интервала QT.
Таким образом, подводя итоги данного раздела обзора, можно говорить о высокой безопасности и переносимости Зелдокса – риск развития побочных эффектов у препарата низкий и сопоставим с плацебо. При применении зипрасидона снижался уровень пролактина, препарат не оказывал влияния на массу тела, более того Зелдокс снижает общий риск сердечно-сосудистых заболеваний (снижает уровень общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, не влияя на уровень ЛПВП), а также сводит к минимуму риск развития сахарного диабета.
Заключение
Клинические испытания препарата “Зелдокс” успешно проводились в ряде психиатрических учреждений страны, в том числе в НЦПЗ РАМН, Московском НИИ психиатрии МЗ и СР РФ, Научном центре социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского МЗ и СР РФ, Санкт-Петербургском госуниверситете им. И.П.Павлова, кафедре психиатрии и наркологии Санкт-Петербургской медицинской академии, а также в ряде психиатрических больниц России. В ближайшее время отечественные психиатры ознакомятся в деталях с результатами данных работ, в том числе и на страницах нашего журнала. Обобщая данные, полученные в результате ряда последних зарубежных исследований, следует остановить внимание на следующих моментах: зипрасидон обеспечивает быструю редукцию продуктивной симптоматики уже на 1-й неделе терапии, причем данное снижение остается стабильным в процессе последующего лечения. Зелдокс, безусловно, влияет на депрессивную симптоматику, понижает уровень тревоги. Важным аспектом эффективности терапии Зелдоксом является значительное улучшение когнитивных функций. Все это совместно с достоверным снижением негативной симптоматики приводит к значительному улучшению социальной активности пациента. Максимальный терапевтический эффект достигается при дозировке зипрасидона 120–160 мг в день. Зелдокс обладает улучшенным профилем безопасности и переносимости. В исследованиях была отмечена крайне низкая частота развития ЭПС и гиперпролактинемии, отсутствие увеличения массы тела. Очевидно, что Зелдокс оказывает благоприятное влияние на метаболизм и липиды, сводит к минимуму риск развития сахарного диабета. Таким образом, зипрасидон снижает общий риск сердечно-сосудистых заболеваний в целом. Была подтверждена и кардиологическая безопасность препарата – Зелдокс не вызывал клинически значимого удлинения интервала QT, не было зарегистрировано случаев мерцания желудочков.
Суммируя сказанное, можно констатировать, что Зелдокс – это новый высокоэффективный атипичный антипсихотик, выпускаемый в капсулах и инъекциях, который быстро снижает продуктивную симптоматику, позволяет достичь стойкой и длительной ремиссии, восстанавливает ряд когнитивных функций пациента и при этом благотворно влияет на метаболические показатели.
Список исп. литературыСкрыть список1. Tandon R, Harrihan E, Zorn SH. Ziprasidone: a novel antipsychotic with unique pharmacology and therapeutic potential. J Serotonin Res 1997; 4: 159–77.
2. Schmidt AW, Lebel LA, Howard HR, Zorn SH. Ziprasidone: a novel atipsychotic agent with a unique human receptor binding profile. Eur J Pharmacol 2001; 425: 197–201.
3. Rollema H, Lu Y Schmidt AW, Sprouse JS, Zorn SH. 5-HT1A receptor activation contributes to ziprasidone-induced dopamine release in the rat prefrontal cortex. Biol Psychiatry 2000; 48: 229–37.
4. Daniel DG, Zimbroff DL, Potkin DG, Reeves KR, Harrigan EP, Lakshminarayanan M, and the Ziprasidone Study Group. Ziprasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbatieon of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 6-week placebo-controlled trial. Neuropsychophsrmacolohy. 1999; 20: 491–505.
5. Simpson g, Weiden PJ, Pigott T, Romano SJ. Ziprasidone vs olanzapine in schizophrenia. Presented at: American Psychiatric Association Annual Meeting, May 2001; New Orleans, La.
6. Simpson GM, Glick ID, Weiden PJ, Roano SJ, Sin cO. Randomized, controlled, double-blind multicenter comparison of the efficacy and tolerabillity of ziprasodone and olanzapine in acutely ill inpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2004; 161: 1837–1847.
7. Addington D et al. Presenter at: 156th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 17–22, 2003; San Francisco, Calif.
8. Addington DE, Pantelis C, Dineen M, Benattia I, Romano SJ. Efficacy and tolerability of ziprasidone versus risperidone in patients with acute exacerbation of schizophrenia or schizoaffective disorder: an 8-week, double-blind, multicenter trial. J Clin Psychiatry 2004 Dec; 65 (12): 1624–33.
9. Addington D et al. Ziprasidone in schizophrenia: 52-week continuation study. In press. 2005.
10. Murray S et al. Optimal dosing of oral ziprasidone: analysis of clinical trial data [abstract]. Presented at the 156th annual meeting of the American Psychiatric Association; May 17–22, 2003; San Francisco, Calif.
11. Weiden PJ, Simpson GM, Potkin SG, O'Sullivan RL. effectiveness of swithing to ziprasidone for stable but symptomatic outpatients with schizopheria. J Clin Psychiatry 2003; 64: 580–8.
12. Labbate LA, Ayd FJ. Ziprasidone: The Latest FDA-Approved Atypical Antipsychotic. International Drug Therapy Newsletter. 2001; 36 (4) April: 25–32.
13. Keck P, Buffenstein A, Ferguson J et al. Ziprasidone 40 and 120 mg/day in the acute exaxerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: A 4-week placebo-controlled trial. Psychopharmacology 1998; 140: 172–84.
14. Harvey PD, Meltzer H, Simpson GM et al. Improvement in cognitive function following a switch to ziprasidone from conventional antipsychotics, olanzapine, or risperidone in outpatients with schizophrenia. Schizophr Res 2004; 66: 101–3.
15. Allison DB, Mentore JL, Heo M et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999; 156: 1686–96.
16. Harrigan EP, Miceli JJ, Anziano R. A randomized evaluation of the effects of six antipsychotic agents on QTc, in the absence and presence of metabolic inhibition. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: 62–9.
17. Arato M, O'Connor R and Meltzer HY on behalf of the ZEUS Study Group. A 1-year, double-blind, placebo-controlled trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: the Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia (ZEUS) study. Int Clin Psychopharmacol. 2002; 17: 207–15.
18. Keck P Jr et al. Ziprasidone 40 and 120 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 4-week placebo-controlled trial. Psychopharmacology 1998;140: 173–84.